FI75340C

FI75340C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5,6; 8,9-tetrahydro-7h-dibens(d,f)azoninderivat.

Info

Publication number: FI75340C
Application number: FI810632A
Authority: FI
Inventors: Edgar Fritschi; Volker Ganser; Manfred Herrmann; Gerhard Satzinger; Heinrich Bahrmann; Bernd Wagner; Wolfgang Steinbrecher
Original assignee: Goedecke Ag
Priority date: 1980-02-29
Filing date: 1981-02-27
Publication date: 1988-06-09
Also published as: AU6767081A; EP0035360A2; FI810632L; ZA81863B; JPS56158766A; US4415495A; DE3007710A1; DE3007710C2; DE3160909D1; EP0035360A3; SU1036249A3; HU182298B; ATE4708T1; EP0035360B1; FI75340B; AU539348B2

Description

1 75340

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 5,6; 8,9-tet-rahydro-7H-dibents(d, f)atsoniinijohdannaisten valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on menetelmä uusien terapeuttises ti käyttökelpoisten 5,6; 8,9-tetrahydro-7H-dibents(d,f)-atsoniinijohdannaisten ja niiden terapeuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.

Näillä uusilla yhdisteillä on kaava: 10 Η3°° AJ H 7^ 2 75340

Ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat edullisia, 12 . joissa R ja R ovat vety-, fluori- tai kloonatomeita 3 tai metyyli- tai metoksiradikaaleja, R on vetyatomi tai 4 metyyliradikaali ja R on vetyatomi tai metyyli- tai ase-5 tyyliradikaali ja n on 1 tai 2.

Kuitenkin ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa n on 2, ovat osoittautuneet erikoisen käyttökelpoisiksi.

On tunnettua, että paikallisesti käytetyillä anes-teettisilla aineilla on luonteenomaisia sivuvaikutuksia.

10 Näihin kuuluvat erikoisesti haitallinen verisuonia laajentava vaikutus, joka on vastuussa lyhyestä vaikutusajas-ta ja systeemisestä myrkyllisyydestä, jolloin näitä yhdisteitä on käytettävä yhdistelmänä -sympatomimeettisten yhdisteiden kanssa ja depressiivinen vaikutus sydämeen ja 15 keskushermostoon, joka nostaa bradykardiariskiä sydänpy-sähdyksen ja mahdollisesti hengitysteiden vaurioitumisen ohella. Edelleen epämiellyttäviin sivuvaikutuksiin kuuluvat paikallinen kudosten ärsytys ja allergiset reaktiot.

Kinidiini ja prokaiiniamidi ovat suoraan toimivien 20 antiarytmisten lääkkeiden prototyypit. Kuitenkin niiden käyttöä rajoittaa niiden ominaisuus alentaa kaikkia sydämen perustoimintoja. Välttämätön suuri annos ja pieni terapeuttinen indeksi arytmian terapiassa, samoin kuin kaikkien tunnettujen antiarytmisten lääkkeiden huomattavan 25 epämiellyttävät lieveilmiöt, kuten kollapsin ja shokin, ta- kykardian, trombopenian, agranulosyytin ja gastrointites-tinaalisten ja allergisten ilmiöitten vaara on otettava huomioon kaikkien aikaisemmin tunnettujen antiarytmisten lääkkeiden tapauksessa.

30 Esillä olevan keksinnön kohteena on antaa käytettä väksi uuden tyyppisiä yhdisteitä, joilla on erityisesti pitkittynyt vaikutus ja hyvä yhteensoveltuvuus, ja joilta oleellisesti puuttuvat edellä mainitut sivuvaikutukset.

Uusien kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistus-35 menetelmä perustuu Grignardin reaktioon tebaiinin tai nor-tebaiinin tai niiden johdannaisten kanssa. Ensimmäiset tl 3 75340 yritykset saattaa tebaiini reagoimaan Grignardin reagens-sien kanssa on kuvattu saksalaisessa patenttijulkaisussa nro 181 510. Käytetyt Grignardin reagenssit olivat fenyy-li- ja bentsyylimagnesiumbromidi. Kuten todettiin tois-5 tettaessa saksalaisen patenttijulkaisun nro 818510 esimerkki 2, siinä valituissa reaktio-olosuhteissa ei ollut mahdollista saada kemiallisesti homogeenisia ja puhtaita tuotteita. Reaktiotuotteiden rakenne oli esitetty virheellisesti ja kaikki fysikaaliset ominaisuudet puuttuivat.

10 Saksalaisen patenttijulkaisun nro 181 510 mukaisille tebaiini johdannaisille, jotka perustuivat fenyyli-Grignard-reagenssin kanssa tehtyyn reaktioon, on annettu oikea di-bentsatsoniinirakenne julkaisussa J. Chem. Soc. 1952, s. 947.

15 Saksalaisen patenttijulkaisun nro 181 510 mukaan tä ten saadut tebaiinijohdannaiset oli tarkoitettu käytettäväksi lääkkeinä, vaikka mitään idikaatioita ei annettu. Vaikka tebaiinin Grignardin reaktio onkin ollut äskettäin julkaisujen (katso J.A.C.S., 1958, s. 445; 1967, s. 2464) 20 kohteena, joissa käsiteltiin reaktiotuotteiden rakennetta, yhdisteiden terapeuttisesta tehosta ei ole mitään mainintaa.

