SU1036249A3 - Способ получени производных 5,6,8,9-тетрагидро-7 @ -дибенз / @ / азонина или их солей - Google Patents

Abstract

1. Способ получени  производных 5,6,8,9-тетрагидро-7Н-дибенз (d,f) азонина формулы 1 :нзсо HjCO где R и R - одинаковые или различные атомы водорода хлора, фтора, метил-, метоксигруппа} R - водород или метил; R - водород, метил, ацетил п 1 или 2 или их солей, при условии , что R, RHe  вл ютс  одновременно атомами водорода, а R метил , отличающийс  тем, что соединение формулы П Нзсо -N-S НэСО О) где R имеет указанные значени , подвергают взаимодействию-с реактивом Гринь ра общей формулы HI ( 00 сзь ю 4; 1лIJ где п, R и R имеют указанные зна .чени ; X - атом хлора, брома или йода, после чего полученный прюдукт j при желании алкилируют, или ацилисо руют имеющуюс  оксигруппу с последующим выделением целевых продуктов в свободном виде или в виде солей.

Description

Изобретение отнб-Ситс  к способу получени  новых производных 5,6,8, -тетрагидро-7Н-дибенз .()азонина общей формулы HjCO, где R и R - одинаковые или разли ные атомы водорода, х ра , фтора, метил-, м токсигруппа R - водород или метил., R - водород, метил, ацет п 1 или 2 или их солей, при усло вии что R, R и R не  вл ютс  о новременно атомами водорода, а R метил, обладающих ценными фармакологическими свойствами. Известен способ получени  дибен зазонина взаимодействием тебаина или нортебаина с реактивом Гринь ре t.l. Цель изобретени  - получение но вык производных дибензазонина, обл дающих фармакологической активностью . Указанна  цель достигаетс  тем, что согласно способу, основанному на известной реакции (I), соединен формулы . где R имеет указанные значени , подвергают взаимодействию с реактивом Гринь ра общей формулы ( сНг) й9Х ; R и R имеют указанные знагде п. чени ; X - атом хлора, брома или йода, после чего полученный прод}укт при желании алкилируйт, или ацилиру имеющуюс  оксигруппу с Г1рслёдун  им выделением целевых продуктов в свободном виде или Ь виде солей извест ными методами. Процесс получени  целевых соединений осуществл ют в растворител х обычных при использовании реактивов Гринь ра, например в диэтиловом эфи ре или арог атическом углеводороде, например в бензоле или толуоле, или в смеси указанных растворителей, при температуре в пределах от -15 до , Дл  указанной цели может использоватьс  также хлористый метилен . Разложение комплекса Гринь ра может осуществл тьс  в особо м гких услови х посредством концентрированного водного раствора хлорида аммони . Алкилирование по кислороду соединений общей формулы I , в которых R представл ет собой атом водорода, может быть осуществлено с использованием агентов алкилировани , которые обычно примен ютс  в случае Фенольных групп, например диалкилсульфаты или диазоалканы. В том случае, когда хот т получить R, представл ющий собой метильный радикал, более высокие выходы могут быть достигнуты при проведении метилировани  с использованием фенилтримет ламмоний гидроксида. П D и м е D 1. (-)-6-бензил-2,12-, -диметокси-1-гидрокси-7-метил-5 ,6,8,9-тетрагидро-7Н-дибенз(d,) азонин. Получают раствор реактива Гринь ра из 5,4 г магниевых стружек и 25 мл хлористого бензила (0,23 моль каждого из реактивов) и 125 мл безводного диэтклового эфира. К полученному раствору добавл ют по капл м в течет ние 25 мин раствор 31,1 г (0,1 моль тебаина и нагревают получающийс  раствор желтого цвета при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч, после чего охлаждают его, разлагают концентрированным водным раствором хлористого аммони  и фильтру- ют через сйликагель. Органическую фазу отдел ют и экстрагируют сначала водой, а затем-1н.сол ной кислотой. Слой, содержащий сол ную кислоту, нейтрализуют 2н. водным раствором карбоната натри  и извлекают выпадающий при этом в осадок продукт этилацетатом. При осторожном добавлении насыщенного раствора хлористого водорода в этилацетате сначала наблюдаетс  выпадение в осадок маслообразного побочного продукта. Затем из декантированного раствора осаждают хлоргидрат желаемого продукта в результате добавлени  дополнительной порции сол ной кислоты в этилацетате. Таким способом получают 9,9 г (23%; от теории {-)ббeнзил-2Д2-димeтoкcи-l-гидpoкcи-7-метил-5 ,6,8,9-тетрагидро-7Н-дибенз (d,f)aзoнинa в виде сол йокислой соли. После перекристаллизации из пропан-2-ола получают бесцветные кристаллы, имеюшке температуру плавлени  245-24б С М4 -28,70° (С,;1 вода). Пример 2. (-)б-(З-метоксибензил )-2,12-дилютокси-1-гидрокси-7-метил-5 , б, 8 j 9-тeтpaгидpo- H-дибeнз ( d, ) азонин. Получают раствор реактива Гринь  ра иэ 5,4 г (0,225 моль) магниевых стружек, активированных иодом, и 34,5 г (О,-225 моль) свежеприготовленного м-метоксибензилхлорида в 200 мл сухого диэтилового эфира. Полученный реактив Гринь ра ввод т в реакцию.