SU1176837A3

SU1176837A3 - Способ получени алкоксиметилпиразинов

Info

Publication number: SU1176837A3
Application number: SU813362898A
Authority: SU
Inventors: Коззи Паоло; Пиллан Антонио; Бертоне Леоне; Паоло Ловисоло Пьер
Original assignee: Фармиталия Карло Эрба,Спа (Фирма)
Priority date: 1980-12-09
Filing date: 1981-12-04
Publication date: 1985-08-30
Also published as: DE3146867A1; US4801711A; ATA516581A; IT1139861B; IE51729B1; DE3146867C2; FI813869L; GB2091725A; CH650256B; FI73210B; YU141483A; JPH0354100B2; FR2495615A1; YU42868B; JPS57122069A; US4766214A; YU42742B; IL64267A0; IT8125321A0; CA1180711A

Abstract

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЛКОКСИМЕТИШШРАЗИНОВ общей формулы О t т f Т1 - CHjORj где R( - водород или метил; R - разветвленный или неразветвленный алкил с I-6 атомами углерода, отличающийс тем, что алкоксиметилпиразин общей формулы к,- -N Т Т СНзОК; где R, и R имеют указанные значени , окисл ют надуксусной, надмалеиновой, мононадфталевой или м-хлорнадбензойной кислотой или смесью перекись водорода - дигидрат вольфрамата ел натри . 2. Способ по п. 1, отличающийс тем, что 2-метоксиметил-5-мет .илпиразин-4-оксид получают окислением 2-метоксиметил-5-метилпиразина . 0 Х СО

Description

Изобретение относитс - к способам получени новых производных пиразина , обладающих гиполиполитическим действием, примен ющис лл лечени заболеваний, обусловленных повышенным содержанием липидов. Известна реакци окислени произ чодных.пиразина надКислотами, в частности надуксусной, с образовани соответствующих N-оксидов ij . Цель изобретени - получение нов производных пираэина, обладающих-це ными свойствами. Поставленна цель достигаетс те что согласно способу получени алкоксиметилпиразинов общей формулы tjl V где R - водооод или метил; R - разветвленный или неразвет . вленный алкил с 1-6 атомами углерода, алкоксиметилпиразин общей формулы R/ ,OR2 где R.H R-имеют указанные значени окисл ют надуксусной, надмалеиновой мононадфталевой или м-хлорнадбензой ной кислотой или смесью перекись водорода -дигйдрат вольфрамата натри Кроме того, 2-метоксиметил-5-метилпиразин-4-оксид получают окислени ем 2-метоксиметил-5-метилпиразина.Окисление провод т надкислотой. полученной непосредственно в процессе , окислением соответствующей кисло ты 30-36%-ной перекисью водорода при температуре от 20°С до температу ры кипени реакционной смеси. Соединени , полученные согласно предлагаемому способу обладают высоКИМ гиполиполитическим действием, в частности гиполиполитическим действи ем по отношению к содержанию свободных жирных .кислот и по содержанию триглицеридов, холестерола и фосфолипидов в плазме крови. Указанное действие соединений оце нивали на группах из п ти, шести или двенадцати мужских особей крыс линий OFA-lco:SD (IPOS CaW) со средним весом 180 г, которых не кормили только поилиув течение 18 ч. Из соединений, подлежащих испытанию , приготовили суспензию в метополе (0,5% в дистиллированной воде) и вводили ее при помощи желудочного зонда в дозах 1-50 мг на 1 кг веса тела кажда в объеме 0,5 мл.на 100 г веса тела. Животных убивали через 1-7 ч после обработки. В каждом эксперименте использовали группу животных, которым вводили суспендирующий агент (контрольные группы ) . Через указанное врем обработан- « ных и контрольных животных убивали и собирали кровь. Плазму, полученную центрифугированием проб крови с добавлением 1%ного раствора гепарина в солевом растворе (0,1 мл на 5 мл крови), исследовали на содержание следукщих компонентов: свободных жирных кислот - методом Дол , модифицированным методом Троута; триглицеридов - методом Мендеза; общее содержание холестерина - методом Аллейна; фосфолипидов - методом Така мы; Дл сравнени исследовали гиполиполитическос действие соединени 2-метоксиметил-5-метилпиразин-4-оксид (шифр FCE 21990) и наиболее активного известного соединени 2-оксиметил-5-метш1пиразин-4-оксид (шифр ). Дл этого исследовани использовали мужских особей крыс линии 108 OFA-rlco:SD (IOPS CaW). Соединени вводили в одинаковой дозе (50 мг/кг вес-а тела) перорально. Пробы крови отбирали через 20j 180;300 и 360 мин после однократного введени препарата. По шесть животных убивали через 120 и- 180 мин и по двенадцать через 300 и 360 мин. I В образцах плазмы определ ли содержание свободных жирных кислот (СЖК) дл каждого времени отбора, вычисл ли среднеквадратичную ошибку и проводили дисперсионной анализ с полностью рандомизированным экспериментом , затем проводили тест Даннета на одном образце пробы контрольной группы животных и двух образцах пробы группы животных, которым вводили исследуемые соединени табл, 2,Тест аннета , что при отборе пробы через 120 и 180 мин после вводени препарата число среднеарифмети ческих величин СЖК дл групп крыс, обработанных препаратами FCE 21990 и К 10603, и дл контрольной, группы высокозначимо-(р 0,01), т.е. первые меньше вторых; при отборе проб через 300 мин также первЫе меньше вторых. Причем число значимо (,05) дл i группы животных, обработанных npenajjaтом К 10604, и высокозначимо (,0 дл группы животных, обработанных препаратом FCE 21990. При отборе проб через 360 мин среднеарифметическое число дл группы животных обботанных препаратом FCE 21990, высокозначимо (р 0,01), первое меньше второго. Среднеарифметический результат в группе животных обработанных препаратом К 10603, не отличаетс от результата в контрольной группе, т.е. очевидно, что гиполиполитическое действие соединени FCE 21990 оставалось высоким до 360 мин, так как уровни содержани СЖК у животных , обработанных этим соединением, меньше., чем у контрольных животных (р 0,00. Гиполиполитическое действие сред соединени К 10603 менее положительно: через 300 мин после введени содержани СЖК в группе обработанных животных меньше, чем в- контрольной группе (р 0,05). через 360 мин после введени содержани СЖК в группе обработанных животных и у контрольных животных одинаковы, т.е. Гиполиполитическое действие прекратилось.