Havaintoa, että kaavan (I) mukaisten yhdisteiden luokka sisältää arvokkaita antiarytmisiä ja anesteettisiä 25 yhdisteitä, on pidettävä erittäin hämmästyttävänä, koska kaikilla aikaisemmin tunnetuilla saman tyyppisen aktiivisuuden omaavilla yhdisteillä on täysin erilaiset rakenteelliset piirteet. Siten voidaan mainita esimerkiksi paikalliset anesteettiset aineet, kuten tropaanit (esim. eukaiini), 30 £-aminobentsoehappoesterit (esim. prokaiini), N-asyyliani- liinit (esim. lidokaiini), dykloniini, pramokaiini, fena-kaiini, mukaiini ja kinisokaiini.

Esimerkkeihin tyypillisistä antiarytmisistä aineista kuuluvat kinidiini, prokaiiniamidi, ajmaliini, lidokaiini, 35 difenyylihydantoiini, sparteiini, praktololi, verapamiili ja amiodaroni. Näihin aktiivisiin aineisiin nähden ei myös- 4 75340 kään ole mitään rakenteellista sukulaisuutta kaavaan (I).

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet valmistetaan saattamalla kaavan:

VVy»-1·3 II

10 H 3CO'^'S^'^ mukainen yhdiste, jossa Ritilä on sama merkitys kuin yllä, reagoimaan kaavan:

^ <CH2)n-M9X

mukaisen Grignardin reagenssin kanssa, jossa R^:llä, 2 20 R :11a ja n:llä on samat merkitykset kuin yllä ja X on kloori-, bromi- tai jodiatomi, jolloin haluttaessa valmis- 4 taa yhdiste, jossa R on alempi alkyyli- tai alkanoyyli-radikaali, seuraavaksi suoritetaan O-alkylointi tai O-asylointi, ja haluttaessa seuraavaksi muutetaan saatu 25 kaavan (I) mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi orgaanisen tai epäorgaanisen hapon kanssa.

Preparatiivinen menetelmä suoritetaan liuottimissa, jotka ovat tavanomaisia Grignardin reaktioissa, esimerkiksi dietyylieetterissä tai aromaattisessa hiilivedyssä, 30 kuten bentseenissä tai tolueenissa tai niiden seoksssa, lämpötilassa välillä -15°C - +20°C. Metyleenikloridia voidaan myös käyttää tähän tarkoitukseen. Grignardin kompleksin hajottaminen voidaan saada tapahtumaan erikoisen lievissä olosuhteissa väkevän ammoniumkloridin vesiliuok-35 sen avulla. Kaavan (III) mukaisten Grignardin reagenssien valmistus on tunnettu ja voidaan katalysoida alkuainejodin avulla.

Il 5 75340

Kaavan (II) mukaiset lähtöyhdisteet ovat myös kaikki tunnettuja ja ne voidaan johtaa tebaiinista tai norte-baiinista, mikäli näitä luonnontuotteita ei käytetä suoraan sellaisenaan.

4 5 Kaavan (I), jossa R on vetyatomi, mukaisten yhdis teiden O-alkylointi voidaan suorittaa tavanomaisesti fe-nolisille ryhmille käytettyjen alkylointiaineiden, esimerkiksi dialkyylisulfaattien tai diatsoalkaanien avulla. Jos R4 on metyyliradikaali, saadaan suuremmat saannot, 10 kun metylointi suoritetaan DE-patenttijulkaisussa nro 2 757 335 kuvatulla tavalla fenyylitrimetyyliammoniumhyd-roksidin avulla. O-asylointi voidaan suorittaa tunnetuilla menetelmillä käyttämällä happohalogenideja tai happo-anhydridejä.

15 Vapaat kaavan (I) mukaiset emäkset voidaan muuttaa farmaseuttisesti hyväksyttäviksi suoloikseen neutraloimalla sopivalla epäorgaanisella tai orgaanisella hapolla, esimerkiksi kloorivetyhapolla, rikkihapolla, fosforiha-polla, bromivetyhapolla, etikkahapolla, fumaarihapolla, 20 oksaalihapolla, salisyylihapolla, malonihapolla, maleii-nihapolla, meripihkahapolla tai askorbiinihapolla.

Farmaseuttisten seosten valmistamiseksi aktiiviset aineet voidaan sekoittaa tavanomaisiin lisäaineisiin ja nestemäisiin tai kiinteisiin kantaja-aineisiin. Kaavan 25 (I) mukaiset yhdisteet voidaan antaa suun kautta tai pa- renteraalisesti nestemäisessä tai kiinteässä muodossa suurissa annosrajoissa.

Tavanomaisiin nestemäisiin muotoihin tarkoitettuihin lisäaineisiin kuuluvat esimerkiksi tartraatti- ja sitraat-30 tipuskurit, etanoli, kompleksinmuodostajat (kuten etylee-nidiamiinitetraetikkahappo ja sen myrkyttömät suolat) samoin kuin suurimolekyylipainoiset polymeerit (kuten nestemäinen polyetyleenioksidi) viskositeetin säätelemiseksi. Esimerkkeihin kiinteistä kantaja-aineista kuuluvat tärkke-35 lys, laktoosi, mannitoli, metyyliselluloosa, talkki, hienojakoiset piihapot, suurimolekyylipainoiset rasvahapot (kuten 6 75340 steariinihappo), gelatiini, agar-agar, kalsiumfosfaatti, magnesiumstearaatti, eläin- ja kasvirasvat ja kiinteät suurimolekyylipainoiset polymeerit (kuten polyetyleenigly-koli). Suuhun annosteltavasti sopivat seokset voivat halut-5 taessa sisältää mauste- ja/tai makeutusaineita.

Esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden yksittäinen annostelu voi indikaatioista riippuen olla alueella 0. 1 - 100 mg.

