FI85019B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara (e)-4-oktendioylbis (oxitrimetylen) bis (1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxi-2-metyl-1-(3,4,5-trimetoxibensyl) isokinolinium) foereningar. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara (e)-4-oktendioylbis (oxitrimetylen) bis (1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxi-2-metyl-1-(3,4,5-trimetoxibensyl) isokinolinium) foereningar. Download PDFInfo
- Publication number
- FI85019B FI85019B FI852807A FI852807A FI85019B FI 85019 B FI85019 B FI 85019B FI 852807 A FI852807 A FI 852807A FI 852807 A FI852807 A FI 852807A FI 85019 B FI85019 B FI 85019B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- compounds
- bis
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 3
- 150000001450 anions Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 119
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- -1 oxytrimethylene Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 claims description 2
- QHVLFWIFWUQXAH-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-2-methyl-1-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-ium dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC[NH+](C)C1CC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1.C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC[NH+](C)C1CC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QHVLFWIFWUQXAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ALQIPWOCCJXSKZ-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-2-methyl-1-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN(C)C1CC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 ALQIPWOCCJXSKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- 239000000842 neuromuscular blocking agent Substances 0.000 abstract description 10
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 abstract description 5
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 abstract 1
- 229940125706 skeletal muscle relaxant agent Drugs 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 230000002999 depolarising effect Effects 0.000 description 13
- 125000005487 naphthalate group Chemical group 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000009471 action Effects 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical group [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 5
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 5
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 5
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CQVWOJSAGPFDQL-UHFFFAOYSA-N 3-iodopropan-1-ol Chemical compound OCCCI CQVWOJSAGPFDQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 4
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 4
- AXOIZCJOOAYSMI-UHFFFAOYSA-N succinylcholine Chemical compound C[N+](C)(C)CCOC(=O)CCC(=O)OCC[N+](C)(C)C AXOIZCJOOAYSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940032712 succinylcholine Drugs 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 3
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTAPBGKYBVWNJY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibenzoyl-2,3-dihydroxybutanedioic acid;hydrate Chemical compound O.C=1C=CC=CC=1C(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(=O)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 PTAPBGKYBVWNJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005806 3,4,5-trimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1C([H])([H])* 0.000 description 2
- LAMUXTNQCICZQX-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropan-1-ol Chemical compound OCCCCl LAMUXTNQCICZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- NTBIYBAYFBNTCD-UHFFFAOYSA-N dibenzoyl 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 NTBIYBAYFBNTCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229960003054 gallamine Drugs 0.000 description 2
- ICLWTJIMXVISSR-UHFFFAOYSA-N gallamine Chemical compound CCN(CC)CCOC1=CC=CC(OCCN(CC)CC)=C1OCCN(CC)CC ICLWTJIMXVISSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical group ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical group C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 229960005457 pancuronium Drugs 0.000 description 2
- GVEAYVLWDAFXET-XGHATYIMSA-N pancuronium Chemical compound C[N+]1([C@@H]2[C@@H](OC(C)=O)C[C@@H]3CC[C@H]4[C@@H]5C[C@@H]([C@@H]([C@]5(CC[C@@H]4[C@@]3(C)C2)C)OC(=O)C)[N+]2(C)CCCCC2)CCCCC1 GVEAYVLWDAFXET-XGHATYIMSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 229960001844 tubocurarine Drugs 0.000 description 2
- JFJZZMVDLULRGK-URLMMPGGSA-O tubocurarine Chemical compound C([C@H]1[N+](C)(C)CCC=2C=C(C(=C(OC3=CC=C(C=C3)C[C@H]3C=4C=C(C(=CC=4CCN3C)OC)O3)C=21)O)OC)C1=CC=C(O)C3=C1 JFJZZMVDLULRGK-URLMMPGGSA-O 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- ALQIPWOCCJXSKZ-QGZVFWFLSA-N (1r)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound C([C@H]1N(C)CCC=2C=C(C(=CC=21)OC)OC)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 ALQIPWOCCJXSKZ-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- VYARXXSKQSXOPW-UHFFFAOYSA-N 1-benzylisoquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.N=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CC1=CC=CC=C1 VYARXXSKQSXOPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021959 Abnormal metabolism Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001471112 Artocarpus tamaran Species 0.000 description 1
- YXSLJKQTIDHPOT-UHFFFAOYSA-N Atracurium Dibesylate Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1[N+](CCC(=O)OCCCCCOC(=O)CC[N+]2(C)C(C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CC2)CC=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)(C)CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C21 YXSLJKQTIDHPOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- VWLHWLSRQJQWRG-UHFFFAOYSA-O Edrophonum Chemical compound CC[N+](C)(C)C1=CC=CC(O)=C1 VWLHWLSRQJQWRG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000975394 Evechinus chloroticus Species 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010062530 Increased bronchial secretion Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M N,N,N-Trimethylmethanaminium chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)C OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010029315 Neuromuscular blockade Diseases 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHXSLZGKGPCRIU-UHFFFAOYSA-N S(=O)(=O)([O-])C1=CC=C(C)C=C1.S(=O)(=O)([O-])C1=CC=C(C)C=C1.[Cl-].COC=1C=C2CC[NH+](C(C2=C(C1OC)OC)CC1=CC(=C(C(=C1)OC)OC)OC)C.COC=1C=C2CC[NH+](C(C2=C(C1OC)OC)CC1=CC(=C(C(=C1)OC)OC)OC)C.COC=1C=C2CC[NH+](C(C2=C(C1OC)OC)CC1=CC(=C(C(=C1)OC)OC)OC)C Chemical compound S(=O)(=O)([O-])C1=CC=C(C)C=C1.S(=O)(=O)([O-])C1=CC=C(C)C=C1.[Cl-].COC=1C=C2CC[NH+](C(C2=C(C1OC)OC)CC1=CC(=C(C(=C1)OC)OC)OC)C.COC=1C=C2CC[NH+](C(C2=C(C1OC)OC)CC1=CC(=C(C(=C1)OC)OC)OC)C.COC=1C=C2CC[NH+](C(C2=C(C1OC)OC)CC1=CC(=C(C(=C1)OC)OC)OC)C RHXSLZGKGPCRIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N Thiopental Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSFIEOCOICYHFX-RETXXVGCSA-L [Cl-].[Cl-].C(\C=C\C=CCCC(=O)OCCC[N+]1([C@@H](C2=CC(=C(C=C2CC1)OC)OC)CC1=CC(=C(C(=C1)OC)OC)OC)C)(=O)OCCC[N+]1([C@@H](C2=CC(=C(C=C2CC1)OC)OC)CC1=CC(=C(C(=C1)OC)OC)OC)C Chemical compound [Cl-].[Cl-].C(\C=C\C=CCCC(=O)OCCC[N+]1([C@@H](C2=CC(=C(C=C2CC1)OC)OC)CC1=CC(=C(C(=C1)OC)OC)OC)C)(=O)OCCC[N+]1([C@@H](C2=CC(=C(C=C2CC1)OC)OC)CC1=CC(=C(C(=C1)OC)OC)OC)C JSFIEOCOICYHFX-RETXXVGCSA-L 0.000 description 1
- QHVLFWIFWUQXAH-ASWWNZGLSA-N [Cl-].[Cl-].COC=1C=C2CC[N@H+]([C@@H](C2=CC1OC)CC1=CC(=C(C(=C1)OC)OC)OC)C.COC=1C=C2CC[N@H+]([C@@H](C2=CC1OC)CC1=CC(=C(C(=C1)OC)OC)OC)C Chemical compound [Cl-].[Cl-].COC=1C=C2CC[N@H+]([C@@H](C2=CC1OC)CC1=CC(=C(C(=C1)OC)OC)OC)C.COC=1C=C2CC[N@H+]([C@@H](C2=CC1OC)CC1=CC(=C(C(=C1)OC)OC)OC)C QHVLFWIFWUQXAH-ASWWNZGLSA-N 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940055075 anticholinesterase parasympathomimetics Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001862 atracurium Drugs 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- WMSYWJSZGVOIJW-HMYBBXLASA-L bis[3-[(1r,2s)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-ium-2-yl]propyl] (e)-oct-4-enedioate;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C([C@@H]1C2=CC(OC)=C(OC)C=C2CC[N@@+]1(C)CCCOC(=O)CC/C=C/CCC(=O)OCCC[N@@+]1(CCC=2C=C(C(=CC=2[C@H]1CC=1C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=1)OC)OC)C)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 WMSYWJSZGVOIJW-HMYBBXLASA-L 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-AKLPVKDBSA-N carbane Chemical compound [15CH4] VNWKTOKETHGBQD-AKLPVKDBSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N chloralose Chemical compound O1[C@H](C(Cl)(Cl)Cl)O[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]21 OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N 0.000 description 1
- 229950009941 chloralose Drugs 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 229950000405 decamethonium Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229960003748 edrophonium Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- PYGSKMBEVAICCR-UHFFFAOYSA-N hexa-1,5-diene Chemical group C=CCCC=C PYGSKMBEVAICCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical group 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-O isoquinolin-2-ium Chemical compound C1=[NH+]C=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003509 long acting drug Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000006371 metabolic abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 229960002362 neostigmine Drugs 0.000 description 1
- LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M neostigmine bromide Chemical compound [Br-].CN(C)C(=O)OC1=CC=CC([N+](C)(C)C)=C1 LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000003421 short acting drug Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000012232 skeletal muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229960003279 thiopental Drugs 0.000 description 1
- 210000002972 tibial nerve Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLXQFVXURMXRPU-UHFFFAOYSA-L trimethyl-[10-(trimethylazaniumyl)decyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C[N+](C)(C)CCCCCCCCCC[N+](C)(C)C HLXQFVXURMXRPU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960003819 vecuronium Drugs 0.000 description 1
- BGSZAXLLHYERSY-XQIGCQGXSA-N vecuronium Chemical compound N1([C@@H]2[C@@H](OC(C)=O)C[C@@H]3CC[C@H]4[C@@H]5C[C@@H]([C@@H]([C@]5(CC[C@@H]4[C@@]3(C)C2)C)OC(=O)C)[N+]2(C)CCCCC2)CCCCC1 BGSZAXLLHYERSY-XQIGCQGXSA-N 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/18—Aralkyl radicals
- C07D217/20—Aralkyl radicals with oxygen atoms directly attached to the aromatic ring of said aralkyl radical, e.g. papaverine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Jib Cranes (AREA)
- Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Meat, Egg Or Seafood Products (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
1 85019
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten (E)-4-okteeni-dioyylibis(oksitrimetyleeni)bis(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksi-2-metyyli~l-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)isokino-liniumyhdisteiden valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää uusien yhdisteiden valmistamiseksi, joita yhdisteitä voidaan käyttää ihmis-ja eläinlääketieteessä lyhytvaikutteisina neuromuskulaari-sesti salpaavina aineina.
