FI75340C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5,6; 8,9-tetrahydro-7h-dibens(d,f)azoninderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5,6; 8,9-tetrahydro-7h-dibens(d,f)azoninderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI75340C
FI75340C FI810632A FI810632A FI75340C FI 75340 C FI75340 C FI 75340C FI 810632 A FI810632 A FI 810632A FI 810632 A FI810632 A FI 810632A FI 75340 C FI75340 C FI 75340C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
sup
tetrahydro
methyl
compounds
lower alkyl
Prior art date
Application number
FI810632A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI810632L (fi
FI75340B (fi
Inventor
Edgar Fritschi
Volker Ganser
Manfred Herrmann
Gerhard Satzinger
Heinrich Bahrmann
Bernd Wagner
Wolfgang Steinbrecher
Original Assignee
Goedecke Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Goedecke Ag filed Critical Goedecke Ag
Publication of FI810632L publication Critical patent/FI810632L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI75340B publication Critical patent/FI75340B/fi
Publication of FI75340C publication Critical patent/FI75340C/fi

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D225/00Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D225/04Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D225/08Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06Antiarrhythmics

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Coloring (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

1 75340
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 5,6; 8,9-tet-rahydro-7H-dibents(d, f)atsoniinijohdannaisten valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on menetelmä uusien terapeuttises ti käyttökelpoisten 5,6; 8,9-tetrahydro-7H-dibents(d,f)-atsoniinijohdannaisten ja niiden terapeuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Näillä uusilla yhdisteillä on kaava: 10 Η3°° AJ H 7^ 2 75340
Ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat edullisia, 12 . joissa R ja R ovat vety-, fluori- tai kloonatomeita 3 tai metyyli- tai metoksiradikaaleja, R on vetyatomi tai 4 metyyliradikaali ja R on vetyatomi tai metyyli- tai ase-5 tyyliradikaali ja n on 1 tai 2.
Kuitenkin ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa n on 2, ovat osoittautuneet erikoisen käyttökelpoisiksi.
On tunnettua, että paikallisesti käytetyillä anes-teettisilla aineilla on luonteenomaisia sivuvaikutuksia.
10 Näihin kuuluvat erikoisesti haitallinen verisuonia laajentava vaikutus, joka on vastuussa lyhyestä vaikutusajas-ta ja systeemisestä myrkyllisyydestä, jolloin näitä yhdisteitä on käytettävä yhdistelmänä -sympatomimeettisten yhdisteiden kanssa ja depressiivinen vaikutus sydämeen ja 15 keskushermostoon, joka nostaa bradykardiariskiä sydänpy-sähdyksen ja mahdollisesti hengitysteiden vaurioitumisen ohella. Edelleen epämiellyttäviin sivuvaikutuksiin kuuluvat paikallinen kudosten ärsytys ja allergiset reaktiot.
Kinidiini ja prokaiiniamidi ovat suoraan toimivien 20 antiarytmisten lääkkeiden prototyypit. Kuitenkin niiden käyttöä rajoittaa niiden ominaisuus alentaa kaikkia sydämen perustoimintoja. Välttämätön suuri annos ja pieni terapeuttinen indeksi arytmian terapiassa, samoin kuin kaikkien tunnettujen antiarytmisten lääkkeiden huomattavan 25 epämiellyttävät lieveilmiöt, kuten kollapsin ja shokin, ta- kykardian, trombopenian, agranulosyytin ja gastrointites-tinaalisten ja allergisten ilmiöitten vaara on otettava huomioon kaikkien aikaisemmin tunnettujen antiarytmisten lääkkeiden tapauksessa.
30 Esillä olevan keksinnön kohteena on antaa käytettä väksi uuden tyyppisiä yhdisteitä, joilla on erityisesti pitkittynyt vaikutus ja hyvä yhteensoveltuvuus, ja joilta oleellisesti puuttuvat edellä mainitut sivuvaikutukset.
Uusien kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistus-35 menetelmä perustuu Grignardin reaktioon tebaiinin tai nor-tebaiinin tai niiden johdannaisten kanssa. Ensimmäiset tl 3 75340 yritykset saattaa tebaiini reagoimaan Grignardin reagens-sien kanssa on kuvattu saksalaisessa patenttijulkaisussa nro 181 510. Käytetyt Grignardin reagenssit olivat fenyy-li- ja bentsyylimagnesiumbromidi. Kuten todettiin tois-5 tettaessa saksalaisen patenttijulkaisun nro 818510 esimerkki 2, siinä valituissa reaktio-olosuhteissa ei ollut mahdollista saada kemiallisesti homogeenisia ja puhtaita tuotteita. Reaktiotuotteiden rakenne oli esitetty virheellisesti ja kaikki fysikaaliset ominaisuudet puuttuivat.
10 Saksalaisen patenttijulkaisun nro 181 510 mukaisille tebaiini johdannaisille, jotka perustuivat fenyyli-Grignard-reagenssin kanssa tehtyyn reaktioon, on annettu oikea di-bentsatsoniinirakenne julkaisussa J. Chem. Soc. 1952, s. 947.
15 Saksalaisen patenttijulkaisun nro 181 510 mukaan tä ten saadut tebaiinijohdannaiset oli tarkoitettu käytettäväksi lääkkeinä, vaikka mitään idikaatioita ei annettu. Vaikka tebaiinin Grignardin reaktio onkin ollut äskettäin julkaisujen (katso J.A.C.S., 1958, s. 445; 1967, s. 2464) 20 kohteena, joissa käsiteltiin reaktiotuotteiden rakennetta, yhdisteiden terapeuttisesta tehosta ei ole mitään mainintaa.
Havaintoa, että kaavan (I) mukaisten yhdisteiden luokka sisältää arvokkaita antiarytmisiä ja anesteettisiä 25 yhdisteitä, on pidettävä erittäin hämmästyttävänä, koska kaikilla aikaisemmin tunnetuilla saman tyyppisen aktiivisuuden omaavilla yhdisteillä on täysin erilaiset rakenteelliset piirteet. Siten voidaan mainita esimerkiksi paikalliset anesteettiset aineet, kuten tropaanit (esim. eukaiini), 30 £-aminobentsoehappoesterit (esim. prokaiini), N-asyyliani- liinit (esim. lidokaiini), dykloniini, pramokaiini, fena-kaiini, mukaiini ja kinisokaiini.
