DE3146867A1 - Aether von substituierten hydroxymethylpyrazinen - Google Patents
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Description
3H6867
Case PC 71
Farmitalia Carlo Erba S.p.A., Mailand (Italien)
Aether von substituierten Hydroxymethylpyrazinen
3U6867
Aether' von substituierten Hydroxymethylpyrazinen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Aether von substituierten Hydroxyinethylpyrazinderivaten, auf ein
Verfahren zu deren Herstellung und auf solche Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
Die erfindungsgemässen Verbindungen entsprechen
der folgenden allgemeinen Formel:
(D
worin jedes der Symbole R, R. und R_, welche gleich oder
verschieden sein können, das Wasserstoffatom, eine geradkettige
oder verzweigte Alkylgruppe mit jeweils 1 bis 6 .Kohlenstoffatomen oder eine geradkettige oder verzweigte
Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis' 6 Kohlenstoffatomen und R,
.eine gesättigte öder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte aliphätische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 8
Kohlenstoffatomen· bedeuten . Die vorliegende Erfindung umfasst auch die etwa möglichen Isomeren der Verbindungen
der Formel I3 deren Mischungen und Metabolite sowie die me-
tabolischen Vorläufer und Biovorläufer von Verbindungen der Formel Ϊ.· ' .
Sofern R, R, und R? einen Alkoxyrest mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen darstellt, wird es sich vorzugsweise um
. einen Alkoxyrest mit 1 bis k Kohlenstoffatomen und insbesondere
um-den Methoxy- oder Aethoxyrest handeln.
Sofern eines der Symbole R, R. und R- einen Alkyl·-
rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, stehen diese Symbole vorzugsweise für einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
und insbesondere für den llethylrest.
. R_ ist vorzugsweise eine verzweigte oder geradkettige,
gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe
• mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und insbesondere mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. R-, ist vorzugsweise ein Methyl oder
Aethylrest.
Die· bevorzugte Klasse der erfindungsgemässen Verbindungen
entspricht den Verbindungen der Formel I, worin R und R2 Wasserstoffatome3 R_ einen Alkylrest mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen und R, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
bedeuten.
Bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen sind Verbindungen der Formel I, worin R und R_ Wasserstoffatome,
R- einen Alkylrest mit 1 bis-3 Kohlenstoffatomen und R
einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Noch bevorzugter sind allerdings Verbindungen der Formel I, worin sowohl R als auch R? Wasserstoffatome
und R_ den Methyl- oder Aethylrest bedeuten. '
3U6867
Beispiele von besonders bevorzugten erfindungsgeinässen
Verbindungen sind die folgenden: 2-Methoxymethyl-5-methylpyrazin-*l-oxid,
2-Aethoxymethyl-5-methylpyrazin-Ii-oxid, 2-n-Propyloxymethyl-5-methylpyrazin-fl-oxid,
2-Isopropyloxymethyl-5-methylpyrazin-1I-oxid, 2-n-Butyloxymethyl-5-methylpyrazin-1l-oxid,
2-tert.-Butyloxymethyl-5-inethylpyrazin-i»-oxid,
2-n-PentyloxyF.ethyl-5-methylpyrazin-^-oxid und
2-n-Hexyloxymethyl-5-methylpyrazin-1J-oxid.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können nach
einer Methode erhalten werden, welche darin besteht, dass man
a) eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
a) eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
Y R, (HD
25 · ' ■ 5
wobei in den obigen Formeln II und III die Symbole R, R R
und R, die obigen Bedeutungen haben und eine der Gruppen X
und Υ ein Halogenatom oder den Rest eines reaktionsfähigen Esters eines Alkohols und die.andere Gruppe eine Gruppe der
Formel -OM, worin M das Wasserstoffatom oder ein Kation be-
■ . deutet, darstellen, oder aber
(b) eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
(IV)
worin jedes der Symbole,R1, R' und R'9» welche gleich
.oder verschieden sein können, das Wasserstoffatom oder
den Methylrest bedeutet und R, die obige Bedeutung hat oxydiert, um zu einer Verbindung der Formel I zu gelangen, worin
R, R^ und R2, welche gleich oder verschieden sein können,
das Wasserstoffatom oder den Methylrest bedeuten und R, die
obige Bedeutung hat, und gewunschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel
I überführt und/oder gewunschtenfalls ein Gemisch von Isomeren der Verbindungen der Formel I in die einzelnen Isomeren
15 trennt.
Wenn eines der. Symbole X und Y ein Halogenatom darstellt, handelt es sich vorzugsweise um das Chlor- oder
Bromatom.
20
20
Wenn eines der Symbole X und Y den Rest eines reaktionsfähigen Esters eines Alkohols bedeutet, so handelt
es sich vorzugsweise um -O-Mesyl oder -O-Tosyl.
Stellt eines der Symbole X und Y eine Gruppe -OM dar, so bedeutet M vorzugsweise ein Kation und insbesondere
ein Alkalimetallkation, z.B. Natrium oder Kalium.
■ Steht somit das Symbol X für Halogen oder einen Rest eines reaktionsfähigen Esters eines Alkohols, so
wird eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III, worin Y eine Gruppe -OM darstellt, umgesetzt,
während in jenen Fällen, in denen X für eine Gruppe -OM steht, eine Verbindung der Formel II mit einer
Verbindung der Formel III, worin Y ein Halogenatom oder
3U6867
den Rest eines reaktionsfähigen Esters eines Alkohols
darstellt, umgesetzt wird. Die Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel II und einer Verbindung der Formel
III kann beispielsweise unter Verwendung von äquimolaren
Mengen der Reaktionsteilnehmer in einem Lösungsmittel,
wie z.B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff, vorzugsweise Benzol, Toluol oder Xylol, oder Dimethylformamid,
Dimethylacetamid, Hexamethylphosphortriamid, Tetrahydrofuran, Dioxan oder 1,2-Dimethoxyäthanjbei Temperaturen von
im allgemeinen im Bereiche von 200C bis Rückfluss temperatur
des verwendeten Lösungsmittels erfolgen, wobei die Reaktionsdauer im allgemeinen ungefähr zwischen einer Stunde
und ungefähr 12 Stunden liegt. Die Oxydation einer Verbindung der Formel IV kann mit Hilfe organischer Persäuren,
z.B. Peressigsäure, Permaleinsäure, Monoperphthalsäure oder m-Chlorperbenzoesäure, die in situ durch Umsetzung
von Wasserstoffperoxid, z.B. 30 bis 36j£iges (Gew./Vol.)