10 Anestesiassa käytetään neuromuskulaarisesti salpaa- via aineita luurankolihasten relaksaation aikaansaamiseksi leikkauksen ja henkitorven intubaation aikana. Neuromusku-laarisia salpaajia käytetään käytännöllisesti katsoen kaikilla kirurgian alueilla.
15 Yleisesti ottaen käytössä on kahden tyyppisiä neu romuskulaarisesti salpaavia aineita, depolaroimattomia ja depolaroivia.
Depolaroimattomiin aineisiin kuuluvat pitkävaikutteiset aineet d-tubokurariini, pankuronium, gallamiini, 20 diallyylitoksiferiini ja vaikutusajaltaan keskinkertaiset aineet atrakurium ja vecuronium.
Depolaroiviin aineisiin kuuluvat sukkinyylikoliini ja dekametonium. Kaikilla tavanomaisilla depolaroimatto-milla aineilla kä.ytettyinä kirurgiassa luurankolihasten 25 relaksaation aikaansaamiseen on pitkä vaikutusaika, esim. 60-180 minuuttia ihmisillä. Tavanomaiset depolaroivat aineet sitä vastoin aikaansaavat lihasrelaksaation ja niillä on lyhyempi vaikutusaika kuin depolaroimattomilla aineilla. Esimerkiksi sukkinyylikoliini aiheuttaa ihmisille 30 lyhytaikaisen, noin 5-15 minuuttia kestävän lihasrelaksaation.
Pitkävaikutteisiin depolaroimattomiin aineisiin liittyy luonnostaan sivuvaikutuksia. Esimerkiksi gallamiini ja pankuronium voivat aiheuttaa sydämen tiheälyönti-35 syyttä ja d-tubokurariini ja diallyylitoksiferiini voivat 2 85019 aiheuttaa liian alhaisen verenpaineen. Pitkän ja keskipitkän vaikutusalan omaavilla depolaroimattomilla aineilla ei päästä nopeaan neuromuskulaarisen lamaantumisen alkamiseen.
5 Vaikkakin näille depolaroimattomille aineille voi daan käyttää farmakologisina vastavaikuttavina antikoli-nesteraaseja, tämä voi aiheuttaa sen, että tarvitaan toinen lääkeaine, jolla puolestaan voi olla omat sivuvaikutuksensa, esim. sydämen harvalyöntisyys, suolen kouristuk-10 siä ja runsaseritteistä keuhkoputkentulehdusta. Antikoli-nesteraasiaineiden yllä mainittujen sivuvaikutusten ehkäisemiseksi voi siten olla tarpeen antaa vielä kolmatta lääkeainetta, antikolinergista ainetta, esim. antropiinia.
Ainoa lyhytvaikutteinen aine, joka on nykyään saa-15 tavissa terapeuttiseen käyttöön, on depolaroiva aine, suk-kinyylikoliini. Tämän hakemuksen hakijoiden tietämyksen mukaan depolaroiville aineille ei ole olemassa farmakologisia antagonisteja eikä niitä vastaan sen vuoksi voida vaikuttaa potilaissa, joilla ilmenee vaikeuksia tai mikäli 20 halutaan nopeampi palautuminen. Vaikkakaan useimmissa tapauksissa ei ole tarpeen vaikuttaa käänteisesti depolaroi-vien aineiden vaikutukseen, joillakin potilailla sukki-nyylikoliinin vaikutukset jatkuvat paljon pitempään aineen epänormaalin metabolisoitumisen vuoksi tällaisessa poti-25 laassa.
Vaikutustapansa vuoksi depolaroivat aineet aiheuttavat myös aluksi luurankolihasten supistumista ja sileiden lihasten stimulaatiota ja myös seuraavia sivuvaikutuksia tietyissä tapauksissa: silmänsisäisen paineen 30 kohoamista ja ruoansulatuskanavan jännittymistä, sydämen rytmihäiriöitä, kaliumin vapautumista ja lihaskipuja.
Depolaroimattomat aineet eivät aiheuta näitä pola-roivien aineiden aiheuttamia sivuvaikutuksia. Sen vuoksi on täysin ilmeistä, kuten myös lääkärit ovat tiedostaneet 35 yli 25 vuoden ajan, että neuromuskulaarisesti salpaava 3 85019 aine, jossa olisi yhdistettyinä depolaroivien aineiden lyhyt vaikutusaika ja depolaroimattomien aineiden vähäiset sivuvaikutukset ja farmakologinen käänteisvaikutusmahdol-lisuus, olisi edullinen.
5 Nyt on havaittu, että uudet kaavan (1) mukaiset yhdisteet ovat tehokkaita neuromuskulaarisesti salpaavia aineita, joilla on suhteellisen lyhyt vaikutusaika, esim. apinoissa noin 10 minuuttia. Näillä yhdisteillä on depo-laroimaton vaikutusmekanismi, ne ovat farmakologisesti pa-10 lautuvia ja niiden vaikutus alkaa suhteellisen nopeasti, ominaisuus, joka on hyvin tärkeä kirurgisissa hätätapauksissa.
Keksinnön mukaisesti aikaansaadaan siten yhdisteitä, joilla on kaava (1): 15 CH3°vYii:r'V'<Ssl λ n
n n CHX<XX
CH3° [ ^(CH2)30CCH2CH2CH=CHCH2CH2C0(CH2)' J 0CH3 x2 Zz
20 XX ·2 X- XX
CHgO'^Y^^DCHj CH30^ Y"^^0CH3 och3 och3 (1) 25 jossa X' on farmaseuttisesti hyväksyttävä anioni.
Kaavan (1) mukaisissa yhdisteissä on isokinolinium-runkojen asemissa C(l) ja C(1') kiraalisuuskeskukset; keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on näiden kummankin keskuksen kohdalla R-konfiguraatio. R-konfigu-30 raatio on rakenne, joka saadaan käytettäessä (-)-5'-metok-silaudanosiinia, joka identifioidaan myös (R)—(-)-5'-meto-ksilaudanosiinina, jonka valmistus on kuvattu esimerkki-osassa. Kaavan (1) mukaisilta yhdisteiltä, joilla on näissä kummassakin kiraalisuuskeskuksessa R-konfiguraatio, 35 puuttuvat käytännöllisesti katsoen kaikki merkittävät si- 4 85019 vuvaikutukset kun niitä käytetään annoksina, joita voidaan olettaa käytettävän kliinisesti, kun taas vastaavat enan-tiomeeriset yhdisteet, so. yhdisteet, joiden kummassakin kiraalisuuskeskuksessa on S-konfiguraatio, luultavasti 5 aiheuttavat haitallisia sydänverisuonivaikutuksia, kuten histamiinin vapautumiseen liittyviä vaikutuksia, kun niitä käytetään kliinisesti kysymykseen tulevina annoksina.
Kaavan (1) mukaisissa yhdisteissä on myös alkeeni-nen kaksoissidos ja niillä saattaisi sen vuoksi olla joko 10 E tai Z-konfiguraatio. Keksintö koskee vain E-konfiguraa-tion omaavien yhdisteiden valmistusta. Lisäksi kummankin kvaternäärisen typpiatomin substituentit voivat olla joko R- tai S-konfiguraatiossa. Tästä on seurauksena, että kaavan (1) mukaisissa yhdisteissä, joissa C(l)- ja C(l')-hii-15 liatomeissa on R-konfiguraatio, on E-isomeeriä kohti kolme diastereomeeriä, RR-RR, RS-RS ja RR-RS. RS-RR-diastereo-meeri on sama kuin RR-RS. Tämä keksintö käsittää menetelmän näiden kuuden diastereomeerin valmistamiseksi erikseen ja seoksina.