Uusien esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden 10 aktiivisuutta kuvataan seuraavissa koeselostuksissa: Koetulokset 1. Menetelmät 1.1. Solujen ulkopuolisen elektrolyyttihäiriön aiheuttamat arytmiat rotilla 15 Kalsiumkloridin infuusion avulla laskimoon aiheute taan nukutetuissa rotissa arytmiat, jotka infuusion loputtua jatkuvat tietyn ajanjakson (muunnelma julkaisusta Mali-now et ai., Arch. Int. Pharmacodyn, 102, 266/1955 kuvatusta menetelmästä).

20 Tätä arytmiatilaa lyhennetään antiarytmisten lääkkei den profylaktisella antamisella. Esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden aktiivisuuksia verrataan prokaiini-amidin ja fenytoiinin aktiivisuuksiin.

1.2. Marsun kammion sähköfysiologinen tutkimus 25 Marsun sydänten vasempia kammioita stimuloidaan säh köisesti orgaanisessa hauteessa merkiten muistiin supistus-tilavuus. Toisen ärsykkeen avulla määritetään aika, jonka alla sydänlihas ei enää reagoi erittäisiksi jaettavin supistuksin. Tämä aika määritellään ärsytyksiä vastaanotta-30 mättomaksi ajaksi.

1.3. Koirien sepelvaltimon sitominen Käyttäen nukutettuja koiria torakotomian jälkeen sepelvaltimo (R.interventr.post. tai R.circumflexus sivuhaara) sidotaan (katso A.S. Harris, Circulation, 1, 1318/1950) . 35 Sydämenrytmihäiriöt, jotka ilmenevät seurauksena siitä, merkitään muistiin leikkausta seuraavana päivänä hereillä ole- li 7 75340 villa eläimillä ja niitä käsitellään esillä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä mahaan tai laskimoon annostellen. Prokaiiniamidia käytetään positiivisena vertailuna. ECGistä määritetään aika, jossa tutkittavan yhdisteen an-5 non jälkeen voidaan tunnistaa sinusrytmi.

1.4. Paikallinen anesteettinen vaikutus kanin silmään

Sarveiskalvoheijaste aiheutetaan kaneissa käyttäen hevosenkarvaa, joka taipuu noin 250 mg paineella (muunnelma julkaisussa M. von Frey, Beitrage zur Physiologie des 10 Schmerzsinns, Vehr. d. Kgl. Sachs. Ges. d. Wiss. zu Leipzig, Math.-phys. Kl., 46, 185/1894; Untersuchungen uber die Sinnesfunktionen der Menschlichen Haut, Leipzig,1896 kuvatusta menetelmästä). Kun paikallisanestetikaa on tiputettu silmän sidekalvolle, lisätään niiden hevosenkarvais-15 kujen määrää, jotka aiheuttavat silmäluomen sulkeutumisen.

4 minuutin välein kussakin tapauksessa enintään 100 peräkkäistä iskua suoritetaan ja tällainen menettely katsotaan 100 %:ksi. Tutkimusjakso on enintään 60 minuuttia. Esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutusta verra-20 taan tetrakaiinin ja prokaiiniamidin vaikutukseen.

1.5. Akuutti myrkyllisyys hiirissä

Esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä annetaan mahaan uroshiirille (NMRI) ruumiinpainoltaan 20-25 g. Jokainen annosryhmä muodostuu 4 eläimestä. LD^-arvot määri-25 tetään, kun on tarkkailtu eläimiä 7 päivän ajan.

2. Tulokset 2.1. Arytmiat rotilla

Kalsiumkloridilla aiheutettujen rottien arytmioiden koetulokset on esitetty seuraavassa taulukossa I yhteenve-30 tona. Keskimääräinen arytmiajakso on laskettu kokeista vähintään 10 eläimellä.

Kaikki esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet lyhensivät arytmia-aikaa verrattuna vertailueläimiin, joille ei oltu annosteltu antiarytmisesti vaikuttavia yhdis-35 teitä.

8 75340

Esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutus on parempi kuin prokaiiniamidin vaikutus, tai esimerkin 11 yhdisteen tapauksessa aivan yhtä hyvä huomioon ottaen arytmiajakson. Tässä kokeellisessa mallissa feny-5 toiinilla ei ollut antiarytmista vaikutusta.

Il 9 75340 es sn *

rH SC

r-H r^ »H CO * Γ“> o m <r r-H * * CM ιΛ 00 σ> m *

\D

o Γ" μ oo ^ λ cd *__ H .-Cd

Θ 4J rH

t' w m <r * h -rl <r M _s<! cd M --- _ « 3 β Ό 1-1 iH \0 *> *-* en -4- 4) ei U ----

3 «I rH

2 w m in » Λ m <x

Tj -H ______ _ Δ co

JS ►* O

M ι-l es

£ -» ~ S

Ό r M ·Η LTi

M

O O —--5- •ϋ H o *> m rH un 3 a rH 3 --- 3 Ή σι « M O * H rH CS rH -<f cd r*-- <o un o rH iH » r rH CS 'ί- Ο ---

•r-> I

•H

* rH -H

>S C m « rH *H o

ϋ e IH es UO

O β) O i-H

« (m U

iH

e

•H

•H ro Φ *H * Λ fl O Γ-

O rl i—I

h a

Oi cd 3

rH

•H O' cd i u o

M rH

V

>__

V

« > C

CO · O I

•H MO · cd t» a a J3 ÖC ‘H iH 0 O —' >·, M Ai *J » 3 II -'r. (0 to >> T-t O öo cd ai M cd a ui__sm ^ a ·π^ 10 75340 2.2. Marsun vasemman kammion ärsytyksiä vastaanottamaton aika

Marsun kammioitten ärsytyksiä vastaanottamattomat ajat määritettyinä kuvatulla menetelmällä olivat välil-5 lä 161 ja 200 ms. Seuraava taulukko II sisältää tietoa, joka koskee suurimpia tutkittuja yhdisteväkevyyksiä samoin kuin keskimääräistä ärsytyksiä vastaanottamattoman ajan pitenemistä mitattuna tässä väkevyydessä verrattuna alkuperäiseen arvoon, kussakin tapauksessa, vähintään 6 10 kokeesta.