Esimerkkeihin tyypillisistä antiarytmisistä aineista kuuluvat kinidiini, prokaiiniamidi, ajmaliini, lidokaiini, 35 difenyylihydantoiini, sparteiini, praktololi, verapamiili ja amiodaroni. Näihin aktiivisiin aineisiin nähden ei myös- 4 75340 kään ole mitään rakenteellista sukulaisuutta kaavaan (I).
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet valmistetaan saattamalla kaavan:
VVy»-1·3 II
10 H 3CO'^'S^'^ mukainen yhdiste, jossa Ritilä on sama merkitys kuin yllä, reagoimaan kaavan:
^ <CH2)n-M9X
mukaisen Grignardin reagenssin kanssa, jossa R^:llä, 2 20 R :11a ja n:llä on samat merkitykset kuin yllä ja X on kloori-, bromi- tai jodiatomi, jolloin haluttaessa valmis- 4 taa yhdiste, jossa R on alempi alkyyli- tai alkanoyyli-radikaali, seuraavaksi suoritetaan O-alkylointi tai O-asylointi, ja haluttaessa seuraavaksi muutetaan saatu 25 kaavan (I) mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi orgaanisen tai epäorgaanisen hapon kanssa.
Preparatiivinen menetelmä suoritetaan liuottimissa, jotka ovat tavanomaisia Grignardin reaktioissa, esimerkiksi dietyylieetterissä tai aromaattisessa hiilivedyssä, 30 kuten bentseenissä tai tolueenissa tai niiden seoksssa, lämpötilassa välillä -15°C - +20°C. Metyleenikloridia voidaan myös käyttää tähän tarkoitukseen. Grignardin kompleksin hajottaminen voidaan saada tapahtumaan erikoisen lievissä olosuhteissa väkevän ammoniumkloridin vesiliuok-35 sen avulla. Kaavan (III) mukaisten Grignardin reagenssien valmistus on tunnettu ja voidaan katalysoida alkuainejodin avulla.
Il 5 75340
Kaavan (II) mukaiset lähtöyhdisteet ovat myös kaikki tunnettuja ja ne voidaan johtaa tebaiinista tai norte-baiinista, mikäli näitä luonnontuotteita ei käytetä suoraan sellaisenaan.
4 5 Kaavan (I), jossa R on vetyatomi, mukaisten yhdis teiden O-alkylointi voidaan suorittaa tavanomaisesti fe-nolisille ryhmille käytettyjen alkylointiaineiden, esimerkiksi dialkyylisulfaattien tai diatsoalkaanien avulla. Jos R4 on metyyliradikaali, saadaan suuremmat saannot, 10 kun metylointi suoritetaan DE-patenttijulkaisussa nro 2 757 335 kuvatulla tavalla fenyylitrimetyyliammoniumhyd-roksidin avulla. O-asylointi voidaan suorittaa tunnetuilla menetelmillä käyttämällä happohalogenideja tai happo-anhydridejä.
15 Vapaat kaavan (I) mukaiset emäkset voidaan muuttaa farmaseuttisesti hyväksyttäviksi suoloikseen neutraloimalla sopivalla epäorgaanisella tai orgaanisella hapolla, esimerkiksi kloorivetyhapolla, rikkihapolla, fosforiha-polla, bromivetyhapolla, etikkahapolla, fumaarihapolla, 20 oksaalihapolla, salisyylihapolla, malonihapolla, maleii-nihapolla, meripihkahapolla tai askorbiinihapolla.
Farmaseuttisten seosten valmistamiseksi aktiiviset aineet voidaan sekoittaa tavanomaisiin lisäaineisiin ja nestemäisiin tai kiinteisiin kantaja-aineisiin. Kaavan 25 (I) mukaiset yhdisteet voidaan antaa suun kautta tai pa- renteraalisesti nestemäisessä tai kiinteässä muodossa suurissa annosrajoissa.
Tavanomaisiin nestemäisiin muotoihin tarkoitettuihin lisäaineisiin kuuluvat esimerkiksi tartraatti- ja sitraat-30 tipuskurit, etanoli, kompleksinmuodostajat (kuten etylee-nidiamiinitetraetikkahappo ja sen myrkyttömät suolat) samoin kuin suurimolekyylipainoiset polymeerit (kuten nestemäinen polyetyleenioksidi) viskositeetin säätelemiseksi. Esimerkkeihin kiinteistä kantaja-aineista kuuluvat tärkke-35 lys, laktoosi, mannitoli, metyyliselluloosa, talkki, hienojakoiset piihapot, suurimolekyylipainoiset rasvahapot (kuten 6 75340 steariinihappo), gelatiini, agar-agar, kalsiumfosfaatti, magnesiumstearaatti, eläin- ja kasvirasvat ja kiinteät suurimolekyylipainoiset polymeerit (kuten polyetyleenigly-koli). Suuhun annosteltavasti sopivat seokset voivat halut-5 taessa sisältää mauste- ja/tai makeutusaineita.
Esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden yksittäinen annostelu voi indikaatioista riippuen olla alueella 0. 1 - 100 mg.
Uusien esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden 10 aktiivisuutta kuvataan seuraavissa koeselostuksissa: Koetulokset 1. Menetelmät 1.1. Solujen ulkopuolisen elektrolyyttihäiriön aiheuttamat arytmiat rotilla 15 Kalsiumkloridin infuusion avulla laskimoon aiheute taan nukutetuissa rotissa arytmiat, jotka infuusion loputtua jatkuvat tietyn ajanjakson (muunnelma julkaisusta Mali-now et ai., Arch. Int. Pharmacodyn, 102, 266/1955 kuvatusta menetelmästä).
20 Tätä arytmiatilaa lyhennetään antiarytmisten lääkkei den profylaktisella antamisella. Esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden aktiivisuuksia verrataan prokaiini-amidin ja fenytoiinin aktiivisuuksiin.
1.2. Marsun kammion sähköfysiologinen tutkimus 25 Marsun sydänten vasempia kammioita stimuloidaan säh köisesti orgaanisessa hauteessa merkiten muistiin supistus-tilavuus. Toisen ärsykkeen avulla määritetään aika, jonka alla sydänlihas ei enää reagoi erittäisiksi jaettavin supistuksin. Tämä aika määritellään ärsytyksiä vastaanotta-30 mättomaksi ajaksi.
