FI73210B - Foerfarande foer framstaellning av 2-alkoximetylderivat av pyrazin-4-oxid. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 2-alkoximetylderivat av pyrazin-4-oxid. Download PDFInfo
- Publication number
- FI73210B FI73210B FI813869A FI813869A FI73210B FI 73210 B FI73210 B FI 73210B FI 813869 A FI813869 A FI 813869A FI 813869 A FI813869 A FI 813869A FI 73210 B FI73210 B FI 73210B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- oxide
- compound
- methylpyrazine
- compounds
- Prior art date
Links
- RUIZBQQGWNBRFH-UHFFFAOYSA-N 1-oxidopyrazin-1-ium Chemical compound [O-][N+]1=CC=NC=C1 RUIZBQQGWNBRFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 70
- KKKHJYGCTVKQEM-UHFFFAOYSA-N 5-(methoxymethyl)-2-methyl-1-oxidopyrazin-1-ium Chemical compound COCC1=C[N+]([O-])=C(C)C=N1 KKKHJYGCTVKQEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000001768 cations Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 2
- RYXPMWYHEBGTRV-UHFFFAOYSA-N Omeprazole sodium Chemical compound [Na+].N=1C2=CC(OC)=CC=C2[N-]C=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C RYXPMWYHEBGTRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101150071716 PCSK1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- -1 peracetic acid Chemical class 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 230000003243 anti-lipolytic effect Effects 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PDEVNIDZKWLJDC-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-4-oxidopyrazin-4-ium-2-yl)methanol Chemical compound CC1=CN=C(CO)C=[N+]1[O-] PDEVNIDZKWLJDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- GPSCSOCWBXEKTL-UHFFFAOYSA-N 5-(ethoxymethyl)-2-methyl-1-oxidopyrazin-1-ium Chemical compound CCOCC1=C[N+]([O-])=C(C)C=N1 GPSCSOCWBXEKTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N anhydrous diethylene glycol Natural products OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- MXIYTKRYJJJRMI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-oxido-5-(pentoxymethyl)pyrazin-1-ium Chemical compound CCCCCOCC1=C[N+]([O-])=C(C)C=N1 MXIYTKRYJJJRMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IRUXAPIVDKYYDG-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-oxido-5-(propan-2-yloxymethyl)pyrazin-1-ium Chemical compound CC(C)OCC1=C[N+]([O-])=C(C)C=N1 IRUXAPIVDKYYDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IUGRXFYOHGCBGW-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-oxido-5-(propoxymethyl)pyrazin-1-ium Chemical compound CCCOCC1=C[N+]([O-])=C(C)C=N1 IUGRXFYOHGCBGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZKGHOHAXWDXDNS-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxymethyl]-1-oxidopyrazin-1-ium Chemical compound CC1=CN=C(COC(C)(C)C)C=[N+]1[O-] ZKGHOHAXWDXDNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSCJKZDYAQZJCY-UHFFFAOYSA-N 5-(butoxymethyl)-2-methyl-1-oxidopyrazin-1-ium Chemical compound CCCCOCC1=C[N+]([O-])=C(C)C=N1 WSCJKZDYAQZJCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGZUHOLXKDYKPQ-UHFFFAOYSA-N 5-(ethoxymethyl)-1-oxido-2-propylpyrazin-1-ium Chemical compound CCCC1=CN=C(COCC)C=[N+]1[O-] OGZUHOLXKDYKPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIQIEMULYFQZAZ-UHFFFAOYSA-N 5-(hexoxymethyl)-2-methyl-1-oxidopyrazin-1-ium Chemical compound CCCCCCOCC1=C[N+]([O-])=C(C)C=N1 SIQIEMULYFQZAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DJQOOSBJCLSSEY-UHFFFAOYSA-N Acipimox Chemical compound CC1=CN=C(C(O)=O)C=[N+]1[O-] DJQOOSBJCLSSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- JONRECZQTWXPPI-UHFFFAOYSA-N methyl 5-methyl-4-oxidopyrazin-4-ium-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C[N+]([O-])=C(C)C=N1 JONRECZQTWXPPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- ACCAPTMHMGGYAA-UHFFFAOYSA-N 2-(ethoxymethyl)-5-methylpyrazine Chemical compound CCOCC1=CN=C(C)C=N1 ACCAPTMHMGGYAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIHHXNUZXFBIES-UHFFFAOYSA-N 2-(methoxymethyl)-5-methylpyrazine Chemical compound COCC1=CN=C(C)C=N1 ZIHHXNUZXFBIES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACHIKYKJUATOBT-UHFFFAOYSA-N 4-oxidopyrazin-4-ium-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=C[N+]([O-])=CC=N1 ACHIKYKJUATOBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWMFKVNJIYNWII-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)pyridine Chemical compound CC1=CC=C(C)N1C1=CC=C(Br)C=N1 QWMFKVNJIYNWII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 241000023813 Isia Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000277331 Salmonidae Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010495 camellia oil Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N ginsenoside K Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical class [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WERQQWICVQUZHF-UHFFFAOYSA-M sodium formate dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[O-]C=O WERQQWICVQUZHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
7321 O
MENETELMÄ PYRATS 11 NI-4-OKSIDI N 2-ALKOKS I METYYLIJOHDANNA I STE N VALMISTAMISEKSI - FÖRFARANDE FÖR FRAMSTÄLLN ING AV 2-ALKOXI-METYLDERIVAT AV PYRAZIN-4-0XID
Tämän keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien pyratsiini-4-oksidin 2-alkoksimetyylijohdannaisten valmistamiseksi. Keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet ovat yleisen kaavan (I) mukaisia 0 T , tr^V^'CH2-°-R3 jossa kaavassa ryhmä R, on C -C -a 1 kyy 1iryhmä, ja ryhmä R on C -C -a 1 kyy 1iryhmä.
1 O
Keksintö kattaa myös kaavan (I) mukaisten yhdisteiden mahdolliset isomeerit ja niiden seokset sekä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden metaboliitit ja metaboliset prekursorit ja bioprekursorit. Alkyy1iryhmät voivat olla haara- tai suora-ketjuisia.
Ryhmä on mielellään C -C^-a1kyy 1iryhmä, erityisesti me- tyyliryhmä.
Ryhmä R^ on haara- tai suoraketjuinen tyydytetty alifaatti- nen C -C_-alkyyliryhmä, mielellään metyyli- tai etyyliryhmä.
1 o ; Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa siten, että a) saatetaan kaavan (II) mukainen yhdiste O 2 73210
T
il- 1
CH"^- X
reagoimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa Y - R., UH) joissa kaavoissa R ^ ja R ^ ovat edellä määriteltyjä ja toinen ryhmistä X ja Y on halogeeni tai alkoholin reaktiivisen esterin tähde ja toinen on ryhmä -OM, jossa M on vety tai ka -t ioni, tai b) hapetetaan kaavan (IV) mukainen yhdiste
O
CH3^1- h | (IV) jossa R^ on edellä määritelty, niin, että saadaan kaavan (I) yhdiste, jossa on metyyli ja on edellä määritelty, ja haluttaessa näin valmistettu kaavan (I) mukainen yhdiste muunnetaan toiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi ja/tai haluttaessa kaavan (I) mukaisen yhdisteen isomeerien seos erotetaan yksittäisiksi isomeereiksi.