Uusilla keksinnön mukaisilla yhdisteillä on aktiivisuus, joka on parempi kuin vertailuyhdisteiden ajmalii-nin, fenytoiinin, prokaiiniamidin ja verapamiilin.

Il 11 75340 ___

CM λ I o rH

ι-Η \0 «H tn 5 cn i ® r-l - O σν

5 rH ro M CNI

•H

O--- *H Ό

§ O I

5 o - o 3 rH <t rH ^ H----- 3 ö n

50 »© I

j? :e0 σ> * O n-

*3 4J H rH <N

§ w--------

Jj“ *H V©

ω M OI

2 U 00 * O H

J? Q) ^ rH CM

> 6-----

- -H vO

H M OI

^ o) r-v. * o oo

rH rH

W AJ--—-----

iJ CO VO

g -H OI

0 »e m * © n ^ .fi <f rH cm s *---- r> >o ?r vo >

ti sr * O rH

s ^ ^ ^

Hl ----

£ LO

2 ό i , , ,2 en ·» o ©

H .(0 rH rH CM

•H ——————— ,

O Hl VO

* <0 OI

-¾ äi rs r o vO

3 M 00 rH sr 3 :q--- cd vo

H jjjj OI

*2 rH ·> O Π 01 oo ι-h <r cd --I--- X -h *H —j 10 I -rl in

_ CO τΗ vo I

C 1-1 B - o 'O

o « g, ^ ^ ^ 9 --- to *» e ti -h o τη m

5 cd ή sr I

2 ·* Ό «O

Cd o -H VO rH r-~ « * 0 5 PH Cd <d _______

> »H

— 1C “0

H >v 'rl VO I

•H ö *H «O vO

S 0) O rH rH I

* ^w

Hl---

Jo m £ i -h vo i .h! se «o vo

p ·Η rH i-H rH

Π *H I

S. rH__ i oi v :«t i e e

Hl Hl ci -rt -U e 4) co co co co o Θ td

•H Ή CO JdCO-HC

Ό T) aj r-v >V CO U 0.4)

JS jC Φ H HJCOHIC

>v tO Hl S tn Hl CO C-H r-v

4) 4) 3 "r. CO CO 0 CO 0 CO

o ocoöo μ cd e τ-itn S

^ X vC w I :<C > Hl CO Hl w_ 12 75340 2.3. Koirat/ joilla oli sidottu sepelvaltimo

Esimerkkien 1 (taulukko III), 4 (taulukko IV) ja 10 (taulukko V) yhdisteitä tutkittiin koirissa, joilla 011 sidottu sepelvaltimo. Prokaiiniamidilla saadut tulok-5 set on annettu taulukossa VI. Kaikkia yhdisteitä tutkittiin kussakin tapauksessa vähintään 5 eläimellä.

Esillä olevan keksinnön mukaiset koeyhdisteet vaikuttivat laskimoon annettuina myös pienissä annoksissa paremmin kuin prokaiiniamidi. Niiden enteraalista tehok-10 kuutta mahaan annettuna ei voitu määritellä. Kokeet osoittivat esillä olevan keksinnön hyvin edullista terapeuttista spektriä.

Taulukko III

^ Esimerkin 1 yhdisteen vaikutus koiriin, joilla oli sidot-tu sepelvaltimo_

Esimerkin 1 yhdiste

Annos mg/kg 4 laski- 10 mahaan 15 mahaan 20 mahaan 25 mahaan 20 moon Keskim.

eurytmia- 62 49 99 105 108 jakso (min)

25 Taulukko IV

Esimerkin 4 yhdisteen vaikutus koiriin, joilla oli sidottu sepelvaltimo ___

Esimerkin 4 yhdiste 30 Annos mg/kg 4 laskimoon 40 mahaan 60 mahaan 80 mahaan Keskim.

eurytmia- 68 91 103 139 jakso (min) I! 35 13 75340

Taulukko V

Esimerkin 10 yhdisteen vaikutus koiriin, joilla oli sidot-tu sepelvaltimo_ 5 Esimerkin 10 yhdiste

Annos mg/kg 2 laskimoon 5 mahaan 10 mahaan 40 mahaan

Keskim.

eurytmia- 40 105 169 185 jakso 10 (min)

Taulukko VI

Prokaiiniamidin vaikutus koiriin, joilla oli sidottu sepel-15 valtimo_

Prokaiiniamidi

Annos mg/kg 10 laskimoon

Keskim. eurytmia- jakso (min) 19 20 - 2.4. Paikallinen anesteettinen vaikutus

Seuraava taulukko VII sisältää tulokset kokeista kanin silmällä. Siinä on myös annettu sidekalvolle tipu-25 tettujen koeliuosten väkevyyksien lisäksi yhdisteiden vaikutus % (katso menetelmän kuvaus) samoin kuin vaikutusaika. Jokaisessa tapauksessa tarkkailu keskeytettiin 60 minuutin kuluttua.