1.3. Koirien sepelvaltimon sitominen Käyttäen nukutettuja koiria torakotomian jälkeen sepelvaltimo (R.interventr.post. tai R.circumflexus sivuhaara) sidotaan (katso A.S. Harris, Circulation, 1, 1318/1950) . 35 Sydämenrytmihäiriöt, jotka ilmenevät seurauksena siitä, merkitään muistiin leikkausta seuraavana päivänä hereillä ole- li 7 75340 villa eläimillä ja niitä käsitellään esillä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä mahaan tai laskimoon annostellen. Prokaiiniamidia käytetään positiivisena vertailuna. ECGistä määritetään aika, jossa tutkittavan yhdisteen an-5 non jälkeen voidaan tunnistaa sinusrytmi.
1.4. Paikallinen anesteettinen vaikutus kanin silmään
Sarveiskalvoheijaste aiheutetaan kaneissa käyttäen hevosenkarvaa, joka taipuu noin 250 mg paineella (muunnelma julkaisussa M. von Frey, Beitrage zur Physiologie des 10 Schmerzsinns, Vehr. d. Kgl. Sachs. Ges. d. Wiss. zu Leipzig, Math.-phys. Kl., 46, 185/1894; Untersuchungen uber die Sinnesfunktionen der Menschlichen Haut, Leipzig,1896 kuvatusta menetelmästä). Kun paikallisanestetikaa on tiputettu silmän sidekalvolle, lisätään niiden hevosenkarvais-15 kujen määrää, jotka aiheuttavat silmäluomen sulkeutumisen.
4 minuutin välein kussakin tapauksessa enintään 100 peräkkäistä iskua suoritetaan ja tällainen menettely katsotaan 100 %:ksi. Tutkimusjakso on enintään 60 minuuttia. Esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutusta verra-20 taan tetrakaiinin ja prokaiiniamidin vaikutukseen.
1.5. Akuutti myrkyllisyys hiirissä
Esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä annetaan mahaan uroshiirille (NMRI) ruumiinpainoltaan 20-25 g. Jokainen annosryhmä muodostuu 4 eläimestä. LD^-arvot määri-25 tetään, kun on tarkkailtu eläimiä 7 päivän ajan.
2. Tulokset 2.1. Arytmiat rotilla
Kalsiumkloridilla aiheutettujen rottien arytmioiden koetulokset on esitetty seuraavassa taulukossa I yhteenve-30 tona. Keskimääräinen arytmiajakso on laskettu kokeista vähintään 10 eläimellä.
Kaikki esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet lyhensivät arytmia-aikaa verrattuna vertailueläimiin, joille ei oltu annosteltu antiarytmisesti vaikuttavia yhdis-35 teitä.
8 75340
Esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutus on parempi kuin prokaiiniamidin vaikutus, tai esimerkin 11 yhdisteen tapauksessa aivan yhtä hyvä huomioon ottaen arytmiajakson. Tässä kokeellisessa mallissa feny-5 toiinilla ei ollut antiarytmista vaikutusta.
Il 9 75340 es sn *
rH SC
r-H r^ »H CO * Γ“> o m <r r-H * * CM ιΛ 00 σ> m *
\D
o Γ" μ oo ^ λ cd *__ H .-Cd
Θ 4J rH
t' w m <r * h -rl <r M _s<! cd M --- _ « 3 β Ό 1-1 iH \0 *> *-* en -4- 4) ei U ----
3 «I rH
2 w m in » Λ m <x
Tj -H ______ _ Δ co
JS ►* O
M ι-l es
£ -» ~ S
Ό r M ·Η LTi
M
O O —--5- •ϋ H o *> m rH un 3 a rH 3 --- 3 Ή σι « M O * H rH CS rH -<f cd r*-- <o un o rH iH » r rH CS 'ί- Ο ---
•r-> I
•H
* rH -H
>S C m « rH *H o
ϋ e IH es UO
O β) O i-H
« (m U
iH
e
•H
•H ro Φ *H * Λ fl O Γ-
O rl i—I
h a
Oi cd 3
rH
•H O' cd i u o
M rH
V
>__
V
« > C
CO · O I
•H MO · cd t» a a J3 ÖC ‘H iH 0 O —' >·, M Ai *J » 3 II -'r. (0 to >> T-t O öo cd ai M cd a ui__sm ^ a ·π^ 10 75340 2.2. Marsun vasemman kammion ärsytyksiä vastaanottamaton aika
Marsun kammioitten ärsytyksiä vastaanottamattomat ajat määritettyinä kuvatulla menetelmällä olivat välil-5 lä 161 ja 200 ms. Seuraava taulukko II sisältää tietoa, joka koskee suurimpia tutkittuja yhdisteväkevyyksiä samoin kuin keskimääräistä ärsytyksiä vastaanottamattoman ajan pitenemistä mitattuna tässä väkevyydessä verrattuna alkuperäiseen arvoon, kussakin tapauksessa, vähintään 6 10 kokeesta.
Uusilla keksinnön mukaisilla yhdisteillä on aktiivisuus, joka on parempi kuin vertailuyhdisteiden ajmalii-nin, fenytoiinin, prokaiiniamidin ja verapamiilin.
