NL8105546A - Ethers van gesubstitueerde hydroxymethylpyrazinen, werkwijzen ter bereiding ervan, alsmede farmaceutische preparaten die deze ethers bevatten. - Google Patents

Description

- ψ

Ε.0. 30.616 -1- -L

Ethers van gesubstitueerde hydroxymethylpyrazinen, werkwijzen ter bereiding ervan, alsmede farmaceutische preparaten die deze ethers bevatten._

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op ethers van gesubstitueerde hydroxymethylpyrazinederivaten, op een werkwijze ter bereiding ervan en op farmaceutische preparaten, die deze ethers bevatten.

5 De verbindingen van de uitvinding hebben de algemene formule 1, waarin elk van de groepen R, R^ en R^, die gelijk of verschillend kunnen zijn, een waterstofatoom, een alkoxygroep met 1-6 koolstofatomen of een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen voorstellen, en 10 R, een rechte of vertakte, verzadigde of onverzadigde alifatische 3 koolwaterstof met 1-8 koolstofatomen voorstelt.

Ook de mogelijke isomeren van de verbindingen met formule 1, hun mengsels en de metabolieten en de metabole voorprodukten en bio-voorprodukten van de verbindingen met formule 1 vallen binnen het 15 kader van de onderhavige uitvinding. De alkyl- en alkoxygroepen kunnen groepen met rechte of vertakte keten zijn.

Wanneer één van de groepen R, R^ en Rg alkoxy met 1-6 koolstofatomen is, is deze bij voorkeur alkoxy met 1-4 koolstofatomen, meer in het bijzonder methoxy of ethoxy.

20 Wanneer één van de groepen R, R^ en Rg alkyl met 1-6 kool stofatomen is, is deze bij voorkeur alkyl met 1-3 koolstofatomen en meer bij voorkeur methyl.

R- is bij voorkeur een rechte of vertakte alifatische koolwater-3 stofgroep met 1-8 koolstofatomen, in het bijzonder een alkylgroep 25 met 1-6 koolstofatomen, bij voorkeur methyl of ethyl.

Een groep verbindingen, die de voorkeur verdient, is de groep verbindingen voorgesteld door de verbindingen met formule 1, waarin R en Rg beide waterstof zijn, R^ een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen is en R^ een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen is.

30 Verbindingen van de onderhavige uitvinding, die meer de voor keur verdienen, zijn de verbindingen met formule 1, waarin R en Rg beide waterstof zijn, R^ een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen is en R, een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen is en meer in het bij-3 zonder de verbindingen met formule 1, waarin R en Rg beide waterstof 35 zijn, R^ methyl is en R^ methyl of ethyl is.

Voorbeelden van verbindingen van de onderhavige uitvinding, die 8105546 -2- ” in het bijzonder de voorkeur verdienen zijn: 2-methoxymethyl-5-methylpyrazine-4-oxide, 2-ethoxymethyl-5-methylpyrazine-4-oxide, 2-n-propyloxymethyl-5-methylpyrazine-4-oxide, 5 2-isopropyloxymethyl-5-methylpyrazine-4-oxide, 2-n-butyloxymethyl-5-methylpyrazine-4-oxide, 2-tert.butyloxymethyl-5-methylpyrazine-4-oxide, 2-n-p entyloxyme thyl-5-methylpyrazine-4~oxi de en 2-n-hexyloxymethyl-5-methylpyrazine-4-oxide.

10 De verbindingen van de uitvinding kunnen bereid worden volgens een werkwijze, bestaande uit: a) omzetting van een verbinding met formule 2 met een verbinding met formule 3> waarbij in de formules 2 en 3 E, R., Rn en R-, zoals hier- λ ά o voor gedefinieerd zijn en één van de groepen X en Y halogeen is of 15 de rest van een reactieve ester van een alcohol en de andere een 0M-groep is, waarin M waterstof of een kation is, of b) oxydatie van een verbinding met formule 4» waarin elk van de groepen Rf, R'^ en R^» gelijk of verschillend, waterstof of methyl zijn en R^ zoals hiervoor gedefinieerd is, voor het verkrijgen van een 20 verbinding met formule 1, waarin elk van de groepen R, R^ en Rg> gelijk of verschillend, waterstof of methyl zijn en R^ zoals hiervoor gedefinieerd is, en, desgewenst, omzetting van een aldus bereicfe verbinding met formule 1 tot een andere verbinding met formule 1 en/of desgewenst scheiding van een mengsel van isomeren van verbindingen 25 met formule 1 tot de afzonderlijke isomeren.

Vanneer één van de symbolen X en Yhalogeen is, is dit bij voorkeur chloor of broom.

Vanneer één van de symbolen X en Y de rest is van' een reactieve ester van een alcohol, is deze bij voorkeur 0-mesyl of 0-tosyl.

30 Vanneer één van de symbolen X en Y een -OM-groep is, is M bij voorkeur een kation, bij voorkeur een alkalimetaalkation, bijvoorbeeld natrium of kalium.

