KR102258709B1

KR102258709B1 - 광학 활성적인 펄린돌 광학이성질체 및 그의 염의 제조방법

Info

Publication number: KR102258709B1
Application number: KR1020167031371A
Authority: KR
Inventors: 아우구스토 유제니오 파르달 필리페; 페드로 필리페 유프라시오 페드로소; 수자나 마르퀘스 알메이다 페코렐리; 카를로스 알베르토 유프라시오 카시미로 카익사도; 아나 소피아 다 콘세이사오 로페스; 주아오 카를로스 라모스 다밀; 페드로 파울로 데 라세르다 이 올리베이라 산토스
Original assignee: 테크니메데 소시에다데 테크니코-메디시날 에스.에이.
Priority date: 2014-05-09
Filing date: 2014-05-09
Publication date: 2021-06-01
Also published as: UA118696C2; JP6516769B2; BR112016025918B1; NZ726129A; PH12016502234A1; RU2666731C2; TN2016000496A1; MA39449A1; EP3140265B1; CN106414376B; AU2014393488A1; ES2753403T3; SA516380265B1; MX2016014703A; US20170145024A1; MX357918B; ZA201607722B; IL248853B; RS59499B1; US9682986B2

Abstract

　본 발명은 광학 활성적인 펄린돌 광학이성질체들을 유리 염기 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 수득하기 위한 신규한 방법을 제공한다. 본 발명의 방법에 따라 수득된 생성물들은 광학이성질체적으로 순수하고 의약으로서 유용하다.　　

Description

광학 활성적인 펄린돌 광학이성질체 및 그의 염의 제조방법{PROCESS FOR OBTAINING OPTICALLY ACTIVE PIRLINDOLE ENANTIOMERS AND SALTS THEREOF}

본 발명은 광학 활성적인 펄린돌 광학이성질체들을 유리 염기 또는 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 수득하기 위한 방법에 관한 것이다.

본 발명에 따른 광학 활성적인 펄린돌 광학이성질체들은 (R)-펄린돌과 (S)-펄린돌이다.

본 발명에 따라 수득된 생성물들은 광학이성질체적으로 순수하며 의약으로서 유용하다.

펄린돌, 즉 2,3,3a,4,5,6-헥사히드로-1H-8-메틸-피라진 [3,2,1-j,k]카르바졸은 다음 화학식 I의 테트라시클릭 화합물이다

펄린돌은 현재 우울증 치료용 약제로 사용되는 가역적인 모노아민 옥시다제 A 저해제이다.

펄린돌은 비대칭 탄소 원자를 갖는데 이는 2개의 광학이성질체들, 즉 (S)-펄린돌 및 (R)-펄린돌이 존재함을 시사하는 것이다.

종래기술에 의하면 펄린돌의 광학이성질체 분리 방법에는 몇 가지가 있다. 예컨대, 문헌 [The Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 18(1998) 605- 614, "Enantiomeric separation of pirlindole by liquid chromatography 그래피 using different types of chiral stationary phases"]에서 Ceccato 등은 3가지 상이한 카이랄 정제상을 이용하여 액체 크로마토그래피(LC)에 의해 펄린돌을 광학이성질체적으로 분리하는 것을 개시하고 있다.

또한, 문헌 [The Journal of Pharmaceutical 및 Biomedical Analysis 27(2002) 447-455, "Automated determination of pirlindole enantiomers in plasma by on-line coupling of a pre-column packed with restricted access material to a chiral liquid chromatographic column"]에서, Chiap 등은 광학이성질체들의 분리 및 정량 분석을 위해 셀룰로스계 카이랄 정제상을 함유하는 컬럼에 커플링된 샘플 클린업용 제한 억세스 재료로 충전된 예비-컬럼의 사용에 대하여 개시하고 있다.