с 31,1 г (0,1 моль) тебаина , провод т те же операции в той же последовательности, что и в примере 1. Таким способом получают 14,3 г (30,5% от теории K-)-б(3-мeтoкcибeнзил )-2,12-диметокси-1-гидрокси-7-метил-5 ,6,8,9-тетрагид po-7H-дибeнз(d,)aэoнинa в виде сол нокислой соли. После перекристаллизации из этанола получают продук в виде бесцветных кристаллов, температура плавлени  248, fcij -45-,9(С, 1 вода). Пример 3. (-)-6-(4-фторбензил )-2,12-диметокси-1-гидрокси-7-метил-5 ,6,8,9-тетрагидро-7Н-дибенз (а,)азонин. Получают раствор реактива Гринь  ра из 8,2 г (0,34 моль) магниевых стружек (активированных иодом) и 63,2 г ЛО,34 моль ) п-фторбензилбро мида в 350 мл безводного дкэтилово эфира. Полученный реактив Гринь ра ввод т в реакцию с 36,5 г (0,15 мол тебанна, растворенного в 600 мл бензола, и обрабатывают реакционную смесь согласно способу, описанному в примере 1. Таким способом получают 17,6 г (25% от теории ) (-)6-(4-фторбензил )-2,12-диметокси-1-гидрокси-7-мётил-5 ,6,8,9-тетрагидро7Н-дибенз (д,f) азонин в виде сол но кислой соли, содержащей 0,5 моль кристаллизационной воды. После перекристаллизации из пропан-2-она по лучают продукт в виде бесцветных кристаллов; температура плавлени  , ToiJ If -31,(С, 1 воды). Пример 4. (-)-6-(2-хлорбензил ) -2, 12-диметокси-1-гидрокси-7-метил-5 ,6,8,9-тетрагидро-7Н-ди6eHa (d,)азонин. Получают раствор реактива Гринь  ра из 4,4 г 1о,18 моль магниевых стружек, активированных иодом, и 28,4 г (о,18 моль) о-хлорбензилхлорида в 100 МП безводного диэтилового эфира. Полученный реактив Гринь  ра ввод т в реакцию с 12,5 г 10,04 моль ) тебаина в 225 мл безвод HOjq бензола и обрабатывают реакционную согласно способу, опи санному в примере 1. Таким способом получают 14,5 г (76,5% от теории О (-)-€-(2-хлорбензил)-2,12-диметокси -1-гидрокси-7-метил-5,6,8,9-тетрагидро-7Н-дибенз (ё,)аэонина в виде сол нокислой соли, имеющей вид бесцветных кристаллов, имеющих после ; перекристаллизации из смеси этилацетата и пропан-2-ола (1:1 по.объ240°С ему температуру плавлени  -133,4«(С, 1 вода). Пример 5. (4;)-6-бензил-7-метил-5 ,6,8,9-тетрагидро-1,2,12-тpимeтoкcи-7H-дибeнз (d,)азонин. Из 13,2 г (0,08 моль) (-)-6-бензил-2 ,12-диметокси-1-гидрокси-7-метил-5 ,6,8,9-тетрагидро-7Н-дибенз (d,)азонинхлоргидрата, полученного согласно способу, описанному в п)Имере 1, получают свободное основание в результате воздействи  2н. водного раствора карбоната натри , и полученное таким образом свободное основание извлекают смесью 50 мл толуола и 5 мл диметилформамида. Раствор нагревают до 100-105°С и смешивают с 0,09 моль 20%-ного раствора гидрата окиси фенилтриметиламмони  в метаноле. Реакционную смесь нагревают в течение 1,5 ч таким образом, что одновременно отгон етс  метанол, причем в конце нагревани  температура кипени  реакционной смеси составл ет величину около . Затем реакционную смесь нагревают при указанной температуре в течение 1 ч, после чего удал ют растворитель в вакууме и выдел ют остаток из диметиланилина в результате перегонки с вод ным паром. Остаток хроматографируют на 125 г силикагел  (0,003-0,2 VIM J в толуоле. Элюирование проводитс  0,6 л толуола, содержащего 1% этанола, и получаекые при этом фракции анализируют методом ИК/ЯМР. Чистый продукт (степень чистоты 98,5% ) получают в виде некристаллической , практически бесцветной смолы. Тонкослойна  хроматографи : риликагель ф 254, метанол/HCf {i:.9 по объему), 0,55. Таким способом получают 7,8г (65% от теории (+) -6-бензил-7-метил-5,6,8,9-тетрагидро-1 ,2,12-триметокси-7Н-дибенэ (d,)aзoнинa. Пример 6. (-)-6-(3-метоксибензил ) -7-метил-5,6,8,9-тетрагидро-1 ,2,12-триметокси-7Н-дибенз(d,f) азонин. 8 ,5 г (О ,02 моль ) (-)-6-( 3-метоксибензил )-2,12-диметокси-1-гидрокси7-метил- 5,6,8,9-.тетрагидро- 7Н-дкбенз (d,)aзoнинa (полученного согласно способу, описанному в примере 2), раствор ют в 50 мл толуола и 5 мл диметилформамида и смешивают с 0,08 моль 20%-ного раствора гидрата окиси фенилтриметиламмони  в метаноле , после чего провод т реакцию аналогично способу, описанному в примере 5, и обрабатывают продукт таким же способом. Полученный продукт подвергают очистке на хроматорафической колонке, заполненной 80 г силикагел  (0,063-0,2 мм). Таким образом получают 6,2 г (-)-б- (3-метоксибензил)-7-метил 5,6,8,9-тетрагидро-1 ,2,12-триметокси-7Н-ди6eH3 (d,f) аэрнина в виде практически бесцветнойсмолы, выход 69,4%.