Kun X tai Y on halogeeni, se on mielellään kloori tai bromi. Kun X tai Y on alkoholin reaktiivisen esterin tähde, se on mielelään -0-mesyyli tai -O-tosyyli.
Kun X tai Y on ryhmä -OM, M on mielellään kationi, edullisesti aikaiimetal 1 ikationi, esim. natrium tai kalium.
3 73210
Niinpä, kun X on halogeeni tai alkoholin reaktiivisen esterin tähde, kaavan (II) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa Y on ryhmä -OM ja ryhmän X ollessa ryhmä -OM, kaavan (II) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa Y on halogeeni tai alkoholin reaktiivisen esterin tähde. Kaavan (II) mukaisen ja kaavan (III) mukaisen yhdisteen välinen reaktio voidaan suorittaa esimerkiksi käyttämällä ekvimolaarisia määriä reagensseja liuot timessa, joka voi olla esim. aromaattinen hiilivety, mielellään bentseeni, tolueeni tai ksyleeni, tai dimetyyliformamidi, dimetyyli-asetamidi, heksametyylifosfortriamidi, tetrahydrofuraani, dioksaani tai 1,2 -dimetoksietaani, reaktiolämpötilassa, joka on yleensä noin 20°C:n ja käytetyn liuottimen palautus-jäähdy ty s 1 ämpö t i 1 an välillä, ja reaktioaika on yleensä alueella noin 1-12 tuntia. Kaavan (IV) mukainen yhdiste voidaan hapettaa esim. orgaanisella perhapolla, kuten peretikkaha-polla, peromenahapo11a, monoperftaa1ihapo1la tai m-kloori-perbentso e hapolla, joka haluttaessa valmistetaan in situ saattamalla vetyperoksidi, esim. 30-36 % paino/tilav. vetyperoksidi, reagoimaan vastaavan hapon kanssa, tai käsittelemällä natriumwo1 framaa11idihydraati1la ja vetyperoksidilla reaktiolämpötilassa, joka on noin 20°C:n ja reaktioseoksen pa1autusjäähdytys 1ämpöti1an välillä, ja reaktioaika on alueella noin 1-12 tuntia. Kuten edellä mainittiin, kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan haluttaessa muuntaa toiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi ja tämä mahdollinen muuntaminen voidaan suorittaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä.
Myös isomeeriseoksen erottaminen yksittäisiksi isomeereiksi voidaan suorittaa tavallisilla menetelmillä.
Kaavan (III) mukaiset yhdisteet tunnetaan kirjallisuudessa.
; Kaavan (II) mukaiset yhdisteet, joissa X on hydroksiryhmä, voidaan valmistaa pelkistämällä kaavan (V) mukaiset yhdisteet 4 73210 f <v) Λλ jossa on edellä määritelty ja Z on vapaa, suolan muodossa oleva tai esteröity karboksiryhmä.
Kun kaavan (V) mukaisessa yhdisteessä Z on suolan muodossa oleva karboksiryhmä, voi kyseessä olla joko orgaanisen emäksen tai epäorgaanisen emäksen kanssa muodostunut suola, mielellään alkalimetallisuola.
Kun kaavan (V) mukaisessa yhdisteessä Z on esteröity karboksiryhmä, esteri voi olla esim. a.lkyy 1 ies te ri , mielellään C -Cg-alkoksikarbonyy1iryhmä, varsinkin metoksi- tai etoksi-karbonyyliryhmä.
Kaavan (V) mukainen yhdiste, jossa Z on esteröity karboksyy-liryhmä, voidaan pelkistää kaavan (II) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa X on OH, esim. käyttämällä natriumboorihydridiä pelkistimena 1iuottimessa, kuten metanolissa, etanolissa tai isopropanolissa tai näistä jonkun liuottimen ja veden seoksessa seossuhteen riippuessa lähtöaineen liukoisuudesta, ja mainittu pelkistys voidaan myös suorittaa esim. käyttämällä 1itiumalumiinihydridiä inertissä liuottimessa, kuten vedettömässä tetrahydrofuraanissa lämpötilassa, joka kummassakin tapauksessa on noin 0°C:n ja liuottimen palautusjäähdytys-lämpötilan välillä, reaktioajan ollessa alueella noin 30 minuuttia - 24 tuntia.
Kaavan (V) mukainen yhdiste, jossa Z on vapaa karboksyyli-ryhmä, voidaan pelkistää kaavan (II) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa X on OH, mielellään käyttämällä 1itiuma1umiinihydridiä liuottimessa, kuten vedettömässä etyylieetterissä, vedettö- 5 73210 massa diety1eenig lyko 1idimetyy1ieetterissä , vedettömässä tetrahydrofuraanissa tai näiden seoksessa, tai käyttämällä esivalmistettuja liuoksia, jotka sisältävät boorihydridiä edellämainitussa vedettömässä 1iuottimessa, tai boorihydri-dillä, joka on valmistettu in situ reaktio 1iuoksessa nat-riumboorihydridistä ja booritrifluoridista, mielellään di- ety1eeniglyko1idimetyy1iee11erissä , lämpötilassa, joka on noin 0°C:n ja liuottimen palautusjäähdytys 1ämpöti1an välillä, reaktioajan ollessa alueella noin 30 minuuttia - 12 tuntia.
Kaavan (V) mukainen yhdiste, jossa Z on suolan muodossa oleva karboksiryhma, voidaan pelkistää kaavan (II) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa X on OH, mielellään analogisesti niiden olosuhteiden kanssa, joita käytetään pelkistettäessä kaavan (V) mukainen yhdiste, jossa Z on vapaa karboksiryhmä.
Kaavan (II) mukaiset yhdisteet, joissa X on -OM, jossa M on kationi, esim. a1kaiimeta 11 ikätioni, voidaan valmistaa vastaavista kaavan (II) mukaisista yhdisteistä, joissa X on -OH, käsittelemällä sopivalla vahvalla emäksellä, esim. nat-riumamidilla tai ka 1iumamidi1la, tai käsittelemällä alkali-metalli hydr i d i 11 ä , mielellään natriumhydridi1lä, olosuhteissa, joita tavallisesti käytetään orgaanisessa kemiassa tämäntyyppisissä reaktioissa.
Kaavan (II) mukaiset yhdisteet, joissa X on halogeeni, voidaan valmistaa vastaavista kaavan (II) mukaisista yhdisteistä, joissa X on -OH, tunnetuilla menetelmillä, esim. käsittelemällä tionyy1ik 1oridi1la (SOCl^) tavallisilla orgaanisen kemian menetelmillä, mahdollisesti sopivan katalyytin, kuten sinkkikloridin, läsnäollessa, tai käsittelemällä tionyyli-kloridilla tai oksaalihapon dikloridilla dimetyy1iformami-dissa Vi 1smeier-reagenssin muodostumisen kautta.