Il 11 75340 ___
CM λ I o rH
ι-Η \0 «H tn 5 cn i ® r-l - O σν
5 rH ro M CNI
•H
O--- *H Ό
§ O I
5 o - o 3 rH <t rH ^ H----- 3 ö n
50 »© I
j? :e0 σ> * O n-
*3 4J H rH <N
§ w--------
Jj“ *H V©
ω M OI
2 U 00 * O H
J? Q) ^ rH CM
> 6-----
- -H vO
H M OI
^ o) r-v. * o oo
rH rH
W AJ--—-----
iJ CO VO
g -H OI
0 »e m * © n ^ .fi <f rH cm s *---- r> >o ?r vo >
ti sr * O rH
s ^ ^ ^
Hl ----
£ LO
2 ό i , , ,2 en ·» o ©
H .(0 rH rH CM
•H ——————— ,
O Hl VO
* <0 OI
-¾ äi rs r o vO
3 M 00 rH sr 3 :q--- cd vo
H jjjj OI
*2 rH ·> O Π 01 oo ι-h <r cd --I--- X -h *H —j 10 I -rl in
_ CO τΗ vo I
C 1-1 B - o 'O
o « g, ^ ^ ^ 9 --- to *» e ti -h o τη m
5 cd ή sr I
2 ·* Ό «O
Cd o -H VO rH r-~ « * 0 5 PH Cd <d _______
> »H
— 1C “0
H >v 'rl VO I
•H ö *H «O vO
S 0) O rH rH I
* ^w
Hl---
Jo m £ i -h vo i .h! se «o vo
p ·Η rH i-H rH
Π *H I
S. rH__ i oi v :«t i e e
Hl Hl ci -rt -U e 4) co co co co o Θ td
•H Ή CO JdCO-HC
Ό T) aj r-v >V CO U 0.4)
JS jC Φ H HJCOHIC
>v tO Hl S tn Hl CO C-H r-v
4) 4) 3 "r. CO CO 0 CO 0 CO
o ocoöo μ cd e τ-itn S
^ X vC w I :<C > Hl CO Hl w_ 12 75340 2.3. Koirat/ joilla oli sidottu sepelvaltimo
Esimerkkien 1 (taulukko III), 4 (taulukko IV) ja 10 (taulukko V) yhdisteitä tutkittiin koirissa, joilla 011 sidottu sepelvaltimo. Prokaiiniamidilla saadut tulok-5 set on annettu taulukossa VI. Kaikkia yhdisteitä tutkittiin kussakin tapauksessa vähintään 5 eläimellä.
Esillä olevan keksinnön mukaiset koeyhdisteet vaikuttivat laskimoon annettuina myös pienissä annoksissa paremmin kuin prokaiiniamidi. Niiden enteraalista tehok-10 kuutta mahaan annettuna ei voitu määritellä. Kokeet osoittivat esillä olevan keksinnön hyvin edullista terapeuttista spektriä.
Taulukko III
^ Esimerkin 1 yhdisteen vaikutus koiriin, joilla oli sidot-tu sepelvaltimo_
Esimerkin 1 yhdiste
Annos mg/kg 4 laski- 10 mahaan 15 mahaan 20 mahaan 25 mahaan 20 moon Keskim.
eurytmia- 62 49 99 105 108 jakso (min)
25 Taulukko IV
Esimerkin 4 yhdisteen vaikutus koiriin, joilla oli sidottu sepelvaltimo ___
Esimerkin 4 yhdiste 30 Annos mg/kg 4 laskimoon 40 mahaan 60 mahaan 80 mahaan Keskim.
eurytmia- 68 91 103 139 jakso (min) I! 35 13 75340
Taulukko V
Esimerkin 10 yhdisteen vaikutus koiriin, joilla oli sidot-tu sepelvaltimo_ 5 Esimerkin 10 yhdiste
Annos mg/kg 2 laskimoon 5 mahaan 10 mahaan 40 mahaan
Keskim.
eurytmia- 40 105 169 185 jakso 10 (min)
Taulukko VI
Prokaiiniamidin vaikutus koiriin, joilla oli sidottu sepel-15 valtimo_
Prokaiiniamidi
Annos mg/kg 10 laskimoon
Keskim. eurytmia- jakso (min) 19 20 - 2.4. Paikallinen anesteettinen vaikutus
Seuraava taulukko VII sisältää tulokset kokeista kanin silmällä. Siinä on myös annettu sidekalvolle tipu-25 tettujen koeliuosten väkevyyksien lisäksi yhdisteiden vaikutus % (katso menetelmän kuvaus) samoin kuin vaikutusaika. Jokaisessa tapauksessa tarkkailu keskeytettiin 60 minuutin kuluttua.
Tässä kokeellisessa mallissa prokaiiniamidi on te-30 hoton, kun taas tetrakaiini tuo julki suurimman tehokkuutensa (100 %) 44 minuutiksi. Esillä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä on pitempi vaikutusaika.
14 75340
Taulukko VII
Paikallinen anesteettinen vaikutus kanin silmään
Yhdiste Väkevyys % Vaikutus % Vaikutusjakso, asimerkistä min.
nro____ 1 0,1 89 noin 49 0,5 100 >60 0,1 78 46 2 0,5 100 noin 52 1,0 100 >60 3 0,5 100 >60 5 1,0 100 >60 1.0 79 >60 2.0 100 >60 0,5 63 >60 7 1,0 100 >60 0,5 74 >60 8 2,0 100 >60 10 1,0 100 >60 1.0 55 >60 11 2.0 100 >60 12 0,1 68 noin 56 __0,25__100__>60 prokaiini- 0,5 1 0 amidi 2,0 1 0 tetrakaiini 0,1 100 noin 44
II
75340 15
Taulukko VIII
Akuutti myrkyllisyys hiirissä
Yhdiste LD,.,. mg/mg 5 esimerkistä , „„„ mahaan nro 1 680 2 1000 3 600 10 4 1200 5 noin 1000 6 noin 300 7 900 8 1200 15 10 600 11 >1600 12 1200 prokaiiniamidi 1200 20 fenytoiini 150
Seuraavat esimerkit annetaan esillä olevan keksinnön kuvaamistarkoituksessa.
Esimerkki 1 25 (-)-6-bentsyyli-2,12-dimetoksi-l-hydroksi-7-metyyli- 5,6; 8,9-tetrahydro-7H-dibents(d,f)atsoniini_
Grignardin reagenssiliuos valmistetaan 5,4 g:sta magnesiumlastuja ja 25 mlssta bentsyylikloridia (0,23 moolia molemmissa tapauksissa) 125 ml:ssa vedetöntä dietyyli-30 eetteriä. Liuos, joka sisältää 31,1 g (0,1 moolia) tebaii-nia 450 ml:ssa vedetöntä bentseeniä, lisätään tähän tipoittaan 25 minuutin aikana. Saatua keltaista liuosta kuumennetaan seuraavaksi palautusjäähdyttäen 2 tunnin ajan, jäähdytetään sitten, hajotetaan väkevällä ammoniumklori-35 diliuoksella ja suodatetaan silikageelillä.