Wasserstoffperoxid erhalten wird, geschehen, wobei man bei Temperaturen
im Bereiche von ungefähr 200G bis Rückfluss temperatur des
Reaktionsgenisches während ungefähr 1 Stunde bis ungefähr
12 Stunden arbeitet. Wie weiter oben erwähnt worden ist, kann man eine Verbindung der Formel I gewünschtenfalls
in eine andere Verbindung der Formel I überführen. Dieser eventuelle Vorgang kann durch an sich bekannte Methoden
25 bewirkt werden.
Auch Trennung eines Gemisches von Isomeren in die einzelnen Isomeren kann nach üblichen Methoden erfolgen.
Die Verbindungen der Formel III sind aus der • ,Literatur bekannt.
• Die Verbindungen der Formel II, worin X die -Hydroxylgruppe bedeutet, können durch Reduktion einer
Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
(ν)
R -
worin R, R und R die obigen Bedeutungen haben und Z
eine freie oder veresterte Carboxylgruppe oder eine in ein Salz übergeführte Carboxylgruppe bedeutet, erhalten
werden.
In jenen Fällen, in denen in einer Verbindung der Formel V das Symbol Z eine in Salzform übergeführte
Carboxylgruppe darstellt, kann es sich bei diesem Salz entweder um ein Salz einer organischen Base oder um ein
Salz einer anorganischen Base handeln. Vorzugsweise kommen Alkalimetallsalze in Frage.
Sofern in einer Verbindung der Formel V das Symbol
Z eine veresterte Carboxylgruppe darstellt, wird es sich beispielsweise um einen Alkylester, vorzugsweise um
eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, und insbesondere um den Methoxy- oder
Aethoxycarboriylrest handeln.
Die Reduktion einer Verbindung der Formel V, worin Z eine veresterte Carboxylgruppe darstellt, zwecks
Bildung einer Verbindung der Formel II, worin X die Hydroxylgruppe darstellt, kann beispielsweise unter
Verwendung von Natriumborhydrid als Reduktionsmittel in einem Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, Aethanol oder
Isopropanol, oder einem Gemisch eines dieser Lösungsmittel mit Wasser in Mengenverhältnissen, welche je nach dem
Löslichkeitsgrad des Ausgangsmaterials schwanken, erfol-
-*>."■ 3U6867
gen. Diese Reduktion kann auch beispielsweise unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid in inerten Lösungsmitteln,
wie z.B. wasserfreiem Diäthyläther oder wasserfreiem Tetrahydrofuran, bei Temperaturen, welche in beiden
Fällen'innerhalb von ungefähr 0°C bis der Rückflusstemperatur
des Lösungsmittels" liegen, während ungefähr 30 Minuten bis ungefähr 2*J Stunden erfolgen.
Die Reduktion einer Verbindung der Formel V, worin Z die freie Carboxylgruppe darstellt, zwecks Bildung
einer Verbindung der Formel II, worin X die Hydroxylgruppe bedeutet, erfolgt vorzugsweise unter Verwendung
von Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel, z.B. wasserfreiem Aethyläther, wasserfreiem Diäthylenglycoldimethyläther,
wasserfreiem Tetrahydrofuran oder einem Gemisch davon, oder unter Verwendung von zuvor gebildeten
Lösungen von Borhydrid in einem der vorgenannten Lösungsmittel oder unter Verwendung von im Reaktionsgemisch
in situ aus Natriumborhydrid und Bortrifluoridätherat hergestelltem Borhydrid, wob'ei man vorzugsweise in Diäthylenglycoldimethyläther
bei Temperaturen im.Bereich . ·
von ungefähr O0C bis zur Rückfluss temperatur des Lösungsmittels
während ungefähr 30 Minuten bis ungefähr 12 Stunden arbeitet.
25 .
Die Reduktion einer Verbindung der Formel V, worin Z eine in Salzform übergeführte Carboxylgruppe bedeutet,
zwecks Bildung einer Verbindung der Formel II, worin X die Hydroxylgruppe darstellt, erfolgt vorzugsweise
unter analogen Bedingungen, wie sie im Zusammenhang mit ' der Reduktion einer Verbindung der Formel V, worin Z die
freie Carboxylgruppe darstellt, zur Anwendung gelangen.
Die Verbindungen der Formel II, worin X die
3U6867
Gruppe -OM bedeutet, worin M ein Kation, z.B. ein Alkalimetallkation,
darstellt3 kann man aus den entsprechenden
Verbindungen der Formel II, worin X die Hydroxylgruppe bedeutet, durch Behandeln mit einer geeigneten starken
Base, z.B. Natriumamid oder Kaliumamid, oder durch Behande!bn
mit dem Hydrid eines Alkalimetalls, .vorzugsweise Natriumhydrid, unter den in der organischen Chemie für
diese Art von Salzbildung im allgemeinen üblichen Bedingungen herstellen.
10
Die Verbindung der Formel II, worin X ein Halogenatom
darstellt, kann man aus den entsprechenden Verbindungen der Formel II, worin X die Hydroxylgruppe bedeutet,
nach bekannten Methoden beispielsweise durch Behandeln mit SOCl- nach in der organischen
Chemie üblichen Methoden, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie z.B. Zinkchlorid, oder
durch Behandeln mit SOCl oder Oxalsäuredichlorid in,Dimethylformamid
über die Bildung eines Vilsmeier-Reagens
20 erhalten.