Dus wordt, wanneer X halogeen of de rest van een reactieve ester van een alcohol is, de verbinding met formule 2 omgezet met een 35 verbinding met formule 3» waarin Y een OM-groep is, terwijl, wanneer X een OM-groep voorstelt, de verbinding met formule 2 wordt omgezet met een verbinding met formule 3» waarin Y halogeen of de rest van een reactieve ester van een alcohol is. De reactie tussen een Verbinding met formule 2 en een verbinding met formule 3 kan bijvoor-40 beeld worden uitgevoerd onder toepassing van equimolaire hoeveelhe- 8105546 -3- ^ if den reagentia in een oplosmiddel, zoals een aromatische koolwaterstof, bij voorkeur benzeen, tolueen of xyleen, of dïmethylformamide, dimethylaoeetamide, hexamethylfosfortriamide, tetrahydrofuran, di-oxan of 1,2-dimethoxyethaan, bij temperaturen, die in het algemeen 5 liggen van ongeveer 20°C tot de:terugvloeitemperatuur van het gebruikte oplosmiddel, met reactietijden, die in het algemeen van ongeveer 1 uur tot ongeveer 12 uren zijn. Be oxydatie van een verbinding met formule 4 kan bijvoorbeeld worden uitgevoerd door middel van organische perzuren, bijvoorbeeld perazijnzuur, permalelnezuur, 10 monoperftaalzuur of m-chloorperbenzoëzuur, in situ bereid door omzetting van waterstofperoxide, bijvoorbeeld 30 - 36 gew./vol.^ waterstofperoxide, met het overeenkomstige zuur, bij temperaturen, die variëren van ongeveer 20°0 tot de terugvloeitemperatuur van het re-actiemengsel, gedurende reactietijden, die variëren van ongeveer 15 1 uur tot ongeveer 12 uren. Zoals hiervoor vermeld kan een verbinding met formule 1 desgewenst worden omgezet tot een andere verbinding met formule 1; deze eventuele werkwijze kan volgens op zichzelf bekende methoden worden uitgevoerd.

Ook de scheiding van een mengsel van isomeren tot de afzonder-20 lijke isomeren kan volgens gebruikelijke werkwijzen worden uitgevoerd.

Verbindingen met formule 3 zijn in de literatuur bekend. Verbindingen met formule 2, waarin X een hydroxylgroep voorstelt, kunnen verkregen worden door reduktie van verbindingen met formule 5» 25 waarin E, E^ en Eg zoals hiervoor gedefinieerd zijn en Z een vrije, in zoutvorm gebrachte of veresterde carboxylgroep voorstelt.

Wanneer in een verbinding met formule 5 Z een in zoutvorm gebrachte carboxylgroep is, kan het zout hetzij het zout van een organische base hetzij van een anorganische base zijn; bij voorkeur is 30 het een alkalimetaalzout.

Wanneer in een verbinding met formule 5 Z een veresterde carb-oxyigroep is, kan de ester bijvoorbeeld een alkylester zijn; bij voorkeur is het een alkoxycarbonylgroep met 1-6 koolstofatomen, in het bijzonder een methoxy- of ethoxycarbonylgroep.

35 De reduktie van een verbinding met formule 5> waarin Z veres- terd carboxyl is, onder vorming van een verbinding met formule 2, waarin X hydroxy is, kan bijvoorbeeld worden uitgevoerd onder toepassing van natriumboorhydride als reduktiemiddel in een oplosmiddel zoals mthanol, ethanol of isopropanol of een mengsel van één van de-40 ze oplosmiddelen met water in verhoudingen, die afhankelijk van de 8105546 ï '5 -4- oplosbaarheid van het ultgangsprodukt variëren; de genoemde reduktie kan hijvoorbeeld ook worden uitgevoerd onder toepassing van lithium-aluminiumhydride in inerte oplosmiddelen zoals watervrije diëthyl-ether of watervrije tetrahydrofuran hij temperaturen, die in heide 5 gevallen variëren van ongeveer 0°C tot de temperatuur waarbij het oplosmiddel onder terugvloeiing kookt, gedurende reactietijden tussen ongeveer JO minuten en ongeveer 24 uren.

De reduktie van een verbinding met formule 5> waarin Z een vrije carhoxylgroep voorstelt, onder vorming van een verbinding met formu-10 le 2, waarin X hydroxy is, wordt hij voorkeur uitgevoerd onder toepassing van lithiumaluminiumhydride in inerte oplosmiddelen zoals watervrije diëthylether, watervrije diëthyleenglyooldimethylether, watervrije tetrahydrofuran of mengsels daarvan, of onder toepassing van vooraf bereide oplossingen van boorhydride in de hiervoor ver-15 melde watervrije oplosmiddelen, of boorhydride in situ in het reac-tiemilieu bereid uit natriumboorhydride en boortrifluoride-etheraat, bij voorkeur in diëthyleenglyooldimethylether, bij temperaturen, die variëren van ongeveer 0°C tot de temperatuur waarbij het oplosmiddel onder terugvloeikoeling kookt, gedurende reactietijden van ongeveer 20 50 minuten tot 12 uren.

De reduktie van een verbinding met formule 5t waarin Z een in zoutvorm gebrachte carhoxylgroep voorstelt onder het vormen van een verbinding met formule 2, waarin X hydroxy is, wordt bij voorkeur uitgevoerd onder omstandigheden, die analoog .zijn aan de omstandighe-25 den die zijn toegepast bij de reduktie van een verbinding met formule 5, waarin Z een vrije carhoxylgroep is.

De verbindingen met formule 2, waarin X de OM-groep is, waarin M een kation is, bijvoorbeeld een alkalimetaalkation, kunnen verkregen worden uit de overeenkomstige verbindingen met formule 2, 30 waarin X hydroxyl is, door behandeling met een sterke geschikte base, bijvoorbeeld natriumamide of kaliumamide of door behandeling met het hydride van een alkalimetaal, bij voorkeur natriumhydride, onder de omstandigheden, die in het algemeen in de organische chemie gebruikt worden voor dit type zoutvorming.