종래기술에 의하면 [Chirality 11:261-266 (1999)] 광학절 활성 산을 이용한 선택적 결정화에 의해 펄린돌의 광학이성질체들을 얻기 위한 모든 시도는 수포로 돌아갔으며, 예비 크로마토그래피와 연계한 유도화 기술을 이용하여 오직 실험실 규모(불과 몇 그램)로 히드로클로라이드 염을 얻을 수 있었을 뿐이었다.

종래기술에 개시된 방법의 특징은 대규모로 크로마토그래피에 의한 분리를 이용할 필요가 있다는 것인, 이는 공정 경비를 매우 높이고, 실시 곤란하게 만들뿐 아니라 생산성도 낮은 것이어서, 이 방법의 공업적 또는 반공업적 규모의 실시는 매우 제한적이다.　

그러므로 본 발명이 속한 기술분야에는 펄린돌의 광학이성질체들을 그의 유리 염기 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 얻기 위한 정량적이고도 쉽게 산업적으로 응용가능한 새로운 공정이 요구되고 있다.

본 발명에 따라, 유리 염기 형태의 (rac)-펄린돌을 광학 활성 산으로 결정화시킨 다음 이를 유리 염기로서 또는 약학적으로 허용가능한 염으로서 생성시킴으로써, 종래기술과 대조적으로, (R)-펄린돌 및 (S)-펄린돌을 유리 염기 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 수득할 수 있다.

그러므로 본 발명의 한 가지 목적은 광학 활성적인 (R)- 및 (S)- 펄린돌 광학이성질체들을 유리 염기 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 수득하는 방법을 제공하는 것으로서, 상기 방법은 광학 활성 산을 이용하여 유리 염기 형태의 (rac)-펄린돌을 결정화시킴으로써 분할(resolution)을 수행하는 것을 특징으로 한다.

광학 활성적인 펄린돌 광학이성질체들은 광학이성질체적으로 순수한 (S)-펄린돌 또는 (R)-펄린돌이다.

그러므로 본 발명의 또 다른 목적은 다음 단계들을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법을 제공하는 것이다:

i) (rac)-펄린돌 히드로클로라이드를 수성 용매에 용해시키고 이어서 염소화 용매로 추출한 다음 용매를 완전히 제거하여 유리 염기 형태로 (rac)-펄린돌을 수득하는 단계;

ii) 단계 i)에서 수득한 (rac)-펄린돌을 유기 용매에 용해시킨 다음 분할(resolution)을 위해 광학 활성 산을 첨가하는 단계;

iii) 단계 ii)에서 형성된 현탁액을 15분 내지 2 시간 교반하는 한편 부분입체이성질체 염 침전을 일으키는 단계;

iv) 수득된 부분입체이성질체 염을 여과하고 유기 용매에서 현탁하여 정제함으로써 광학 활성 산과 함께 형성된 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 (S)-펄린돌 또는 (R)-펄린돌 광학이성질체를 얻는 단계; 및 임의로

v) 단계 iv)에서 수득된 생성물을 수성 용매에 용해시킨 다음, 염소화 용매로 추출하고 용매를 완전히 제거함으로써, 광학이성질체적으로 순수한 (S)-펄린돌 및/또는 (R)- 펄린돌을 유리 염기로서 수득하는 단계; 및 또한 임의로,

vi) 단계 v)에서 수득된 유리 염기 형태의 광학이성질체적으로 순수한 (S)-펄린돌 및/또는 (R)- 펄린돌을 약학적으로 허용가능한 산을 이용하여 염화(salification)시킴으로써 (S)-펄린돌 또는 (R)- 펄린돌 광학이성질체의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 형성함으로써, (S)-펄린돌 또는 (R)- 펄린돌을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염의 형태로 수득하는 단계.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 단계 ii)에서 사용된 광학 활성 산이 (R)-만델산, (R)-(+)-α-메톡시-α-트리플루오로메틸페닐아세트산, (1R,3S)-(+)-캄포산, D(+)-말산, (S)-만델산, (S)-(-)-α-메톡시-α-트리플루오로메틸페닐아세트산, 　(1S,3R)-(+)-캄포산 또는 L (-)-말산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 본 발명의 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 단계 ii) 및 iv)에서 사용된 유기 용매가 메탄올, 에탄올, 프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 3차-부틸 알코올, 2-부탄온, 아세톤, 에틸 메틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 디메틸설폭사이드, 1,2-디클로로에탄, 디에틸 에테르, 디메틸 에테르, 디메틸포름아미드, 메틸 3차-부틸 에테르, 2-프로판올, 피리딘, 톨루엔, 자일렌 또는 여하한 비율의 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 본 발명의 방법을 제공하는 것이다.