Образец подвергают тонкослойной хроматографии (силикагель 254, метанол/хлороформ 1:9 по объем Rg р,55) 5 Степень чистоты: 99,3% (хроматографи ) , oi I -З// СС, 1 метанол)..

П р и и е р 7. {-)-1-ацетокси-6- ( 3 -метоксибензил) -7-метил-5,6,8, 9-тетрагидро-2,12-диметокси-7Н-ди- ;;; 10 6eH3(d, f)aзoнин.

15,2 г (0,032 моль)(-)-б-(3-метоксибензил )-2,12-диметокси-1-гид- рокси-7-нетид-5 ,6, 8,9-тетрагидоо-7Н- -дибeнз(d,)азонина, полученного со-, гласно способу, описанному в примере 2, нагревают в течение б ч при температуре от 120 до 130с с 50 мл уксус- . него ангидрида. Основную часть уксусного ангидрида после реакции отгон -. -. ют в вакууме. Остаток распредел ют ме сду водой и диэтиловым эфиром и экстрагируют эфирную фазу водным раствором карбоната натри . Остаток после отгонки органической фазы в вакуг уме извлекаюттолуолом и хроматогра- 25 фируют на 250 г силикагел  (0,060 ,2 мм), использу  дл  элюировани  толуол + 1% метанола. Таким способом получают 10,0 г (67,5% от теории ) (-)-1-ацетокси-б-(3-метокси- 30 бензил)-7-метил-5,6,8,9-тетрагидро2 ,12-димeтoкcи-7H-дибeнз(d,)aз6нйна в виде практически бесцветной смолы. Тонкослойна  хроматографи : силикагель ф 254, метанол/хлороформ 35 1:9 по объему, R 0,55, степень чистоты: 99,7% (хроматографи ), 20 (0, 1 метанол).