20 Kaikista diastereomeeriyhdistelmistä ovat tehok kaimpia ne, joiden konfiguraatiot ovat RS-RS ja RS-RR ja ne ovat yllättävästi tehokkaampia kuin RR-RR-diastereomee-rit. Tehon ja tuotantokustannusten suhteen kaavan (1) piiriin kuuluva edullinen sovellutusmuoto on kuitenkin yksit-25 täisen diastereomeerin sijasta kaikkien kolmen diastereomeerin seos. Tällaisista seoksista on edullinen sellainen, josta RS-RS- ja RR-RS-diastereomeerit yhdessä muodostavat suuremman osan, erityisesti yli 70 % tai jopa 80 % tai 90 % (painoprosentteja). Vielä edullisempaa on itse asiassa, 30 että seos sisältää 1-15 paino-% RR-RR-diastereomeeriä, 38-50 paino-% RR-RS-diastereomeeriä ja 40-56 paino-% RS-RS-diastereomeeriä.
Koska keksinnön mukaisten yhdisteiden farmakologinen teho perustuu niiden di-kationiin, anionin X- luonne 35 on muuten melko merkityksetön, mutta terapeuttista käyttöä 5 85019 varten sen tulee olla farmaseuttisesti hyväksyttävä yhdisteiden saajalle. Esimerkkejä farmaseuttisesti hyväksyttävistä anioneista ovat jodidi, mesylaatti, tosylaatti, bromidi, kloridi, vetysulfaatti, sulfaatti/2, fosfaatti/3, 5 vetyfosfaatti/2, asetaatti, bentseenisulfonaatti, hemisuk-kinaatti, sukkinaatti/2, maleaatti, naftaleenisulfonaatti ja propionaatti. Farmakologisesti hyväksyttäviä suoloja samoin kuin suoloja, jotka eivät ole tällä tavoin hyväksyttäviä, voidaan käyttää kaavan I mukaisten yhdisteiden 10 eristyksessä ja puhdistamisessa, ja suolat, jotka eivät ole hyväksyttäviä, ovat käyttökelpoisia myös sikäli, että ne voidaan muuttaa hyväksyttäviksi suoloiksi alalla hyvin tunnetuilla menetelmillä.
Kaavan (1) mukaisia yhdisteitä käytetään neuromus-15 kulaarisina salpaajina kirurgian yhteydessä tai henkitor-ven intubaatiota varten tavanomaisella parenteraalisella antotavalla, esim. antamalla niitä liuoksena lihakseen tai laskimoon. Lihasrelaksaation aikaansaamiseksi nisäkkäissä, niille annetaan neuromuskulaarisesti salpaava tehokas an-20 nos kaavan (1) mukaista yhdistettä. Kullekin kohdetyypille annettava annos vaihtelee lajin erityisominaisuuksista riippuen. Nisäkkäiden lihaslamaantumisen aikaansaamiseksi sopiva laskimonsisäisesti annettava määrä eli annos olisi kuitenkin 0,01 - 0,50 mg/kg kehonpainoa ja edullisimmin 25 0,025 0,3 mg/kg kehonpainoa, jolloin nämä määrät on las kettu aktiivisena aineosana olevan dikationin painon perusteella. Lihakseen tapahtuvana antona käytettävät annokset ovat 2-4-kertaiset verrattuna laskimonsisäiseen annokseen. Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutus 30 on palautuva käytettäessä tavanomaisia antikolinesteraasi- aineita, kuten neostigmiiniä ja edrofoniumia on ilmennyt, että niiden avulla vältetään sivuvaikutukset, jotka liittyvät tavanomaisiin depolaroimattomiin aineisiin.
Kaavan (1) mukaiset yhdisteet ovat siten käyttökel-35 poisia aiheutettaessa lyhytkestoinen neuromuskulaarinen 6 85019 salpausvaikutus ihmisessä samoin kuin muissa nisäkkäissä, Jolloin nisäkkäälle annetaan laskimoruiskeena näitä yhdisteitä annos 0,01 - 0,50 mg/kg. On ymmärrettävä, että neu-romuskulaarisen salpausvaikutuksen profiili nisäkkäässä, 5 kuten esimerkiksi apinassa, on samankaltainen kuin ihmisessä ja kaavan (1) mukaiset yhdisteet katsotaan lyhytvaikutteisiksi aineiksi apinoilla.
Vaikkakin on mahdollista käyttää kaavan (1) mukaisia yhdisteitä aktiivisten kemikaalien pääosana, on edul-10 lista käyttää niitä farmaseuttisena valmistemuotona, varsinkin parenteraaliseen antoon tarkoitettuna farmaseuttisena valmistemuotona, joka sisältää kaavan (1) mukaista yhdistettä ja farmaseuttisesti hyväksyttävää kantajaa.
Edullisessa tapauksessa, jossa on kysymyksessä far-15 maseuttinen valmistemuoto parenteraaliseen käyttöön, valmistemuoto voi olla vesipitoinen tai vedetön liuos tai emulsio farmaseuttisesti hyväksyttävässä nesteessä tai nesteseoksessa, joka voi sisältää bakteriostaattisia aineita, antioksidantteja, puskureita, sakeuttimia tai muita 20 farmaseuttisesti hyväksyttäviä lisäaineita. Vaihtoehtoisesti yhdisteet voivat olla lyofilisoituina kiinteinä aineina, jotka saatetaan käyttömuotoon (ruiskeiksi) veden tai dekstroosi- tai suolaliuoksen kanssa. Tällaiset valmistemuodot ovat tavallisesti yksittäisannosmuotoina, ku-25 ten ampulleina tai kertakäyttöruiskelaitteina tai monian-nosmuotoina, kuten pullossa, josta voidaan ottaa sopiva annos; kaikkien tällaisten valmistemuotojen tulisi olla steriilejä.
Sopiva yksittäisannos neuromuskulaarisen salpaus-30 vaikutuksen aikaansaamiseksi aikuisessa ihmisessä (noin 70 kg), on 0,5 - 30 mg ja edullisimmmin 3,5 - 15 mg.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan haluttaessa käyttää yhdessä depolaroivien aineiden kanssa, joita on lueteltu edellä.
35 Siten sopiva farmaseuttinen parenteraalisesti käy- 7 85019 tettävä valmiste käytettäväksi ihmisille sisältää edullisesti 0,1-5 mg/ml kaavan (1) mukaisia yhdisteitä liuoksessa tai sen kerrannaisia moniannospulloissa.
Yksinkertainen ja edullinen valmistemuoto on kaavan 5 (1) mukaisen yhdisteen liuos vedessä tai dekstroosiliuok- sessa; tällainen liuos voidaan valmistaa yksinkertaisesti liuottamalla yhdiste pyrogeenittömään veteen tai dekstroo-sia sisältävään veteen, joka voi sisältää tai olla sisältämättä säilöntäainetta ja steriloimalla liuos tai liuot-10 tamalla steriili yhdiste pyrogeenittömään steriiliin ve teen tai steriiliin dekstroosiliuokseen aseptisissa olosuhteissa.
Kaavan (1) mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää myös dekstroosiliuos- tai suolaliuosinfuusiona, esim. Ringerin 15 liuoksessa tiputuksena.
Yhdisteitä voidaan käyttää myös muissa liuottimissa (tavallisesti veden kanssa seosliuottimena), kuten alkoholissa, polyetyleeniglykolissa ja dimetyylisulfoksidissa. Niitä voidaan antaa myös lihakseen (haluttaessa tiputuk-20 sena) suspensiona tai liuoksena.
Kaavan (1) mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että liitetään yhteen yhdiste, jolla on kaava (2) CH* (2) x 30 CH30^r^OCH3 OCHj jossa X* on edellä määritelty ja Y on hydroksi, kloori, bromi, jodi tai tosyylioksi ja (E)-konfiguraatiossa oleva 35 yhdiste, jolla on kaava (3) 8 85019 Z0CCH2CH2CH=CHCH2CH2C0Z ( 3 ) jossa Z on hydroksi, kloori, bromi tai C1.4-alkyylikarbonyy-5 lioksi, jolloin ainakin toinen ryhmistä Y ja Z on aina hydroksi, ja haluttaessa erotetaan diastereomeerit saadusta seoksesta. Kaavassa (3) Z on edullisesti kloori.
Kaavojen (2) ja (3) mukaisten yhdisteiden liitty-misreaktio voidaan saattaa tapahtumaan tavanomaiseen ta-10 paan, esimerkiksi sekoittamalla yhdisteiden liuosta, jossa kaavan (2) mukaista yhdistettä on ylimäärin, liuottimessa, kuten 1,2-dikloorietaanissa, huoneen lämmössä tai korotetussa lämpötilassa.
Kaavojen (2) ja (3) mukaisten yhdisteiden liit-15 tymisreaktiossa muodostuneen kaavan (1) mukaisen yhdisteen geometrinen konfiguraatio vastaa kaavan (3) mukaisen yhdisteen geometristä konfiguraatiota. Siten keksinnön mukaisessa menetelmässä on käytettävä kaavan (3) mukaista yhdistettä, jolla on E-konfiguraatio.
20 Kaavojen (2) ja (3) mukaisten yhdisteiden välisen liittymisreaktion tuloksena saatu kaavan (1) mukainen yhdiste on tavallisesti optisten isomeerien seos, josta suurimman osan muodostavat RS-RS- ja RR-RS-optiset isomeerit yhdessä. Haluttaessa yksi tai useampia diastereo-25 meereistä voidaan erottaa seoksesta tavanomaisella tavalla esimerkiksi käyttäen kromatografisia menetelmiä.