이에 더해, 본 발명의 또 다른 목적은 수득된 화합물을 광학이성질체적으로 순수한 (S)-펄린돌 (R)-만델레이트염, (R)-펄린돌 (S)-만델레이트염, (S)-펄린돌 히드로브로마이드 염, (R)-펄린돌 히드로브로마이드 염, (S)-펄린돌 시트레이트염, (R)-펄린돌 시트레이트염, (S)-펄린돌 메실레이트염, (R)-펄린돌 메실레이트염, (R)-펄린돌 (R)-(+)-α-메톡시-α-트리플루오로메틸페닐아세테이트염 및 (S)-펄린돌 R)-(+)-α-메톡시-α-트리플루오로메틸페닐아세테이트염으로서 얻는 것이다.

발명의 설명

보다 구체적으로, 본 발명에 따라 유리 염기 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염의 형태의 (R)-펄린돌 및 (S)-펄린돌은 유리 염기 형태의 (rac)-펄린돌을 유기 용매 중에서 광학 활성 산으로 결정화시키고, 임의로 이를 후속적으로 염화(salification)시켜 약학적으로 허용가능한 산과 약학적으로 허용가능한 염을 형성시킴으로써 수득할 수 있다.

출원인은 특별한 공정 조건 하에서, 라세믹 부분입체이성질체 펄린돌의 분할을 수행할 수 있음을 발견하였다.

　전술한 필수 공정 조건은 라세믹 펄린돌을 먼저 분리할 것을 필요로 하는데, 그렇지 않고서는 놀랍게도 효율적으로 분할을 수행할 수 없고, 라세미화를 피하기 위해 광학 활성 산의 부가 후 교반 기간을 특별히 제어하여야 하며 광학 활성 산의 부가 단계와 정제시 사용되는 유기 용매를 특별한 종류로 사용하여야 한다.

출원인은 단기간의 교반시에는, 유리 염기 형태의 (rac)-펄린돌에 광학 활성 산 첨가 후, 분할이 비효율적이고 교반 기간이 길어지면, 라세미화가 일어남을 발견하였다.

일반적인 규칙으로서 교반은 15분 내지 2 시간의 범위로 수행된다. 좋기로는 교반은 30분 내지 1 시간의 범위로 수행하는 것이 바람직하다.

출원인은 또한 광학 활성 산의 부가 단계(분할)과 정제에 있어서 특별한 유기 용매를 선택하는 것이 매우 중요하다는 것을 발견하였는데 이는 이들이 분할 프로세스의 효율과 수율에 지대한 영향을 미치기 때문이다.

본 발명의 방법은 (R)-펄린돌과 (S)-펄린돌을 전임상 연구 및 임상 연구를 수행할 수 있을 정도의 양으로, 유리 염기 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 수득할 수 있는 최초의 방법일 뿐만 아니라, 공지 방법과 달리, 산업 규모로서 용이하게 생성물을 수득할 수 있는 방법이다.

펄린돌 분자는 염기성 특징을 갖는 2차 아민기를 가지므로, 약학적으로 허용가능한 염인 산 부가 염을 형성할 수 있다.

본 발명에 설명된 방법에 의해 (R)-펄린돌 및 (S)-펄린돌을 유리 염기 형태와 약학적으로 허용가능한 염 형태의 2가지 형태 모두로 수득할 수 있다.