Kaavan (II) mukaiset yhdisteet, joissa X on alkoholin reak-: tiivisen esterin tähde, esim. -0-mesyyli tai -0-tosyyli, 73210 voidaan valmistaa vastaavista kaavan (II) mukaisista yhdisteistä, joissa X on -OH, tunnetuilla menetelmillä, esim. käsittelemällä sopivalla asyy1ihalogenidi11 a, mielellään kloridilla, esim. p-tolueenisulfonyy1ikloridi11a tai metaa-nisu1 fonyy1ikloridi1la, ja toimimalla esim. vedettömässä pyridiinissä huoneenlämpötilassa.
Kaavan (IV) mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja [niitä on kuvattu esim. julkaisussa J.Org.Chem. 26 (3), 2 3 56 (1960 )J
ja ne voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä tunnetuista yhdisteistä, esim. edellä mainitun viitteen mukaisesti.
Myös kaavan (V) mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja [[niitä on kuvattu esim. julkaisussa European Journal Medicine Chemis-try-Chimica Therapeutica; 1_5, 157 (1980)1 ja ne voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä, esim. mainitun viitteen mukaisesti .
Sekä US-patenttijulkaisussa 4 002 750, joka koskee karbok-syy1ipyratsiini-4-oksidijohdannais ia, että US-patenttijul- kaisussa 4 267 327, joka koskee pyratsiini-4-oksidin hydrok-simetyy1ijohdannaisia, on esitetty yhdisteitä, jotka vaikuttavat 1ipidipitoisuutta alentavasti vastaten tässä suhteessa keksinnön mukaisesti valmistettavia yhdisteitä, kuten jäljempänä lähemmin selostetaan. Kuitenkaan mainituista julkaisuista tunnettujen yhdisteiden teho ei ole sitä luokkaa, mihin päästään keksinnön mukaisesti valmistettavilla yhdisteillä. Viimeksi mainitut muodostavat täten terapeuttisen vaikutuksensa suhteen selvän edistysaskeleen sekä pyratsii-ni-N-oksidijohdannaisten kehittelyn lähtökohtana olleiden, US-paten11iju1 kaisun 4 002 750 mukaisten yhdisteiden suhteen että niistä kehiteltyjen US-paten11ijulkais un 4 267 327 mukaisten yhdisteiden suhteen, kuten jäljempänä esitetyistä farmakologisista koetuloksista ilmenee.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on hyvä 1ipidipitoisuutta alentava vaikutus, varsinkin antilipolyyttinen vaikutus 7 73210 (plasman vapaiden rasvahappojen määrä laskee), triglyseridi-pitoisuutta, kolesterolipitoisuutta ja plasman fosfolipidi-pitoisuutta alentava vaikutus. Keksinnön mukaisten yhdisteiden edellä mainitut aktiivisuudet arvioitiin viiden, kuuden tai kahdentoista koiraspuo1isen OFA-Ico: SD (IOPS Caw)-rotan muodostamilla ryhmillä, joiden rotat painoivat keskimäärin 180 g, ja joiden oli annettu paastota 18 tuntia antamalla vain vettä ad libitum.
(r)
Kokeiltavat yhdisteet suspendoiti in Methoce r-'- liuoksen (0,5 % tislatussa vedessä) ja annettiin mahaputken kautta annoksina, joiden suuruus oli alueella 1-50 mg ruumiinpainon kiloa kohti ja tilavuus 0,5 ml ruumiinpainon 100 g kohti.
Eläimet surmattiin ajankohtina, jotka olivat alueella 1.-7. tuntia käsittelystä.
Jokaisena koeaikana oli tarjolla myös eläinryhmät (verrokit), joille oli'annettu vain suspendointiainetta. Mainittuina aikoina käsitellyt eläimet ja verrokit surmattiin ja veri kerättiin talteen.
Verinäytteistä sentrifugoimalla saadusta plasmasta, johon oli lisätty fysiologista suolaliuosta, jossa oli 1 % hepa-riinina, (0,1 mk/5 ml verta) mitattiin seuraavat aineet: a) Vapaat rasvahapot: menetelmällä, jonka Dole on modifioi nut Troutin menetelmästä; Dole, V.P., Clin.Invest. 35, 150 (1956); Trout, D.L., J.Lip.Res., 1, 199, (1960).
b) Triglyseridi t: menetelmällä Mendez, J., Clin.Chem., 2_1 N.6, 768, 1975).
c) Kokonaiskolesterolimäärä : menetelmällä Älläin, C. et ai., Clin.Chem., 20, 479 (1974).
d) Fosfolipidit: menetelmällä Takayama, M., C1in.Chim . Ac ta, 79, 93 (1977).
: Varsinkin 2-metoksimetyy1i-5-metyy1ipyratsiini-4-oksidin, koodi FCE 21990, vaikutusta tutkittiin vertaamalla 2-hydrok- 8
7321 O
s imetyy1i-5-metyy1ipyratsiini-4-oksid in, koodi K 10603, vaikutukseen, joka on aktiivisin US-patenttijulkaisussa 4 267 327 (taulukko 1) kuvatuista yhdisteistä.
Mainittu aktiivisuus määritettiin edellä kuvatuilla menetelmillä. Tässä tutkimuksessa käytettiin 108 kpl PFA-Ico: SD
(I0PS Caw)-rottia (koiraspuolisiä).
Kumpaakin yhdistettä annettiin suun kautta yksi annos, jonka suuruus oli 50 mg/kg per os.
Eläimistä otettiin verinäytteet 120 minuutin, 180 minuutin, 300 minuutin ja 360 minuutin kuluttua tämän yhden annoksen antamisesta. Kuusi eläintä surmattiin kussakin käsittelyssä 120 minuutin ja 180 minuutin kohdalla ja 12 eläintä 300 ja 360 minuutin kohdalla. Vapaiden rasvahappojen pitoisuus (FFA) määritettiin p1asmanäytteistä.
Jokaisen ajankohdan ja käsittelyn FFA-arvot analysoitiin tilastollisesti seuraavasti: laskettiin keskimääräiset poik keamat ja keskipoikkeamat ja suoritettiin varianssianalyysi (Winner, B.J. "Statistical Principles in Experimental Design" - Hill Book Company, London, San Francisco, Toronto, New York - 1962, ss. 56-62) käyttämällä täysin satunnaisiksi suunniteltuja kokeita ja lopuksi suorittamalla Dunnett-koe (Biometrics, 20, 482, 1964)) jokaiselle verrokkiryhmän ja kahden käsittelyn ryhmän väliselle vertailulle (taulukko 2).
Suppeussyistä ei tässä esitetä varianssianalyysitu1oksia.