Kaavan (2) mukainen yhdiste voidaan valmistaa saattamalla yhdiste, jolla on kaava (4) 30 h3c-NY^^och3 (4)
X
OCHj 9 85019 reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (5) X - (CH2)3 - OH (5) 5 jossa X vastaa edellä määriteltyä anionia X'; ja mahdollisesti muuttamalla muodostuneen, kaavan (2) mukaisen yhdisteen anioni X" toiseksi anioniksi.
Kaavojen (4) ja (5) mukaisten yhdisteiden välinen reaktio saatetaan tapahtumaan tavanomaisella tavalla, esi-10 merkiksi refluksoimalla liuottimessa, kuten 2-butanonissa emäksen, kuten natriumkarbonaatin läsnä ollessa.
Edullisesti X kaavan (5) mukaisessa yhdisteessä on jodi ja yhdiste muodostetaan in situ vastaavasta kaavan (5) mukaisesta yhdisteestä, jossa X on kloori, ja natrium-15 jodidista.
Siinä edullisessa tapauksessa, että X kaavan (5) mukaisessa yhdisteessä on jodi, kaavojen (4) ja (5) mukaisten yhdisteiden välisestä reaktiosta peräisin oleva anioni X' kaavan (2) mukaisessa yhdisteessä on jodidianio-20 ni. Tässä tapauksessa on edullista tämän jälkeen muuttaa muodostuneen, kaavan (2) mukaisen yhdisteen jodidianioni farmaseuttisesti hyväksyttäväksi anioniksi, kuten klori-dianioniksi tavanomaisilla menetelmillä.
Kaavojen (3), (4) ja (5) mukaiset yhdisteet ovat 25 kaupallisesti saatavia tai niitä voidaan valmistaa niiden valmistusta kuvaavalla julkaistulla menetelmällä tai menetelmällä, joka on julkaistu rakenteellisesti analogisten yhdisteiden valmistamiseksi.
Kaavan (2) mukaiset yhdisteet ovat ennestään tun-30 nettuja [ks. Chemical Abstracts voi. 98 (1983) 54257f ja FI-patenttihakemukset 782363 ja 790214].
FI-patenttihakemuksissa 790214 ja 782 363 sekä US-patentissa kuvataan yhdisteitä, jotka rakenteeltaan muistuttavat kaavan (1) mukaisia yhdisteitä. Näissä tunne-35 tuissa yhdisteissä on kuitenkin isokinoliniumryhmiä yhteen 10 8 501 9 liittävänä ryhmänä fenyleeni, kun taas kaavan (1) mukaisissa yhdisteissä yhteenliittävänä ryhmänä on alkenyleeni. Viimeksi mainitun ryhmän kaksoissidos estää siihen liittyneiden ryhmien vapaan kiertymisen; fenyleeniryhmän ympä-5 ri ryhmät sen sijaan voivat kiertyä vapaasti. Tällä seikalla on oleellinen vaikutus yhdisteiden farmakologisiin ominaisuuksiin. FI-patenttijulkaisussa 61845 ja EP-hake-musjulkaisussa 80682 on kuvattu yhdisteitä, joissa yhteenliittävänä ryhmänä on alkyleeniryhmä, näissäkin vapaa 10 kiertyminen on kaksoissidoksen puuttumisen vuoksi mahdollinen. EP-hakemusjulkaisussa 80682 kuvatut yhdisteet ovat keskipitkän ja pitkän vaikutusajan omaavia neuromuskulaa-risia saalpaavia aineita, ja vertailukokeissa, joiden tulokset on esitetty jäljempänä taulukossa III, on osoittau-15 tunut, että keksinnön mukaisesti valmistettu kaavan (1) mukainen yhdiste (esimerkissä 2c valmistettu yhdiste G) on tehokkaampi sekä lyhyemmän vaikutusajan ja merkittävästi paremman terapeuttisen indeksin omaava yhdiste kuin rakenteeltaan läheisin EP-hakemusjulkaisusta 80682 tunnettu 20 yhdiste. Kaavan (1) mukaisen yhdisteen vaikutusaika on vain 12-16 min. ja terapeuttinen indeksi 20; tunnetulla yhdisteellä vaikutusika on 38-50 min, terapeuttinen indeksi 6,7.
Keksintöä kuvataan seuraavassa sen erityisten so-25 vellutusmuotojen avulla.
Kaikki käytetyt liuottimet ja reagenssit olivat puhtaudeltaan reagenssilaatua ja niitä käytettiin ilman lisäpuhdistusta. Analyyttinen HPLC suoritettiin, mikäli toisin ei ole mainittu, (25 cm x 4,6 mm: n) Whatman 30 Partisil 10 w -kolonnissa käyttäen 20 μ1:η näytekoteloa. Liikkuvana faasina käytettiin seosta metanoli/etyyliase-taatti/ trifluorietikkahappo/rikkihappo suhteessa 61,1:38,5:0,3:0,1 virtausnopeudella 2 ml/min. Ilmaisu tapahtui 280 nm:ssä. Vaikkakin retentioajat vaihtelevat 35 lukuisista tekijöistä riippuen, eluoitumisjärjestys on: 11 8 501 9
Yhdiste RT
(E)-(1R,2R)-2-[3-[(7-karboksiheptanoyyliJoksi]-propyyli]-2-metyyli-l-(3,4,5-trimetoksibentsyy-li)isokinoliniumkloridi 150 s 5 (E)-(1R,2S)-2-[3-[(7-karboksiheptanoyyli Joksi]- propyyli]-2-metyyli-l-(3,4,5-trimetoksibentsyy-liJisokinoliniumkloridi 203 s cis-1,2,3,4-tetrahydro-2-(3-hydroksipropyyli)- 6,7-dimetoksi-2-metyyli-l-(3,4,5-trimetoksi-10 bentsyyliJisokinoliniumkloridi 250 s trans-1,2,3,4-tetrahydro-2-(3-hydroksipropyy-li J-6,7-dimetoksi-2-metyyli-l-(3,4,5-trimetok-sibentsyyliJisokinoliniumkloridi 315 s 2,2'- [ (E)-4-okteenidioyylibis(oksitrimetylee-15 ni)]bist1R,2R-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetok- si-2-metyyli-l-(3,4,5-trimetoksibentsyyli Jiso-kinolinium]dikloridi 357 s (E)-(1R,1'R,2R,2'S)-2,2'-[4-okteenidioyylibis-(oksitrimetyleeni)]bis[l,2,3,4-tetrahydro-6,7-20 dimetoksi-2-metyyli-l-(3,4,5-trimetoksibentsyy- liJisokinolinium]dikloridi 519 s 2,2'-[(E)-4-okteenidioyylibis(oksitrimetyleeni )]bis[(1R,2S(-l,2,3,4-tetrahydro-6,7-di-metoksi-2-metyyli-l-(3,4,5+trimetoksibentsyy-25 liJisokinolinium]dikloridi 751 s
Kaikki diesterit kuivattiin vakiopainoon 0,1 mmHg:n paineessa ja huoneen lämmössä. Kiertokyvyt on laskettu haihtumattomia aineita sisältämättömille tuotteille. Esimerkki 1 30 2,2' - [ (E) -4-okteenidioyylibis (oksitrimetyleeni) ] - bis[(trans)-l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksi-2-metyyli-l-(3,4,5-trimetoksibentsyyliJisokinolinium]dikloridi a. Yhdiste A: trans-1,2,3,4-tetrahydro-2-(3-hydroksipropyyli ) - 6,7-dimetoksi-2-metyyli-l - (3,4,5-trimetoksi-35 bentsyyliJisokinoliniumkloridi (kvaternaarinen trans-klo- i2 8 501 9 ridi ) 5'-metoksilaudanosiinia (4,6 g), 3-klooripropanolia (2,2 g), natriumjodidia (3,5 g) ja natriumkarbonaattia (0,3 g) refluksoitiin 2-butanonissa (45 ml) 24 tuntia.
5 Valkoinen suspensio suodatettiin kuumana ja liuotin poistettiin alipaineessa. Muodostunutta kumimaista tuotetta trituroitiin dietyylieetterin kanssa 3-jodipropanoliyli-määrän poistamiseksi. Jäljellä oleva liuotin poistettiin alipaineessa, jolloin saatiin amorfinen kiinteä aine, joka 10 tutkittiin HPLC:llä ja todettiin 6,3/1-suhteiseksi kvater-naariseksi trans/cis-jodidisuolaksi. Tämä aine liuotettiin veteen (45 ml), jäähdytettiin 0 °C:seen ja suodatettiin saostuneen cis-isomeerin poistamiseksi. Muuttaminen klori-disuolaksi suoritettiin ajamalla trans-muodon suhteen ri-15 kastuneet liuokset kolonnin läpi, jonka täytteenä oli
Dowex®l-X8-ioninvaihtohartsi (35 g). Eluantti väkevöitiin alipaineessa. Öljymäisen jäännöksen asetonitriturointi antoi kloridisuolan valkeana kiinteänä aineena. Liettä-mällä kiinteitä aineita kuivassa N,N-dimetyyliformamidissa 20 (20 ml) 80 °C:ssa 10 minuuttia, poistettiin viimeiset rip peet cis-isomeeriä. Tuote lietettiin kuumaan asetoniin jäljellä olevan N,N-dimetyyliformamidin poistamiseksi ja suodatettiin, jolloin saatiin 4,8 g (84 %) kvaternaarista kloridia, joka todettiin HPLC-tutkimuksella 100-%:iseksi 25 trans-isomeeriksi; sp. 212-213 °C.