Tässä kokeellisessa mallissa prokaiiniamidi on te-30 hoton, kun taas tetrakaiini tuo julki suurimman tehokkuutensa (100 %) 44 minuutiksi. Esillä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä on pitempi vaikutusaika.

14 75340

Taulukko VII

Paikallinen anesteettinen vaikutus kanin silmään

Yhdiste Väkevyys % Vaikutus % Vaikutusjakso, asimerkistä min.

nro____ 1 0,1 89 noin 49 0,5 100 >60 0,1 78 46 2 0,5 100 noin 52 1,0 100 >60 3 0,5 100 >60 5 1,0 100 >60 1.0 79 >60 2.0 100 >60 0,5 63 >60 7 1,0 100 >60 0,5 74 >60 8 2,0 100 >60 10 1,0 100 >60 1.0 55 >60 11 2.0 100 >60 12 0,1 68 noin 56 __0,25__100__>60 prokaiini- 0,5 1 0 amidi 2,0 1 0 tetrakaiini 0,1 100 noin 44

II

75340 15

Taulukko VIII

Akuutti myrkyllisyys hiirissä

Yhdiste LD,.,. mg/mg 5 esimerkistä , „„„ mahaan nro 1 680 2 1000 3 600 10 4 1200 5 noin 1000 6 noin 300 7 900 8 1200 15 10 600 11 >1600 12 1200 prokaiiniamidi 1200 20 fenytoiini 150

Seuraavat esimerkit annetaan esillä olevan keksinnön kuvaamistarkoituksessa.

Esimerkki 1 25 (-)-6-bentsyyli-2,12-dimetoksi-l-hydroksi-7-metyyli- 5,6; 8,9-tetrahydro-7H-dibents(d,f)atsoniini_

Grignardin reagenssiliuos valmistetaan 5,4 g:sta magnesiumlastuja ja 25 mlssta bentsyylikloridia (0,23 moolia molemmissa tapauksissa) 125 ml:ssa vedetöntä dietyyli-30 eetteriä. Liuos, joka sisältää 31,1 g (0,1 moolia) tebaii-nia 450 ml:ssa vedetöntä bentseeniä, lisätään tähän tipoittaan 25 minuutin aikana. Saatua keltaista liuosta kuumennetaan seuraavaksi palautusjäähdyttäen 2 tunnin ajan, jäähdytetään sitten, hajotetaan väkevällä ammoniumklori-35 diliuoksella ja suodatetaan silikageelillä.

16 75340

Orgaaninen faasi erotetaan, uutetaan ensin vedellä ja sitten IN kloorivetyhapolla. Kloorivetyhappokerros neutraloidaan 2N natriumkarbonaatin vesiliuoksella ja saostunut tuote käsitellään etyyliasetaatilla. Lisäämällä varo-5 vaisesti kyllästettyä kloorivetyliuosta etyyliasetaatissa saostetaan ensin öljymäinen sivutuote. Dekantoidusta liuoksesta halutun tuotteen hydrokloridi saostetaan sitten lisäämällä edelleen etyyliasetaattia/kloorivetyä. Saadaan 9,9 g (23 % teoreettisesta) (-)-6-bentsyyli-2,12-dimetoksi-10 l-hydroksi-7-metyyli-5,6; 8,9-tetrahydro-7H-dibents(d,f)-atsoniinihydrokloridia. Kun on kiteytetty uudelleen propan- 2-olista, saadaan värittömiä kiteitä sulamispisteeltään 245-146°C; £<7^° = -28,70° (c,l vesi).

Esimerkki 2 15 (-)-6-(3'-metoksibentsyyli)-2,12-dimetoksi-l-hydroksi-7- metyyli-5,6;8,9-tetrahydro-7H-dibents(d,f)atsoniini_

Grignardin reagenssiliuos valmistetaan 5,4 g:sta (0,225 moolia) jodilla aktivoituja magnesiumlastuja ja 34,5 g:sta (0,225 moolia) vasta valmistettua m-metoksi-20 bentsyylikloridia 200 ml:ssa kuivaa dietyylieetteriä. Tämä Grignardin reagenssi saatetaan reagoimaan 31,1 g:n (0,1 moolin) kanssa tebaiinia ja menetellään edelleen kuten on kuvattu esimerkissä 1. Saadaan 14,3 g (30,5 % teoreettisesta) (-)-6-(3'-metoksibentsyyli)-2,12-dimetoksi-25 l-hydroksi-7-metyyli-5,6;8,9-tetrahydro-7H-dibents(d,f)-atsoniinihydrokloridia. Uudelleenkiteytettynä etanolista tuote saadaan värittömien kiteitten muodossa; sp. 248,5°C? /ö<7p0 = -45,9° (c, 1 vesi).

Esimerkki 3 30 (-)-6-(4'-fluoribentsyyli)-2,12-dimetoksi-l-hydroksi-7- metyyli-5,6 ? 8,9-tetrahydro-7H-dibents(d,f)atsoniini_

Grignardin reagenssiliuos valmistetaan 8,2 g:sta (0,34 moolia) magnesiumlastuja (aktivoitu jodilla) ja 63,2 g:sta (0,34 moolia) p-fluoribentsyylibromidia 350 35 ml:ssa vedetöntä dietyylieetteriä. Grignardin reagenssi saatetaan reagoimaan 36,5 g:n (0,15 moolia) kanssa teba-

II

17 75340 iinia, liuotettuna 600 ml:aan bentseeniä ja menetellään edelleen esimerkissä 1 kuvatulla tavalla. Saadaan 17,6 g (25 % teoreettisesta) (-)-6-(4'-fluoribentsyyli)-2,12-di-metoksi-l-hydroksi-7-metyyli-5,6;8,9-tetrahydro-7H-dibents-5 (d,f)atsoniinihydrokloridia, joka sisältää 0,5 moolia ki devettä. Uudelleenkiteytettynä propan-2-olista tuote saadaan värittömien kiteitten muodossa; sp. 222°C; D = -31,7°C (c,l vesi).