35 De verbindingen met formule 2, waarin X halogeen is, kunnen verkregen worden uit de overeenkomstige verbindingen met formule 2, waarin X hydroxyl is, volgens bekende methoden, bijvoorbeeld door behandeling met SOClg volgens gebruikelijke methoden van de organische chemie, eventueel bij aanwezigheid van een geschikte katalysa-40 tor, bijvoorbeeld ZnClg, of door behandeling met SOCl^ of oxaalzuur- 8105546 - i -5- dichloride in dimethylformamide, door de vorming van een Yilsmeier-reagens.

De verbindingen met formule 2, waarin X de rest is van een reac-tieve ester van een alcohol, bijvoorbeeld een 0-mesyl-..of 0-tosyl-5 groep, kunnen bereid worden uit de overeenkomstige verbindingen met formule 2, waarin X hydroxyl is, volgens bekende methoden, bijvoorbeeld door behandeling met het geschikte acylhalogenide, bij voorkeur acylchloride, bijvoorbeeld met p-tolueensulfonylchloride of methaansulfonylchloride onder toepassing van bijvoorbeeld watervrije 10 pyridine bij omgevingstemperatuur.

De verbindingen met formule 4 zijn bekend [bijvoorbeeld zijn zij beschreven in J. Org. Chem. 26 (3), (i960), 2356] of kunnen volgens op zichzelf bekende methoden bereid worden uit bekende verbindingen, bijvoorbeeld zoals beschreven in de voorafgaande referentie.

15 Ook de verbindingen met formule 5 zijn bekend [deze^ijvoor beeld beschreven in European Journal Medicine Chemistry-Chimica Therapeutica: (1980), 157] of kunnen volgens op zichzelf bekende methoden bereid worden, bijvoorbeeld zoals beschreven in de voorafgaande referentie.

20 De verbindingen van de uitvinding bezitten een toegenomen lipi- de-verlagende activiteit, in het bijzonder een anti-lipolytische activiteit (afname van plasma-vrije vetzuren), triglyceride-, cholesterol- en piasmafosfolipide-verlagende activiteit. De hiervoor vermelde activiteiten van de verbindingen van de uitvinding werden ge-25 waardeerd bij groepen van 5> 6 of 12 mannelijke OFA-Ico: SD (lOPS Caw) ratten, met een gemiddeld gewicht van 180 g, die gedurende 18 uren waren gevast, met water ad libitum.

De te onderzoeken verbindingen werden gesuspendeerd in Metho-cel ® (o ,5% in gedestilleerd water) en door een maagbuis toegediend 30 en in doseringen, die variëren van 1-50 mg/kg lichaamsgewicht, elk in een volume van 0,5 ml per 100 g lichaamsgewicht.

De dieren werden op tijdstippen, die varieerden van het eerste tot het zevende uur na de behandeling, gedood.

Groepen van dieren behandeld met alleen het suspenderingsmid-35 cLel (controlegroepen) waren voor elk monstertijdstip beschikbaar.

Op de aangegeven tijden werden behandelde en controledieren geslacht en het bloed werd verzameld.

Het door centrifugeren van de bloedmonsters verkregen plasma werd onder toevoeging van 1% heparine in zoutoplossing ('0,1 ml voor 40 5 ml bloed) onderzocht op de volgende variabelen: 8105546 -6- a) vrije vetzuren: volgens de methode van Dole gemodificeerd door Trout: Dole Y.P. - Clin. Invest., *£, (1956), 150;

Trout D.L. - J. Lip. Hes., 1_, (i960), 199· b) Triglyceriden: volgens de methode van Mendez; Mendez J. - Clin.

5 Chem., 2±, nr. 6 (1975), 768.

c) Totaal cholesterol: volgens de methode van Allain: Allain C. o.s.

- Clin. Chem., 20, (1974), 470.

d) Fosfolipiden: volgens de methode van Takayama: Takayama M. -Clin. Chim. Acta, 22.» (1977) , 93· 10 In het bijzonder werd de antilipolytische activiteit voor de verbinding '2-methoxymethyl-5-methylpyrazine-4-oxide, gecodeerd als FCE 21990, onderzocht in vergelijking met de verbinding 2-hydroxy-methyl-5-methylpyrazine-4-oxide, gecodeerd als E IO603, die de meest actieve verbinding is onder de verbindingen beschreven in het 15 Amerikaanse octrooischrift 4·267·327 (tabel 1).

De genoemde activiteit werd bepaald volgens de hiervoor beschreven methoden.

Yoor dit onderzoek werden 108 mannelijke OFA-Ico: SD (lOPS Caw) ratten gebruikt.

20 De twee verbindingen werden oraal toegediend met een enkele do sering van 50 mg/kg per os.

Bloedmonsters werden uit de dieren verzameld 120 minuten, 180 minuten, 300 minuten, 360 minuten na de enkele toediening. 6 Dieren werden opgeofferd voor elke behandeling bij de bamarstedngstijden 120 25 minuten en 180 minuten en 12 dieren bij de bemonsteringstijden 300 en 360 minuten. De bepaling van vrije vetzuren (FFA) werd bij de plasmamonsters uitgevoerd.

DE FFA-waarden voor elk tijdstip en elke behandeling werden op de volgende wijze statistisch geanalyseerd: berekening van de gemid-30 delde en standaardfout, variatie-analyse: Winner, B.J. "Statistical Principles in experimental design" - Hill Book Company (londen,

San Francisco, Toronto, New York, 1962, bladzijden 56 - 62) met een volledig willekeurig experimenteel ontwerp en tenslotte volgens de Dunnetts proef: Biometrics, 20, (1964), 482 voor elke vergelijking 35 van de controlegroep ten opzichte van de twee behandelde groepen (tabel B).