Die Verbindungen der Formel II, worin X den Rest eines reaktionsfähigen Esters eines Alkohols, z.B. eine
-O-Mesyl- oder -O-Tosylgruppe, bedeutet, lassen sich aus
den entsprechenden Verbindungen der Formel II, worin X die Hydroxylgruppe darstellt, nach bekannten Methoden
herstellen. Dies kann beispielsweise durch Behandeln mit einem geeigneten Acylhalogenid, vorzugsweise einem Chlorid,
wie z.B. mit p-Toluolsulfonyljchlorid oder Methansulfonylchlorid,
geschehen, wobei man beispielsweise in wasser-. freiem Pyridin bei Zimmertemperatur arbeitet.
Die Verbindungen der Formel IV sind bekannte Verbindungen.
Sie sind beispielsweise in J. Org. Chem. 26, 35-("3)* 2356, (I960) beschrieben. Sie lassen sich nach be-
■■·' ■ " 3U6867
kannten Methoden aus bekannten Verbindungen, beispielsweise,
in der in der obigen Literaturstelle erwähnten Weise, herstellen.
Auch die Verbindungen der Formel V sind bekannte Verbindungen. So sind sie beispielsweise in European Journal
of Med. Chemistry-Chimica Therapeutica 15_, 157 (1980)
geoffenbart. Man kann sie nach bekannten Methoden, beispielsweise in der in der obigen Literaturstelle erwähnten
Weise, herstellen.
Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen eine starke lipidsenkende Wirkung und insbesondere eine
antilipolytische Wirkung (Herabsetzung des Gehaltes an freien Fettsäuren im Plasma), sowie eine den Triglycerid-
und Cholesterinspiegel senkende Wirkung und eine den Phospholipiidspiegel im Plasma senkende Wirkung. Diese erwähnten
Wirkungen der erfindungsgemässen Verbindungen wurden an Gruppen von 5, S öder 12 männlichen OFA-Ico:
SD (lOPS Caw)-Ratten von einem durchschnittlichen Körpergewicht
von l80 g berechnet, wobei man den Ratten während 18 Stunden keine Nahrung, Wasser jedoch ad libitum gab.
R Die zu testenden Verbindungen wurden in Methocel (0,5$ in destilliertem Wasser) suspendiert und durch einen
Magenschlauch in einer Dosis von 1 bis 50 mg/kg Körpergewicht jeweils in einem Volumen von 0,5 ml per 100 g
Körpergewicht verabreicht. Die Tiere wurden jeweils nach der eisten bis siebten Stunde* nach der Behandlung getötet.
Gruppen von Tieren, welche nur mit dem Suspensionsmittel behandelt wurden und daher Kontrollgruppen darstellten,
wurden für jede Probezeit zur Verfügung gestellt. Nach der jeweils erwähnten Zeitdauer wurden die behandelten
Tiere sowie die Kontrolltiere getötet und das Blut ge-
35 sammelt.
Das durch Zentrifugieren der Blutproben erhaltene Plasma wurde nach Zugabe von 1% Heparin in Kochsalzlösung
.(0,1 ml für 5 ml Blut) auf die folgenden Variablen geprüft.
5 "
a) Freie Fettsäuren: nach der Methode, von DoIe3 modifiziert
nach Trout: Dole V.P. - Clin. Invest., j55, 150
(1956); Trout D.L. - J. Lip. Res., 1, I99 (i960).
b) Triglyceride: nach der Methode von Mendez; Mendez J.-Clin.
Chem., 21, N. 6, 768 (1975).
c) Gesamter Cholesteringehalt: nach der Methode von Allain: Allain C. et al. - Clin.Chem., £0, H70 (197*0.
d) Phospholipide: nach der Methode von Takayama: Takayama M.
- Clin.Chim.Acta, 7.9, 93 (1977). '
Insbesondere wurde die antilipolytische Wirkung von 2-Methoxymethyl-5-methylpyrazin-iJ-oxid, im folgenden
mit FCE 21990 bezeichnet, im Vergleich mit dem 2-Hydroxymethyl-5-methylpyrazin-JJ-oxid,
im folgenden mit K IO6O3 .bezeichnet, welches unter den in der amerikanischen Patentschrift
Nr.. 4 267 327 beschriebenen Verbindungen die am aktivsten
wirkende Verbindung darstellt, getestet (Tabelle 1).
Diese Aktivität wurde nach den oben erwähnten Methoden bestimmt.
Für diesen Test wurden IO8 OFA-ICO: SD (lOPS Caw)
männliche Ratten verwendet.
Die beiden Verbindungen wurden mit einer einzigen (Dosis von 50 mg/kg per os verabreicht.
35 ' *
•Jeweils 120 Minuten, I80 Minuten, 300 Minuten und
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360 Minuten nach der Verabreichung wurden den Tieren Blutproben
entnommen. Bei jeder Behandlung wurden nach der Zeitspanne von 120 Minuten, bzw. I80 Minuten 6 Tiere und nach der
Zeitspanne von 300 bzw. 36O Minuten 12 Tiere getötet. Die Bestimmung der freien Fettsäuren wurde mit den Plasmaproben
durchgeführt.
Die freien Fettsäurewerte in jeder Zeitspanne und bei jeder Behandlung wurden in der folgenden Weise statistisch
analysiert: Mittelwert und mittlere Abweichung, Varianzanalyse: Winner, B.J. "Statistical Principles in Experimental
Design" - Hill Book Company (London, San Francisco, Toronto, New York - I962, Seiten 56-62) mit einem Verteilungsschema
nach reinem Zufall und schliesslich nach dem Dunnett-Test: Biometrics, 20, 482 (1961J) für jeden Vergleich
der Kontrollgruppe mit ; den beiden behandelten Gruppen (Tabelle 2). ' .
