ITMI20080319A1 - Processo per la risoluzione di derivati isochinolinici - Google Patents
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Description
DESCRIZIONE DI INVENZIONE INDUSTRIALE
PROCESSO PER LA RISOLUZIONE DI DERIVATI ISOCHINOLINICI
Campo delF invenzione
La presente invenzione ha per oggetto un nuovo processo per la risoluzione di Tetraidropapaverina racema (I), più in particolare un processo di risoluzione di Tetraidropapaverina racema (I) con l'ausilio di (S)-Naprossene (lì).
Stato delia tecnica
Il composto (±)- 1 -[(3,4-dimetossifeniì)metil]- 1 ,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetossi-isochinolina, detto comunemente Tetraidropapaverina o (R.S)-THP, di formula
(I)
è un intermedio utile per la sintesi di composti farmaceutici, tra i quali ad esempio Atracurium bestiaio, di formula
noto rilassante muscolare, utilizzato in anestesia generale e nella miastenìa grave. L/Atracurium è commercializzato sìa come miscela e sia, preferibilmente, come singolo isomero 1R.Ì ’R,2R,2’R, il più potente, detto Cis-Atracurium di formula:
lì Cis-Atracurium può essere preparato per isolamento da miscele di isomeri di Atracurium IR, IR’ cis e trans, a loro volta ottenute per reazione di (R)-Tetraidropapaverìna o (R)-THP, di formula
con 1 ,5-pentametilene diacriìato, come descritto ad esempio nei brevetto US5453510 a nome Burroughs Wellcome.
Sono noti dalla letteratura diversi processi per la preparazione di (R)-THP (la), tra questi, in particolare, alcuni metodi basati sulla risoluzione di (R,S)'THP (I) per reazione con acidi otticamente attivi, successiva separazione dei composti diastereoìsomeri e liberazione finale delta (R)- o (S> THP (la o 1 b).
Ad esempio la domanda di brevetto cinese CN10I037411 a nome Nanjing University descrive una metodica piuttosto complessa per la risoluzione dì (R,S)-THP (I) che consiste nel precipitare risomero (S)-THP (Ib) come composto con L -amminoacidi e nel sottoporne le acque madri arricchite in (R)-THP (la) a successiva risoluzione con agenti risolventi diversi quali acidi alfa-fenossipropionici o D-amminoacidi. La domanda CN 1634892 a nome Xuzhou Nhwa Pharm. riporta la preparazione di (R)-THP (la) per risoluzione del racemo con N-acil-D-amminoacidi (non-naturali), agenti costosi e non facilmente disponibili.
Nell’articolo J. Chem. Soc,, Trans, (1898), 73, 902-905 viene riportata la risoluzione di THP (I) con l’ac. (+)-aIfa-bromocanfosolfonico, un agente di scarsa applicabilità industriale in quanto poco stabile, irritante e molto costoso, e descritto un tentativo fallito di risoluzione con acido tartarico. Nel brevetto US5453510 a nome Burroughs Wellcome viene descritta la risoluzione di (R.S)-THP (I) per salificazione con N-acetil-L-leucina: in questo caso l’isomero desiderato (R)-THP (la), rimane però in soluzione, richiedendo quindi fasi successive di recupero laboriose.
Nel brevetto US6015903 a nome BASF viene descritto Fuso di ac. (+) o (-) 2-(2,4-diclorofenossi)-propionico come agente risolvente di (R,S)-THP (I), con ottenimento di (+)-THP, corrispondente a (R)-THP (la), con e.e. dal 90 al 99% circa. Tuttavia il metodo non sembra particolarmente attraente per la preparazione di intermedi di uso farmaceutico, in quanto l’agente risolvente impiegato è un erbicida, potenzialmente tossico sia nel processo e sia, anche se presente solo in tracce, nel prodotto finito.
Il brevetto EP181055 a nome Wellcome descrive la risoluzione di 5’-metossilaudanosina con ac, (+)-dibenzoil tartarico mentre il brevetto EP866394 a nome Knorr-Bremse riporta un’analoga separazione di diastereoisomeri di tetraìdrodìbenzoisochinoline con ac, D-toluiltartarico: entrambi i metodi, oltre al substrato diverso da (R,S)-THP (I), utilizzano agenti risolventi a configurazione non naturale, di difficile preparazione e costoso reperimento.
La domanda W007091753 a nome Chong Kun Dang Pharm. riporta la risoluzione di (R,S)-THP (Ϊ) con (S)- o (R)- feniiglicina, con buoni eccessi enantiomerici ottenibili però raffreddando a basse temperature nella fase di cristallizzazione (-20 /-30°C).
I metodi di letteratura sinora descritti impiegano generalmente quantità equimolari di agenti risolventi.