trans-konfiguraatio varmistettiin yhdisteen A per-kloraattisuolan röntgensädekidemuotoanalyysillä, esitetty julkaisussa J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 2067 (1982). Yhdiste C25H36N06C1: 30 Laskettu:C 62,30 H 7,53 N 2,90 Cl 7,36
Saatu: C 62,35 H 7,52 N 2,91 Cl 7,32 b.Yhdiste B: cis-1,2,3,4-tetrahydro-2-(3-hydroksi-propyyli )-6,7-dimetoksi-2-metyyli-l-( 3,4,5-trimetoksibent-syyli)isokinoliniumjodidi (kvaternaarinen cis-jodidi) 35 5'-metoksilaudanosiinia (47 g) ja 3-jodipropanolia i3 8501 9 (45 g) refluksoitiin asetonitriilissä (500 ml) 18 tuntia. Liuotin poistettiin alipaineessa. Saatua kumimaista tuotetta trituroitiin dietyylieetterillä 3-jodipropanoliyli-määrän poistamiseksi. Jäljellä oleva liuotin poistettiin 5 alipaineessa, jolloin saatiin oranssi öljy, joka todettiin HPLC:llä 3/1-suhteiseksi kvaternaariseksi trans/cis-jodi-disuolaksi. Öljy liuotettiin asetoniin (200 ml) ja jäähdytettiin -5 °C:ssa 18 tuntia. Kiinteä aine suodatettiin ja kuivattiin kaksi tuntia 50 °C:ssa, jolloin saatiin 37,1 g 10 kvaternaarista jodidiseosta (trans/cis 3:1 HPLC:llä). Kiinteää ainetta trituroitiin vedellä (200 ml) ja suodatettiin, jolloin saatiin 10,5 g puhdistettua kvaternaarista cis-jodidia. Uudelleenkiteytys asetonitriilistä antoi 7,7 g (11 %) valkoista kiteistä kiinteää tuotetta; sula-15 mispiste 142-144 °C.
cis-konfiguraatio varmistettiin yhdisteen B rönt-gensädekiderakenneanalyysillä ja raportoitiin edellä mainitussa julkaisussa J. Chem. Soc.
Yhdiste C25H36N06I H20: 20 Laskettu: C 50,80 H 6,42 N 2,36
Saatu: C 50,74 H 6,51 N 2,34 c. Yhdiste C: [(E)-4-okteenidioyylibis(oksitrime-tyleeni) ]bis[ (trans)-l, 2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksi-2-metyyli-l-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)isokinolinium]diklo-25 ridi trans-N-3-hydroksipropyyli-5' -metoksilaudanosinium-kloridia (100 % trans-muotoa HPLC:llä, 5,9 g) suspendoi-tiin 80 ml:aan 1,2-dikloorietaania n. 70 °C:ssa. Lisättiin (E)-4-okteeni-l,8-dihappokloridia (1,2 g) (K. Sisido, 30 K. Sei, H. Nozaki; J. Org. Chem., 27 (1962), s. 2681) ja seosta sekoitettiin huoneen lämmössä 72 tuntia. Reaktio-seos suodatettiin ja liuotin poistettiin alipaineessa, jolloin saatiin amorfinen kiinteä aine, joka suspendoitiin natriumkloridin l-%:iseen vesiliuokseen. Suspension pH 35 säädettiin arvoon 8,0 l-%:isella natriumhydroksidilla ja i4 8 5 01 9 uutettiin kloroformilla (3 x 200 ml). Yhdistetyt klorofor-miuutteet haihdutettiin kuiviin. Jäännös suspendoitiin uudelleen natriumkloridin l-%:iseen vesiliuokseen ja neutralointi -uutto-menettely toistettiin, kuten edellä. Yhdis-5 tetyt kloroformierät kuivattiin vedettömällä kalsiumklo-ridilla ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin 100 ml:aan etanolia ja haihdutettiin vaahdoksi, joka haihdutettiin edelleen vakiopainoon suur-tyhjiössä (0,5 mmHg). Valkean kiinteän aineen (2,8 g, 41 10 %) todettiin olevan 95-%risesti puhdasta HPLC:llä.
Yhdiste C58H80N2014C12 5,1 H20:
Laskettu: C 58,44 H 7,63 N 2,21 Cl 5,95 Saatu: C 58,17 H 7,34 N 2,35 Cl 6,07
Esimerkki 2 15 (E)-(1R, 1 'R)-2,2' -[4-okteenidioyylibis( oksitrime- tyleeni)]bis-[1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksi-2-metyyli-1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)isokinolinium]dikloridi (yhdiste G) a. Yhdiste E: (R)-(-)-5'-metoksilaudanosiini 20 (+)-5'-metoksilaudanosiiniin (46,4 g) metanolissa (240 ml) lisättiin ( - )-dibentsoyyliviinihapon monohydraat-tia (45,2 g). Seos kuumennettiin kiehuvaksi, jäähdytettiin 5 °C:ssa 16 tuntia ja (S)-(-)-5'-metoksilaudanosiniumdi-bentsoyylitartraattisuola (35,6 g, 80 %) suodatettiin ja 25 heitettiin pois. Emäliuos tehtiin emäksiseksi väkevällä NaOHrn vesiliuoksella ja haihdutettiin tyhjiössä. Kiinteä jäännös jakouutettiin vedellä (200 ml) ja dietyylieette-rillä (2 x 150 ml). Eetterifaasi kuivattiin ja haihdutettiin öljyksi (24,9 g). Metanolissa (128 ml) olevaan öljyyn 30 lisättiin (+)-dibentsoyyliviinihapon monohydraattia (26,6 g). Seos kuumennettiin kiehuvaksi ja jäähdytettiin 5 °C:ssa 16 tuntia. Kiteet otettiin talteen ja uudelleen-kiteytettiin metanolissa, kunnes saatiin vakio ominais-kiertokyky [a]20„ = +17,7 0 (1 % EtOH). (R)-( + )-5'-metoksi-35 laudanosiniumdibentsoyylitartraatin saanto valkoisina is 8 501 9 kiteinä oli 29,4 g (66 %). Erä (15,0 g) tätä suolaa meta-nolissa (200 ml) tehtiin emäksiseksi väkevällä NaOH:n vesiliuoksella. Seos haihdutettiin tyhjiössä ja jäännös ja-kouutettiin veteen (200 ml) ja dietyylieetteriin (2 x 200 5 ml). Yhdistetyt eetterikerrokset kuivattiin ja haihdutettiin tyhjiössä, jolloin saatiin 7,2 g (92 %) (R)-(-)5'-metoksilaudanosiinia öljynä.
b. Yhdiste F; (R)-(-)-5'-metoksilaudanosiinia (7,2 g), 3-klooripropanolia (3,5 g), natriumjodidia (5,6 g) ja 10 natriumkarbonaattia (0,5 g) refluksoitiin 2-butanonissa (125 ml) 16 tuntia. Valkea suspensio suodatettiin kuumana ja liuotin poistettiin suodoksesta tyhjiössä. Kumimaista jäännöstä trituroitiin kuumalla etyyliasetaatilla 3-jodi-propanoliylimäärän poistamiseksi, liuotettiin 200 ml:aan 15 metanolia ja ajettiin kolonnin läpi, jossa oli täytteenä Dowex Θ l-X8-ioninvaihtohartsi (60 g, kloridimuodossa). Eluantista poistettiin liuotin tyhjiössä, jolloin saatiin kvaternaarinen kloridisuola (8,4 g) amorfisena kiinteänä aineena. Tämä tuote todettiin HPLC:llä 2,3/1-suhteiseksi 20 trans/cis-diastereomeeriseokseksi.
c. Yhdiste G: N-3-hydroksipropyyli-l-(R)-5'-metok-silaudanosiniumkloridi (2,3/1, trans/cis HPLC:llä, 2,5 g) liuotettiin 60 ml:aan 1,2-dikloorietaania noin 70 °C:ssa. (E)-4-okteeni-l,8-dihappokloridia (0,5 g) (K. Sisido, K.
25 Sei ja H. Nozaki, J. Org. Chem. 27 (1962), s. 2681) lisättiin ja seosta sekoitettiin huoneen lämmössä 19 tuntia. Liuotin poistettiin tyhjiössä, jolloin saatiin amorfinen kiinteä aine, joka liuotettiin kloroformiin (25 ml) ja pestiin 5-%:isella natriumkloridin vesiliuoksella (3 x 35 30 ml) reagoimattomien kvaternaaristen suolojen poistamiseksi. Kloroformikerros kuivattiin ja haihdutettiin tyhjiössä, jolloin saatiin amorfinen kiinteä aine. Happoeste-riepäpuhtaudet poistettiin käytännöllisesti katsoen kaikki pesemällä kuumalla 2-butanonilla. Jäljellä oleva liuotin 35 haihdutettiin tyhjiössä ja saatu amorfinen kiinteä aine ie 8501 9 liuotettiin metanoliin, suodatettiin ja lyofilisoitiin, jolloin saatiin 1,9 g (E)-(1R,1'R)-2,2'-[4-okteenidioyyli-bis(oksitrimetyleeni)]bis[1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetok-si-2-metyyli-l-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)isokinolinium]-5 dikloridia, yhdiste G, jonka todettiin HPLC:llä sisältävän 44,6 % RS-RS-trans-trans)-diesteriä, 42,4 % RR-RS-(cis-trans)-diesteriä, 7,5 % RR-RR-(cis-cis)-diesteriä, 4,0 % RS-(trans-)-happoesteriä ja 1,5 % RR-(cis)-happoesteriä. [a]20D = -62,7 ° (1,9 % H20:ssa).