Der Kürze wegen wird die Analyse der Streuungswerte hier nicht wiedergegeben. · . -
120 Minuten und I80 Minuten nach erfolgter Verabreichung
zeigten die Mittelwerte an freien Fettsäuren für die mit FCE 21990 und K 106-03 behandelten Ratten beim Dunnett-Test
einen beachtenswerten Unterschied (p>^ 0,01),
verglichen mit den entsprechenden Werten für die Kontrollgruppe, wobei die erstere Gruppe niedrigere Werte zeigte als
die letztere Gruppe.
Nach Ablauf von 300 Minuten zeigten die Mittelwerte für die beiden behandelten Gruppen erneut einen Unter-
. ' schied, verglichen mit der entsprechenden Kontrollgruppe,
• wobei die erstere Gruppe niedrigere »Werte zeigte als die letztere Gruppe.
Ein solcher Unterschied ist für die mit K IO6O3
behandelte Gruppe signifikant (p ^ 0,05) und für die mit FCE 2199O ausserordentlich signifikant (p ^ 0,01).
Nach Ablauf von 36O Minuten zeigte der Mittelwert .für die mit FCE 21990 behandelte Gruppe erneut eine starke
signifikante Differenz (p^. O3Ol)3 verglichen mit den Mittelwerten
für die Kontrollgruppe, wobei die ersteren Werte niedriger waren als die letzteren.
10
10
Der Mittelwert der mit K IO6O3 behandelten Gruppe
unterschied sich nicht vom Mittelwert der Kontrollgruppe; '
Daraus lässt sich schliessen, dass .die antilipolytische
Wirkung der Verbindung FCE 21990 während bis zu 360 Minuten ausgeprägt ist. Nach diesem Zeitablauf ist der Mittelwert
der freien Fettsäuren bei den mit dieser Verbindung behandelten Tieren niedriger als jener der Kontrolltiere.
Die Ergebnisse sind statistisch signifikant, ρ ^0,01.
20
Die antilipolytische Wirkung der Verbindung K IO6O3 dauert weniger lange an. Nach Ablauf von 300 Minu- .
'ten, nachdem diese Verbindung verabreicht worden war, lag der Mittelwert der freien Fettsäuren unter dem Wert der
Kontrolltiere mit einem signifikanten Wert p^.0,05. Nach
Ablauf von 36Ο Minuten wurde kein Unterschied zwischen dem Mittelwert der freien Fettsäuren nach Verabreichung von
K IO6O3 mit jenem der Kontrolltiere festgestellt, woraus zu
entnehmen ist, dass die antilipolytische Wirkung aufgehört
30 hatte.
Da bei der Therapie mit antilipolytischen Mitteln eine möglichst lange Wirkungsdauer von grösster Wichtigkeit
ist, beweisen die vorgenannten experimentellen Daten den mit der Verbindung FCE 21990 gemachten Fortschritt eindeutig.
Tabelle 1 - Plasmagehalt an freien Fettsäuren (PFA), in uMol %, bei Ratten
(in der Zeitspanne von 2 bis 6 Stunden nach der Behandlung)
(in der Zeitspanne von 2 bis 6 Stunden nach der Behandlung)
| Behandlung | • | Dosis mg/kg per os |
57 | FFA ^Mi | al. % Mittelwert | + mittlere | Abweichung | Min. | * |
| Kontrollgruppe (*) | 15 | 120 Min. | 180 Min. | 300 Min. | 2 | ||||
| FCE 21990 | 50 | 13 | ,5+5,9 | 62,8+4,4 | 66,6+3,2 | 2 | |||
| K 10603 | 50 | , 0+j2 ,3 | 17,8+1,1 | 39,3+3,6 | 9 | ||||
| ,7+1,2 | 17,7^2,6 | 5O;9_+6,2 | |||||||
| η =« 6 E |
η = 6 | η ■ 12 | |||||||
| 360 | |||||||||
| 71,7^5, | |||||||||
| 39,2+^5, | |||||||||
| 77,5^6, | |||||||||
| η m 12 | |||||||||
(*) Methocel, 0,5 % in destilliertem Wasser, 5 ml/kg per os
η - Zahl der für jede Behandlung benutzten Tiere
η - Zahl der für jede Behandlung benutzten Tiere
. Tabelle 2 - Ergebnisse des Dunnet-Testes bezüglich der in
der Tabelle 1 wiedergegebenen Werte der freien Fettsäuren
| 5 | Minuten | Vergleiche | ti Il |
-T-* FCE 21990 • * K 10603 |
50 50 |
mg/Kg mg/Kg |
• | OS OS |
Ergeb nis |
| 120 | Kontrolle wert > FCE 21990 " " > K 10603 |
It. Il |
>.FCE 21990 > K 10603 |
50 50 |
mg/Kg mg/Kg |
per per |
OS OS |
HS HS |
|
| 10 | 180 | Il Il |
Ii Il |
—> FCE 21990 • > K 10603 |
50 50 |
mg/Kg mg/Kg |
per per |
OS OS |
HS HS * |
| 300 | t! Il |
50 50 |
mg/Kg .mg/Kg |
per per |
OS OS |
HS S |
|||
| 15 | 360 | Il ti |
per per |
HS NS |
|||||
NS = nicht signifikant (ρ^·0,05)
'S = signifikant (p* 0.05) * ■
20 HS = stark signifikant. (p $ 0.01)
Wegen ihrer hohen lipidsenkenden Wirkung sind die neuen erfindungsgemässen Verbindungen in der Therapie der
primären und sekundären Hyperlipidämien äusserst wertvoll.
Insbesondere wegen ihrer antilipolytischen Wirkung vermögen die neuen Verbindungen- das Auftreten von Kammerarrhythmie
bei Herzinfarktpatienten zu verringern (Rowe H.J., 1975, Lancet I, 295).