Abbiamo ora sorprendentemente trovato un processo per la risoluzione di (R,S)-THP (I) particolarmente semplice e vantaggioso dal punto di vista industriale, che consente l’ottenimento di (R)-THP (la) a temperatura ambiente, con ee elevati ed ottime rese, utilizzando un agente risolvente economico, in quantità inferiori rispetto alla letteratura, di facile reperibilità e particolarmente adatto ad un utilizzo in campo farmaceutico.
Descrizione generale dell’invenzione
Costituisce pertanto un oggetto della presente invenzione un processo per la risoluzione di (R.S)-THP (I) che comprende le fasi di:
a) mettere a contatto (R,S>THP (I) e (S)-Naprossene (II) in soluzione in un opportuno sistema solvente,
b) separare il composto diastereoisomero (R)-THP.(S)-Naprossene (Illa) precipitato dalla miscela,
c) recuperare (R)-THP (la) dal diastereoisomero separato (Illa), e/o eventualmente
d) recuperare (S)-THP (Ib) dalle acque madri.
Descrizione dettagliata delPinvenzione
I! processo oggetto della presente invenzione consente la risoluzione di (R, S)-THP (I) con Pausilio di (S)-Naprossene (II) come agente risolvente, secondo il seguente schema:
Schema I
R-THP (la)
Naprossene o acido (+)-(S)-2-(ó-metossinaftaIen-2-il) propionico, è un noto farmaco antinfiammatorio (Merck Index n. 6504, Ed. 1996) di formula:
preparato e commercializzato come sìngolo isomero (S) e qui nel seguito indicato come (S)-Naprossene (II).
Nel passaggio a) del presente processo (R, S)-THP (I) e (S)-Naprossene (li) vengono messi a contatto in soluzione in un opportuno sistema solvente e alle opportune concentrazioni.
Entrambi i composti (R,S)-THP (I) e (S)-Naprossene (II) possono essere direttamente impiegati come base e acido libero, rispettivamente, oppure previamente liberati da loro sali, quali ad esempio THP (I) cloridrato e (S)-Naprossene (li) sale sodico, per aggiunta di basi o acidi, rispettivamente secondo procedure note all’esperto del ramo.
La (R.S)-THP (I) di partenza può essere una miscela racemica, in cui il rapporto tra gli enantiomeri (R):(S) è circa 1 :1, oppure una miscela in cui i due enantiomeri non sono presenti in quantità equimolari, preferibilmente una miscela arricchita nell’isomero (R) nel caso in cui si voglia preparare la (R)-THP (la) con elevato eccesso enantiomerico.
Il sistema solvente è generalmente scelto tra i chetoni e loro miscele, preferibilmente è acetone.
11 solvente viene generalmente impiegato in un rapporto volume / peso (R,S)-THP (Ϊ) di partenza compreso tra 6:1 e 12:1, preferibilmente tra 8:1 e 10:1.
Nel presente processo (S)-Naprossene (II) viene generalmente impiegato rispetto a (R,S)-THP (I) in un rapporto in equivalenti compreso tra 0,3:1 e 1:1, preferibilmente tra 0,35:1 e 0,8:1, più preferibilmente tra 0,40:1 e 0,65:1.
Una volta messi a contatto (R,S)-THP (!) e (S)-Naprossene (II) in soluzione nell’ opportuno sistema solvente, si ha formazione della miscela (III) di composti diastereoisomeri (R)-THP,(S)-Naprossene (Illa) e (S)-THP.(S) Naprossene (IJIb), seguita generalmente da precipitazione dei composto (R)-THP.(S)-Naprossene (Illa) e, conseguentemente, da arricchimento delle acque madri nell’eventuale composto (S)-THP,(S)-Naprossene (Iilb) e nell’enantiomero (S)-THP (Ib).
li composto (R)-THP.(S)-Naprossene (llla) rappresenta un ulteriore oggetto della presente invenzione.
Nel caso in cui si voglia preparare (R)-THP (la) il presente processo risulta particolarmente vantaggioso rispetto ad alcuni metodi di risoluzione descritti in letteratura, in quanto caratterizzato dalla precipitazione diretta del composto (R)-THP. (S)-Naprossene (Ma) comprendente 1 usomero desiderato, con notevole semplificazione dei passaggi successivi di recupero ed aumento delle rese.
Il composto dìasiereoisomero (R)-THP.(S)-Naprossene (Illa) precipitato viene poi separato dalla miscela, preferibilmente per filtrazione, e destinato, dopo eventuale essiccamento, al recupero di (R)-THP (la) oppure ad ulteriore purificazione mediante una o più cristallizzazioni del composto stesso, preferibilmente da acetone.