10 Yhdiste C58H80N20144.2C1.4H20:
Laskettu: C 59,44 H 7,57 N 2,39 Cl 6,05 Saatu: C 59,36 H 7,60 N 2,36 Cl 5,99
Esimerkki 3
Yhdisteen G yksittäisten komponenttien kromatogra-15 finen erottaminen a. Tässä erotuksessa käytettiin Waters HPLC/System 500 A:ta (Waters Associates, Milford, MA 01757), joka oli varustettu kahdella peräkkäisellä silikägeelikolonnilla. Kolonnit tasapainotettiin ensin liikkuvalla faasilla (eta- 20 noli/metanoli/tetrametyyliammoniumkloridi, 600:400:1) ja diesteriseos (yhdiste G, 5 g) etanolissa (25 ml) syötettiin kolonniin. Systeemi eluoitiin 13,2 1:11a liikkuvaa faasia, joka kerättiin 66 fraktiona (200 ml). Fraktiot analysoitiin analyyttisellä HPLC:llä ja yhdistettiin seu-25 raavasti: b. Yhdiste H: (E)-(lR,l'R,2R,2'R)-2,2,-[4-okteeni-dioyylibis(oksitrimetyleeni ) ]bis[ 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksi-2-metyyli-l-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)isokino-linium]dikloridi 30 Fraktiot 26-30 yhdistettiin ja haihdutettiin ali paineessa. Saatua jäännöstä trituroitiin kloroformilla (200 ml) ja suodatettiin. Suodos pestiin 5-%:isella nat-riumkloridin vesiliuoksella ja väkevöitiin alipaineessa öljyksi, öljy liuotettiin etanoliin (50 ml) ja haihdutet-35 tiin vaahdoksi (0,4 g): [a]20D = -33,6 ° (1,5 % H20:ssa) 17 8 5 01 9 "H NMR (CDC13) TMS: stä: σ 6,64 (s, H5, 2H), 6,27 (s, H2' ja 6',4H), 5,75 (s, H8, 1H).
Yhdisteelle C58H80N2014C12, 3,7 H20, 0,9 C2H5OH, 0,3 (CH3 )4N*C1': 5 Laskettu: C 59,02 H 7,88 N 2,62 Cl 6,61
Saatu: C 59,03 H 7,83 N 2,60 Cl 6,57
Yhdistettä H (10 mg) l-%:isessa fosforihapon vesi-liuoksessa (10 ml) kuumennettiin 18 tuntia 60-70 °C:ssa ja analysoitiin HPLC:llä. Kvaternaarinen cis-suola havaittiin 10 ilman kvaternaarista trans-suolaa. Tämä varmistettiin rin- nakkaissyöttöinä yhdisteen A ja yhdisteen B kanssa.
c. Yhdiste I: (E)-(lR,l,R,2R,2'S)-2,2,-[4-okteeni-dioyylibis(oksitrimetyleeni )]bis[l, 2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksi-2-metyyli-l-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)isokino- 15 linium]dikloridi
Fraktiot 34-46 yhdistettiin ja tuote eristettiin yhdisteen H eristämiselle analogisella tavalla. Tällöin saatiin 2,0 g valkoista vaahtoa: [a]20D = -54,0 0 (1,5 % H20: ssa); 1H NMR (CDC13) TMS:stä: σ 6,64 (s, H5, 2H), 20 6,42 ja 6,25 (2s, H2' ja 6',4H), 5,75 (s, H8, 2H).
Yhdisteelle C58H80014C12, 1,5 H20, 1,3 C2H5OH:
Laskettu: C 61,28 H 7,76 N 2,36 Cl 6,01 Saatu: C 61,32 H 7,71 N 2,36 Cl 5,97
Yhdistettä I (10 mg) l-%:isessa fosforihapon vesi-25 liuoksessa (10 ml) kuumennettiin 60-70 °C:ssa 18 tuntia ja analysoitiin HPLC:llä. Todettiin yhtä suuret määrät kva-ternaarisia cis- ja trans-suoloja. Tämä varmistettiin rin-nakkaissyötöillä yhdisteen A ja yhdisteen B kanssa.
d. Yhdiste J: (E )-(1R,1'R,2S,2'S)-2,2'-[4-okteeni- 30 dioyylibis(oksitrimetyleeni ) ]bis[l, 2,3,4-tetrahydro-6,7- dimetoksi-2-metyyli-l-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)isokino-linium]dikloridi
Fraktiot 56-66 yhdistettiin ja tuote eristettiin analogisesti yhdisteen H kanssa. Tästä eristettiin 0,9 g 35 luonnonvalkoista vaahtoa: [a]20D = -76,7 0 (1,5 % H20:ssa); !8 8 5 01 9 *H NMR (CDC13) TMS:stä: σ 6,64 (s, H5, 2H), 6,42 (s, H2· ja 6’,4H), 5,76 (s, H8, 2H).
Yhdisteelle C58H8002014C12, 3,3 H20, 1,7 C2H5OH, 0,4 (CH3 )4NC1: 5 Laskettu: C 59,02 H 7,99 N 2,63 Cl 6,63
Saatu: C 59,02 H 7,99 N 2,62 Cl 6,64
Yhdistettä J (10 mg) l-%:isessa fosforihapon vesi-liuoksessa kuumennettiin 60-70 °C:ssa 18 tuntia ja analysoitiin HPLC:llä. Kvaternaariset trans-suolat todettiin 10 kvaternaaristen cis-suolojen puuttuessa. Tä.mä varmistettiin rinnakkaissyötöillä yhdisteen A ja yhdisteen B kanssa.
Esimerkki 4
Biologinen aktiivisuus 15 Tässä käytetyt kokeet on kuvattu julkaisussa J.J.
Savarese, Anesthesia and Analgesia, voi. 52. nro 6, marras-joulukuu 1973. Kissat nukutettiin alfa-kloraloosilla (80 mg/kg) ja pentobarbitaalilla (10 mg/kg) i.p. Apinoille annettiin tiopentaalia (35-40 mg/kg) i.m. ja sen jälkeen 20 halotaania (0,5 - 19 % hengitettynä), typpioksidia (60 %) ja happea (40 %) järjestelmässä, jossa takaisinhengitys ei ollut mahdollinen. Kaikilla eläimillä intuboitiin henki-torvi ja ventilaatio säädettiin arvoon 12-15 ral/kg, 18-24 hengitystä minuutissa. Eläimet, jotka eivät saaneet si-25 säänhengityksen mukana anesteetteja, ventiloitiin huoneilmalla. Vasen reisilaskimo ja -valtimo katetroitiin lää-keantoa varten ja vastaavasti valtimopaineen mittaamista varten. Pohjehermoon annettiin neliöaaltoärsykkeitä supra-maksimijännitteellä taajuudella 0,15 Hz ja niiden aiheut-30 tamat säären etulihaksen (tibialis anterior -lihas) kouristukset mitattiin. Lihasten ja eläinten lämpötila pidettiin alueella 35-38 eC. Kaikki tulostukset tehtiin Grass Polygraf recorder -laitteella. Näiden kokeiden tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa 1 ja taulukossa II sekä 35 taulukossa III, jossa esitetyt tulokset on saatu vertailu- 19 8501 9 kokeissa, joissa käytettiin keksinnön mukaisesti valmistettua yhdistettä G (valmistettu esimerkissä 3c) ja EP-hakemusjulkaisusta 80 682 tunnettua yhdistettä, (trans-trans )-2,2 ' - [heksametyleenibis(karbonyylioksitrimetylee-5 ni]bis(1,2,3,4-tetrahydro-6,7,8-trimetoksi-2-metyyli-l-(3,4, 5-trimetoksibentsyyli )isokinoliniumkloriditosylaat-tia.
Taulukko I
Yhdisteen G (diastereomeerien seos) ja yhdisteen I 10 (yhdisteen G RS-RS-diastereomeeri) suora vertailu kissoissa ja rhesusapinoissa yhdiste _Kissa3_ Rhesusapina3_ 15 Annosc Sai- .Kesto13 Annos Sai- Kestob (mg/kg i.v.) Paus % (min) (mg/kg/ i.v.) paus % (min) G (Esimerkki 3c) 0,04 56+12 10+2 0,02 27 6 0,05 78+10 13+1 0,0« 99 12 I (Esimerkki 4d) 0,0« 79+« 12+2 0,02 83 11 20 0,05 96+3 12+3 0,03 100 13 “n = 3 kissoille ja n = 1 apinoille b Aika laskimoruiskeen antamisesta 95-%:iseen palautumiseen 25 c Laskimonsisäisesti annettu annos, joka aiheutti 95-%:isen neuromuskulaarisen lamaantumisen säären etulihaksen kouristukseen, ekstrapoloitiin annos-vaste-käyristä. Neuro-muskulaarisesti salpaava ED50-annos määritetään siksi, että se vastaa lihasrelaksaatioastetta, joka on tarpeen nopean 30 ja helpon intuboinnin turvalliseksi suorittamiseksi, kun neuromuskulaarisesti salpaavia aineita käytetään — terapeuttisesti.