Die neuen Verbindungen lassen sich in verschiedenen Dosierungsformen, z.B. oral in Form von Tabletten, Kapseln,
-" " ' 3H6867
mit Zuckerguss oder einem Film überzogenen Tabletten, flüssigen
Lösungen oder Suspensionen, rektal in Form von Suppositorien oder aber durch intramuskuläre oder intravenöse Injektion
oder Infusion parenteral verabreichen.
Die Dosierungsmenge hängt vom Alter, dem Körpergewicht,
dem Zustand des Patienten, und von der Verabreichungsart
ab. So kann man beispielsweise bei Erwachsenen eine Dosierungsmenge
von jeweils ungefähr 50 bis ungefähr 150 mg 1 bis 3mal täglich und vorzugsweise von jeweils 50 bis
100 mg 1 bis 3mal täglich oral verabreichen.
Die Toxizität der erfindungsgemässen Verbindungen hat sich als vernachlässigbar erwiesen, weswegen man sie in
der Therapie ohne Risiken anwenden kann. Die Bestimmung der Toxizität (als orientierende akute Toxizität, d.h. LD-0)
erfolgte beispielsweise infolgender Weise: Mäuse, denen man während 9 Stunden kein Futter verabreichte, wurden oral mit
einer einmaligen Verabreichung von zunehmenden Dosierungen behandelt, hierauf sich selbst überlassen und normalerweise
gefüttert. Der LD^Q-Wert wurde nach Ablauf von 7 Tagen nach
der Behandlung bestimmt. Dabei ermittelte man beispielsweise die folgenden Werte:
2-Methoxymethyl-5-methylpyrazin-il-oxid: LDc0 ^00 mg/kß 2-Aethoxymethyl-5-methylpyrazin-4-oxid: LDc0 8°° mg/kg.
2-Methoxymethyl-5-methylpyrazin-il-oxid: LDc0 ^00 mg/kß 2-Aethoxymethyl-5-methylpyrazin-4-oxid: LDc0 8°° mg/kg.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch Arzneimittelzubereitungen, welche eine Verbindung der Formel I, welche
gewünschtenfalls auch eine beliebige isomere Form einer solchen Verbindung sein kann, nebst einem pharmazeutisch zulässigen
Füllstoff, welcher ein Trägermittel oder ein Verdünnungsmittel
sein kann, enthalten.
3U6867
Die die erfindungsgemässen Verbindungen enthaltenden Arzneimittelzubereitungen lassen sich nach üblichen Methoden
herstellen und.in einer pharmazeutisch geeigneten
Form verabreichen.
5 ·
Die für den oralen Zweck zur Anwendung gelangenden
festen Formen können neben der Wirksubstanz Verdünnungsmittel, wie z.B. Lactose, Dextrose, Saccharose, Cellulose,
Maisstärke oder Kartoffelstärke, Gleitmittel, z.B. Siliciumdioxyd, Talk, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat,
und/oder Polyäthylenglycole, Bindemittel, wie z.B. Stärken, Gummiarabikum, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose
oder Polyvinylpyrrolidon, Zerkleinerungsmittel, wie z.B. Stärken, Alginsäure, Alginate oder Natriumstärkeglycolat,
Schaummittelmischungen, Farbstoffe, Süssstoffe, Netzmittel, wie z.B. Lecithin, Polysorbate oder Laurylsulfate,
und im allgemeinen nicht toxische und pharmakologisch unwirksame Substanzen, wie sie üblicherweise in den pharmazeutischen
Zubereitungen zur Anwendung gelangen, enthalten. Diese pharmazeutischen Arzneimittel können in "bekannter Weise
beispielsweise durch Vermischen, Granulieren, Tablettieren oder durch Ueberziehen mit Zucker oder mit einem Film hergestellt
werden. Die flüssigen Dispersionen für die orale Verabreichung können beispielsweise Lösungen, Sirupe, Emulsionen
oder Suspensionen sein. Die Lösungen für die orale Verabreichung können als Trägermittel beispielsweise Wasser
nebst einer geeigneten Menge eines Farbstoffes und/oder Süssstoffes enthalten. Die Sirupe können als Trägermittel
beispielsweise Saccharose oder mit Glycerin und/oder Mannitoi und/oder Sorbitol vermischte Saccharose enthalten. Ein für Diabeteskranke
zu verwendender Sirup kann als Trägermittel bloss mit Glucose nicht metabolisierbare Produkte oder aber nur in äusserst
. geringer Menge mit Glucose metabolisierbare Produkte, wie z.B. Sorbitol* enthalten. - ■
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Die Suspensionen und Emulsionen können als Trägermittel beispielsweise einen natürlichen Gummi, Agar, Natriumalginat,
Pektin, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylalkohol enthalten.
5 . ■ "
Die für die intramuskuläre Injektion zu verwenden-.
den Suspensionen oder Lösungen können nebst der Wirksubstanz einen pharmazeutisch zulässigen Träger, z.B. steriles Wasser,
Olivenöl, Aethyloleat, Glycole, z.B. Propylenglycol, und gewünschtenfalls eine geeignete Menge Lidocainhydrochlorid
enthalten. Die für eine intravenöse Injektion oder zu Infusionszwecken verwendeten Lösungen können als Trägermittel
beispielsweise steriles Wasser enthalten oder sie werden noch bevorzugter in Form von sterilen, wässrigen, isotoni-
15 sehen Kochsalzlösungen verwendet.
Die Suppositorien können nebst der Wirksubstanz • einen pharmazeutisch zulässigen Träger, z.B..Kakaobutter,
Polyäthylenglycol, einen als oberflächenaktives Mittel wirkenden Polyoxyäthylensorbitänfettsäureester oder Lecithin
enthalten. .
■ Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung. Die Infrarotspektren der Verbindungen wurden in
flüssiger Phase (KBr) oder in Nujol-Lösung oder in einer
Lösung eines geeigneten Lösungsmittels, z.B.. CHCl-,, unter Verwendung eines Perkin-Elmer-125-Spektrophotometers gemessen.