Esimerkki 4 10 (-)-6-(2'-klooribentsyyli)-2,12-dimetoksi-l-hydroksi-7- metyyli-5,6;8,9-tetrahydro-7H-dibents(d,f)arsoniini_

Grignardin reagenssiliuos valmistetaan 4,4 g:sta (0,18 moolia) jodilla aktivoituja magnesiumlastuja ja 28,4 g:sta (0,18 moolia) o-klooribentsyylikloridia 100 15 ml:ssa vedetöntä dietyylieetteriä. Grignardin reagenssi saatetaan reagoimaan 12,5 g:n (0,04 moolia) kanssa tebaii-nia 225 ml:ssa vedetöntä bentseeniä ja menetellään edelleen esimerkissä 1 kuvatulla tavalla. Saadaan 14,5 g (76,5 % teoreettisesta) (-)-6-(2'-klooribentsyyli-2,12-20 dimetoksi-l-hydroksi-7-metyyli-5,6;8,9-tetrahydro-7H-di-bents(d,f)atsoniinihydrokloridia värittömien kiteitten muodossa, jotka uudelleenkiteytettyinä etyyliasetaatti/ propan-2-olista (1:1 til./til.) sulavat 240°C:ssa; - -138,4° (c,l vesi).

25 Esimerkki 5 (+)-6-bentsyyli-7-metyyli-5,6;8,9-tetrahydro-l,2,12-tri- metoksi-7H-dibents(d,f)atsoniini_

Emäs vapautetaan 13,2 g:sta (0,03 moolia) (-)-6-bentsyyli-2,12-dimetoksi-l-hydroksi-7-metyyli-5,6;8,9-tet-30 rahydro-7H-dibents(d,f)atsoniinihydrokloridia (valmistettu esimerkin 1 menetelmällä) 2N natriumkarbonaatin vesiliuoksen avulla ja tämä vapaa emäs käsitellään seoksella, joka sisältää 50 ml tolueenia ja 5 ml dimetyyliformamidia. Liuosta kuumennetaan välille 100-105°C ja se sekoitetaan 35 sitten 0,09 moolin kanssa 20 % fenyylitrimetyyliammonium-hydroksidin liuosta metanolissa. Reaktioseosta kuumennetaan 75340 18 1,5 tunnin ajan sillä tavoin, että metanoli tislautuu samanaikaisesti pois, niin että reaktioseoksen kiehumispiste lopulta on noin 140°C. Sitten reaktioseosta kuumennetaan edelleen tässä lämpötilassa 1 tunnin ajan, jonka 5 jälkeen liuotin poistetaan tyhjössä ja jäännös vapautetaan dimetyylianiliinista höyrytislauksella. Jäännös kro-matografoidaan 125 g:11a silikageeliä (0,003-0,2 mm) to-lueenissa. Eluointi suoritetaan noin 0,6 litralla toluee-nia, jossa on 1 % etanolia, ja fraktiot tutkitaan spektro-10 skooppisesti IR/NMR:llä. Puhdas tuote (kaasukromatografinen puhtaus 98,5 %) saadaan ei-kiteisenä, melkein värittömänä hartsina (ohutkerroskromatografia: silikageeli F 254, metanoli/HCl 1:9 til/til, R^ 0,55). Saadaan 7,8 g (65 % teoreettisesta) (+)-6-bentsyyli-7-metyyli-5,6;8,9-tetra-15 hydro-1,2,12-trimetoksi-7H-dibents(d,f)atsoniinia. Esimerkki 6 (-)-6-(3'-metoksibentsyyli)-7-metyyli-5,6;8,9-tetrahydro- 1,2,12-trimetoksi-7H-dibents(d,f)atsoniini_ 8,5 g (0,02 moolia) (-)-6-(3'-metoksibentsyyli)-20 2,12-dimetoksi-l-hydroksi-7-metyyli-5,6;8,9-tetrahydro- 7H-dibents(d,f)atsoniinia (saatu esimerkin 2 menetelmällä) liuotettuna 50 ml:aan tolueenia ja 5 ml:aan dimetyyliform-amidia sekoitetaan 0,08 mooliin 20 % fenyylitrimetyyliam-moniumhydroksidin liuosta metanolissa ja saatetaan rea-25 goimaan analogisella tavalla esimerkissä 5 kuvatun kanssa ja käsitellään edelleen. Tuote puhdistetaan pylväskroma-tografisesti 80 g:lla silikageeliä (0,063 - 0,2 mm). Saadaan 6,2 g (69,4 % saanto) (-)-6-(3'-metoksibentsyyli)-7-metyyli-5,7;8,9-tetrahydro-l,2,12-trimetoksi-7H-dibents-30 (d,f)atsoniinia melkein värittömän hartsin muodossa. Ohut kerroskromatografia (silikageeli F 254, metanoli/klorofor-mi 1:9 til/til, R^ = 0,55) kaasukromatografisesti puhtaus 99,3 %; ~ “3,7° (c,l metanoli).