본 발명의 목적 상, 카이랄 크로마토그래피에 의해 계산시 광학이성질체 순도가 97% 이상이면 광학이성질체적으로 순수한 것으로 간주한다.

본 발명의 방법은, (rac)-펄린돌 히드로클로라이드로부터 출발할 경우 다음 단계들을 포함한다:

iv) 수득된 부분입체이성질체 염을 여과하고 유기 용매에서 현탁하여 정제함으로써 광학 활성 산과 함께 형성된 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 (S)-펄린돌 또는 (R)-펄린돌 광학이성질체를 얻는 단계;

전술한 상기 공정 단계에 더해, 그리고 수득될 생성물이 적절한 유기산 및 무기산과의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염 또는 유리 염기로서의 (S)-펄린돌 또는 (R)- 펄린돌 광학이성질체라면, 상기 공정은 임의로 다음 단계들을 더 포함한다

vi) 단계 v)에서 수득된 유리 염기 형태의 광학이성질체적으로 순수한 (S)-펄린돌 및/또는 (R)- 펄린돌을 약학적으로 허용가능한 산을 이용하여 염화(salification)시킴으로써 (S)-펄린돌 또는 (R)- 펄린돌을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염의 형태로 수득하는 단계.

수행된 단위 공정, 수득된 수율, 난해한 조건(예컨대 고온)을 이용하는 단계의 부재 및 특히 크로마토그래피에 의한 분리를 이용할 필요가 없다는 것은 이 공정을 산업용도에 특히 적합하게 만들어줄 뿐만 아니라 종래기술에 따른 공정과 비교할 때 독특하고 차별화된 공정으로 만들어주는 것이다.

본 발명의 목적상, "약학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는 건전한 의학적 평가 범위에서, 독성, 자극, 알레르기 반응 등을 나타냄이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 장기와 접촉 사용되는데 적합하고, 합리적인 이점/위험 비율을 갖는 염들을 가리킨다. 약학적으로 허용가능한 염들로는 무기산 및 유기산과 함께 형성된 약학적으로 허용가능한 산 부가 염 및 본 발명에 따른 광학 활성 산과 함께 형성된 약학적으로 허용가능한 염을 들 수 있다.

대표적인 산 부가 염의 예로는, 아세테이트, 아디페이트, 알지네이트, 시트레이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 디글루코네이트, 푸마레이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄설포네이트 (이세티오네이트), 락테이트, 말리에이트, 메탄설포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 포스페이트, 글루타메이트, 바이카보네이트, p-톨루엔설포네이트 및 운데카노에이트를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 화합물과 함께 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 형성하는데 사용될 수 있는 산의 예로는 무기산 예컨대 염산, 브롬화수소산 (HBR) 황산 및 인산 및 유기산 예컨대 시트르산, 무수 시트르산, 만델산, 숙신산 및 메탄설폰산을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 목적 상, "광학 활성 산"에는 (S)-만델산, (R)-만델산, (R)-(+)-α-메톡시-α-트리플루오로메틸페닐아세트산, (S)-(-)-α-메톡시-α-트리플루오로메틸페닐아세트산, (1S,3R)-(-)-캄포산,　(1R, 3S)-(+)-캄포산, L-(-)-말산, D-(+)-말산, 또는 기술분야에서 광학 활성 산과 유사하다고 알려진 것들이 포함되나 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 목적 상, "수성 용매"라는 용어는 물을 가리키는 것이거나 또는 물과 다른 유기 용매와의 혼합물(이 경우 물이 주성분인, 즉 물이 95% (v/v) 이상의 양으로 존재하는 것임)을 가리킨다.

본 발명의 목적 상 "유기 용매"라는 용어는 유기화학에서 흔히 사용되는 용매 또는 이들의 혼합물 (비율 무방)을 가리킨다.