· ' .
Die magnetischen Kernresonanzspektren wurden vorzugsweise in Lösung von Dimethylsulfoxyd-dg oder von CDCl,
unter Verwendung eines 90 M-Herz Bruker HPX Apparates gemessen. .
Die R -Werte wurden durch Dünnschichtchromatographie auf für die sofortige Verwendung zubereiteten Kieselgelplatten mit einer Ueberzugsdicke von 0,25 mm,bestimmt.
5 Beispiel 1
Eine Lösung von 2,1 g 2-Hydroxymethyl-5-methylpyrazin-^-oxid
in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurde mit einer Suspension von 0,2I g Natriumhydrid in 5 ml wasserfreiem
Dimethylformamid behandelt. Dieses Reaktionsgemisch wurde solange bei. Zimmertemperatur gerührt, bis die Wasserstofferzeugung
aufgehört hatte, worauf man eine Lösung, von 2,5 g Methyljodid in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid
portionenweise hinzugab. Nach zweistündigem Rühren bei Zimmertemperatur wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne
eingedampft und der Rückstand mit 50 ml aufgenommen und
wiederholt mit Diäthylather extrahiert. Die organische Phase
wurde mit Wasser, gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wurde mit ή-Pentan behandelt, wobei man 1,6 g 2-Methoxymethyl-5-methyipyrazin-iJ-oxid
als weisses, festes Produkt vom Schmelzpunkt 69 bis 72 0C erhielt.
Analyse für C7H10N2O3
Ber.: C = 54,53; H = 6,51J; N = 18,17;
Gef.: C = 53,92; H = 6,52; N = 17,92.
DünnschichtChromatographie (Diäthyläther: Methanol = l8O:2O)
• . Rf = 0,31
Infrarotspektrum (CHCl5):
J 3120 cm""1 (C-H aromatisch) 30 · P3O8O cm"1.
ι)29^Ο cm"1 (C-H aliphatisch)
jj 2900 cm"1 .
/2830 cm"1 " ·
ί1600 cm"1 (C=C , C=N)
Λ52Ο cm"1
cm
Λ310 cm"1 (N-M))
.Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl.;):
.Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl.;):
5ppm 2,48 (Singulett; 3H ; CH3-C=)
3,52 (Singulett; 3H ; -0-CH3)
11,58 (Singulett; 2H ; -CH9-O-CHx)
8,32 (Singulett; IH ; =N-CH=) 8,44 (Singulett; IH ; -CH=N-) ·"
10
Die folgenden Verbindungen liessen sich in ähnlicher Weise herstellen:
2-Aethoxymethyl-5-methylpyrazin-iJ-oxid (halbfestes OeI)
Analyse für CgH12N2O2:
15 Ber.: C = 57,13; H = 7,19; N = 16,65 Gef.: C = 56,54; H = 7,06; N = 16,21..
DünnschichtChromatographie (Diäthylather: Methanol = 180:20)
- · Rf — o,U
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl,): Sppm 1,27 (Triplett; 3H ; -CH2-CH3)
2,47 (breites Singulett; 3H ; CH3-C=)
3,65 (Quartett; 2H ; -CH2-CH3)
: ' 4,60 (breites Singulett; 2H ; =C-CH-O-)
25 -0
.8,28 (breites Singulett; IH ; =N-CH=)
8,1)0 (breites Singulett; IH ; -CH=N-)
Infrarotspektrum (CHCl3):
rf 2930 cm"1 , (C-H aliphatisch)
V 2870 cm"1
ΰ 1600 cm"1 (C=C, C=N) If 1515 cm"1
V 1305 cm"1 (N-^O)
V 1110 cm"1 (C-O-C)
3H6867
2-Aethoxymethyl-5-n-propylpyrazin-il-oxid (halbfestes OeI)
Analyse für c lo Hi6N2°2:
Ber.: C = 6l,2O; H =,8,21; N = 14,27; ' Gef.: C = 60,59; H = 8,07; N = 1If3Il.
infrarotspektrum (CHCl,):
P\$kO cm"1 (C-H aliphatisch)
if 2900 cm"1 "1
cm
cm"1 (C=C; C=N) £'1515 cm"1
^'1305 cm"1 (N-»0)
2-n-Propyloxymethyl-5-methylpyrazin-1l-oxid;
2—Isopropyloxymethyl-S-niethylpyrazin-^-oxid;
2-n-Butyloxymethy1-5-methylpyrazin-^-oxid;
2-tert. -Butyloxymethyl-S-methylpyrazin-JJ-oxid:
• 2-n-Pentyloxymethyl-5-methylpyrazin-il-oxid und
2-n-Hexyloxymethyl-5-methylpyrazin-.il-oxid.
395 g 2-Hydroxymethyl-5-methylpyrazin-il-oxid wurden
unter Rühren in eine Lösung von 8 ml Thionylchlorid in
20 ml trockenem Benzol, welche 0,5 g Zinkchlorid enthielt, gelöst, wobei man die Temperatur auf weniger als 30 0C hielt.
25 Das Reaktionsgemisch wurde vorsichtig während 3 Stunden auf 60 0C erwärmt, hierauf auf Zimmertemperatur abgekühlt und
filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft. Der ölige Rückstand wurde in einer Lösung von Natriummet
hoxid in Methylalkohol, welche man durch Lösen von
30 0,6 g Natrium in 30 ml Methylalkohol ζμνοΓ herstellte, ge-
löst. Nach vierstündigem Rühren unter Rückfluss wurde die
. . Reaktionslösung auf Zimmertemperatur abgekühlt, filtriert
und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde dann in Wasser aufgenommen und wiederholt mit Aethyläther extrahiert.
3U6867
Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet
und das Lösungsmittel vollkommen verdampft. Der Rückstand wurde mit Pentan behandelt, wobei man 1,5 g 2-Methoxymethyl-S-methylpyrazin-Jj-oxid
vom Schmelzpunkt 69 bis 72 0C erhielt.