П р им 6 р 8. (-)-1-ацетоксй-б-6ензил-2 ,12-димет.окси-7-метил- :-5,6,8,9-тeтpaгидpo-7H-дибeнз(d,f) азонин. .

9,0 г (0,02 моль) (-)-б-бензил-2 р12-диметокси-1-гидрокси-7-метиЛ-5 ,6,8,9-тeтpaгидpo-7H-дибeнз(d,f) 45 азонина (полученного согласно способу , описанному в примере 1 ) ввод т в реакцию и обрабатывают согласно способу, аналогичному описанному в примере 3. Таким cnoco6oNf получают 50 8,7 г (97% от теории Г(-)-1-ацетркси 6-бензил-2 ,12-диметил-7-метил-5,б, 8,9-тетрагидро-Н-дибенз(d,f)азонина в виде практически бесцветной.смолы. Тонкослойна  хроматографи ; силика- ее гель ф 254, метанол/хлороформ 1:9 по объему, Rf 0,5, степень чистоты 95,3% (хроматографи ), CctJlr -2, . (С, 1 метанол).

Пример 9. б-бензил-2,12- . -диметокси-1-гидрокси-5,6,8,9-тетра- О гидро-7И-дибенз(d,f)азонин.

Получают раствор реактива Гринь ра из 8,5 г (0,35 моль) магниевых стружек и 40 мл (0,35 моль) хлористого бензила в безводном диэтиловом 65

эфире. Полученный реактив ввод т в реакцию с 30 г (0,1 моль)нортебаина при в тетрагидрофуране. Спуст  2 ч после нагревани  при 55 С, реакционную смесь смешивают с насыщенным водным раствором хлрристого аммони  и провод т последук цую обработку . Таким способом получают 1б г неочищенного основани , которое подвергают очистке на хроматографической колонке (силикагель/толуол + 2% метанола). Получают в результате 6-бензил-2,12-диметокси-1-гидрокси-5 ,6 ,8,9-тeтpaгидpo-7H-дибeнз(d,f) азонин в виде бесцветных кристаллов/ которые можно подвергнуть перекристаллизации из смеси 3тилацетата / хлрристого метилена} температура плавлй НИН б2-65°С

Пример 10. (+)-2,12-диметокси-1-гидрокси-7-метил-б .-фвнетил -5,6,8,9-тeтpaгидpo-7H-дибeнз(d,) азонин.

Получают раствор реактива Гринь ра из 5,5 г (0,23 моль) активированных магниевых стружек и 41,5 г (0,24 моль) фенетилбромида в 200 мл безводного диэтилового эфира.. К полученному реактиву добавл ют по капл м при 35-40с раствор 31,5 г (0,1 моль) тебаина в 0,4 л сухого бензола. После нагревани  с обратным холодильником в течение 2 ч реак-дионную смесь разлагают раствором 48 г хлористого аммони  в 200 мл воды. В результате последующей обработки после перевода основани  в хлоргидрат в результате взаимодействи  с хлористым водородом в этилацетата получают 7,3 г (21% от ) (+)-2,12-диметокси-1-гидрокси-7-метил-6-фенетил-5 , б, 8,9-тетраг ид .po-7H-дибeнз(d,f)азонина в виде сол нокислой соли температура плавлени  227, после перекристаллизации из пропан-2-ола.

Пример 11. (-)-6-(2,6-дихлорбензил )-2,12-димётокси-7-метил-1-гидpoкcи-7H-дибeнз (d,f)азонин.