La fase successiva c) del presente processo consiste nel recuperare (R)-THP (la) dal composto (R)-THP.(S)-Naprossene (Illa) separato ed eventualmente ricristallizzato, secondo procedure note all’esperto del ramo, generalmente per trattamento del composto (Ma) con basi, in un opportuno sistema bifasico acqua/solvente organico immiscibile, isolando poi (R)-THP (la), generalmente per evaporazione, dalla fase organica,
il processo oggetto della presente invenzione, pur essendo particolarmente vantaggioso per Pottenimento di (R)-THP (la) con purezza enantiomerica e resa ponderale elevate, può essere anche impiegato per l'isolamento di (S)-THP (Ib) dalle acque madri. Ad esempio, dopo evaporazione delle acque madri acetoniche, il residuo viene ripreso con toluene e addizionato di una soluzione acquosa di idrossido di sodio (1-2 equivalenti rispetto alla THP). Dopo separazione delle fasi, la fase organica viene lavata con acqua, per allontanare la basicità residua e concentrata a residuo, fornendo un residuo arricchito in (S)-THP (Ib).
Secondo una realizzazione preferita (R)-THP (la) o eventualmente (S)-THP (Ib), preparate secondo il processo oggetto della presente invenzione, vengono successivamente salificate, preferibilmente come cloridrati, secondo procedure note al tecnico del ramo, per dare composti cristallini con maneggevolezza e conservabilità migliorate.
In una realizzazione particolarmente preferita, (R,S)-THP (1) viene sciolta a temperatura ambiente in 10 volumi di acetone, si aggiungono 0,4 equivalenti di (S)-Naprossene (II) alla soluzione, e si lascia sotto agitazione per 10-16 ore a T. amb. Si filtra il solido cristallino precipitato, si lava con acetone e si essicca in stufa a 40°C. Si ricristallizza da 6 volumi di acetone a riflusso, si raffredda a T. amb., si filtra, si lava con acetone e si secca in stufa a 40°C.
Si sospende il composto in toluene / acqua (3-4 volumi, miscela 1:1), si aggiungono 1.1 equivalenti di NaOH e si lascia sotto agitazione. Si separano le fasi, si riestrae la fase acquosa con 1 volume di toluene, si riuniscono le fasi organiche, si lavano con acqua e si concentrano sotto vuoto, ottenendo (R)-TBP (la), ad elevato eccesso enantiomerico.
il processo oggetto della presente invenzione verrà ora illustrato da alcuni esperimenti, qui riportati a scopo esemplificativo e non limitativo.
PARTE SPERIMENTALE
Analisi: Determinazione (R)- e (S)-THP: HPLC colonna chiralcel OD 4,6 x 250 mm; eluente: esano/isopropanolo 85/15; flusso:l,5 ml/min; rivelatore UV λ;23Ι nm, T: 25 °C.
Esempio 1: Preparazione di (R.SÌ-THP (I) base libera da (R,S)-THP cloridrato
53 g di (R,S)-THP HC1 racema (preparabile ad esempio come descritto in Arch. Pharm, (1934), 272, 236-43) vengono messi a contatto con 2-4 volumi di toluene, 3-5 volumi di acqua, 2 equivalenti di NaOH aq. al 30 % e lasciati sotto agitazione a T.amb. per 15 min. Si separano le fasi e quella acquosa viene riestratta con 1-1,5 volumi di toluene. Le fasi organiche riunite si lavano 2 volte con acqua e si concentrano sotto vuoto a 70 °C fino a residuo. Si ottengono 50 g di (R,S)-TLIP (1) base come olio.
Esempio 2: Formazione del composto di (R.S)-THP (I) con (S)-Naprossene OD
Si sciolgono a T. amb. 50 g di (R,S)-THP base come preparata alLesempio 1 in 10 volumi di acetone, si aggiungono 13,4 g (0,4 equivalenti) di (S)-Naprossene acido (II) (commercialmente disponibile o preparabile ad esempio secondo US4009197) e si osserva precipitazione dì un solido cristallino. Si mantiene in agitazione per 10-16 h a T. amb., si filtra, si lava con 1 volume di acetone e si secca in stufa a 40 °C, Si ottengono: 30 g secchi di composto (R)-THP.(S)-Naprossene (fila) e. e,: 96,2 % Esempio 3: Purificazione del composto (R)-THP.(SVNaprossene (HIa) 30 g di composto (R)-THP.(S)-Naprossene (Illa), preparati come all’esempio 2, vengono disciolti in 6 volumi di acetone a riflusso. Si mantiene per Ih in agitazione a riflusso poi si raffredda a T. amb. Sì filtra il precipitato su buckner e si lava con 1 volume di acetone. Si secca in stufa a 40 °C, Si ottengono 24 g di composto (R)-THP,(S)-Naprossene (fila) con e. e,: 98,8 %.