본 발명의 방법의 단계 ii) 및 iv)에서 사용되는 유기 용매들의 비제한적인 예로는: 메탄올, 에탄올, 프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 3차-부틸 알코올, 2-부탄온, 아세톤, 에틸 메틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 디메틸 설폭사이드, 1,2-디클로로에탄, 디에틸 에테르, 디메틸 에테르, 디메틸포름아미드, 메틸 3차-부틸 에테르, 2-프로판올, 피리딘, 톨루엔, 자일렌 등, 및 이들의 여하한 비율의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.

바람직한 용매는 다음과 같다: 에탄올, 메탄올, 1-부탄올, 2-부탄올, 3차-부틸 알코올, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 및 이소프로판올 이들의 여하한 비율의 혼합물, 예컨대 이소프로판올/아세톤 (1:1), 에탄올/아세톤 (1:1), 에탄올/메틸 이소부틸 케톤 (1:1) 및 에탄올/1-부탄올 (1:4).

본 발명의 목적 상, "염소화 용매(chlorinated solvent)"라는 용어는 클로로포름, 디클로로메탄, 메틸렌 클로라이드, 트리클로로메탄 또는 카본 테트라클로라이드, 또는 이들의 여하한 비율의 혼합물을 가리킨다.

본 발명에 따른 화합물들은 다음과 같다:

(S)-펄린돌 (S)-만델레이트;

(S)-펄린돌 (R)- 만델레이트;

(S)-펄린돌(R)-(+)-α-메톡시-α-트리플루오로메틸페닐아세테이트;

(R)-펄린돌 히드로브로마이드;

(R)-펄린돌 메실레이트;

(S)- 펄린돌 시트레이트;

(R)- 펄린돌 시트레이트;

(R)- 펄린돌 (유리 염기);

(S)-펄린돌 (유리 염기);

본 발명의 방법으로 수득가능한 기타 화합물의 예로는 다음을 들 수 있다:

(S)-펄린돌 히드로브로마이드

(S)-펄린돌 메실레이트

(S)-펄린돌 벤젠설포네이트

(R)-펄린돌 p-톨루엔설포네이트

(S)-펄린돌 바이설페이트

(R)-펄린돌 옥살레이트

(R)-펄린돌 말리에이트

(S)-펄린돌 아세테이트

(S)-펄린돌 글루타메이트

(S)-펄린돌 락테이트

(R)-펄린돌 아디페이트

(R)-펄린돌 벤조에이트

(S)-펄린돌 말레이트

실시예

하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

(R)- 펄린돌 (S)- 만델레이트

100 g (0.38 mole)의 ( R,S )- 펄린돌　히드로클로라이드를 실온에서 16 L 탈이온수에 용해시켰다. 이 용액에 42.4 g (0.4 mole)의 무수 탄산나트륨을 첨가하고 내용물을 1 시간 교반하였다.

상기 용액을 3x4 L의 디클로로메탄으로 추출하고 유기상들을 한데 모아 황산나트륨으로 건조 및 진공 증발하여 건조시켰다.

상기 농축물에 2 L의 아세톤을 첨가하였다.

상기 용액에　150 ml의 아세톤 중 27.6 g (0.18 mole)의 (S)-만델산의 용액을 교반 하에 첨가하였다.

45분간 연속 교반하였다.

침전된 생성물을 여과하고, 2x100 mL의 아세톤으로 세척한 다음 35℃-45℃에서 진공 건조시켰다.

상기 생성물을 에탄올 (250 mL)에 현탁한 다음 여과하고 35℃-45℃에서 진공 건조하여 48.5 g (0.13 mole)의 (R)-펄린돌 (S)-만델레이트 (수율 = 68%)를 수득하였다. 카이랄 HPLC (광학이성질체 순도 = 98.2%).

실시예 2

(S)- 펄린돌 (R)- 만델레이트

실시예 1과 동일한 공정을 이용하되(카이랄 산 첨가 후 교반 시간이 60분인 것을 제외함), 100 g (0.38 mole)의 (R,S)-펄린돌 히드로클로라이드로부터 출발하고 27.6 g (0.18 mole)의 (R)-만델산을 이용하여, 45.6 g (0.12 mole)의 (S)-펄린돌(R)-만델레이트 (수율 = 63%)를 얻었다.　카이랄 HPLC (광학이성질체 순도 = 98.7%).