Kortheidshalve zijn de analyses van variatie gegevens hier niet vermeld.

Op de tijdstippen 120 minuten en 180 minuten na de toediening 40 bleken de gemiddelde FFA-waarden voor de groepen ratten, waaraan FCE

8105546 • '· -7- 21990 en E 10605 varen toegediend, volgens de Bunnetts-proef op een zeer wezenlijke wijze (p ^0,01) te verschillen van de overeenkomstige waarden voor de controlegroep, waarbij de eerstgenoemde lager zijn dan de laatstgenoemde.

5 Op het tijdstip 300 minuten verschilden de gemiddelden van de waarden voor de twee behandelde groepen opnieuw beide van het gemiddelde van de overeenkomstige controlegroep, waarbij de eerstgenoemde lager was dan de laatstgenoemde.

Een dergelijk verschil is aanzienlijk (p*^0,05) voor de groep, 10 waaraan E 10603 was toegediend en zeer aanzienlijk (p^0,0l) voor de groep, die behandeld was met PCE 21990.

Op het tijdstip 3^0 minuten verschilde het gemiddelde voor de groep, waaraan FCE 21990 was toegediend opnieuw op een zeer aanzienlijke wijze (p<0,0l) van het gemiddelde van de controlegroep, waar-15 bij de eerstgenoemde lager was dan de laatstgenoemde.

Het gemiddelde van de groep, waaraan K 10603 was toegediend, verschilde niet van het gemiddelde van de controlegroep.

Er kan derhalve de conclusie worden getrokken, dat de antilipo-lytische activiteit van de verbinding FCE 21990 hoog blijft tot het 20 tijdstip 360 minuten: in feite is op deze bemonsteringstijd het gemiddelde van de FFA-niveau's van de dieren, die met deze verbinding zijn behandeld, lager dan dat van de controledieren, met een betekenisniveau van p^.0,01.

Be antilipolytische activiteit van de verbinding E 10603 is van 25 kortere duur: op het tijdstip 300 minuten is het gemiddelde van de FFA-waarden na toediening van deze verbinding lager dan het gemiddelde van de controleproeven, met een betekenisniveau p^.0,05. Op het tijdstip 3^0 minuten verschilt het gemiddelde van de PPA-waarden na toediening van E 10603 niet van dat van de controledieren, het-30 geen betekent dat het antilipolytische effekt is opgehouden.

Het is van zeer grote betekenis in de therapie met antilipolytische middelen, dat hun activiteit verlengd wordt over een zo lang mogelijke periode, waarbij de voorafgaande experimentele gegevens duidelijk de vooruitgang verkregen met de verbinding PCE 21990 laten 35 zien.

8105546 -8-

Tabel A.

Plasmagehalten van vrije vetzuren (PPA, uitgedrukt als yumol.%) in ratten op verschillende tijdstippen (in minuten) na de behandeling.

Behandeling Dosering PPA /umol.% Gem.+ standaardfout 5 mg/kg ------ per os 120’ 180' 300' 360* controle (*) - 57,5+5,9 62,8+4,4 66,6+3,2 71,7+5,2 PCE 21990 50 . 15,0+2,3 17,8+1,1 39,3±3,6 39,2+5,2 K 10603 50 13,7+1,2 17,7+2,6 50,9+6,2 77,5+6,9 10 n - 6 n = 6 n = 12n=JI2 (ï) Methocel 0,5% in gedestilleerd water, 5 ml/kg per os. n = aantal dieren voor elke behandeling.

- i -

Tabel B.

Resultaten van de Dunnetts-proef betreffende de in tabel' A vermelde 15 PPA-waarden. , ! t· >

Bemonsterings- Vergelijkingen Resultaat tijd in minuten

120i controle —5· POE 21990 50 mg/kg per os HS

20 controle —^ E 10603 50 mg/kg per os HS

180, controle —> POE 21990 50 mg/kg per os HS

controle —*· E IO603 50 mg/kg per os HS

300« controle —> PCE 21990 50 mg/kg per os HS

controle —*E 10603 50 mg/kg per os S

25 5é0, controle —> PCE 21990 50 mg/kg per os HS

controle —» E IO603 50 mg/kg per os HS

HS = niet van betekenis (p > 0,05) S = van betekenis (p^ 0,05) HS = zeer betekenisvol (p ^ 0,01).

30 Met het oog op hun sterke lipide-verlagende activiteit zijn de ze nieuwe verbindingen geschikt in de therapie van primaire en secundaire hyperlipidemieën.

In het bijzonder kunnen zij vanwege hun antilipolytische activiteit het voorkomen van ventriculaire arritmieën bij infarctpatiën-35 ten verminderen .(Rowe Ξ1975, LAHCET 1_, 295).

De verbindingen kunnen in verschillende doseringsvormen worden toegediend, bijvoorbeeld oraal in de vorm van tabletten, capsules, 8105546 -9- met suiker of met een laag· beklede tabletten, vloeibare oplossingen of suspensies; rectaal in de vorm van suppositoria, parenteraal, bijvoorbeeld intramusculair of door intraveneuze injektie of infuus.