Получают раствор реактива Гринь ра из 6,6 г (0,265 мол|) активированных магниевых стружек и 54,3 г 10,265 моль;7 2,6-дихлорбензилхлорида в сухом диэтиловом эфире. Согласно описанному способу провод т реакцию между полученным реактивом и 39 г (0,125 МольV тебаина в сухом бензоле 4еакционную смесь переманивают в течение 2 ч при и разлагают ее .концентрированным водным раствором хлористого аммони . После отделени  органического сло  и его обработки получают неочищенное основание, которое перевод т в хлоргидрат в резуль;тате воздействи  хлористого водорода в этилацетате. Таким образом получают 34,5 г (52% от теории И)-6-(2, 6-дихлорбензил)-2,12-диметокси-7-метил-1-гидрокси-7Н-дибенз (d,f)азонина в виде сол нокислой соли- темпе ратура плавлени  255с после перекристаллизации из пропан-2-ола. П РИМ е р 12, (-)-б-(З-метилбензил )-2,12-диметокси-7-метил-1-гидрокси-5 ,б,8,9-тетрагидро-И-дибе ( d,f)a30HHH. Получают раствор реактива Гринь ра из 7,7 г (0,31 моль )магниевых стружек и 57 г (0,31 моль 3-метилбензилбромида в сухом диэтиловом эфи ре согласно способу, аналогичному описанному в примере 1. Полученный реактив смешивают с раствором 45,5 г (0,145 моль ) тебаина в 525 мл.бензола . Реакцию заканчивают после нагревани  в течение 2 ч при 50°С. После обработки обычным способом получают 40 г неочищенного основани , из ко .торого посредством воздействи  хло.ристого водорода в этиладетате (пропан-2-оле (2:1 по объему ) осаждают (-)-б-(а-метилбензил)-2,12-диметокси -7-метил-1-гидрокси-5,б,8,9-тетрагидpo-7H-дибeнз (d,)аэонина в виде сол нокислой соли. Выход составл ет 15,1 г (31% от теории) температура плавлени  после перекристаллизации из пропан-2-ола. С целью приготовлени  фармацевтических композиций активные продукта могут смешиватьс  с обычными добав .ками и жидкими или твердыми носител ми . Соединени  общей формулы (I могут вводитьс  пероральным или парентеральным способом в виде жидких или твердых рецептур в широких преде лах дозировок. Обычно используемые добавки дл  жидких рецептурвключают, например, тартратные и цитратные буферы,этанол комплексообразователи (например, этилендиаминтетрауксусную кивоту и ее нетоксичные соли), а также полиме ры с высоким молекул рным весом (наг пример, жидкую полимерную окись этилена ), вводимые с целью регулировани  в зкости рецептуры. В качестве примеров твердых носителей можно при вести крахмал, лактозу, маннитол, метилцеллюлозу, тальк, мелкодисперсные кремневые кислоты, высокомолекул рные жирные кислоты (например, стеариновую кислоту ), желатину, агар-агар, фосфат кальци ,.стеарат магни , животные ,и растительные и твердые высокомолекул рные полимеры (например, полиэтиленгликоль Л Композиции предназначенные дл  перорального введени , могут при желаний содержать вещества, придающие им определенный вкус и/или делающие их сладкими. . Индивидуальна  дозировка соединений согласно изобретениюможет лежат в пределах 0,1-100 мг в зависимости от показаний к их использованию. Активность описываемых соединений иллюстрируетс  следующими экспериментальными данными. 1. Методика, 1.1.Аритми , вызываема  нарушением внеклеточного электролитического равновеси  у крыс. У крыс, подвергшихс  воздействию наркотического средства, вызывалась аритми  вследствие внутривенного введени  раствора хлористого кальци . После окончани  введени  аритми  продолжалась в течение некоторого промежутка времени (модификаци  метода , по Малиноу i Продолжительность фазы аритмии уменьшалась вследствие профилактического в.ведени  средств дл  лечени  аритмии. Активность соединений согласно изобретению сравнивалась с активностью прокаинамида и фенитроина. : 1.2.Электрофизиологическое исследование сердечного желудочка у морских свинок. Проводилось стимулирование электрическим импульсом левого желудочка сердца морских свинок, причем регистрировалась амплитуда сердечных сокращений , В результате второго стимулировани  определ лс  промежуток времени , в течение которого сердечна  мышца не могла больше реагировать на него в виде отдельно разрешающихс  сокращений. Указанное врем  определ лось как врем  отсутстви  возбуждени , 1.3.Пережимание сердечной артерии у собак, У собак под наркозом грудную клетку и пережали сердечную артерию (бокова  ветвь R,interventr, post,.