실시예 3

(S)- 펄린돌 (R)- 만델레이트

실시예 1과 동일한 공정을 이용하되, 단, 유기 용매로서 이소프로판올/아세톤의 혼합물 (1:1)을 사용하고, 카이랄 산 첨가 후 교반 시간을 35분으로 하며, 10 g (0.038 mole)의 (R,S)-펄린돌 히드로클로라이드로부터 출발하고 2.8 g (0.018 mole)의 (R)-만델산을 이용하여, 실시예 1과 동일한 공정을 이용하여, 4.1 g (0.011 mole)의 (S)-펄린돌 (R)-만델레이트 (수율 = 57.9%)를 얻었다.　카이랄 HPLC (광학이성질체 순도 = 98.1%).

실시예 4

(S)-펄린돌 (R)- (+)-α-메톡시-α-트리플루오로메틸페닐 아세테이트　

실시예 1과 동일한 공정을 이용하되, 단, 유기 용매로서 에탄올/아세톤의 혼합물 (1:1)을 사용하고, 카이랄 산 첨가 후 교반 시간을 55분으로 하며, 광학 활성 산으로서, (R)-(+)-α-메톡시-α-트리플루오로메틸페닐아세트산 (8.3 g) (0.018 mole)을 이용하고, 10 g (0.038 mole)의 (R,S)-펄린돌 히드로클로라이드로부터 출발하여, 4.8 g (0.010 mole)의　　(S)-펄린돌　(R)-　(+)-α-메톡시-α-트리플루오로메틸페닐아세테이트 (수율 = 52.6%)를 수득하였다. 카이랄 HPLC (광학이성질체 순도 = 97.7%).

실시예 5

(R)- 펄린돌 히드로브로마이드

실시예 1에서 수득한 생성물(10 g, 0.027 mole)을 550 ml의 탈이온수에 용해시켰다. 수성상을 3 x 300 ml의 클로로포름으로 추출하였다.　유기상들을 한데 모아 황산나트륨으로 건조하고 진공하에 증발 건조시킨 다음 200 ml의 아세톤을 첨가하였다.

상기 용액에, 교반 하에 6 ml의 HBr 용액 (48% 수용액) (0.04 mole)을 첨가하였다.

건조된 침전 생성물을 여과하고, 2x10 ml의 아세톤으로 세척한 다음 35℃-45℃에서 진공 건조하였다.

상기 생성물을 에탄올/메틸 이소부틸 케톤 (1:1) (250 mL)에 현탁시킨 후 여과하고 35℃-45℃에서 진공 건조하여 6.5 g (0.021 mole)의 (R)-펄린돌 히드로브로마이드 (수율 = 77.8%)를 얻었다.　카이랄 HPLC (광학이성질체 순도 = 97.9%).

실시예 6

(R)- 펄린돌 시트레이트

실시예 1에서 수득한 생성물 (10 g, 0.027 mole)을 550 ml의 탈이온수에 용해시켰다. 수성상을 3 x 300 ml의 트리클로로에탄으로 추출하였다. 유기상들을 한데 모아 황산나트륨으로 건조하고, 진공하에 증발 건조시킨 다음 200 ml의 아세톤을 첨가하였다.

　상기 용액에, 교반 하에 7.7 g의 무수 시트르산 (0.04 mole)을 첨가하였다.　

상기 생성물을 에탄올/1-부탄올 (1:4) (250 mL)에 현탁한 다음 여과하고 35℃-45℃에서 진공 건조하여 9.2 g (0.020 mole)의 (R)-펄린돌 시트레이트 (수율 = 74.1%)을 수득하였다.　카이랄 HPLC (광학이성질체 순도 = 97.6%).