Esimerkki 7 35 (-)-l-asetoksi-6-(3'-metoksibentsyyli)-7-metyyli-5,6;8,9- tetrahydro-2,12-dimetoksi-7H-dibents(d,f)atsoniini_ 15,2 g (0,032 moolia) (-)-6-(3'-metoksibentsyyli)- 19 753 4 0 2,12-dimetoksi-l-hydroksi-7-metyyli-5,6;8,9-tetrahydro-7H-dibents(d,f)atsoniinia (saatu esimerkin 2 menettelyllä) kuumennetaan 6 tunnin ajan 120-130°C:ssa 50 ml:n kanssa etikkahappoanhydridiä. Suurin osa etikkahappoanhydridistä 5 tislataan sitten pois tyhjössä. Jäännös jaetaan veteen ja dietyylieetteriin ja eetterifaasi uutetaan natriumkarbonaatin vesiliuoksella. Orgaanisen faasin tyhjössä haihdutuksen jälkeen jäänyt jäännös käsitellään tolueenilla ja kromatografoidaan 250 g:11a silikageeliä (0,06 - 0,2 mm) 10 käyttäen eluoivana aineena tolueenia + 1 % metanolia.

Saadaan 10,0 g (65,7 % teoreettisesta) (-)-l-asetoksi-6-(3'-metoksibentsyyli)-7-metyyli-5,6;8,9-tetrahydro-2,12-dimetoksi-7H-dibents(d,f)atsoniinia melkein värittömän hartsin muodossa. Ohutkerroskromatografia: silikageeli 15 F 254, metanoli/kloroformi 1:9 til/til; = 0,55; kaasukromatografinen puhtaus 99,7 %; -9,0° (c, 1 meta- noli).

Esimerkki 8 (-)-l-asetoksi-6-bentsyyli-2,12-dimetoksi-7-metyyli- 20 5,6;8,9-tetrahydro-7H-dibents(d,f)atsoniini_ 9,0 g (0,02 moolia) (-)-6-bentsyyli-2,12-dimetoksi- l-hydroksi-7-metyyli-5,6;8,9-tetrahydro-7H-dibents(d,f)-atsoniinia (saatu esimerkin 1 menetelmällä) saatetaan reagoimaan ja käsitellään esimerkissä 3 kuvatun kanssa ana-25 logisesti. Saadaan 8,7 g (97 % teoreettisesta) (-)-l-aset-oksi-6-bentsyyli-2,12-dimetyyli-7-metyyli-5,6;8,9-tetra-hydro-7H-dibents(d,f)atsoniinia melkein värittömän hartsin muodossa. Ohutkerroskromatografia: silikageeli F 254, metanoli/kloroformi 1:9 til/til, R- = 0,5; kaasukromatogra-

Λ A X

30 finen puhtaus 95,3 %; £ρ(3^ = -2,5° (c,l metanoli) . Esimerkki 9 6-bentsyyli-2,12-dimetoksi-l-hydroksi-5,6;8,9-tetrahydro- 7H-dibents(d,f)atsoniini_

Grignardin reagenssiliuos valmistetaan 8,5 g:sta 35 (0,35 moolia) magnesiumlastuja ja 40 ml:sta (0,35 moolia) bentsyylikloridia vedettömässä dietyylieetterissä. Tämä 20 7 5 3 4 0 saatetaan reagoimaan 30 g:n (0,1 moolia) kanssa norteba-iinia 30°C:ssa tetrahydrofuraania, 2 tunnin kuluttua 55°C:ssa reaktioseos sekoitetaan ammoniumkloridin kyllästettyyn vesiliuokseen ja käsitetellään seuraavaksi edel-5 leen. Saadaan 15 g raakaa emästä, joka puhdistetaan pyl-väskromatografisesti (silikageeli/tolueeni + 2 % metano-lia). 6-bentsyyli-2,12-dimetoksi-l-hydroksi-5,6;8,9-tet-rahydro-7H-dibents(d,f)atsoniini saadaan värittömien ki-teitten muodossa, jotka voidaan kiteyttää uudelleen etyy-10 liasetaatti/metyleenikloridista; sp. 62-65°C:

Esimerkki 10 ( + )-2,12-dimetoksi-l-hydroksi-7-metyyli-6-fenetyyli-5,6; 8,9-tetrahydro-7H-dibents(d,f)atsoniini_

Grignardin reagenssiliuos valmistetaan 5,5 g:sta 15 (0,23 moolia) aktivoituja magnesiumlastuja ja 41,5 g:sta (0,24 moolia) fenetyylibromidia 200 ml:ssa vedetöntä di-etyylieetteriä. Tähän lisätään tipoittain 35-40°C:ssa liuos, joka sisältää 31,5 g (0,1 moolia) tebaidnia0,4 l:ssa kuivaa bentseeniä. Kun on kuumennettu palautusjäähdyttäen 20 2 tunnin ajan, reaktioseos hajotetaan liuoksella, joka si sältää 48 g ammoniumkloridia 200 ml:ssa vettä. Tavallisen jatkokäsittelyn jälkeen ja muuttamalla emäs hydrokloridik-si käsittelemällä kloorivedyllä etyyliasetaatissa saadaan 7,3 g (21 % teoreettisesta) (+)-2,12-dimetoksi-l-hydroksi-25 7-metyyli-6-fenetyyli-5,6;8,9-tetrahydro-7H-dibents(d,f)-atsoniinihydrokloridia; sp. 227,6°C kiteytettynä propan-2-olista.