120 min. ja 180 min. koeyhdisteen antamisen jälkeen laskettujen FFA-keskiarvojen, jotka oli saatu ro11aryhmi11 e, joille oli annettu yhdistettä FCE 21990 tai yhdistettä K 10603, Dunnett-koe osoitti eroavan erittäin merkitsevässä määrin ( P = <0 ,01) vastaavista verrokkiryhmän arvoista niin, että edelliset ovat matalampia kuin jälkimmäiset.
7321 0
Ajankohtana 300 min. saadut kahden käsitellyn ryhmän keskiarvot erosivat taas kumpikin vastaavasta verrokkiryhmän keskiarvosta niin, että edelliset olivat matalampia kuin jälkimmäinen. Tämä ero on merkitsevä (p=^0,05) ryhmällä, jolle annettiin yhdistettä K 10603, ja erittäin merkitsevä (p=40,01) ryhmällä, jolle annettiin yhdistettä FCE 21990.
Ajankohtana 360 min. saadun ryhmän, jolle oli annettu yhdistettä FCE 21990, keskiarvo erosi jälleen erittäin merkitsevällä tavalla (p = 4.0,01) verrokkiryhmän keskiarvosta, joista edellinen oli matalampi kuin jälkimmäinen.
Sen ryhmän keskiarvo, jolle oli annettu yhdistettä K 10603, ei eronnut verrokkiryhmän keskiarvosta.
Näin ollen voidaan vetää se johtopäätös, että yhdisteen FCE 21990 antilipolyyttinen aktiivisuus pysyy korkeana ajankohtaan 360 min. asti, ja itse asiassa tänä näytteenottoai-kana on tällä yhdisteellä käsiteltyjen eläinten FFA-tasojen keskiarvo alempi kuin verrokkien vastaava arvo, merkitsevyystason ollessa p=^0,01.
Yhdisteen K 10603 antilipolyyttinen aktiivisuus kestää lyhyempään, sillä ajankohtana 300 min. on tämän yhdisteen antamisen jälkeen FFA-arvojen keskiarvo alempi kuin verrokkien keskiarvo, merkitsevyystason ollessa p=C0,05. Ajankohtana 360 min. saatu yhdisteen K 10603 antamisen jälkeinen FFA-arvojen keskiarvo ei eroa verrokkien keskiarvosta, mikä merkitsee sitä, että antilipolyyttinen vaikutus on lakannut.
Kun annetaan hoitoa antilipolyyttisi1lä aineilla, on erittäin tärkeätä, että niiden vaikutus ulottuu mahdollisimman pitkälle ajalle, ja edellä esitetyt koetulokset osoittavat selvästi edistyksen, joka yhdisteeseen FCE 21990 tässä suhteessa 1i i t tyy.
10 7321 0 TAULUKKO 1 - Plasman vapaiden rasvahappojen pitoisuudet (FFA mol %) rotissa eri ajankohtina (min) käsittelyn j aikeen.
.1 ------- ...........- ....... .......... ............ ..... 1 -~1 Käsittely Annos FFA umal % keskiarvo + keskipoikkeamat mg/kg per os 120 ' 180 '__300 1__360 '_ verrokit(X) - 57,5 + 5,9 62,8 + 4,4 66,6 + 3,2 71,7 + 5,2 FCE 21990 50 15,0_2,3 17,3_1,1 39,3_3,6 39,2_5,2 K 10603 50 13,7_1,2 17,7_2,6 50,9_6,2 77,5_6,9 n = 6__n =6_ n = 12__n = 1 2_ (X) Methocel, 0,5 % tislatussa vedessä, 5 ml/kg per os n = eläinten lukumäärä kussakin käsittelyssä.
TAULUKKO 2 - Dunnet-kokeen tulokset taulukossa 1 esitetyille FF A-arvoilie.
Näytteenotto- ajankohta Verrokit Tulos (min)_________
120' verrokit FCE 21990 50 mg/kg per os HS
__verrokit K 10603 50 mg/kg per os HS
180' verrokit FCE 21990 50 mg/kg per os HS
__verrokit K 10603 50 mg/kg per os HS
300’ verrokit FCE 21990 50 mg/kg per os HS
_verrokit K 10603 50 mg/kg per os S
360’ verrokit FCE 21990 50 mg/kg per os HS
_- verrokit K 10603 50 mg/kg per osj NS
NS = ei merkitsevä (p 0,05) S = merkitsevä (p 0,05) HS = erittäin merkitsevä (p 0,01)
Hyvän 1ipidipitoisuutta madaltavan vaikutuksensa vuoksi nämä uudet yhdisteet ovat hyödyllisiä primääristen ja sekundääristen hyperlipideemioiden hoidossa.
11
7321 O
Varsinkin anti1ipolyyttisen vaikutuksensa ansiosta ne voivat vähentää kammiorytmihäiriöitä infarktipotilailla (.Rowe H.J., 1975, Lancet 1, 295).
Ne voidaan antaa eri annosmuodoissa, esim. suun kautta tabletteina, kapseleina, sokeri- tai kaivopäällys te isinä tabletteina, nestemäisinä liuoksina tai suspensioina, peräaukon kautta peräpuikkoina, ruuansulatuskanavan u1kopuo1isesti esim. lihaksensisäisesti tai laskimonsisäisinä injektioina tai infuusioila.
Annoksen suuruus riippuu potilaan iästä, painosta ja tilasta ja antotavasta, ja esim. aikuisella suun kautta annettavaksi tarkoitettu annos voi olla noin 50-150 mg annos 1-3 kertaa vuorokaudessa, mielellään 50-100 mg annos 1-3 kertaa vuorokaudessa .
Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden myrkyllisyys havaittiin niin vähäiseksi, että niitä voidaan käyttää turvallisesti hoitotarkoituksiin . Myrkyllisyys arvioitiin seuraaval-la tavalla ( suuntaa-antava akuutti toksisuus, so. LD^^). Hiirille, joita oli pidetty 9 tuntia ilman ravintoa, annettiin suun kautta määrältään nousevat annokset ja sen jälkeen niitä pidettiin häkeissä ja syötettiin normaalisti ja LD todettiin seitsemäntenä päivänä käsittelyn jälkeen.
Saatiin esim. seuraavat tulokset: 2-metoksimetyyli-5-metyylipyratsiini-4-oksidi: LD 800 mg/kg
DU
2-etoksimetyyli-5metyy1ipyratsiini-4-oksidi: LD^ 800 mg/kg Tämä keksintö sisältää myös farmaseuttiset seokset, joissa on kaavan (I) mukaista yhdistettä, joka voi haluttaessa olla missä tahansa isomeerisessä muodossa, sekä farmaseuttisesti hyväksyttävää täyteainetta (joka voi olla kantaja-aine tai laimennusaine ) .
12 7321 0
Farmaseuttiset seokset, jotka sisältävät keksinnön mukaisia yhdisteitä, valmistetaan yleensä tavallisilla menetelmillä ja annetaan farmaseuttisesti sopivassa muodossa.