16 75340
Orgaaninen faasi erotetaan, uutetaan ensin vedellä ja sitten IN kloorivetyhapolla. Kloorivetyhappokerros neutraloidaan 2N natriumkarbonaatin vesiliuoksella ja saostunut tuote käsitellään etyyliasetaatilla. Lisäämällä varo-5 vaisesti kyllästettyä kloorivetyliuosta etyyliasetaatissa saostetaan ensin öljymäinen sivutuote. Dekantoidusta liuoksesta halutun tuotteen hydrokloridi saostetaan sitten lisäämällä edelleen etyyliasetaattia/kloorivetyä. Saadaan 9,9 g (23 % teoreettisesta) (-)-6-bentsyyli-2,12-dimetoksi-10 l-hydroksi-7-metyyli-5,6; 8,9-tetrahydro-7H-dibents(d,f)-atsoniinihydrokloridia. Kun on kiteytetty uudelleen propan- 2-olista, saadaan värittömiä kiteitä sulamispisteeltään 245-146°C; £<7^° = -28,70° (c,l vesi).
Esimerkki 2 15 (-)-6-(3'-metoksibentsyyli)-2,12-dimetoksi-l-hydroksi-7- metyyli-5,6;8,9-tetrahydro-7H-dibents(d,f)atsoniini_
Grignardin reagenssiliuos valmistetaan 5,4 g:sta (0,225 moolia) jodilla aktivoituja magnesiumlastuja ja 34,5 g:sta (0,225 moolia) vasta valmistettua m-metoksi-20 bentsyylikloridia 200 ml:ssa kuivaa dietyylieetteriä. Tämä Grignardin reagenssi saatetaan reagoimaan 31,1 g:n (0,1 moolin) kanssa tebaiinia ja menetellään edelleen kuten on kuvattu esimerkissä 1. Saadaan 14,3 g (30,5 % teoreettisesta) (-)-6-(3'-metoksibentsyyli)-2,12-dimetoksi-25 l-hydroksi-7-metyyli-5,6;8,9-tetrahydro-7H-dibents(d,f)-atsoniinihydrokloridia. Uudelleenkiteytettynä etanolista tuote saadaan värittömien kiteitten muodossa; sp. 248,5°C? /ö<7p0 = -45,9° (c, 1 vesi).
Esimerkki 3 30 (-)-6-(4'-fluoribentsyyli)-2,12-dimetoksi-l-hydroksi-7- metyyli-5,6 ? 8,9-tetrahydro-7H-dibents(d,f)atsoniini_
Grignardin reagenssiliuos valmistetaan 8,2 g:sta (0,34 moolia) magnesiumlastuja (aktivoitu jodilla) ja 63,2 g:sta (0,34 moolia) p-fluoribentsyylibromidia 350 35 ml:ssa vedetöntä dietyylieetteriä. Grignardin reagenssi saatetaan reagoimaan 36,5 g:n (0,15 moolia) kanssa teba-
II
17 75340 iinia, liuotettuna 600 ml:aan bentseeniä ja menetellään edelleen esimerkissä 1 kuvatulla tavalla. Saadaan 17,6 g (25 % teoreettisesta) (-)-6-(4'-fluoribentsyyli)-2,12-di-metoksi-l-hydroksi-7-metyyli-5,6;8,9-tetrahydro-7H-dibents-5 (d,f)atsoniinihydrokloridia, joka sisältää 0,5 moolia ki devettä. Uudelleenkiteytettynä propan-2-olista tuote saadaan värittömien kiteitten muodossa; sp. 222°C; D = -31,7°C (c,l vesi).
Esimerkki 4 10 (-)-6-(2'-klooribentsyyli)-2,12-dimetoksi-l-hydroksi-7- metyyli-5,6;8,9-tetrahydro-7H-dibents(d,f)arsoniini_
Grignardin reagenssiliuos valmistetaan 4,4 g:sta (0,18 moolia) jodilla aktivoituja magnesiumlastuja ja 28,4 g:sta (0,18 moolia) o-klooribentsyylikloridia 100 15 ml:ssa vedetöntä dietyylieetteriä. Grignardin reagenssi saatetaan reagoimaan 12,5 g:n (0,04 moolia) kanssa tebaii-nia 225 ml:ssa vedetöntä bentseeniä ja menetellään edelleen esimerkissä 1 kuvatulla tavalla. Saadaan 14,5 g (76,5 % teoreettisesta) (-)-6-(2'-klooribentsyyli-2,12-20 dimetoksi-l-hydroksi-7-metyyli-5,6;8,9-tetrahydro-7H-di-bents(d,f)atsoniinihydrokloridia värittömien kiteitten muodossa, jotka uudelleenkiteytettyinä etyyliasetaatti/ propan-2-olista (1:1 til./til.) sulavat 240°C:ssa; - -138,4° (c,l vesi).
25 Esimerkki 5 (+)-6-bentsyyli-7-metyyli-5,6;8,9-tetrahydro-l,2,12-tri- metoksi-7H-dibents(d,f)atsoniini_
Emäs vapautetaan 13,2 g:sta (0,03 moolia) (-)-6-bentsyyli-2,12-dimetoksi-l-hydroksi-7-metyyli-5,6;8,9-tet-30 rahydro-7H-dibents(d,f)atsoniinihydrokloridia (valmistettu esimerkin 1 menetelmällä) 2N natriumkarbonaatin vesiliuoksen avulla ja tämä vapaa emäs käsitellään seoksella, joka sisältää 50 ml tolueenia ja 5 ml dimetyyliformamidia. Liuosta kuumennetaan välille 100-105°C ja se sekoitetaan 35 sitten 0,09 moolin kanssa 20 % fenyylitrimetyyliammonium-hydroksidin liuosta metanolissa. Reaktioseosta kuumennetaan 75340 18 1,5 tunnin ajan sillä tavoin, että metanoli tislautuu samanaikaisesti pois, niin että reaktioseoksen kiehumispiste lopulta on noin 140°C. Sitten reaktioseosta kuumennetaan edelleen tässä lämpötilassa 1 tunnin ajan, jonka 5 jälkeen liuotin poistetaan tyhjössä ja jäännös vapautetaan dimetyylianiliinista höyrytislauksella. Jäännös kro-matografoidaan 125 g:11a silikageeliä (0,003-0,2 mm) to-lueenissa. Eluointi suoritetaan noin 0,6 litralla toluee-nia, jossa on 1 % etanolia, ja fraktiot tutkitaan spektro-10 skooppisesti IR/NMR:llä. Puhdas tuote (kaasukromatografinen puhtaus 98,5 %) saadaan ei-kiteisenä, melkein värittömänä hartsina (ohutkerroskromatografia: silikageeli F 254, metanoli/HCl 1:9 til/til, R^ 0,55). Saadaan 7,8 g (65 % teoreettisesta) (+)-6-bentsyyli-7-metyyli-5,6;8,9-tetra-15 hydro-1,2,12-trimetoksi-7H-dibents(d,f)atsoniinia. Esimerkki 6 (-)-6-(3'-metoksibentsyyli)-7-metyyli-5,6;8,9-tetrahydro- 1,2,12-trimetoksi-7H-dibents(d,f)atsoniini_ 8,5 g (0,02 moolia) (-)-6-(3'-metoksibentsyyli)-20 2,12-dimetoksi-l-hydroksi-7-metyyli-5,6;8,9-tetrahydro- 7H-dibents(d,f)atsoniinia (saatu esimerkin 2 menetelmällä) liuotettuna 50 ml:aan tolueenia ja 5 ml:aan dimetyyliform-amidia sekoitetaan 0,08 mooliin 20 % fenyylitrimetyyliam-moniumhydroksidin liuosta metanolissa ja saatetaan rea-25 goimaan analogisella tavalla esimerkissä 5 kuvatun kanssa ja käsitellään edelleen. Tuote puhdistetaan pylväskroma-tografisesti 80 g:lla silikageeliä (0,063 - 0,2 mm). Saadaan 6,2 g (69,4 % saanto) (-)-6-(3'-metoksibentsyyli)-7-metyyli-5,7;8,9-tetrahydro-l,2,12-trimetoksi-7H-dibents-30 (d,f)atsoniinia melkein värittömän hartsin muodossa. Ohut kerroskromatografia (silikageeli F 254, metanoli/klorofor-mi 1:9 til/til, R^ = 0,55) kaasukromatografisesti puhtaus 99,3 %; ~ “3,7° (c,l metanoli).