20 8 5 01 9
Taulukko II
ED95-arvot kissoilla (laskimonsisäisesti) 5 Yhdiste Eläinten lukum. ED95 tng/kg^3 C 15 0,093 * 0,005 G 12 0,057 + 0,005 H 5 >0,40 10 I 12 0,054 + 0,004 J 15 0,054 + 0,005 15 b Aika laskimoruiskeen antamisesta 95-%:iseen palautumiseen Taulukosta I nähdään, että yhdisteellä G ja yhdisteellä I on kissassa ja rhesusapinassa sama neuromuskulaa-rinen salpausvaikutusprofiili, paitsi että yhdiste I on 20 kummassakin lajissa ainakin 20-25 0 tehokkaampi kuin yhdiste G.
Taulukossa II on lueteltu edellä esimerkein valaistujen, kaavan (1) mukaisten yhdisteiden annokset, jotka tarvitaan 95-%risen neuromuskulaarisen salpautumisen ai-• - 25 kaansaamiseksi (ED95) koeryhmien eläimissä.
2i 8501 9
Taulukko III
Yhdisteen G (valmistettu esimerkissä 2c) ja EP-ha-kemusjulkaisusta 80682 tunnetun yhdisteen neuromuskulaari-nen salpausaktiivisuus 5 _
Yhdiste Kina _Rhasussplna EDgjj Kesto ed95 Kesto Terap.
(mg/kg)a (mln)b (mg/kg)a (mln)b Indeksi 0 0.04-0.06 12-16 0.03-0.04 9-13 20 ® Tunnettu Julk.
EP-A-80682 0.06-0,08 38-50 0.06 17 6.7 “Laskimonsisäisesti annettu annos, joka aiheutti 95-%:isen 15 neuromuskulaarisen lamaantumisen säären etulihaksen kou ristukseen, ekstrapoloituna annos-vaste-käyristä. bAika laskimoruiskeen antamisesta 95-%:iseen palautumiseen cTerapeuttinen suhde on haitallisia kardiovaskulaarisia vaikutuksia aiheuttava annos (yhdisteelle G 0,8 mg/kg, 20 tunnetulle yhdisteelle 0,4 mg/kg) jaettuna ED95-annoksella.
Mitä suurempi tämä suhde on, sitä suurempi on turvallinen annostustaso.
22 8501 9
Esimerkki 5 Myrky11isyys
Kolmea neljän beagle-koiran muodostamaa ryhmää käsiteltiin kahdesti viikossa kolmen viikon ajan käyttäen 5 kantoainetta, yhdistettä G annoksena 5 x ED100 ja yhdistettä G annoksena 15 x ED100. Jokainen käsittelyjakso sisälsi aluksi ruiskeen, jota seurasi infuusio kahden tunnin ajan. Kaikki koirat olivat käsittelyjaksojen aikana nukutettuja pentobarbitaalilla ja ne ventiloitiin keinotekoisesti. 10 Kaikki koirat jäivät eloon eikä mitään vahingollisia vaikutuksia havaittu.
Valmistemuoto Ruiske, 5 ml:aa kohti:
Yhdistettä G 11,0 mg 15 HC1, määrä, jolla saadaan pH:ksi 4,8
Vettä (ruiskeisiin) määrään 5 ml
Aktiivinen aineosa, so. yhdiste G, liuotetaan 4,8 ml:aan vettä (ruiskeita varten), lisätään HCl:n vesi-liuosta oikean pH:n saamiseksi ja lisätään vettä, kunnes 20 kokonaistilavuus on 5 ml. Saatu liuos suodatetaan 2,2 mikrometrin kalvon läpi ja suljetaan lääkepulloihin tai ampulleihin steriilisti. Edullisesti valmistemuotoa säilytetään käyttöön saakka jääkaapissa (5-10 °C). Mahdollisesti voidaan lisätä säilöntäainetta käyttöiän pidentämisek-25 si.
Claims (5)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen kaavan (1) mukaisen (E)-(1R,1'R,2S,2'S)-, (E)-(1R,1'R,2R,2'S)- 5 tai (E)-(1R,1'R,2R,2'R)-4-okteenidioyylibis(oksitrimety-leeni)bis(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksi-2-metyyli-l-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)isokinoliniumyhdisteen valmistamiseksi
10 I! Il CH3° f iCH2,3°CCH2CH2CH*CHCH2CH2CO(CH2)^ y^^N)CH3 A ·- A CH3°'TVOCH3 CHj0'JVAOCH 15 0CH3 0CH3 O) jossa X' on farmaseuttisesti hyväksyttävä anioni, tunnettu siitä, että liitetään yhteen yhdiste, jolla on 20 kaava (2) f2 (2) •25 x" jOl CH3O^Y^OCH3 och3 jossa X" on edellä määritelty ja Y on hydroksi, kloori, 30 bromi, jodi tai tosyylioksi ja (E)-konfiguraatiossa oleva yhdiste, jolla on kaava (3) ZOCCH2CH2CH = CHCH2CH2COZ (3) 35 jossa Z on hydroksi, kloori, bromi tai C1.4-alkyylikarbonyy-lioksi, jolloin ainakin toinen ryhmistä Y ja Z on aina 24 8 5 0 1 9 nyylioksi, jolloin ainakin toinen ryhmistä Y ja Z on aina hydroksi, ja haluttaessa erotetaan diastereomeerit saadusta seoksesta.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että kaavan (1) mukainen yhdiste on (1R,1'R,2S,2'S) tai (1R,1'R,2R,2'S)-diastereoisomeeri.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (1) mukainen yhdiste on (1R,1'R,2S,2'S)-diastereoisomeeri.
4. Minkä tahansa edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että X on kloridi.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (E)-(1R,1'R)-15 2,2'-[4-okteenidioyylibis(oksitrimetyleeni )]bis[l, 2,3,4- tetrahydro-6,7-dimetoksi-2-metyyli-l-(3,4,5-trimetoksi-bentsyyli)isokinolinium]dikloridi. 25 8 5 0 1 9
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8418303 | 1984-07-18 | ||
| GB848418303A GB8418303D0 (en) | 1984-07-18 | 1984-07-18 | Compounds |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI852807A0 FI852807A0 (fi) | 1985-07-17 |
| FI852807L FI852807L (fi) | 1986-01-19 |
| FI85019B true FI85019B (fi) | 1991-11-15 |
| FI85019C FI85019C (fi) | 1992-02-25 |
Family
ID=10564058
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI852807A FI85019C (fi) | 1984-07-18 | 1985-07-17 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara (e)-4-oktendioylbis (oxitrimetylen) bis (1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxi-2-metyl-1-(3,4,5-trimetoxibensyl) isokinolinium) foereningar. |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4761418A (fi) |
| EP (1) | EP0181055B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0662568B2 (fi) |
| AT (1) | ATE60759T1 (fi) |
| AU (1) | AU574481B2 (fi) |
| BG (1) | BG60411B2 (fi) |
| CA (1) | CA1273341A (fi) |
| CY (1) | CY1687A (fi) |
| DD (1) | DD235638A5 (fi) |
| DE (2) | DE3581699D1 (fi) |
| DK (1) | DK168093B1 (fi) |
| ES (1) | ES8609260A1 (fi) |
| FI (1) | FI85019C (fi) |
| GB (1) | GB8418303D0 (fi) |
| GE (1) | GEP19960468B (fi) |
| HK (1) | HK47593A (fi) |
| HU (1) | HU193996B (fi) |
| IE (1) | IE58138B1 (fi) |
| IL (1) | IL75833A (fi) |
| LT (1) | LT2078B (fi) |
| LU (1) | LU88801I2 (fi) |
| LV (1) | LV5483A3 (fi) |
| MC (1) | MC1690A1 (fi) |
| MX (1) | MX9203667A (fi) |
| NL (1) | NL940023I2 (fi) |
| NZ (1) | NZ212766A (fi) |
| PL (1) | PL146066B1 (fi) |
| SG (1) | SG3493G (fi) |
| SU (1) | SU1468414A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA855407B (fi) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5453510A (en) * | 1990-07-13 | 1995-09-26 | Burroughs Wellcome Co. | Neuromuscular blocking agents |
| US5240939A (en) * | 1991-10-31 | 1993-08-31 | Anaquest, Inc. | Nitrogen bridge tetrahydroisoquinolines |
| US5510355A (en) * | 1994-09-06 | 1996-04-23 | Bencherif; Merouane | Depolarizing skeletal muscle relaxants |
| ATE295351T1 (de) * | 1997-03-25 | 2005-05-15 | Avera Pharmaceuticals Inc | Substituierte isochinoline als ultra kurz wirkende neuromuskuläre blocker |
| GB0204087D0 (en) * | 2002-02-21 | 2002-04-10 | Legislator 1563 Ltd | Di-ester derivatives as short acting neuromuscular blockers |
| US20050192243A1 (en) * | 2003-10-28 | 2005-09-01 | Savarese John J. | Neuromuscular blocking agents and antagonists thereof |
| US7872137B2 (en) * | 2006-06-20 | 2011-01-18 | Farmabios S.P.A. | Process for the preparation of mivacurium chloride |
| AU2007328210B2 (en) * | 2006-12-06 | 2012-11-22 | Cornell Research Foundation, Inc. | Intermediate duration neuromuscular blocking agents and antagonists thereof |
| AU2008222298A1 (en) * | 2007-03-08 | 2008-09-12 | Chemagis Ltd. | (1R,1'R)-atracurium salts separation process |
| BRPI0808581A2 (pt) * | 2007-03-26 | 2014-09-16 | Chemagis Ltd | "método para separar cisatracúrio com alta pureza de uma mistura de isômeros de (1r, 1'r) - atracúrio" |