Esimerkiksi suun kautta annettavat muodot voivat vaikuttavan aineen lisäksi sisältää 1 aimennusaineita, kuten laktoosia, dekstroosia, sakkaroosia, selluloosaa, mais sitärkkelys ta tai perunatärkkelystä, 1iukuaineita, kuten piidioksidia, talkkia, steariinihappoa, magnesium- tai kalsiumstearaattia ja/tai polyety1eeniglyko1eja, sideaineita, kuten tärkkelyksiä, arabikumeja, liivatetta, metyyliselluioosaa, karboksi-metyy1ise11uloosaa tai polyvinyy1ipyrrolidonia, hajoitusai-neita, kuten tärkkelystä, algiinihappoa, alginaatteja tai natriumtärkkelysglykolaattia, poreiluseoksia, väriaineita, makeutusaineita, kostutusaineita, kuten lesitiiniä, polyor-baatteja tai 1auryy1isulfaatteja, ja yleisesti ottaen my r k-kyvaikutuksettomia ja farmakologisesti inaktiivisia aineita, joita tavallisesti käytetään farmaseuttisissa seoksissa. Mainittuja farmaseuttisia valmisteita voidaan tehdä tunnetulla tavalla esim. sekoittamalla, rakeistamalla, tabletoi-malla, sokeripäällystys- tai ka 1vopäällystysmenete lmi11ä. Suun kautta annettavat nestemäiset dispersiot voivat olla esim. liuoksina, siirappeina, emulsioina tai suspensioina. Suun kautta annettaviksi tarkoitetut liuokset voivat sisältää kantaja-aineena vain sellaisia tuotteita, jotka eivät metaboloidu glukoosiksi, tai jotka metaboloituvat vain pieniksi määriksi glukoosia, kuten sorbitoli.
Suspensiot ja emulsiot voivat sisältää kantaja-aineena esim. luonnonkumia, agaria, natriumalginaattia, pektiiniä, metyy-1ise 1lu1oosaa , karboksimetyy1ise 11uloosaa tai po 1 yvinyy1ia 1-koholia.
Lihaksensisäisesti annettavat ruiskeet voivat vaikuttavan aineen lisäksi sisältää farmaseuttisesti hyväksyttävää kantaja-ainetta, kuten steriiliä vettä, oliiviöljyä, etyyliole-aattia, glygoleja, esim. propyleeniglykolia, ja haluttaessa 7321 0 sopivan määrän 1idokaiinihydrokloridia. Laskimonsisäisinä ruiskeina tai infuusioina annettavat liuokset voivat sisältää kantaja-aineena esim. steriiliä vettä tai ne voivat mielellään olla steriilejä isotoonisia veteen tehtyjä suolaliuoksia.
Peräpuikot voivat vaikuttavan aineen lisäksi sisältää farmaseuttisesti hyväksyttävää kantaja-ainetta, kuten kaakaovoi-ta, polyetyleeniglygolia, polyoksietyleenisorbitaanirasva-happoesteri pinta-aktiivista ainetta tai Lesitiiniä.
Keksintöä valaistaan seuraavilla esimerkeillä. Yhdisteiden IR-spektri mitattiin kiinteässä faasissa (KBr) tai NujOlissa tai sopivaan liuottimeen, kuten CHCl^, liuotettuna käyttämällä Perkin-Elmer 125-spektrofotometriä.
NMR-spektrit mitattiin mieluimmin dimetyylisulfoksidi-d^:een o tai CDCl^een tehdyssä liuoksessa käyttämällä 90 Mhertsin Bunker HFX-1aitetta.
Rj.-arvot määritettiin ohutkerroskromatografisesti käyttövalmiilla si1ikagee1ilevyi1lä, joiden päällysteen paksuus oli 0,25 mm.
ESIMERKKI 1 2-metoksimetyyli-5-me tyy1ipyrats iini-4-oksidi
Liuokseen, jossa oli 2-hydroksimetyy1i-5-metyy1ipyratsiini-4-oksidia (2,1 g) vedettömässä dimetyy1iformamidissa (10 ml), lisättiin suspensio, jossa oli natriumhydridiä (0,4 g) vedettömässä dimetyy1iformamidissa (5 ml).
Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa, kunnes ve-dynmuodostus lakkasi, ja sen jälkeen lisättiin pienissä erissä liuos, jossa oli metyylijodidia (2,5 g) vedettömässä dimetyyliformamidissa (10 ml).
14 7321 0
Seosta sekoitettiin kaksi tuntia huoneenlämpötilassa, r e a k -tioseos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jäännös sekoitettiin veteen (50 ml) ja uutettiin useaan kertaan dietyylieet-terillä. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Kun jäännös käsiteltiin n-pentaanil-la, saatiin 2-metoksimetyy1i-5-metyy1ipyratsiini-4-oksidia (1,6 g) valkoisena kiinteänä aineena, sp. 69-72°C.
Analyysi: Löydetty; C 53.92; H 6.52; N 17.92
Laskettu C?H10N 02: C 54.53; H 6.54; N 13.17 T.L.C. (dietyyiieetteri : metanoli) - 180 : 20) 8^. = 0,31 I .R.(CHC1 ) ^3120 cm 1 (C-H aromaattisia) V3080 cm -^2940 cm-1 (C-H alifaattisia) 2900 cm'1 2830 cm-1 J1600 cm-1 (C = C, C = N) ^1520 cm-1 -31310 cm-1 (N—>0) n.M.R.(CDC1 ): ppm 2.48 (s; 3H; CH3-C=) 3.52 (s; 3H; -0-CH ) 4.58 (s; 2H; -CH2-0-CH3) 8.32 (s; 1H; =N-CH=) 8.44 (s; 1H; -CH=N~)
Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavalla: 2-etoksimetyyli-5-metyylipyratsiini-4-oksidi (puolikiinteä öljy)
Analyysi: Löydetty: C 56.54; H 7.06; N 16.21
Laskettu CoH.,„No0-: C 57.13; H 7.19; N 16.65 o 12 d d 15 7321 0 T.L.C.:(CDC13): p.p.m. 1.27 (t; 3H; -CH2~CH3) 2.47 (laaja s; 3H; CH3~C=) 3.65 (q; 2H; -CH2-CH3) 4.60 (laaja s; 2H; =C-CH-0-) 0 t 8.28 (laaja s; 1H, =N-CH=J 8.40 ( laaja s; 1H; CH=N-) I .R. (CHC1 ) : 4)2930 cm'1 -1 -52870 cm 4)1600 cm"1 (C = C, C = N) •41515 cm 1 -41 305 cm-1 (Ν-*0) -51110 cm-1 (C-O-C) 2-etoksimetyyli-5-n-propyylipyratsiini-4-oksidi (puolikiin-teä öljy)
Analyysi : Löydetty: C 60.59; H 8.07; N 14.11
Laskettu c10Hi6N2°2: C 61,20; H 8-21· N l4·27 I.R. (CHC1 ): *5 2940 cm-1 (C-H a 1 i f aa 11 i s i a ) : 3 -1 42900 cm •4 2830 cm-1 •41600 cm"*1 (C = C ; C = N) : -41515 cm_1 : -41305 cm-1 (N-*0) 2-n-propyylioksimetyyli-5-metyylipyratsiini-4-oksidi, 2-isopropyy1ioksimetyy1i-5-metyy1ipyratsiini-4-oksidi, 2-n-butyy1ioks i me tyy1i-5-metyylipyratsiini-4-oksidi, 2-tert.-butyylioksimetyyli-5-metyylipyratsiini-4-oksidi, 2-n-pentyylioksimetyy1i-5-metyy1ipyratsiini-4-oksidi ja 2-n-heksyylioksimetyyli-5-metyylipyratsiini-4-oksidi.