-или R, circumflexus) согласно способу А,С,Харриса. Изменени  ритма сокращений сердца вследствие указанной операции регистрировали на следующие сутки после обработки у животных после сн ти  действи  наркоза подверпиихс  обработке соединени ми согласно изобретению при введении их- внутрижелудочным и внутривенным способом. В качестве стандарта ; положительного воздействи  использовалс  прокаинамид. Из данных электро- , кардиографии определ лось врем  после введени  испытуемых соединений, в течение которого  сно просматривалс  синусоидальный ритм. 1.4.Местное анестезирующее воздействие на глаз кролика. У кроликов вызывалось раздражение роговицы посредством конского волоса, который имел прогиб под вли нием давлени  около 250 мг (модификаци  метода, описанного ,фон-Фрей X После введени  анестезирующего препарата в пространство, примыкающее к слизистой оболочке глаза, уменьшилось число раздражеНИИ посредством конского волоса, привод щих к закрытию века глаза. За промежуток времени равный 4 мин S каждом случае производилось более 1000 последовательных актдв раздра жени , причем в этом случае реэультат принималс  равным 100%.Промежу ток времени исследовани  составл л не более 60 мин. Воздействие соедин нкй согласно изобретению сравнивало с воздействием тетракаина и прокаи иамида. 1,5. Остра  токсичность по отношению к мышам. .. Соединени  согласно изобретению вводились знутрижелудочно самцам мышей (NMRI), имеквдих вес тела 2025 г. Опытна  группа дл  каждой из доз состо ла из четырех животных. Значение величины АД go определ лось спуст  7 дней.s 2 Результаты. . 2,1 Аритми  у крыс. Результаты, полученные в отноше нии аритмии, вызываемой хлористым, кальцием, приведены в табл. 1. Средний период существовани  аритм рассчитывалс  дл  экспериментов дл числа животных, равного по меньшей мере 10, Все соединени  согласно изобретению уменьшают период существовани  аритмии по сравнению с контрольными животными, не проходившими обработки какими-либо средствами , обладающим противоаритмическим воздействием. . Соединени  согласно изобретению обладают лучшим воздействием по сравнению Спрок айн амидом, или, в случае использовани  соединени  согласно примеру 11, таким же воздействием в отношении уменьшени  периода аритмии. При подобной постановке эксперимента фенитоин вообще не обладает противоаритмическим воздействием. 2.2. Врем  отсутстви  возбуждени  при исследовани х на левом желудочке морских свинок. Врем  отсутстви  возбуждени  при исследовани х на левом желудоч . ке сер/оца морских свинок определ лось согласно описанному и составл ло от 161 до 200 мс. В табл. 2 бодержитс  информаци  относительно максимальных концёнтраций испытуемых соединений, а также относительно средней продолжитель- ности промежутка времени отсутстви  возбуждени , измеренного при указанных концентраци х, в сравнении с начальным значением. В каждом случае данные получены дл  меньшей мере из шести опытов. Соединени  согласно изобретению обладают активностью, превышающей активность соединений, исполй .зованных дл  сравнени , таких как аималин, фенитоин, прокаинамид и вёрапамил, 2.3. Пережимание сердечнойартв рйи у собак. Соединени  согласно примерам 1 (табл. 3)., 4 (табл. 4) и 10 (табл. 5) испытывалисьна собаках, подвергшихс  пережиманию сердечной артерии. Результаты, полученные при применении прокаинамида, : приведены в табл. 6. Каждое из соединений испытывалось на по меньшей мере п ти животных в каждом случае. Испытуекые соединени  согласно изобретению при внутреннем введении обладают даже в малых дозах более сильным воздействием,чем прокаинамид; Их активность в кишечнике при внутрижелудочном введении не может быть проиллюстрирована . Проведенные опыты иллюстрируют весьма широкий спектр терапевтического воздействи  соединений согласно изобретению. В табл. 7 содержатс  результаты опытов по раздражению глаза у кроликов . В указанной таблице помимо концентрации ра-створов испытываемых соединений, выводимых в пространство глаза, примыкающее к роговице, привод тс  эффективность воздействи  соединени  (см. описание использованного метода исследовани  ), а также продолжительность воздействи . В каждом, из случаев испытани  продолжались не более 60 мин. При проведении испытаний указанным методом прокаинамид  вл етс  неактивным, а тетракаин обладает максимальным воздействием (100% ) в течение 44 мин. Соединени  согласно изобретению про вл ют более продолжительный период активности.