실시예 7

(R)- 펄린돌 메실레이트

실시예 1에서 수득된 10 g의 (R)-펄린돌 (S)-만델레이트로부터 출발하고, 약학적으로 허용가능한 산으로서 메탄설폰산을 이용하여 실시예 5에 설명된 공정에 따라, 7.4 g (0.023 mole)의 (R)-펄린돌 메실레이트를 수득하였다 (수율 = 85.2%).　카이랄 HPLC (광학이성질체 순도 = 98.0%).

실시예 8

(S)- 펄린돌 히드로브로마이드

실시예 2에서 수득된 10 g의 (S)-펄린돌 (R)-만델레이트로부터 출발하고, 약학적으로 허용가능한 산으로서 브롬화수소산을 이용하여 실시예 6에 설명된 방법에 따라, 7.4 g (0.024 mole)의 (S)-펄린돌 히드로브로마이드를 수득하였다 (수율 = 88.9%).　카이랄 HPLC (광학이성질체 순도 = 98.2%).　

실시예 9

(S)- 펄린돌 메실레이트

실시예 2에서 수득된 10 g의 (S)-펄린돌 (R)-만델레이트로부터 출발하고, 약학적으로 허용가능한 산으로서 메탄설폰산을 이용하여, 실시예 6에 설명된 방법에 따라, 6.8 g (0.021 mole)의 (S)-펄린돌 메실레이트를 수득하였다 (수율 = 77.8%).　카이랄 HPLC (광학이성질체 순도 = 98.0%).　

실시예 10

(S)- 펄린돌 시트레이트

실시예 2에서 수득된 10 g의 (R)-펄린돌 (S)-만델레이트로부터 출발하고, 약학적으로 허용가능한 산으로서 시트르산을 이용하여, 실시예 6에 설명된 방법에 따라, 9.5 g (0.021 mole)의 (R)-펄린돌 시트레이트를 수득하였다(수율 = 77.8%).　카이랄 HPLC (광학이성질체 순도 = 98.5%).

실시예 11

(R)- 펄린돌 (유리 염기)

실시예 1에서 수득한 생성물 (2 g, 0.005 mole)을 110 ml의 탈이온수에 용해시켰다. 수성상을 3 x 75 ml의 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상들을 한데 모아 황산나트륨으로 건조하고 용매가 완전히 제거될 때까지 진공 증발시키고 0℃/5℃에서 밤새 방치하였다. 결정화가 일어났다.　1.1 g (0.0049 mole)의 ((R)-펄린돌 (유리 염기)이 수득되었다(수율 = 98%). 카이랄 HPLC (광학이성질체 순도 = 98.3%).

실시예 12

(S)- 펄린돌 (유리 염기)

실시예 2의 생성물 (2 g, 0.005 mole)을 110 ml의 탈이온수에 용해시켰다. 수성상을 3 x 75 ml의 트리클로로에탄으로 추출하였다. 유기상들을 한데 모아 황산나트륨으로 건조하고, 용매가 완전히 제거될 때까지 진공 증발시킨 다음 0℃/5℃에서 밤새 방치하였다. 결정화가 일어났다.　1.1 g (0.0049 mole)의 (S)-펄린돌 (유리 염기)이 수득되었다 (수율 = 98%).　카이랄 HPLC (광학이성질체 순도 = 97.8%).