7321 O
16 ESIMERKKI 2 2-metoksimetyyli-5-metyylipyratsiini-4-oksidi 2-hydroksimetyy1i-5-metyy1ipyratsiini-4-oksidia (3,5 g) liuotettiin sekoituksen alaisena liuokseen, jossa oli 8 ml tio-nyylikloridia 20 ml:ssa kuivaa bentseeniä, joka sisälsi 0,5 g sinkkikloridia, ja lämpötila pidettiin alle 3 00 C:s s a. Reaktioseosta lämmitettiin varovasti 3 tuntia 60°C;ssa ja sen jälkeen se jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja suodatettiin. Liuotin haihdutettiin alipaineessa, öljymäir.en jäännös liuotettiin natriummetoksidin metyylialkoholiliuokseen, joka oli valmistettu liuottamalla 0,6 g natriumia 30 ml:aan metyylialkoholia. Reaktioseosta palautusjäähdytettiin 4 tuntia ja sen jälkeen se jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös sekoitettiin veteen ja pestiin useaan kertaan etyy1ieetteri1lä. Kun orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin ja liuotin haihdutettiin kuiviin ja jäännös käsiteltiin pentaanilla, saatiin 2-metoksimetyy1i-5-metyy1ipyratsiini-4-oksidia (1,5 g), sp. 69-72 0 C.
Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavalla: 2-etoksimetyyli-5-n-propyylipyratsiini-4-oksidi, 2-etoksimetyyli-5-n-metyylipyratsiini-4-oksidi, 2-n-propyylioksimetyyli-5-metyylipyratsiini-4-oksidi, 2-isopropyylioksimetyyli-5-metyylipyratsiini-4-oksidi, 2-n-butyylioksimetyyli-5-metyylipyratsiini-4-oksidi, 2-tert.-butyy1ioks ime tyy1i-5-metyylipyratsiini-4-oksidi, 2-n-pentyylioksimetyyli-5-metyylipyratsiini-4-oksidi, ja 2-n-heksyylioksimetyyli-5-metyylipyratsiini-4-oksidi.
ESIMERKKI 3 2-etoksimetyyli-5-metyylipyratsiini-4-oksidi
Seosta, jossa oli 2-etoksimetyy 1 i-5-metyy1ipyratsiin ia 17 73210 (1,0 g) (J.O.C. 26 (3), 2356 (1960)), 36 % w/v ( paino/ti1av) vetyperoksidia (0,7 ml) ja jääetikkaa (2,15 ml), kuumennettiin 5 tuntia 60°C:ssa ja sen jälkeen lisättiin 0,7 ml 36 % (paino/tilav) vetyperoksidia ja reaktioseosta kuumennettiin 5 tuntia.
Liuos väkevöitiin noin kolmannekseen alkuperäisestä tilavuudestaan alipaineessa ja laimennettiin yhtä suurella määrällä kylmää vettä.
Liuos tehtiin emäksiseksi 20 % natriumhydroksidi1iuoks e 11 a ja uutettiin kloroformilla.
Kun yhdistetyt uutteet kuivattiin, liuotin haihdutettiin alipaineessa ja jäännös puhdistettiin py1väskromatografises-ti käyttämällä eluenttina etanolin ja metanolin seosta (190:5), saatiin 2-etoksimetyy1i-5-metyy1ipyratsiini-4-oksi-dia (puolikiinteä öljy).
Analyys i: Löydetty: C 56.80; H 6.95; N 16.35
Laskettu CH.N O : C 57.13; H 7.19; N 16.65 o 1 2 2
Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavalla: 2-metoksimetyyli-5-metyylipyratsiini-4-oksidi, 2-n-propyy1i oks i me tyy1i-5-metyylipyratsiini-4-oksidi, 2-isopropyylioksimetyyli-5-metyylipyratsiini-4-oksidi, 2-n-butyylioksimetyyli-5-me tyy1ipyratsiini-4-oksidi, 2-tert.-butyylioksimetyyli-5-metyylipyratsiini-4-oksidi, 2-n-pentyylioks imetyy1i-5-metyy1ipyratsi ini-4-oksidi ja 2-n-heksyylioksimetyyli-5-metyylipyratsiini-4-oksidi.
Esimerkissä 1 ja 2 käytettäviksi sopivat lähtöaineet voidaan valmistaa seuraavien esimerkkien mukaisesti.
18 . Λ
7321 O
ESIMERKKI 4 2-hydroksimetyyli-5-metyylipyratsiini-4-oksidi
Liuos, jossa oli 2-karbometoksi-5-metyy1ipyratsiini-4-oksi-dia (6,3 g) veden (50 ml) ja metyylialkoholin (25 ml) seoksessa, jäähdytettiin alueelle 0-5°C, ja sekoituksen alaisena pitämällä lämpötilaa alle 10°C:ssa lisättiin pienissä erissä natriumboorihydridiä (4,25 g). Reaktioseosta sekoitettiin 2 tuntia huoneenlämpötilassa ja sen jälkeen liuotin haihdutettiin vakuumissa ja jäännös uutettiin useita kertoja metano-lilia kuumennuksen alaisena. Seos haihdutettiin kuiviin, jäännös sekoitettiin kloroformiin ja suodatettiin.
Kun kloroformiuutteet ensin kuivattiin ja sitten haihdutettiin kuiviin, saatiin 4 g (76 %) 2-hydroksimetyy 1 i-5-metyyli pyratsiini-4-oksidia, sp. 110-111°C.
Analyysi: Löydetty: C 51.37; H 5.76; N 19.94
Laskettu C„HQN„0„: C 51.42; H 5,75; N 19.99 O o 2 2 T.L.C.: liikkuva faasi: CHC1 : CH OH = 170:30 O o
Rf = 0.38 N.M.R (CDC1 ) ppm: (2.42 3H s) (4.36 1H leveä kaista) (4.74 2H s) (8.3 1H s) (8.38 1H s) Lähtöaineena käytetty 2-karbometoksi-5-metyy1ipyratsiini-4-oksidi valmistettiin 83 % saannolla 2-karboksi-5-metyylipy-ratsiini-4-oksidista, jota palautusjäähdytettiin 12 tuntia vedettömässä metanolissa boorifluoridieetteraatin, sp. 146-148°C, läsnäollessa.