Поскольку при лечении гиполиполитическими препаратами очень важным вл етс длительность действи ,, то в экспериментах используют препарат FCE .21990.

В табл. 1 приведено содержание ; СШС. в плазме крови мьшей после обработки .

В табл. 2 приведены результаты теста Даннета.

Соединени , получаемые согласно предлагаемому способу, могут быть применены при лечении первичной и вторичной гиперлипидемий, в частности , дл снижений желудочной аритмии у больных инфарктом. Токсичность эти соединений незначительна.

Токсичность при однократном введе . НИИ препарата () оценивали следуюпщм образом. Л1-ш1енным в течение 9 ч пищи мьш1ам перорально однократно ввели повьш1енные дозы препарата. Затем мьшгей поместили в клетки и нормально кормили. LD fg определ ли на седьмой день после- обработки. 2-Метокси- и 2-этоксиметил-5-метилпиразин-4-оксид имеют мг/кг.

ИК-спектры соединений снимали в твердой фазе (КВг) или в растворе Nujol, или в растворе подход щего растворител , такого как CHCJg, использу , спектрофотометр Перкин-Элмера 125. ЯМР-спектры снимали предпочтительно в растворе диметилсульфоксида-dg или CDClj, использу прибор Брукера НГХ .90 ИГц.. Величины Rf определ ли тонкослойной хроматографией на готовых пластинках со слоем силикагел толщиной 0,25 мм.

Пример 1. 2-Этоксиметил-5-метилпиразин (10 г) нагревают с 36 вес.% перекиси водорода (0,7 мл) в лед ной уксусной кислоте (2,15 мл) в течение 5 ч при , затем добавл ют 0,7 мл 36%-ной перекиси водорода -и нагревают реакционную смесь в течение 5 часов. Раствор концентрируют при пониженном давлении до 1/3 первоначального объема и разбавл ют равным количеством холодной воды. Раствор подщелачивают 20%-ным едкйм натром и экстрагируют хлороформом. Экстракты сушат, растворитель упаривают при пониженном давлении и остаток очищают с помощьюколоночной хроматографии с использованием элюента этанол - метанол в соотношении 190:5, получают 2-этокс,иметил-5-метш1Пиразин-4-оксид (полутвердое масло ) .