De dosering hangt af van de leeftijd, het gewicht, de toestand 5 van de patiënt en de toedieningsweg; bijvoorbeeld varieert de dosering, die voor orale toediening bij volwassenen is aanvaard van ongeveer 50 tot ongeveer 150 mg per dosering, 1-3 maal per dag, bij voorkeur 50 - 100 mg per dosering 1-3 maal per dag. De toxiciteit van de verbindingen van de uitvinding bleek tamelijk verwaarloosbaar 10 te zijn en daarom kunnen zij veilig therapeutisch gebruikt worden.

De waardering van de toxiciteit (als oriënterende acute toxiciteit, dat wil zeggen ID(-0) werd bijvoorbeeld als volgt uitgevoerd: muizen, die gedurende 9 uren geen voedsel hadden ontvangen, werden oraal behandeld met een enkelvoudige toediening van toenemende doses, ver-15 volgens in een kooi geplaats en normaal gevoed; de 1Dj-q werd op de zevende dag na de handeling bepaald.

Bijvoorbeeld werden de volgende gegevens verkregen: 2-methoxymethyl-5-methylpyrazine-4-oxide: ID^q> 800 mg/kg 2-ethoxymethyl-5-methylpyrazine-4-oxide: ID^q > 800 mg/kg.

20 De uitvinding heeft voorts betrekking op farmaceutische prepa raten, die een verbinding met formule 1 bevatten, die desgewenst in een of andere isomere vorm kan zijn tezamen met een farmaceutisch aanvaardbaar versnijdingsmiddel (dat een drager of een verdunnings-middel kan zijn).

25 De farmaceutische preparaten, die de verbindingen van de uitvin ding bevatten, worden volgens gebruikelijke methoden bereid en in een farmaceutisch geschikte vorm toegediend.

Bijvoorbeeld kunnen de vaste orale vormen tezamen met de werkzame verbinding verdunningsmiddelen, bijvoorbeeld lactose, dextrose, 30 saccharose, cellulose, maïszetmeel of aardappelzetmeel, glijmiddelen, bijvoorbeeld siliciumoxide, talk, stearinezuur, magnesium- of calciumstearaat en/of polyethyleenglycolen, bindmiddelen, bijvoorbeeld zetmeelprodukten, arabische gomprodukten, gelatine, methylcel-lulose, carboxymethylcellulose of polyvinylpyrrolidon, middelen voor 35 bet doen uiteenvallen, bijvoorbeeld zetmeel, alginezuur, alginaten of natriumzetmeelglycolaat, bruismiddelmengsels, kleurstoffen, zoetstoffen, bevochtigingsmiddelen, zoals lecithine, polysorbaten of lau-rylsulfaten en in het algemeen niet-toxische en farmacologisch inactieve stoffen, die in het algemeen in farmaceutische formuleringen 40 worden gebruikt, bevatten. Deze farmaceutische preparaten kunnen op .-- - - ——— 8105546 -10- bekende wijze bereid worden, bijvoorbeeld door middel van mengen, granuleren, tabletteren, bekleden met suiker of bekleden met films.

De vloeibare dispersies voor orale toedieningen kunnen bijvoorbeeld oplossingen, siropen, emulsies of suspensies zijn. De oplossingen 5 voor orale toediening kunnen als drager bijvoorbeeld water met een geschikte hoeveelheid van één of meer kleurstoffen en/of één of meer 'zoetstoffen bevatten. De siropen kunnen als drager bijvoorbeeld saccharose of saccharose met glycerol en/of mannitol en/of sorbitol bevatten; in het bijzonder kan een aan diabetische patiënten toe te 10 dienen siroop als dragers slechts produkten bevatten, die niet meta-boliseerbaar zijn tot glucose, of tot slechts zeer kleine hoeveelheden tot glucose metaboliseren, zoals sorbitol.

De suspensies en emulsies kunnen als drager bijvoorbeeld een natuurlijke gom, agar, natriumalginaat, pectine, met'hylcellulose, carb-15 oxymethylcellulose of polyvinylalcohol bevatten.

De suspensies of oplossingen voor intramusculaire injekties kunnen tezamen met de werkzame verbinding een farmaceutisch aanvaardbare drager bevatten, bijvoorbeeld steriel water, olijfolie, ethyl-oleaat, glycolen, bijvoorbeeld propyleenglycol en desgewenst een 20 kleine hoeveelheid lidocaïnehydrochloride. De oplossingen voor intraveneuze injekties of infusen kunnen als drager bijvoorbeeld steriel water bevatten of zij kunnen bij voorkeur in de vorm van steriele, water bevattende, isotone zoutoplossingen zijn.

De suppositoria kunnen tezamen met de werkzame verbinding een 25 farmaceutisch aanvaardbare drager bevatten, bijvoorbeeld cacaoboter, polyethyleenglycol, een polyoxyethyleensorbitanvetzuurester opper-vlak-actief middel of lecithine.

De volgende voorbeelden dienen om de uitvinding toe te lichten. Het IR-spectrum van de verbindingen werd gemeten in de vaste fase 30 (.KBr) of in nujol-oplossing of in een oplossing van een geschikt oplosmiddel zoals CHOl^ onder toepassing van een Perkin-Elmer 125 spectrofotometer.

Het HMR-spectrum werd bij voorkeur gemeten in een oplossing van dimethylsulfoxide-dg of van CDCl^ onder toepassing van een Bruker HEX-inrichting 90 M-hertz.

De R^-waarden werden bepaald volgens dunne-laag-chromatografie op voor gebrtik gerede silicagelplaten met een bekleding van een dikte van 0,25 mm.

Voorbeeld I.