19 7321 0
Analyysi : Löydetty: C 49.91; H 4.82; 16.58
Laskettu C_H_Nn0o: C 50.00; H 4.80; 16.65 / o d 3 T.L.C.: liikkuva faasi: CHC13: CH30H: NH^OH = 190:10:0.5 R f = 0.61 ESIMERKKI 5 2-hydroksimetyyli-5-metyylipyratsiini-4-oksidi
Liuokseen, jossa oli 2-karboksi-5-metyylipyratsiini-4-oksi-dia (1,5 g) di etyyliglyko1idimetyylieetterissä (80 ml), lisättiin typpiatmosfäärissä 0°C:ssa 30 ml diboraanin 1 M tet-rahydrofuraaniliuosta. Reaktioseokseen, jota oli pidetty 3 tuntia 0°C:ssa ja 1 tunti huoneenlämpötilassa, lisättiin varovaisesti etanolia (50 ml) ja sen jälkeen ka1iumhydroksi-din 0,5 M alkohol i 1 iuosta (25 ml). Kun näin saatu liuos haihdutettiin alipaineessa, jäännös sekoitettiin kloroformiin ja ja haihdutettiin kuiviin, saatiin 1,2 g 2-hydroksi-metyyli-5-metyylipyratsiini-4-oksidia ESIMERKKI 6 2-metoksimetyyli-5-metyylipyratsiini-4-oksidi 2-metoksimetyyli-5-metyylipyratsiinia [j.0.C. 26 (3), 2356, (1960)J (1,0 g) lämmitettiin yhdessä 36 % w/v vetyperoksidin (20 ml) ja malei inihapon (1 g) kanssa 60°C:ssa 5 tunnin ajan.
Liuos tehtiin emäksiseksi 20 % natriumhydroksidi11 a ja uutettiin kloroformilla.
Toisiinsa yhdistetyt uutteet kuivattiin, liuotin tislattiin pois alipaineessa ja jäännös puhdistettiin kromatografiapyl-väässä käyttäen eluenttina seosta Et30:M'60H = 190:5, jolloin 20 7321 0 saatiin 2-metoksimetyy1i-5-metyy1ipyratsiini-4-oksidi a , sp. 69-71° C .
ESIMERKKI 7 2-metoksimetyy1i-5-metyy1ipyratsi ini-4-oksidi
Liuosta, joka sisälsi 2-metoksimetyy1i-5-metyy1ipyratsiinia (1 g) ja monoperftaalihappoa (1,3 g) etyyliasetaatissa (20 ml), kuumennettiin 3 tunnin ajan palautus jäähdytystä käyttäen.
Liuos pestiin 10 % natriumkarbonaatti 1iuokse1la ja kuivattiin Na^SO^:11a.
Liuotin haihdutettiin ja jäännös käsiteltiin kromatografi-sesti si 1ikageelissä (eluenttina seos Et^O:MeOH = 95:5), jolloin saatiin 2-metoksimetyy1i-5-metyy1ipyratsiini-4-oksidia (0,7 g), sp. 69-72 0 C.
ESIMERKKI 8 2-metoks imetyy1i-5-metyylipyratsiini-4-oksidi 2-metoksimetyyli-5-metyylipyratsiinin (1 g), natriumvolfra-maattidihydraatin (Na^WO^. 2^0) (0,2 g) ja 36 % w/v vetype roksidin (8 ml) seosta lämmitettiin 40°C:ssa 5 tunnin ajan.
Seos kaadettiin veteen, siihen lisättiin natriumkarbonaattia ja se uutettiin mety1eenikloridi 11 a.
Orgaaninen liuos, joka oli kuivattu Na^O^illa haihdutettiin kuiviin. Jäännöksestä saatiin N-heksaanista kiteyttämällä 0,5 g 2-metoksimetyy1i-5-metyy1ipyratsiini-4-oksid ia, sp.
68-71°C.
Claims (4)
- 21 7321 0
- 1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten terapeuttisesti vaikuttavien pyratsiini-4-oksidin 2-alkoksimetyylijohdannaisten valmistamiseksi O T I (i) H ^N^ CH2-0-R3 jossa kaavassa ryhmä R. on C -C -alkyyliryhmä, ja ryhmä R Ilo 3 on C -C -alkyyliryhmä, tunnettu siitä, että 1 6 a) saatetaan kaavan (II) mukainen yhdiste reagoimaan 0 : ΤΎ c H 2-x kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa Y - r3 (III) joissa kaavoissa ja R^ ovat edellä määriteltyjä ja toinen ryhmistä X ja Y on halogeeni tai alkoholin reaktiivisen esterin tähde ja toinen on ryhmä -OM, jossa M on vety tai kationi , tai b) hapetetaan kaavan (IV) mukainen yhdiste O 22 7 3 2 1 0 (IV) H « CH2-0-R3 jossa Rg on edellä määritelty, niin, että saadaan kaavan (1) mukainen yhdiste, jossa R^ on metyyli ja R3 on edellä määritelty .