VO г

ч го

О

Ч)

VO

ь

гН

в

О t

о

о

ъ

«

1Л

Ol CM

«

t ts

тЧ tS

oe

-(

о о

о

«

«о

о

W1

VO гЧ

ь

t-Ч

О

00

о

(п

ь

п

ь

и

f О

VO

г

VO

и

tn

Г4

гН

гм

СУ1

о)

VO

I

п

V

0

I

АО

«-I

II

Ж « . I 0) S и о S к

& §llg§

Дозировка, мг/кг. Средн   про должительность аритмии , мин Дозировка мг/кг Средн   продолжительность аритмии, NMH J пг. от.«а дозировка, мг/ кг С1рёдн   продолжительность аритмии , мин Т

2.4. Местное анестезирующее воздействие . ействие соединени  согласно приА«еру 1 на к с пережатой сердечной артерией/ 4 внутри- (10 внут- (15 внутри- (20 внутри-|(25 внутриенно ) рижелудоч- желудочно) желудочно) желудочно) но). . о : . 62 49 99 105 198, Воздействие соединени  corjriacHC примеру 4 на собак С пережатой сердечной артерией 4 внутри- (40 внутри- (60 внутри- (80 внутриенно ) желудочно) желудочно) желудочно) 6891 103 139 Воздействие соединени  согласно 10 на собак с пережатой сердечной артерией ( 2 внутри- (5 внутри ю- (10 внутриже- (40, внутрижевенно ) лудочно) лудочно) лудочно) , 40105169185 Т а 1 л и Ц а Воздействие прокаинамида на собак с пережатой сердечной артерией Дозировка, ,(10 внутримг/кг венно) Средн   продолжительность аритмии, мин ; 19 Таблица 3 Таблица 4 . «,ft IT а б л и ц а 5 . ;ч . .

Местное анестезирующее воздействие на глаз кролика

ОД

3 5

8 10

11

12

ПрокаинамиН

Тетракаин

Таблица V

89

Около 49

Остра  токсичность по отношению к мышам

Соединение согласно примеру 1

1 2

3ч

4 5 6 7

8 . 10 11 12

Прокаинамид Фенитоин

Таблица 8

(Значение ЛД-50 .внутрижелудочно), мг/кг

680

1000

6,00

loop

Около 1000 300

900 1200

600

Более 1600 1200 1200 . 150

Claims (1)

1. Способ получения производных 5,6,8,9-тетрагидро-7Н-дибенз (d,f) азонина формулы I '0 где R и R ^z- одинаковые или различные атомы водорода₍хлора, фтора, метил-, метоксигруппа;

R? - водород или метил;

R⁴ - водород, метил, ацетил η = 1 или 2 или их солей, при условии, что R¹, R² и R⁴ не являются одновременно атомами водорода, a R метил, отличающийся тем, что соединение формулы II подвергают взаимодействию с реактивом Гриньяра общей формулы И! ·

К * · где п, R и R^z имеют указанные значения; X - атом хлора, брома или йода, после чего полученный продукт j при желании алкилируют, или ацилируют имеющуюся оксигруппу с последующим выделением целевых продуктов в свободном виде или в виде солей.