40 Een oplossing van 2,1 g 2-hydroxymethyl-5-methylpyrazine-4- 8105546 -11- oxide in 10 ml watervrije dimethylformamide werd behandeld met een suspensie Tan 0,4 g natriumhydride in 5 ml watervrije dimethylformamide. Het reactiemengsel werd bij kamertemperatuur geroerd tot de waterstofproduktie ophield, vervolgens werd een oplossing van 2,5 g 5 methyljodide in 10 ml watervrije dimethylformamide in gedeelten toegevoegd. Ha 2 uren roeren bij kamertemperatuur werd het reactiemengsel onder een verminderde druk tot droog ingedampt en werd het residu opgenomen met 50 ml water en enkele malen met diëthylether geëxtraheerd. De organische fase werd met water gewassen, gedroogd en 10 tot droog ingedampt. Het residu gaf, behandeld met n-pentaan, 1,6 g 2-methoxymethyl-5-methylpyrazinè-4-oxide als een witte vaste stof met een smeltpunt van 69 - 72°C.

Analyse: gevonden: C 53»92, H 6,52, H 17,92 15 berekend voor ΟγΗ^ΙΓ,,Ο^ C 54,53, Ξ 6,54, H 18,17.

DLC (diëthylether: methanol =180 : 20) = 0,31 IR (CHCl^) 'H 3120cm-"1 (C-Ξ aromatisch) ^ 3080 cm-1 ~) 2940 cm-1 (C-H alifatisch) 20 29ΟΟ cm"1 Λ 2830 cm"1 1600 cm"1 (C=C, C=H) ^ 1520 cm"1 ^1310 cm"1 (H -* 0) 25 MR (CDClj): £ dpm 2,48 (s ; 3H ; CH^-O-) 3,52 (s ; 3Ξ ; -0-CH5) 4,58 (s 5 2Ξ ; -CH2-0-CH5) 8,32 (e ; 11 i J.0H=) 8,44 (s ; 1H ; -CM-).

30

De volgende verbindingen werden op soortgelijke wijze verkregen: 2-ethoxymethyl-5-methylpyrazine-4-oxide (ten dele vaste olie). Analyse: gevonden: C 58,54, H 7,06, N 16,21 berekend voor CgH^HgOg: C 57,13, H 7,19, N 16,65.

^ DLC (diëthylether: methanol = 180:20) R^ λ, 0,4· MR (CDClj): S dpm 1,27 (t; 3H; -CHg-CH^) 2,47 (s breed; 3H; 0^-0=) 3,65 (4; 2H; -CH2-CH3) 4,60 (s breed; 2H; =C-CH-0-) 0 ^ 8,28 (s breed; 1H; =li-CH=) 8105546 Γ ' -12- 8,40 (s breed; 1H; -CH=H-) IE (CHCl^) : ·>) 2930 cm-1 (C-H alifatisch) Ό 2870 cm"1 ^1600 cm"1 (C=C, C=N) 5 ^)1515 cmr1

Ol 305 cm"1 (F —^ O) ^1110 cm"1 (C-0-0) 2-ethoxymethyl-5-n-propylpyrazine-4-oxide (ten dele vaste olie.

Analyse; 10 gevonden; C 60,59» H 8,07, F 14,11 berekend voor O^K^EgO^: C 61,20, Η 8,21j F 14,27 IE (CHClJ ; ^)2940 cm"' (C-H alifatisch) ·>) 29ΟΟ cm" ^2830 cm"1 15 >Jl600 cm"1 (C=C; C=F) >)1515 cm-1 ^1305 cm"1 (N —» 0) 2-n-propyloxymethyl-5-methylpyrazine-4-oxide, 2-isopropyloxymethyl-5-methylpyrazine-4-oxide, 20 2-n-butyloxymethyl-5-methylpyrazine-4-Oxide, 2-tert.butyloxymethyl-5-methylpyrazine-4-oxide, 2-n-pentyloxymethyl-5-methylpyrazine-4-oxide en 2-n-hexyloxymethyl-5-methylpyrazine-4-oxide.

Voorbeeld II.

25 3,5 g 2-Hydroxymethyl-5-methylpyrazine-4-oxide werden onder roe ren opgelost in een oplossing van 8 ml thionylchloride in 20 ml droge benzeen, die 0,5 g ZnCl2 bevatte, waarbij de temperatuur beneden 30°C werd gehouden. Het reaetiemengsel werd voorzichtig 3 uren op 60°C verwarmd, vervolgens tot kamertemperatuur gekoeld en gefiltreerd.

30 Het oplosmiddel werd onder een verminderde druk verdampt. Het olieachtige residu werd opgelost in een oplossing van natriummethanolaat in methanol, die vooraf bereid was door oplossing van 0,6 g natrium in 30 ml methanol. Fa 4 uren verhitten onder terugvloeikoeling werd de reactie-oplossing op kamertemperatuur gekoeld, gefiltreerd en tot 35 droog ingedampt. Het residu werd met water opgenomen en enkele malen met diëthylether geëxtraheerd. De organische fase werd met water gewassen, gedroogd en het oplosmiddel werd tot droog verdampt; het met pentaan behandelde residu gaf 1,5 g 2-methoxymethyl-5-methylpyrazine- 4-oxide met een smeltpunt van 69 - 72°C.