Die folgenden Verbindungen liessen sich in ähnlicher Weise herstellen:
2-Aethoxymethyl-5-n-propylpyrazin-il-oxid;
10 2-Aethoxymethyl-5-methylpyrazin-4-oxid; 2-n-Propyloxymethyl-5-methylpyrazin-iJ-oxid;
2-Isopropyloxymethyl-5-methylpyrazin-4-oxid;
2-n-Butyloxymethyl-5-methylpyrazin-^-oxid;
2-tert.-Butyloxymethyl-5-methylpyrazin-^-oxid;
15 ^-n-Pentyloxymethyl-S-methylpyrazin-^-oxid und
2-n-Hexyloxymethyl-5-met hy lpyrazin-4 -oxid.
1,0 g 2-Aethyloxymethyl-5~methylpyrazin [J.0.C. £6
(3)s 2356, (I960)] wurde mit 0,7 ml einer 36 gigen' (Gew./Vol.)
. WasserstoffperoXidlosung in 2,15 ml Eisessig während 5 Stunden bei 60 0C
erwärmt. Hierauf gab man 0,7 ml einer 36 £igen (Gew./Vol.)
Wasserstoffperoxydlösung hinzu und erhitzte das Reaktionsgemisch während 5 Stunden.
25 -
Die Lösung wurde dann unter vermindertem Druck auf
ungefähr 1/3· des Ausgangs'volumens eingeengt und mit einer
gleichen Menge kalten Wassers verdünnt. Diese Lösung wurde mjt 20 ?iger Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt und anschliessend
mit Chloroform extrahiert.
Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand
durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei man als
Eluiermittel ein Gemisch von C2H5OH: CH,OH=19O:5 verwendete.
Auf diese Weise erhielt man 2-Aethoxymethyl-5-methylpyrazinr-^-oxid
(halbfestes OeI).
Analyse für C8Hi2N2°2:
5Ber.:. C = 57;13; H = 7,19; N = 16,65;
Gef.: C = 56,80; K = 6,95; N = 16,35.
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise erhalten:
2-Methoxymethy1-5-methyipyrazin-^-oxid;
2-n-Propyloxymethyl-5-methylpyrazin-il-oxid;
2—Isopropyloxymethyl-S-niethylpyrazin-Jj-oxid;
2-n-Buty loxymethyl-5-methylpyrazin-'l}-oxid;
15 2-tert.-Butyloxymethyl-S-methylpyrazin-^-oxid;
2-n-Pentyloxymethyl-5-methylpyrazin-*J-oxid und 2-n-Hexyloxymethyl-5-methylpyrazin-il-oxid. ·'
Die in den Beispielen 1 und 2 verwendeten Ausgangsmaterialien
lassen sich .gemäss den nachstehenden Beispielen 4 und 5 herstellen: · . . - . -
• Eine Lösung von 6a3 g ^-Carbomethoxy-S-methylpyr
azin-4-oxid in einer Mischung von 50 ml Wasser und 25 ml Methylalkohol, gekühlt auf eine Temperatur von 0 bis 5 °C,
wurde mit 4,25 g Natriumborhydrid portionenweise und unter
Rühren versetzt, wobei man d;e Temperatur auf weniger als
10 0C hielt. Das Reaktionsgemisch wurde hierauf während 2
Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, das Lösungsmittel an-
schliessend im Vakuum verdampft und der Rückstand mehrere
• Male mit Methanol unter"Erhitzen extrahiert. Nach dem Verdampfen
der flüssigen Bestandteile wurde der Rückstand'in
CHCl, aufgenommen und filtriert. :
27 "'" 3U6867
Nach der Dehydratisierung der Chloroformextrakte und dem anschliessenden Verdampfen bis zur Trockne erhielt
man 4 g, (76 %) 2-Hydroxymethyl-5-methylpyrazin-1l-oxidi
Schmelzpunkt 110 - 111 0C.
Analyse für CgHgN2O2:
Analyse für CgHgN2O2:
Ber..: C = 51,42; H = 5,75; N = 19,99;
Gef.: C = 51,37; H = 5,76; N = 19,91I.
Dünnschicht Chromatographie; mobile Phase: CHCl,: CH,OH =
170:30 Rf = 0,38 Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl,)
ifppm (2,42 3H Singulett)
(4,36 IH breites Band) (4,74 2H Singulett)
(8,3 IH Singulett) 15 (8,38 IH Singulett)
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Carbometh-
oxy-5-methylpyrazin-4-oxid wurde in einer Ausbeute von 83 %
aus 2-Carboxy-5-methylpyrazin-4-oxid nach 12stündigem Erhitzen unter Rückfluss in wässerfreiem Methanol in Gegenwart
von Bortrifluoridätherat erhalten. Diese Verbindung schmilzt
bei 146 bis 148 0C.
Analyse für C7HgN2O,: " ' - '
Ber..: C = 50,OQ; H = 4,80; N = 16,65;
25 Gef.: C= 49,91: H = 4,82; N = 16,65.
DünnschichtChromatographie (mobile Phase):
CHCl,:CH3OH:NH2OH =190:10:0.5 Rp = 0,6l
zu einer Lösung von 1,5 g 2-Carboxy-5-methylpyrazin-4-oxid
in 80 ml Diäthylenglycoldimethylather gab man
bei O6C in einer Stickstoff atmosphäre eine 1-molare Lösung
von Diboran in 30 ml Tetrahydrofuran hinzu. Dann wurde das Reaktionsgemisch während 3 Stunden auf 0 0C und hierauf wäh-
3U6867
rend 1 Stunde auf Zimmertemperatur gehalten und hierauf vorsichtig mit 50 ml Methanol und anschliessend mit 25 ml
einer 0,5 molaren alkoholischen Kaliumhydroxydlösung verset.zt. Die entstandene Lösung wurde nach dem Verdampfen unter
vermindertem Druck in Chloroform aufgenommen, wobei man
nach dem Eindampfen zur Trockne 1,2 g 2-Hydroxymethyl-5-methylpyrazin-4-oxid
erhielt.