Esimerkki 11 (-)-6-(21,6'-diklooribentsyyli)-2,12-dimetoksi-7-metyyli-30 l-hydroksi-5,6;8,9-tetrahydro-7H-dibents(d,f)atsoniini Grignardin reagenssiliuos valmistetaan 6,6 g:sta (0,265 moolia) aktivoituja magnesiumlastuja ja 54,3 g:sta (0,265 moolia) 2,6-diklooribentsyylikloridia kuivassa di-etyylieetterissä. Reaktio 39 g:n (0,125 moolia) kanssa te-35 baiinia suoritetaan yllä kuvatulla tavalla kuivassa bent-seenissä. Reaktioseosta sekoitetaan 2 tunnin ajan 60°C:ssa

II

75340 ja hajotetaan sitten väkevällä ammoniumkloridiliuoksella. Kun orgaaninen aine on erotettu pois ja käsitelty edelleen, saadaan raaka emäs, joka muutetaan hydrokloridiksi kloorivedyn avulla etyyliasetaatissa. Saadaan 34,5 g 5 (52 % teoreettisesta) (-)-6-(2',6'-diklooribentsyyli)- 2,12-dimetoksi-7-metyyli-l-hydroksi-5,6;8,9-tetrahydro-7H-dibents(d,f)atsoniinihydrokloridia; sp. 255°C kiteytettynä uudelleen propan-2-olista.

Esimerkki 12 10 (-)-6-O'-metyylibentsyylii^j^-dimetoksi^-metyyli-l- hydroksi-5,6;8,9-tetrahydro-7H-dibents(d,f)atsoniini

Grignardin reagenssiliuos valmistetaan 7,7 g:sta (0,31 moolia) magnesiumlastuja ja 57 g:sta (0,31 moolia) 3-metyylibentsyylibromidia kuivassa dietyylieetterissä 15 esimerkissä 1 kuvatun kanssa analogisella tavalla. Se sekoitetaan sitten liuokseen, joka sisältää 45,5 g (0,145 moolia) tebaiinia 525 ml:ssa bentseeniä. Reaktio suoritetaan kuumentamalla 50°C:ssa 2 tunnin ajan. Menettelemällä edelleen tavallisella tavalla saadaan 40 g raakaa emästä, 20 josta kloorivedyn avulla etyyliasetaatti/propan-2-olissa (2:1 til/til) saostetaan (-)-6-(3'-metyylibentsyyli)-2,12-dimetoksi-7-metyyli-l-hydroksi-5,6;8,9-tetrahydro-7H-di-bents(d,f)atsoniinihydrokloridi. Saanto on 15,1 g (31 % teoreettisesta); sp. 256°C kiteytettynä propan-2-olista.

Claims

75340 22

1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten 5,6; 8,9-tetrahydro-7H-dibents(d,f)atso-5 niinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, H3C0Y^ 10 (I) Xj H^«jH2»n n .L Φ R2 1 2 jossa kaavassa R ja R , jotka ovat samat tai erilaiset, 20 ovat vety- tai halogeeniatomeja tai alempi alkyyli- tai 3 alkoksiradikaaleja, R on vetyatomi tai alempi alkyylira- 4 dikaali, R on vetyatomi tai alempi alkyyli- tai alkanoyy-liradikaali ja n on 1 tai 2; jolloin alempi alkyyli-, al-kanoyyli- ja alkoksiradikaalit ovat suoraketjuisia tai 25 haarautuneita, 1-5 hiiliatomia sisältäviä radikaaleja; sillä edellytyksellä, että R^, R2, R4 eivät kaikki ole ve- 3 . . tyjä, kun n on 1 ja R on metyyli, tunnettu siitä, että kaavan 30 3 | ^

35 H3CO^N/ II 23 7 5 3 4 0 . , . 3 mukainen yhdiste, jossa R :11a on sama merkitys kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan 1 2 mukaisen Grignardin reagenssin kanssa, jossa R :llä, R :11a ja n:llä on samat merkitykset kuin edellä ja X on kloori-, bromi- tai jodiatomi, minkä jälkeen, haluttaessa valmistaa 4 10 kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on alempi alkyyli- tai alkanoyyliradikaali, saatu tuote seuraavaksi 0-alkyloi-daan tai O-asyloidaan ja saatu yhdiste haluttaessa muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi antamalla sen reagoida epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa Rx ja 2 R , ^otka ovat samat tai erilaiset, ovat vety-, fluori- tai klooriatomeita tai metyyli- tai metoksiradikaaleja, 3 4 R on vety atomi tai metyyliradikaali, R on vetyatomi 20 tai metyyli- tai asetyyliradikaali ja n on 1 tai 2.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (-)-6-(2'-klooribents-yyli)-2,12-dimetoksi-l-hydroksi-7-metyyli-5,6; 8,9-tetra-hydro-7H-dibents(d,f)atsoniini.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan (-)-l-asetoksi-6-(3'-metoksibentsyyli)-7-metyyli-5,6; 8,9-tetrahydro-2,12-dimet-oksi-7H-dibents(d,f)atsoniini.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n -30 n e t t u siitä, että valmistetaan (-)-l-asetoksi-6-bents- yyli-2,12-dimetoksi-7-metyyli-5,6; 8,9-tetrahydro-7H-dibents-(d,f)atsoniini.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6-bentsyyli-2,12-dimetok- 35 si-l-hydroksi-5,6; 8,9-tetrahydro-7H-dibents(d,f)atsoniini. 24 75340

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (+)-2,12-dimetoksi-l-hydroksi-7-metyyli-6-fenetyyli-5,6; 8,9-tetrahydro-7H-di-bents(d,f)atsoniini. Il 25 75 3 40