| WO2008132746A1 (en) * | 2007-05-01 | 2008-11-06 | Chemagis Ltd. | Novel isoquinolinium compounds useful in the preparation of cisatracurium and associated intermediates |
| WO2009007946A1 (en) * | 2007-07-09 | 2009-01-15 | Chemagis Ltd. | Process for producing cisatracurium and associated intermediates |
| EP2155684B1 (en) * | 2007-05-01 | 2014-04-09 | Chemagis Ltd. | Process for producing cisatracurium compounds and associated intermediates |
| CA2687157A1 (en) * | 2007-06-18 | 2008-12-24 | Chemagis Ltd. | (1r,1'r)-atracurium salts separation process |
| AU2008320380A1 (en) * | 2007-10-29 | 2009-05-07 | Chemagis Ltd. | Novel R,R'-atracurium salts |
| ITMI20080319A1 (it) | 2008-02-28 | 2009-08-29 | Recordati Chem Pharm | Processo per la risoluzione di derivati isochinolinici |
| AU2009241211A1 (en) * | 2008-05-01 | 2009-11-05 | Chemagis Ltd. | Cisatracurium derivatives, preparation and uses thereof |
| WO2010107488A1 (en) | 2009-03-17 | 2010-09-23 | Cornell University | Reversible nondepolarizing neuromuscular blockade agents and methods for their use |
| WO2011022491A1 (en) | 2009-08-19 | 2011-02-24 | Cornell University | Cysteine for physiological injection |
| WO2013021398A2 (en) * | 2011-08-05 | 2013-02-14 | Sequent Scientific Limited | A process for preparation of mivacurium chloride |
| ES2625329T3 (es) | 2012-06-29 | 2017-07-19 | Cornell University | Agentes bloqueantes neuromusculares asimétricos reversibles de duración ultra-corta, corta o intermedia |
| CN103373959A (zh) * | 2013-06-14 | 2013-10-30 | 安徽省先锋制药有限公司 | 顺式苄基异喹啉类化合物的制备方法及其用途 |
| CN107778237A (zh) * | 2016-08-26 | 2018-03-09 | 四川科瑞德制药股份有限公司 | 一种神经肌肉阻滞剂中间体的新晶型及其制备方法和用途 |
| CN107782821B (zh) * | 2016-08-26 | 2021-11-09 | 四川科瑞德制药股份有限公司 | 一种神经肌肉阻滞剂的分析方法 |
| CN108938573B (zh) * | 2017-05-26 | 2021-08-10 | 四川科瑞德制药股份有限公司 | 一种神经肌肉阻滞剂组合物及其制备方法和用途 |
| CN108503564A (zh) * | 2017-09-30 | 2018-09-07 | 武汉嘉诺康医药技术有限公司 | 一种米库氯铵中间体及利用该中间体合成米库氯铵的方法 |
| CN110361472B (zh) * | 2019-07-29 | 2022-04-29 | 武汉嘉诺康医药技术有限公司 | 一种米库氯铵中间体miv-g异构体的hplc检测方法 |
| CN111004179B (zh) * | 2019-11-11 | 2021-03-09 | 武汉大安制药有限公司 | 一种5’-甲氧基劳丹素的拆分方法 |
| CN116410078A (zh) * | 2021-12-29 | 2023-07-11 | 苏州特瑞药业股份有限公司 | 一种制备(e)-辛-4-烯-1,8-二酸的方法 |
| WO2025140288A1 (zh) * | 2023-12-25 | 2025-07-03 | 上海森辉医药有限公司 | 一种四氢异喹啉及其药物用途 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB863717A (en) * | 1958-07-03 | 1961-03-22 | Allen & Hanburys Ltd | Tetrahydropapaverine derivatives and their preparation |
| US3004031A (en) * | 1958-07-03 | 1961-10-10 | Allen & Hauburys Ltd | Diquaternary salts of papaverino esters |
| AU506657B2 (en) * | 1975-12-10 | 1980-01-17 | Wellcome Foundation Limited, The | Isoquinoline derivatives |
| US4192877A (en) * | 1977-08-01 | 1980-03-11 | Massachusetts General Hospital | Neuromuscular blocking agents |
| AU523706B2 (en) * | 1977-08-01 | 1982-08-12 | The Massachusetts General Hospital | Neuromuscular blocking agents |
| CA1125287A (en) * | 1978-07-21 | 1982-06-08 | John J. Savarese | Bis isoquinolinium compositions and methods of use |
| US4235906A (en) * | 1978-07-21 | 1980-11-25 | Massachusetts General Hospital | Bis-isoquinolinium compounds, compositions and methods of use |
| US4491665A (en) * | 1979-10-19 | 1985-01-01 | Burroughs Wellcome Co. | Method of preparing isomers of bis isoquinolinium compounds |
| CA1153380A (en) * | 1979-10-19 | 1983-09-06 | Hassan A. El-Sayad | Neuromuscular blocking tetrahydroisoquinolinium salts |
| EP0054309B1 (en) * | 1980-12-17 | 1984-08-22 | The Wellcome Foundation Limited | Long duration neuromuscular blocking agents, pharmaceutical compositions containing them and processes for their preparation |
| JPS5899465A (ja) * | 1981-11-23 | 1983-06-13 | ザ・ウエルカム・フアウンデ−シヨン・リミテツド | イソキノリン誘導体 |
-
1984
- 1984-07-18 GB GB848418303A patent/GB8418303D0/en active Pending
-
1985
- 1985-07-11 PL PL1985254571A patent/PL146066B1/pl unknown
- 1985-07-17 US US06/756,025 patent/US4761418A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-17 AU AU45108/85A patent/AU574481B2/en not_active Expired
- 1985-07-17 HU HU852745A patent/HU193996B/hu unknown
- 1985-07-17 JP JP60157963A patent/JPH0662568B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-17 EP EP85305097A patent/EP0181055B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-17 NZ NZ212766A patent/NZ212766A/en unknown
- 1985-07-17 MC MC851781A patent/MC1690A1/fr unknown
- 1985-07-17 ZA ZA855407A patent/ZA855407B/xx unknown
- 1985-07-17 IE IE179185A patent/IE58138B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-07-17 ES ES545319A patent/ES8609260A1/es not_active Expired
- 1985-07-17 SU SU853926201A patent/SU1468414A3/ru active
- 1985-07-17 DE DE8585305097T patent/DE3581699D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-17 DD DD85278691A patent/DD235638A5/de unknown
- 1985-07-17 CA CA000486916A patent/CA1273341A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-17 AT AT85305097T patent/ATE60759T1/de active
- 1985-07-17 DE DE1996175039 patent/DE19675039I2/de active Active
- 1985-07-17 IL IL75833A patent/IL75833A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-07-17 DK DK324985A patent/DK168093B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-07-17 FI FI852807A patent/FI85019C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-07-17 LU LU88801C patent/LU88801I2/fr unknown
-
1992
- 1992-06-26 MX MX9203667A patent/MX9203667A/es unknown
-
1993
- 1993-01-08 SG SG34/93A patent/SG3493G/en unknown
- 1993-03-10 LV LV930178A patent/LV5483A3/xx unknown
- 1993-04-07 LT LTRP478A patent/LT2078B/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-05-13 HK HK475/93A patent/HK47593A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-09-14 BG BG098109A patent/BG60411B2/bg unknown
- 1993-10-10 CY CY1687A patent/CY1687A/xx unknown
- 1993-12-06 GE GEAP19931677A patent/GEP19960468B/en unknown
-
1994
- 1994-11-18 NL NL940023C patent/NL940023I2/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI85019B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara (e)-4-oktendioylbis (oxitrimetylen) bis (1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxi-2-metyl-1-(3,4,5-trimetoxibensyl) isokinolinium) foereningar. | |
| DE69830157T2 (de) | Substituierte isochinoline als ultrakurz wirkende neuromuskuläre blocker | |
| EP0539470B1 (en) | Neuromuscular blocking agents | |
| US4491665A (en) | Method of preparing isomers of bis isoquinolinium compounds | |
| US4701460A (en) | Long duration neuromuscular blocking agents | |
| US5240939A (en) | Nitrogen bridge tetrahydroisoquinolines | |
| KR100352899B1 (ko) | 새로운3-페닐설포닐-3,7-디아자바이사이클로[3,3,1]노난-화합물을함유하는약제 | |
| ES et al. | SUBSTITUIERTE ISOCHINOLINE ALS ULTRA KURZ WIRKENDE NEUROMUSKULÄRE BLOCKER ISOQUINOLEINES SUBSTITUEES EN TANT QU’INHIBITEURS NEUROMUSCULAIRES EXERCANT UNE ACTION EXTREMEMENT COURTE | |
| HK1065530A (en) | Isoquinolines and preparation thereof | |
| HK1077570A (en) | Substituted isoquinolines as ultra short acting neuromuscular blockers |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ND | Supplementary protection certificate (spc) granted | ||
| SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Spc suppl protection certif: L39 Extension date: 20071208 |
|
| FG | Patent granted |
Owner name: THE GENERAL HOSPITAL CORPORATION Owner name: THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED |
|
| MA | Patent expired |