t 1
Zubereitungsbeispiele 10 Zubereitung 1: Tablette
Tabletten von jeweils 300 mg Gewicht, welche 100 mg Wirksubstanz enthielten, wurden in folgender Weise
hergestellt:
Zusammensetzung: (für 10 000 Tabletten)
Zusammensetzung: (für 10 000 Tabletten)
2-Methoxyinethyl-5-methylpyrazin-*}-oxid 1000 g
Lactose ·" . " 1*120 g
Maisstärke . . 475 g
Talkpulver " . 75 g
Magnesiumstearat * . · 30 g
Das 2-Methoxymethyl-5-methylpyrazin-4-oxid, die
Lactose und die Hälfte· der Maisstärke wurden vermischt und dieses Gemisch anschliessend durch ein Sieb mit 0,5 mm Offnungen
gesiebt. Andererseits wurden 18 g Maisstärke in l80 ml warmem Wasser suspendiert und die entstandene Paste zur
Granulierung des Pulvers verwendet. Die Granulate wurden getrocknet,,
über einem Sieb mit 1,4 mm Oeffnungen zerkleinert,
dann die verbleibende Menge ah Stärke, Talk und Magnesiumstearat hinzugegeben, vorsichtig gemischt und unter Verwendung
von Stempeln mit 10 mm Durchmesser zu Tabletten verar-■ beitet.
3U6867
Zubereitung 2: intramuskuläre Injektionslösung
Eine injizierbare pharmazeutische Zubereitung wurde dadurch erhalten, dass man 50-100 mg 2-Methoxymethyl-5~
methylpyrazin-Jl-oxid in sterilem Wasser oder einer sterilen
wässrigen normalen Kochsalzlösung (1-2 ml) auflöste. ·^
Zubereitung 3« Kapseln
Mit Hilfe der üblichen pharmazeutischen Techniken gelangte man zu Kapseln mit der folgenden Zusammensetzung:
2-Methoxymethyl-5-methylpyrazin-*l-oxid 50 mg
Lactose " 298 mg
Mals stärke · 50 mg
Magnesiumstearat . 2 mg
Zubereitung fr: Suppositorien
Mit Hilfe der üblichen pharmazeutischen Techniken wurden Suppositorien mit folgender Zusammensetzung hergestellt
: ·■>".·'· 2-Methoxymethyl-5-methylpyrazin-1J-oxid 0,05 g
Lecithin " · 0,07 g Kakaobutter * · 0,88 g
. · ' "
Claims (10)
- Patentansprücheworin jedes der Symbole R, R1 und R3, welche gleich oder verschieden sein können, das Wasserstoffatom, oder eine geradkettige oder verzweigte" Alkylgruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R, eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 8 Kohlen-25 Stoffatomen bedeuten.
- 2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R und R ■jeweils Wasserstoffatome, R. eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.; · 3· Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R und R_ Wasserstoffatome, R eine gerad-kettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis
- 3 Kohlenstoffatomen und R, eine geradkettige oder verzweigte All gruppe mit 1 bis ί Kohlenstoffatomen bedeuten.5
- 4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R und R Wasserstoffatome, R. den Methylrest und R, den Methyl- oder Aethylrest bedeuten.
- 5. 2-Methoxymethyl-5-methylpyrazin-1l-oxid. 10
- 6. 2-Aethoxymethyl-5-methylpyrazin-Ii-oxid.
- 7. Eine der folgenden.Verbindungen, nämlich2-n-Propyloxymethyl-5-methylpyrazin-4-oxid, 2-Isopropy1oxymethy<l-5-methy-lpyrazin-4-oxid^ 2-n-Butyloxymethyl-5-methylpyrazin-ii-oxid, 2-tert.-Butyloxymethyl-5-methylpyrazin-i}-oxid, 2-n-Pentyloxymethyl-5-methylpyrazi'n-il-oxid und 2-n-Hexyloxymethy1-5-methylpyrazin-4-oxid. -
- 8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen ■ nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man(a) eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:*- .mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:Y R3 " (HD ·wobei in den obigen Formeln II und III die Symbole R, R.,Rp und R_ die gleichen Bedeutungen wie im Anspruch 1 haben und eine der Gruppen X und Y ein Halogenatom oder den Rest eines reaktionsfähigen Esters eines Alkohols und die andere Gruppe'' eine Gruppe der Formel -OM3 worin M das Wasserstoffatom oder ein Kation bedeutet, darstellen, umsetzt oder aber
(b) eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:(IV)CH2-O-R3worin jedes der Symbole R', R'.j und R'p> welche gleich oder verschieden sein können, das Wasserstoffatom oder den Methylrest bedeutet und R, die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 hat, oxydiert, um zu einer Verbindung der Formel I zu gelangen, worin R, R und Rp, welche gleich oder verschieden sein können, das Wasserstoffatom oder den Methylrest bedeuten und R die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 hat, und gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I überführt und/oder gewünschtenfalls ein Gemisch von Isomeren der Verbindungen der Formel I in die einzelnen Isomeren trennt.· ' . - 9· Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, dass es ein geeignetes Trägermittel und/oder Verdünnungsmittel und als Wirksubstanz eine Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1 enthält..
- 10. Die Verwendung einer nach Anspruch 1 erhaltenen Verbindung oder eines Arzneimittels gemäss Anspruch 9 als antilipolytisches, hypotriglyceridämisches und hypocholesterolämisches Mittel.
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Legal Events
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Representative=s name: REDIES, B., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT., PAT.-ANW., 40 |
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Owner name: FARMITALIA CARLO ERBA S.R.L., MAILAND/MILANO, IT |
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