40 De volgende verbindingen werden op soortgelijke wijze bereid; 8105546 -13- 2-ethoxymethyl-5-n-propylpyrazine-4-oxide, 2-ethoxymethyl-5-methylpyrazine-4-oxide, 2-n-propyloxymethyl-5-methylpyrazine-4-oxide, 2-isopropyloxymethyl-5-methylpyrazine-4-oxide, 5 2-n-butyloxymethyl-5-methylpyrazine-4-oxide, 2-tert.butyloxymethyl-5-methylpyrazine-4-oxide, 2-n-pentyloxymethyl-5-methylpyrazine-4-oxide en 2-n-hexyloxymethyl-5-methylpyrazine-4-oxide.

Voorbeeld III.

10 1,0 g 2-ethoxymethyl-5-methylpyrazine [j.O.C. 26 (j), (i960), 235^] werd met 0,7 ml 36 gew./vol.Jé waterstofperoxide in 2,5 ml ijs-azijn gedurende 5 uren op éO°C verwarmd, daarna werd 0,7 ml 36 gew./ vol.% waterstofperoxide toegevoegd en werd het reaotiemengsel 5 uren verwarmd. De oplossing werd onder verminderde druk geconcen-15 treerd tot ongeveer éénderde van het uitgangsvolume en met een gelijke hoeveelheid koud water verdund. De oplossing werd alkalisch gemaakt met 20-procents natriumhydroxide en werd met chloroform geëxtraheerd. De verenigde extrakten werden gedroogd, het oplosmiddel werd onder een verminderde druk gestript en het residu werd door'ko-20 lomchromatografie gezuiverd door elueren met Ο^Ξ^ΟΗ:· GH^0H= 190: 5waarby 2-ethoxymethyl-5-methylpyrazine-4-oxide (ten dele vaste olie) werd verkregen.

Analyse: gevonden: C 56,80, H 6,95» N 16,35 25 berekend voor CgH^2^*2® 2: ^ 57»13> Ξ 7>19j N 16,65.

De volgende verbindingen werden op soortgelijke wijze verkregen: 2-methoxymethyl-5-methylpyrazine-4-oxide, 2-n-propyloxymethyl-5-methylpyrazine-4-oxide, 30 2-isopropyloxymethyl-5-methylpyrazine-4-oxide, 2-n-butyloxymethyl-5-methylpyrazine-4-oxi de, 2-tert.butyloxymethyl-5-methylpyrazine-4-oxide, 2-n-pentyloxymethyl-5-methylpyrazine-4-oxide en 2-n-hexyloxymethyl-5-methylpyrazine-4-oxide.

35 De uitgangsprodukten voor toepassing in de voorbeelden I en II

kunnen bereid worden volgens de volgende voorbeelden IV en V.

Voorbeeld IV.

Aan een oplossing van 6,3 g 2-carbomethoxy-5-methylpyrazine-4-oxide in een mengsel van 50 ml water en 25 ml methanol, gekoeld tot 40 een temperatuur tussen 0°C en 5°0, werden 4»25 g natriumboorhydride 8105548 -* -14- in gedeelten onder roeren en onder het handhaven van de temperatuur beneden 10°C toegevoegd. Het reactiemengsel werd 2 uren bij kamertemperatuur geroerd, vervolgens werd het oplosmiddel onder een verminderde druk verdampt en werd het residu enkele malen met methanol 5 geëxtraheerd onder verwarming. Na verdamping tot droog werd het residu met CHCl^ opgenomen en gefiltreerd. Door eerst de chloroform-extrakten te dehydrateren en vervolgens tot droog in te dampen werden 4 g (lè%) 2-hycLroxymethyl-5-methylpyrazine-4-oxide met een smeltpunt van 110 - 111°C verkregen.

10 Analyse: gevonden: C 51,37, H 5,76, N 19,94 berekend voor CgHgN^: C 51,42, H 5,75, ΙΓ 19,99· DLC: mobiele fase: CHCl,: CH..0H =170:30 3 3 • Rf = 0,38 15 NMR (CDClj) £ dpm (2,42 3H s) (4,36 1H brede band) (4,74 2H s) (8,3 1H s) (8,38 1H s).

20 Het als uitgangsprodukt gebruikte 2-carbometho:*y-5-methylpyra- zine-4-oxide werd met een opbrengst van 83% bereid uit 2-carboxy-5-methylpyrazine-4-oxide, dat 12 uren onder terugvloeiing werd verhit in watervrije methanol bij aanwezigheid van boortrifluoride-etheraat, smeltpunt 146 — 148°C.

25 Analyse: gevonden: C 49,91» H 4,82, N 16,58 berekend voor C^HgNgO^ · C 50,00, H 4,80, N 16,65.

DLC: mobiele fase: CHC1^:CH^0H:NH20H = 190:10:0,5 Ef = 0,61.

30 Voorbeeld V.

Aan een oplossing van 1,5 g 2-carboxy-5-methylpyrazine-4-oxide in 8D ml diëthyleenglycoldimethylether werden 30 ml van een 1 molaire oplossing van diboraan in tetrahydrofurar bij 0°C onder een stikstof-atmosfeer toegevoegd. Aan het gedurende 3 uren op 0°C en 1 uur op 35 kamertemperatuur gehouden reactiemengsel werden voorzichtig 50 ml ethanol, en vervolgens 25 ml van een 0,5 molaire oplossing van alcoholische Ε0Η toegevoegd. De verkregen oplossing werd na indampen bij verminderde druk met chloroform opgenomen, waarbij na verdamping tot droog 1,2 g 2-hydroxymethyl-5-methylpyrazine-4-oxide werden verkregen. 40 .

8105546 -1·5- «-·

Formuleringsvoorbeelden.

Formulering I; tablet.