Найдено, %: С 56,80; Н 6,95; N 16,35

Cg

Вычислено, %: С 57,13; Н 7,19; N 16,85

ЯМР (CDClj), S М.Д.: 1,27 (трипле ЗН; -СН -CHJ); 2,47 (большой сингдет ЗН; CHj-C);3;65 (квадруплет; 2Н; -СН,-СН); 4,60 (большой синглет; 2Н; С - С Н - О); 8,28 (большой синглет; 1Н; -N - СН ); 8,40 (боль0 шой синглет, 1Н; ).

ИК (CHClp см : 2930, 2870 (С-Н алифатическа ).; 1600 (, ); 151 1305 (); 1110 (-С-0-С-).

Аналогично получают 2-метоксиметил-5-метилпиразин-4-оксид (белое .твердое вещество, т.шт. 69-72 С). Найдено, %; С 53,92; Н 6,52; 17,92 Cr.K. С 54,53; Н 6,54; Вычислено, N 18,17. тех (диэтиловый эфир - метанол 1 20) Rf. 0,31. ИК (CHClj), .см : 3120 (С-Н арома ческа ); 3080, 2940(С-Н .алифатическ 2900, 2830, 1600.(, ); 1520, 1310 (). ЖР (CDC1),5 М.Д.: 248 (сингле ЗН, СН,-С); 3,52 (синглет; ЗН, -04 ,58 (синглет; 2Н; -CH -O-CH); 8,3 ( синглет, 1Н -СН.-); 8,44 (сингле 1Н; ). Приме р 2. 2-Метоксиметил-5-метш1Пиразин (1,38 г) с т.кип.88-91 С при. 15 мм рт.ст. и м-хлорна бензойную кислоту (1,8 г) раствор ю в хлороформе (80 мл). Полученный ра вор кип т т .с обратным холодильнико в течение 8 ч. После охлаждени реа ционный раствор промьгоают разбавленны водным раствором едкого натра в водой сушат и упаривают досуха. Остаток обрабатывают н-пентаном. Получают 2-метоксиметил-5-метилпиразин-4-оксид (1,21 г) с т.пл. 70 71°с. . Пример 3. 2-Метоксиметил-метилпиразин (1,0 г) нагревают с 36%-ной перекисью водорода (20 мл) и малеиновой кислотой(1 г) в течение 5 ч при 60 С. Раствор довод т до щелочной реакции с помощью 20%-ной гидроокиси натри и экстрагируют хлороформом. Экстракты собирают и высушивают. Растворитель отгон ют при пониженномдавлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии при элюировании смесью диэтиловый эфир - метанол 190:5. Получают 2-метоксиметил-5-метш1пиразин-4-оксид , т.пл. 69-71°С. Пример 4. Раствор 2-метоксиметил-5-метилпиразина , (1 г) и мононадфталевой кислоты (1,3 г)- в этилацетате (20 мл) кип т т с обратным холодильником в течение 3ч. Раствор промьшают 10%-ным раствором карбоната натри и высушивают сульфатом натри . Растворитель упаривают и- остаток хроматографируют на силикагеле с использованием диэтилового эфира - метанола . Получают 2-метоксиметил-5-метилпиразин-4-оксид (0,7 г), т.пл. 69720с . Пример 5. Смесь 2-метоксиметил-5-метилпиразина (1 г), дигидрата вольфрамата натри (0,2 г) и 36%-ной перекиси водорода (8 мл) нагревают при 40 С в течение 5 ч. Смесь вьшивают в воду, добавл ют карбонат натри и провод т экстракцию метиленхлоридом. Органический раствор, высушенный сульфатом натри , упаривают досуха. Остаток кристаллизуют из н-гексана. Получают 0,5 г 2-метоксиметил-5-метш1пиразин-4-оксида с т.пл. 68Таблица 1

п Примечание.

12

12 Обработку животных контрольной группы осуществл ли 0,5%-ным раствором метоцела в дистиллированной воде 5 мл/кг перорально. п - количество животных, используемых при. каждой обработке.

Таблица

Продолжение табл.2

Claims

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АПКОКСИ-

МЕТИЛПИРАЗИНОВ общей формулы

N

CH₂OR₂ где R₍ - водород или метил;

R₂ - разветвленный или неразветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, отличающийся тем, что алкоксиметилпиразин общей формулы · где R, и R₂ имеют указанные значения, окисляют надуксусной, надмалеиновой, мононадфталевой или м-хлорнадбензоинои кислотой или смесью перекись © водорода - дигидрат вольфрамата натрия.

2. Способ по π. 1, отличающийся тем, что 2·—метокси метил-5-метилпиразин-4-оксид получают окислением 2-метоксиметил-5-метилпиразина.