1H-NMR (200 MHz, DMSO) ppm: 7. 8-6,8 (m 11 H); 3.8-S.4 (2 s 15 H); 3. 2-3.0 {m 4 H); 2.8-2.6 (m 2 H); 2.6-2.S (m 2 H); 1.4 (d 3H).
Esempio 4: Recupero di (R)-THP Ha) dal composto (R)-THP.(S)-Naprossene Olila)
14 g di composto di (R)-THP.(S)-Naprossene (IHa), preparato come descritto all’esempio 3, vengono posti a contatto con toluene (3-4 volumi), acqua (3-4 volumi) e NaOH aq. 30 % (3 ,1 equivalenti) a T. amb. e mantenuti sotto agitazione per 15 min. Si separano le fasi e quella acquosa viene estratta con 1 volume di toluene. Si lavano 2 volte con acqua le fasi organiche riunite e si concentrano sotto vuoto a residuo. Si ottengono 8,6 g di (R)-THP (la) come olio: e.e.: 99.8 %.
Esempio 5: preparazione (R)-THP cloridrato
Al residuo di 8,6 g di (R)-THP (la), preparato secondo l’esempio 4, si aggiungono 6 volumi di EtOH assoluto, Alla soluzione così ottenuta si aggiungono a T. amb. 2,48 g (1,05 eq) di HC1 acq, al 37 %. Tenninata l'aggiunta si lascia in agitazione e dopo 30 min inizia la precipitazione del composto. Si mantiene 1 h a T. amb., poi si filtra su buckner e si lava il precipitato con 1 volume di EtOH. Si secca in stufa sotto vuoto a 70 °C.
Si ottengono 7 g di (R)-THP HC1. e.e: 99.8 %
Esempi 6-9: preparazione di (R)-THP (la) per risoluzione di (R,S)-THP (I) con (Sì-Naprossene (ΙΠ
Seguendo sostanzialmente le stesse procedure descritte agli esempi 1-4, sono state condotte le seguenti prove di preparazione di (R)-THP (la) per risoluzione di (R,S)-THP (I) con (S)-Naprossene (il), con i risultati riportati in tabella 1.
Esempio 10: ricristallizzazione del composto (R)-THP.(SVNaprossene Oliai
In questo esempio un campione del composto (R)-THP.(S)-Naprossene (Ula) preparato secondo l’esempio 6 ed avente un e, e. del 40%, è stato sottoposto ad ulteriore cristallizzazione secondo le condizioni c con i risultati riportati in tabella 1.
Claims (2)
- RIVENDICAZIONI 1) Un processo per la risoluzione di (R,S)-THP (I) che comprende le fasi di: a) mettere a contatto (R,S)-THP (I) e (S)-Naprossene (II) in soluzione in un opportuno sistema solvente, b) separare il composto diastereoi somero (R)-THP.(S)-Naprossene (Illa) precipitato dalla miscela, c) recuperare (R)-THP (la) dal composto diastereoisomero (R)-TTIP.(S)-Naprossene (Illa) separato.
- 2) Il processo secondo la rivendicazione 1 in cui detto sistema solvente è un chetone, preferibilmente acetone. 3) 11 processo secondo le rivendicazioni precedenti in cui detto solvente è impiegato in un rapporto volume / peso (R,S)-THP (T) di partenza compreso tra 6: 1 e 12:1, preferibilmente tra 8: 1 e 10: 1. 4) Il processo secondo le rivendicazioni precedenti in cui (S)-Naprossene (II) viene impiegato rispetto a (R,S)-THP (I) in un rapporto in equivalenti compreso tra 0,3:1 e 1:1, preferibilmente tra 0,35:1 e 0,8:1, più preferibilmente tra 0,40:1 e 0,65:1. 5) Il processo secondo le rivendicazioni precedenti in cui il composto diastereoisomero (R)-THP.(S)-Naprossene (Illa) separato viene sottoposto ad ulteriore purificazione mediante una o più cristallizzazioni del composto stesso, preferibilmente da acetone, prima di recuperare (R)-THP (la). 6) 11 processo secondo le rivendicazioni precedenti in cui il recupero di (R)-THP (la) viene effettuato per trattamento basico in un sistema bifasico acqua - solvente organico immiscibile. 7) 11 processo secondo le rivendicazioni precedenti comprendente ulteriormente il recupero di (S)-THP (ìb) dalle acque madri, 8) Il processo secondo le rivendicazioni precedenti che comprende ulteriormente la salificazione di (R)-THP (la) o (S)-THP (Ib), preferibilmente come cloridrato. 9) lì composto (R)-THP . (S) - Naprossene di formula
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