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmällä valmistetaan 2-metoksimetyyli-5-me-tyylipyratsiini-4-oksidi. 7321 0 23
- 1. Förfarande för framställning av terapeutiskt verkande pyrazin-4-oxid-2-alkoximetylderivat enligt formeln (1) O T I (I) CH2-0-R3 i vilken formel grupp R, är C -C -alkylgrupp och grupp R_ är 116 3 C,-C -alkylgrupp, kännetecknat därav att 1 o a) en förening enligt formeln (II) O ΤΎ -X bringas att reagera med en förening enligt formeln (III) Y - R3 (III) i vilka formler R och R3 är de ovan anförda och en av grup-perna X och Y är halogen eller en rest av reaktiv ester av en alkohol och den andra är gruppen -OM, väri M är väte eller en katjon, eller b) en förening enligt formeln (IV)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8039357 | 1980-12-09 | ||
| GB8039357 | 1980-12-09 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI813869L FI813869L (fi) | 1982-06-10 |
| FI73210B true FI73210B (fi) | 1987-05-29 |
| FI73210C FI73210C (fi) | 1987-09-10 |
Family
ID=10517843
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI813869A FI73210C (fi) | 1980-12-09 | 1981-12-03 | Foerfarande foer framstaellning av 2-alkoximetylderivat av pyrazin-4-oxid. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4766214A (fi) |
| JP (1) | JPS57122069A (fi) |
| AT (1) | AT382369B (fi) |
| AU (1) | AU541143B2 (fi) |
| BE (1) | BE891393A (fi) |
| CA (1) | CA1180711A (fi) |
| CH (1) | CH650256B (fi) |
| DE (1) | DE3146867A1 (fi) |
| DK (1) | DK149451C (fi) |
| FI (1) | FI73210C (fi) |
| FR (1) | FR2495615A1 (fi) |
| GB (1) | GB2091725B (fi) |
| HK (1) | HK79186A (fi) |
| IE (1) | IE51729B1 (fi) |
| IL (1) | IL64267A (fi) |
| IT (1) | IT1139861B (fi) |
| MY (1) | MY8600399A (fi) |
| NL (1) | NL8105546A (fi) |
| SE (1) | SE456579B (fi) |
| SU (1) | SU1176837A3 (fi) |
| YU (2) | YU42742B (fi) |
| ZA (1) | ZA818446B (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2621878B2 (ja) * | 1987-09-22 | 1997-06-18 | 保土谷化学工業株式会社 | ジシアノピラジン誘導体 |
| CA2209465C (en) * | 1996-07-11 | 2008-04-29 | Lonza Ag | Process for preparing 3-alkoxy-5-alkylpyrazin-2-amines |
| MXPA00000443A (es) * | 1997-07-17 | 2002-04-17 | Aventis Pharma Sa | Derivados de polihidroxialquilpirazina, su preparacion y los medicamentos que los contienen. |
| FR2766184B1 (fr) * | 1997-07-17 | 2000-11-17 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Medicaments contenant en tant que principe actif au moins un derive de polyhydroxylalkylpyrazine, les nouveaux derives de polyhydroxylalkylpyrazine et leur preparation |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3544682A (en) * | 1968-03-18 | 1970-12-01 | Lilly Co Eli | Fungicidal control method employing substituted pyrazines |
| US3901886A (en) * | 1968-11-08 | 1975-08-26 | Mcneilab Inc | Certain derivatives of pyrazinylmalonates |
| US3928347A (en) * | 1968-11-08 | 1975-12-23 | Mcneilab Inc | Pyrazinylmalonic acid esters and salts and pyrazinylacetic acids, esters and salts |
| US4051245A (en) * | 1972-04-28 | 1977-09-27 | Carlo Erba, S.P.A. | Pyrazine 4-oxide derivatives and process for their preparation |
| US4002750A (en) * | 1972-04-28 | 1977-01-11 | Carlo Erba S.P.A. | Pyrazine 4-oxide derivatives and process for their preparation |
| US3952026A (en) * | 1974-06-24 | 1976-04-20 | Firmenich & Cie | 5-Methyl-furfuryl furfuryl ether |
| IT1094287B (it) * | 1978-03-23 | 1985-07-26 | Erba Carlo Spa | Derivati della 2-idrossimetil-pirazina aventi attivita' ipolipemizzante |
| US4406901A (en) * | 1980-02-06 | 1983-09-27 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Ethers of substituted hydroxymethylpyrazines |
-
1981
- 1981-11-11 IL IL64267A patent/IL64267A/xx unknown
- 1981-11-18 YU YU2724/81A patent/YU42742B/xx unknown
- 1981-11-26 AU AU77921/81A patent/AU541143B2/en not_active Ceased
- 1981-11-26 DE DE19813146867 patent/DE3146867A1/de active Granted
- 1981-11-27 IT IT25321/81A patent/IT1139861B/it active
- 1981-12-01 AT AT0516581A patent/AT382369B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-12-03 FI FI813869A patent/FI73210C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-12-04 ZA ZA818446A patent/ZA818446B/xx unknown
- 1981-12-04 SU SU813362898A patent/SU1176837A3/ru active
- 1981-12-07 GB GB8136797A patent/GB2091725B/en not_active Expired
- 1981-12-08 FR FR8122935A patent/FR2495615A1/fr active Granted
- 1981-12-08 JP JP56196404A patent/JPS57122069A/ja active Granted
- 1981-12-08 IE IE2876/81A patent/IE51729B1/en unknown
- 1981-12-08 CH CH784881A patent/CH650256B/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-12-08 SE SE8107351A patent/SE456579B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-12-08 DK DK542681A patent/DK149451C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-12-08 BE BE0/206772A patent/BE891393A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-12-09 NL NL8105546A patent/NL8105546A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-12-09 CA CA000391833A patent/CA1180711A/en not_active Expired
-
1983
- 1983-06-29 YU YU1414/83A patent/YU42868B/xx unknown
-
1986
- 1986-10-23 HK HK791/86A patent/HK79186A/xx unknown
- 1986-12-05 US US06/939,295 patent/US4766214A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-12-30 MY MY399/86A patent/MY8600399A/xx unknown
-
1987
- 1987-06-16 US US07/065,131 patent/US4801711A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR880002298B1 (ko) | 술포네이트 유도체의 제조법 | |
| JPS6089474A (ja) | モルフイナン誘導体，その製造方法，及び該化合物を含有する抗腫瘍剤 | |
| NZ197246A (en) | Imidazole derivatives and antifungal pharmaceutical compositions | |
| US3915980A (en) | Imidazolyl-(2)-thio-alkanoic acid esters | |
| CH645642A5 (fr) | Derives de d-6-n-propylergolines, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant. | |
| FI73210B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-alkoximetylderivat av pyrazin-4-oxid. | |
| EP0003016B1 (en) | Pyrazino-benzoxazepine and -benzthiazepine derivatives, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP3638222B1 (en) | Enzyme-triggered carbon monoxide releasing molecules | |
| KR100352899B1 (ko) | 새로운3-페닐설포닐-3,7-디아자바이사이클로[3,3,1]노난-화합물을함유하는약제 | |
| EP0180190A2 (en) | 3,4-Dihydrobenzopyran compounds and pharmaceutical composition containing the same | |
| EP0045078A1 (en) | (1,2-Benzisoxazol)phenoxyacetic acids and related compounds | |
| US4267327A (en) | 2-Hydroxymethyl-pyrazine derivatives and process for their preparation | |
| PL102198B1 (pl) | A process of producing the new derivative of 6-methylo-8-methylergoline | |
| US4406901A (en) | Ethers of substituted hydroxymethylpyrazines | |
| FI77443B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 1-aroyl-5-oxo-2-pyrrolidinpropansyror och deras estrar. | |
| US3950324A (en) | D-glucose-1-0-nicotinoyl-2-deoxy-2-nictinamido derivatives | |
| RU2128043C1 (ru) | Лекарственные средства для сердечной недостаточности | |
| JP2719679B2 (ja) | 新規アゾール誘導体、その製造方法並びに該誘導体を含有する抗真菌剤及び抗アロマターゼ剤 | |
| US3963740A (en) | Benzo and benzothiopyranoindazole N-oxides | |
| JP2658198B2 (ja) | ピラノベンゾトリアゾール誘導体 | |
| KR920002143B1 (ko) | 5-치환 우리딘 유도체 및 그의 제조 중간체 | |
| US4358441A (en) | Nicotinic derivatives of glucosamine and related pharmaceutical compositions | |
| GB2205099A (en) | New pyrazine n-oxide derivatives | |
| KR850001550B1 (ko) | 인돌 유도체의 제조방법 | |
| EP0691340A1 (en) | 1-Azabicyclo 3.3.0 octan derivative, salt thereof, process for the preparation of same and use thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: FARMITALIA CARLO EBRA S.R.L. |