Esimerkki 7 35 (-)-l-asetoksi-6-(3'-metoksibentsyyli)-7-metyyli-5,6;8,9- tetrahydro-2,12-dimetoksi-7H-dibents(d,f)atsoniini_ 15,2 g (0,032 moolia) (-)-6-(3'-metoksibentsyyli)- 19 753 4 0 2,12-dimetoksi-l-hydroksi-7-metyyli-5,6;8,9-tetrahydro-7H-dibents(d,f)atsoniinia (saatu esimerkin 2 menettelyllä) kuumennetaan 6 tunnin ajan 120-130°C:ssa 50 ml:n kanssa etikkahappoanhydridiä. Suurin osa etikkahappoanhydridistä 5 tislataan sitten pois tyhjössä. Jäännös jaetaan veteen ja dietyylieetteriin ja eetterifaasi uutetaan natriumkarbonaatin vesiliuoksella. Orgaanisen faasin tyhjössä haihdutuksen jälkeen jäänyt jäännös käsitellään tolueenilla ja kromatografoidaan 250 g:11a silikageeliä (0,06 - 0,2 mm) 10 käyttäen eluoivana aineena tolueenia + 1 % metanolia.
Saadaan 10,0 g (65,7 % teoreettisesta) (-)-l-asetoksi-6-(3'-metoksibentsyyli)-7-metyyli-5,6;8,9-tetrahydro-2,12-dimetoksi-7H-dibents(d,f)atsoniinia melkein värittömän hartsin muodossa. Ohutkerroskromatografia: silikageeli 15 F 254, metanoli/kloroformi 1:9 til/til; = 0,55; kaasukromatografinen puhtaus 99,7 %; -9,0° (c, 1 meta- noli).
Esimerkki 8 (-)-l-asetoksi-6-bentsyyli-2,12-dimetoksi-7-metyyli- 20 5,6;8,9-tetrahydro-7H-dibents(d,f)atsoniini_ 9,0 g (0,02 moolia) (-)-6-bentsyyli-2,12-dimetoksi- l-hydroksi-7-metyyli-5,6;8,9-tetrahydro-7H-dibents(d,f)-atsoniinia (saatu esimerkin 1 menetelmällä) saatetaan reagoimaan ja käsitellään esimerkissä 3 kuvatun kanssa ana-25 logisesti. Saadaan 8,7 g (97 % teoreettisesta) (-)-l-aset-oksi-6-bentsyyli-2,12-dimetyyli-7-metyyli-5,6;8,9-tetra-hydro-7H-dibents(d,f)atsoniinia melkein värittömän hartsin muodossa. Ohutkerroskromatografia: silikageeli F 254, metanoli/kloroformi 1:9 til/til, R- = 0,5; kaasukromatogra-
Λ A X
30 finen puhtaus 95,3 %; £ρ(3^ = -2,5° (c,l metanoli) . Esimerkki 9 6-bentsyyli-2,12-dimetoksi-l-hydroksi-5,6;8,9-tetrahydro- 7H-dibents(d,f)atsoniini_
Grignardin reagenssiliuos valmistetaan 8,5 g:sta 35 (0,35 moolia) magnesiumlastuja ja 40 ml:sta (0,35 moolia) bentsyylikloridia vedettömässä dietyylieetterissä. Tämä 20 7 5 3 4 0 saatetaan reagoimaan 30 g:n (0,1 moolia) kanssa norteba-iinia 30°C:ssa tetrahydrofuraania, 2 tunnin kuluttua 55°C:ssa reaktioseos sekoitetaan ammoniumkloridin kyllästettyyn vesiliuokseen ja käsitetellään seuraavaksi edel-5 leen. Saadaan 15 g raakaa emästä, joka puhdistetaan pyl-väskromatografisesti (silikageeli/tolueeni + 2 % metano-lia). 6-bentsyyli-2,12-dimetoksi-l-hydroksi-5,6;8,9-tet-rahydro-7H-dibents(d,f)atsoniini saadaan värittömien ki-teitten muodossa, jotka voidaan kiteyttää uudelleen etyy-10 liasetaatti/metyleenikloridista; sp. 62-65°C:
Esimerkki 10 ( + )-2,12-dimetoksi-l-hydroksi-7-metyyli-6-fenetyyli-5,6; 8,9-tetrahydro-7H-dibents(d,f)atsoniini_
Grignardin reagenssiliuos valmistetaan 5,5 g:sta 15 (0,23 moolia) aktivoituja magnesiumlastuja ja 41,5 g:sta (0,24 moolia) fenetyylibromidia 200 ml:ssa vedetöntä di-etyylieetteriä. Tähän lisätään tipoittain 35-40°C:ssa liuos, joka sisältää 31,5 g (0,1 moolia) tebaidnia0,4 l:ssa kuivaa bentseeniä. Kun on kuumennettu palautusjäähdyttäen 20 2 tunnin ajan, reaktioseos hajotetaan liuoksella, joka si sältää 48 g ammoniumkloridia 200 ml:ssa vettä. Tavallisen jatkokäsittelyn jälkeen ja muuttamalla emäs hydrokloridik-si käsittelemällä kloorivedyllä etyyliasetaatissa saadaan 7,3 g (21 % teoreettisesta) (+)-2,12-dimetoksi-l-hydroksi-25 7-metyyli-6-fenetyyli-5,6;8,9-tetrahydro-7H-dibents(d,f)-atsoniinihydrokloridia; sp. 227,6°C kiteytettynä propan-2-olista.