Tabletten, elk met een gewicht van 300 mg, die 100 mg werkzame stof bevatten, worden als volgt bereid; 5 samenstelling (voor 10.000 tabletten) 2-methoxymethyl-5-methylpyrazine-4-oxide 1000 g lactose 1420 g maïszetmeel 475 g talkpoeder 75 g 10 magnesiumstearaat 30 g.

2-Methoxymethyl-5-methylpyrazine-4-oxide, lactose en de helft van het maïszetmeel worden gemengd; het mengsel wordt vervolgens door een zeef met openingen van 0,5 mm gedrukt. 18 g Maïszetmeel worden in 180 ml warm water gesuspendeerd. De verkregen pasta wordt gebruikt 15 om het poeder te granuleren. De granules worden gedroogd, klein gemaakt op een zeef met poriënafmeting van 1,4 mm, vervolgens worden de resterende hoeveelheden zetmeel, talk en magnesiumstearaat toegevoegd, zorgvuldig gemengd en tot tabletten verwerkt onder toepassing van stempels met een diameter van 10 mm.

20 Formulering II; intramusculaire injektie-oplossing.

Een injekteerbaar farmaceutisch preparaat werd bereid door 50 -100 mg 2-methoxymethyl-5-methylpyrazine-4-oxide op te lossen in steriel water of een steriele, water bevattende, normale zoutoplossing (1-2 ml).

25 Formulering III: capsule.

Onder toepassing van de gebruikelijke farmaceutische technieken werden capsules met de volgende samenstelling vervaardigd: 2-methoxymethyl-5-methylpyrazine-4-oxide 50 mg lactose 298 mg 30 maïszetmeel 50 mg magnesiumstearaat 2 mg.

Formulering IT: suppositorium.

Onder toepassing van de gebruikelijke farmaceutische technieken werden suppositoria met de volgende samenstelling vervaardigd:

35 2-methoxymethyl-5-methylpyrazine-4-oxide 0,05 S

lecithine 0,07 S

cacaoboter 0,88 g.

8105546

Claims (8)

1. Verbinding met formule 1, waarin elk van de groepen R, R^ en R^ die gelijk of verschillend kunnen zijn, een waterstofatoom, een rechte of vertakte alkoxygroep met 1 -5 6 koolstofatomen of een rechte of vertakte alkylgroep met 1-6 koolstofatomen voorstelt en R, een rechte of vertakte, verzadigde of onverzadigde alifatische 2 koolwaterstofgroep met 1-8 koolstofatomen voorstelt.

2. Verbinding volgens conclusie 1-, met het kenmerk, 10 dat R en Rg beide waterstof voorstellen, R^ een rechte of vertakte alkylgroep met 1-6 koolstofatomen is en R^ een rechte of vertakte o alkylgroep met 1-6 koolstofatomen is.

3· Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R en Rg beide waterstof zijn, R^ een rechte of vertakte alkyl-15 groep met 1-3 koolstofatomen is en R^ een rechte of vertakte alkylgroep met 1-4 koolstofatomen is.

4· Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R en Rg beide waterstof zijn, R^ methyl is en R^ methyl of ethyl is. 20 5· 2-Methoxymethyl-5-methylpyrazine-4-oxide. 6. 2-Ethoxymethyl-5-methylpyrazine-4-oxide.

7. Verbinding gekozen uit de groep bestaande uit 2-n-propyloxymethyl-5-methylpyrazine-4-oxide, 2-iso-propyloxymethyl-5-methylpyrazine-4-oxide, 25 2-n-butyloxymethyl-5-methylpyrazine-4-oxide, 2-tert. butyloxymethyl-5-inethylpyrazine-4-oxide, 2-n-pentyloxymethyl-5-3nethylpyrazine-4-oxide en 2-n-hexyloxymethyl-5-methylpyrazine-4-oxide.

8. Werkwijze ter bereiding van een pyrazinederivaat, met 30 het kenmerk, dat men een verbinding volgens conclusie 1, waarin de symbolen de bij conclusie 1 vermelde betekenissen bezitten bereidt door a) omzetting van een verbinding met formule 2 met een verbinding met formule 3> waarbij in de formules 2 en 3 E, R^, R^ en R^ gedefi- 35 nieerd zijn zoals in conclusie 1 en één van de groepen X en Y halogeen of de rest van een reactieve ester van een alcohol is en de andere een OM- groep is, waarin M waterstof of een kation is, of b) een verbinding met formule 4 te oxyderen, waarin elk van de symbolen R’, R'.| en R^, die gelijk of verschillend kunnen zijn, water- 40 stof of methyl voorstellen en R^ gedefinieerd is zoals in conclusie 8105546 -17- 1, waarbij een verbinding met formule 1 verkregen wordt, waarin elk van de symbolen R, R^ en R,,, die gelijk of verschillend kunnen zijn, waterstof of methyl zijn en R^ zoals in conclusie 1 gedefinieerd is en desgewenst een aldus bereide verbinding met formule 1 omzet tot 5 een andere verbinding met formule 1 en/of desgewenst een mengsel van isomeren van verbindingen met formule 1 tot de afzonderlijke isome-ren scheidt.

9· Farmaceutisch preparaat, gekenmerkt door de aanwezigheid van een geschikte drager en/of een verdunningsmiddel en 10 als werkzaam bestanddeel één of meer verbindingen met formule 1 volgens conclusie 1.

10. Verbinding volgens conclusie 1 of een farmaceutisch preparaat volgens conclusie 9 voor toepassing als anti-lipolytisch, hypo-triglyceridemisch en hypocholesterolemisch middel. 8105546