Esimerkki 11 (-)-6-(21,6'-diklooribentsyyli)-2,12-dimetoksi-7-metyyli-30 l-hydroksi-5,6;8,9-tetrahydro-7H-dibents(d,f)atsoniini Grignardin reagenssiliuos valmistetaan 6,6 g:sta (0,265 moolia) aktivoituja magnesiumlastuja ja 54,3 g:sta (0,265 moolia) 2,6-diklooribentsyylikloridia kuivassa di-etyylieetterissä. Reaktio 39 g:n (0,125 moolia) kanssa te-35 baiinia suoritetaan yllä kuvatulla tavalla kuivassa bent-seenissä. Reaktioseosta sekoitetaan 2 tunnin ajan 60°C:ssa
II
75340 ja hajotetaan sitten väkevällä ammoniumkloridiliuoksella. Kun orgaaninen aine on erotettu pois ja käsitelty edelleen, saadaan raaka emäs, joka muutetaan hydrokloridiksi kloorivedyn avulla etyyliasetaatissa. Saadaan 34,5 g 5 (52 % teoreettisesta) (-)-6-(2',6'-diklooribentsyyli)- 2,12-dimetoksi-7-metyyli-l-hydroksi-5,6;8,9-tetrahydro-7H-dibents(d,f)atsoniinihydrokloridia; sp. 255°C kiteytettynä uudelleen propan-2-olista.
Esimerkki 12 10 (-)-6-O'-metyylibentsyylii^j^-dimetoksi^-metyyli-l- hydroksi-5,6;8,9-tetrahydro-7H-dibents(d,f)atsoniini
Grignardin reagenssiliuos valmistetaan 7,7 g:sta (0,31 moolia) magnesiumlastuja ja 57 g:sta (0,31 moolia) 3-metyylibentsyylibromidia kuivassa dietyylieetterissä 15 esimerkissä 1 kuvatun kanssa analogisella tavalla. Se sekoitetaan sitten liuokseen, joka sisältää 45,5 g (0,145 moolia) tebaiinia 525 ml:ssa bentseeniä. Reaktio suoritetaan kuumentamalla 50°C:ssa 2 tunnin ajan. Menettelemällä edelleen tavallisella tavalla saadaan 40 g raakaa emästä, 20 josta kloorivedyn avulla etyyliasetaatti/propan-2-olissa (2:1 til/til) saostetaan (-)-6-(3'-metyylibentsyyli)-2,12-dimetoksi-7-metyyli-l-hydroksi-5,6;8,9-tetrahydro-7H-di-bents(d,f)atsoniinihydrokloridi. Saanto on 15,1 g (31 % teoreettisesta); sp. 256°C kiteytettynä propan-2-olista.

Claims (7)

75340 22
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten 5,6; 8,9-tetrahydro-7H-dibents(d,f)atso-5 niinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, H3C0Y^ 10 (I) Xj H^«jH2»n n .L Φ R2 1 2 jossa kaavassa R ja R , jotka ovat samat tai erilaiset, 20 ovat vety- tai halogeeniatomeja tai alempi alkyyli- tai 3 alkoksiradikaaleja, R on vetyatomi tai alempi alkyylira- 4 dikaali, R on vetyatomi tai alempi alkyyli- tai alkanoyy-liradikaali ja n on 1 tai 2; jolloin alempi alkyyli-, al-kanoyyli- ja alkoksiradikaalit ovat suoraketjuisia tai 25 haarautuneita, 1-5 hiiliatomia sisältäviä radikaaleja; sillä edellytyksellä, että R^, R2, R4 eivät kaikki ole ve- 3 . . tyjä, kun n on 1 ja R on metyyli, tunnettu siitä, että kaavan 30 3 | ^
35 H3CO^N/ II 23 7 5 3 4 0 . , . 3 mukainen yhdiste, jossa R :11a on sama merkitys kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan 1 2 mukaisen Grignardin reagenssin kanssa, jossa R :llä, R :11a ja n:llä on samat merkitykset kuin edellä ja X on kloori-, bromi- tai jodiatomi, minkä jälkeen, haluttaessa valmistaa 4 10 kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on alempi alkyyli- tai alkanoyyliradikaali, saatu tuote seuraavaksi 0-alkyloi-daan tai O-asyloidaan ja saatu yhdiste haluttaessa muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi antamalla sen reagoida epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa Rx ja 2 R , ^otka ovat samat tai erilaiset, ovat vety-, fluori- tai klooriatomeita tai metyyli- tai metoksiradikaaleja, 3 4 R on vety atomi tai metyyliradikaali, R on vetyatomi 20 tai metyyli- tai asetyyliradikaali ja n on 1 tai 2.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (-)-6-(2'-klooribents-yyli)-2,12-dimetoksi-l-hydroksi-7-metyyli-5,6; 8,9-tetra-hydro-7H-dibents(d,f)atsoniini.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan (-)-l-asetoksi-6-(3'-metoksibentsyyli)-7-metyyli-5,6; 8,9-tetrahydro-2,12-dimet-oksi-7H-dibents(d,f)atsoniini.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n -30 n e t t u siitä, että valmistetaan (-)-l-asetoksi-6-bents- yyli-2,12-dimetoksi-7-metyyli-5,6; 8,9-tetrahydro-7H-dibents-(d,f)atsoniini.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6-bentsyyli-2,12-dimetok- 35 si-l-hydroksi-5,6; 8,9-tetrahydro-7H-dibents(d,f)atsoniini. 24 75340
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (+)-2,12-dimetoksi-l-hydroksi-7-metyyli-6-fenetyyli-5,6; 8,9-tetrahydro-7H-di-bents(d,f)atsoniini. Il 25 75 3 40
FI810632A 1980-02-29 1981-02-27 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5,6; 8,9-tetrahydro-7h-dibens(d,f)azoninderivat. FI75340C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3007710A DE3007710C2 (de) 1980-02-29 1980-02-29 5,6;8,9-Tetrahydro-7H-dibenz(d,f)azonin-derivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel
DE3007710 1980-02-29

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI810632L FI810632L (fi) 1981-08-30
FI75340B FI75340B (fi) 1988-02-29
FI75340C true FI75340C (fi) 1988-06-09

Family

ID=6095901

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI810632A FI75340C (fi) 1980-02-29 1981-02-27 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5,6; 8,9-tetrahydro-7h-dibens(d,f)azoninderivat.

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4415495A (fi)
EP (1) EP0035360B1 (fi)
JP (1) JPS56158766A (fi)
AT (1) ATE4708T1 (fi)
AU (1) AU539348B2 (fi)
DE (2) DE3007710C2 (fi)
FI (1) FI75340C (fi)
HU (1) HU182298B (fi)
SU (1) SU1036249A3 (fi)
ZA (1) ZA81863B (fi)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3419099A1 (de) * 1984-05-23 1985-11-28 Gödecke AG, 1000 Berlin Racemisches asocainol, verfahren zu dessen herstellung, sowie dessen verwendung bei der bekaempfung von reizleitungsstoerungen
DE3541994A1 (de) * 1985-11-28 1987-06-04 Goedecke Ag Verfahren zur isomerisierung von asocainol
US4973586A (en) * 1986-01-16 1990-11-27 Schering Corporation Fused benzazepines, compositions of, and medical use thereof
US5302716A (en) * 1986-01-16 1994-04-12 Schering Corporation Fused benzazepines
IL86131A0 (en) * 1987-04-24 1988-11-15 Boehringer Ingelheim Kg Benzo-and thieno-3,4-dihydropyridine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1993004408A1 (en) * 1991-08-16 1993-03-04 Eastman Kodak Company Ferrite green beads and method of producing carrier particles

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE181510C (fi) *
US3751487A (en) * 1969-12-11 1973-08-07 Hoffmann La Roche Alkoxy substituted-2,2'-biphenyldimethanols
US3932384A (en) * 1972-08-17 1976-01-13 Shionogi & Co., Ltd. Dibenzazecines

Also Published As

Publication number Publication date
AU6767081A (en) 1981-09-03
EP0035360A2 (en) 1981-09-09
FI810632L (fi) 1981-08-30
ZA81863B (en) 1982-03-31
JPS56158766A (en) 1981-12-07
US4415495A (en) 1983-11-15
DE3007710A1 (de) 1981-09-10
DE3007710C2 (de) 1982-04-15
DE3160909D1 (en) 1983-10-27
EP0035360A3 (en) 1981-09-23
SU1036249A3 (ru) 1983-08-15
HU182298B (en) 1983-12-28
ATE4708T1 (de) 1983-10-15
EP0035360B1 (en) 1983-09-21
FI75340B (fi) 1988-02-29
AU539348B2 (en) 1984-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Clarke et al. Compounds affecting the central nervous system. 4. 3. beta.-phenyltropane-2-carboxylic esters and analogs
DE69429524T2 (de) Aminocyclohexylester und ihre anwendung
FI85019B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara (e)-4-oktendioylbis (oxitrimetylen) bis (1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxi-2-metyl-1-(3,4,5-trimetoxibensyl) isokinolinium) foereningar.
DE69311896T2 (de) Aminocyclohexylamide für antiarrhythmische und anästhetische verwendungen
DE2728641A1 (de) 4-hydroxyphenylalkanolaminderivate und verfahren zu deren herstellung
FI75340C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5,6; 8,9-tetrahydro-7h-dibens(d,f)azoninderivat.
US4192877A (en) Neuromuscular blocking agents
DE3875934T2 (de) Antiarrythmische derivate 1.
EP0189370A2 (de) Spiro-dioxolane, -dithiolane und -oxothiolane
DE2839279A1 (de) Derivate des 1,2,3,3a,8,8a-hexahydropyrrolo eckige klammer auf 2,3-b eckige klammer zu indols, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel
SU1468424A3 (ru) Способ получени производных гидантоина
DE3107743A1 (de) Neue klasse von acylderivaten des carnitins, verfahren zu deren herstellung sowie ihre therapeutische verwendung
EP0110869A1 (de) Thienylessigsäureamidderivate und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze hiervon sowie Verfahren zu deren Herstellung
CH675125A5 (fi)
JPS6124388B2 (fi)
US4695589A (en) Alpha-(aminoalkyl-4-hydroxy-3-(alkylthio)benzenemethanols
DE3120913C2 (fi)
JPS60116678A (ja) n‐プロパノールアミン誘導体エーテル
CA1290347C (en) Diamine derivatives
SU1272986A3 (ru) Способ получени гидрохлорида 1-гексаметиленимино-3-/2,6-диметиланилино/-пропанола-2
JPS60500861A (ja) 5,6,13,13a−テトラヒドロ−8H−ジベンゾ〔a,g〕キノリジン誘導体の左旋性鏡像異性体、調製方法、これらを含有する製薬組成物および用途
US4020096A (en) 10,11,Dihydro-N-alkoxycarbonyl-10,10,11,11-tetrafluoro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptene-5-methylamines
CA1107734A (en) Antiarrhythmic quinuclidine carboxylic acid xylidide and method of producing the same and similar compounds
EP0266336A1 (de) Neue 1-/ 3-(2-Dialkylaminoäthoxy)-2-thienyl/-3-phenyl-1-propanone und ihre Säureadditionssalze und Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
Nedergaard et al. The Synthesis and Pharmacology of 131I-Labeled 1, 10-Bis (trimethylammonium)-5-chloro-6-iodo-5-decene Dihalide and Related Neuromuscular Blocking Agents

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: GOEDECKE AKTIENGESELLSCHAFT