Claims

광학 활성 산을 이용한 결정화에 의해 유리 염기 형태의 (rac)-펄린돌의 분할을 수행하는 것을 특징으로 하는, 광학 활성적인 펄린돌 광학이성질체들을, 유리 염기 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염의 형태의 수득하는 방법으로서, 상기 광학 활성 산은: (R)-만델산, (R)-(+)-α-메톡시-α-트리플루오로메틸페닐아세트산, (1R,3S)-(+)-캄포산, D (+)-말산, (S)-만델산, (S)-(-)-α-메톡시-α-트리플루오로메틸페닐아세트산, (1S,3R)(+)-캄포산 및 L (-)-말산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 광학 활성적인 펄린돌 광학이성질체들은 카이랄 크로마토그래피에 의해 계산시 광학이성질체 순도가 97% 이상인 광학이성질체적으로 순수한, (S)-펄린돌 또는 (R)-펄린돌인 것이 특징인 방법.
제2항에 있어서, 다음의 단계들:
i) (rac)-펄린돌 히드로클로라이드를 수성 용매에 용해시키고 이어서 염소화 용매로 추출한 다음 용매를 완전히 제거하여 유리 염기 형태로 (rac)-펄린돌을 수득하는 단계;
ii) 단계 i)에서 수득한 (rac)-펄린돌을 유기 용매에 용해시킨 다음 분할(resolution)을 위해 광학 활성 산을 첨가하는 단계;
iii) 단계 ii)에서 형성된 현탁액을 15분 내지 2 시간 교반하는 한편 부분입체이성질체 염 침전을 일으키는 단계;
iv) 수득된 부분입체이성질체 염을 여과하고 유기 용매에서 현탁하여 정제함으로써 광학 활성 산과 함께 형성된 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 (S)-펄린돌 또는 (R)-펄린돌 광학이성질체를 얻는 단계; 및 임의로
v) 단계 iv)에서 수득된 생성물을 수성 용매에 용해시킨 다음, 염소화 용매로 추출하고 용매를 완전히 제거함으로써, 카이랄 크로마토그래피에 의해 계산시 광학이성질체 순도가 97% 이상인 광학이성질체적으로 순수한, (S)-펄린돌 및/또는 (R)- 펄린돌을 유리 염기로서 수득하는 단계; 및 또한 임의로,
vi) 단계 v)에서 수득된 유리 염기 형태의 카이랄 크로마토그래피에 의해 계산시 광학이성질체 순도가 97% 이상인 광학이성질체적으로 순수한, (S)-펄린돌 및/또는 (R)- 펄린돌을 약학적으로 허용가능한 산을 이용하여 염화(salification)시킴으로써 (S)-펄린돌 또는 (R)- 펄린돌을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염의 형태로 수득하는 단계
를 포함하는 것이 특징인 방법.
제3항에 있어서, 단계 ii) 및 iv)에서 사용된 유기 용매는: 메탄올, 에탄올, 프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 3차-부틸 알코올, 2-부탄온, 아세톤, 에틸 메틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 디메틸설폭사이드, 1,2-디클로로에탄, 디에틸 에테르, 디메틸 에테르, 디메틸포름아미드, 메틸 3차-부틸 에테르, 2-프로판올, 피리딘, 톨루엔, 자일렌 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 수득된 화합물은 카이랄 크로마토그래피에 의해 계산시 광학이성질체 순도가 97% 이상인 광학이성질체적으로 순수한, (R)-만델레이트염으로서의 (S)-펄린돌인 것인 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 수득된 화합물은 카이랄 크로마토그래피에 의해 계산시 광학이성질체 순도가 97% 이상인 광학이성질체적으로 순수한, (S)-만델레이트염으로서의 (R)-펄린돌인 것인 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 수득된 화합물은 카이랄 크로마토그래피에 의해 계산시 광학이성질체 순도가 97% 이상인 광학이성질체적으로 순수한, (S)-펄린돌 히드로브로마이드 염인 것인 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 수득된 화합물은 카이랄 크로마토그래피에 의해 계산시 광학이성질체 순도가 97% 이상인 광학이성질체적으로 순수한, (R)-펄린돌 히드로브로마이드 염인 것인 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 수득된 화합물은 카이랄 크로마토그래피에 의해 계산시 광학이성질체 순도가 97% 이상인 광학이성질체적으로 순수한, (S)-펄린돌 시트레이트염인 것인 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 수득된 화합물은 카이랄 크로마토그래피에 의해 계산시 광학이성질체 순도가 97% 이상인 광학이성질체적으로 순수한, (R)-펄린돌 시트레이트염인 것인 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 수득된 화합물은 카이랄 크로마토그래피에 의해 계산시 광학이성질체 순도가 97% 이상인 광학이성질체적으로 순수한, (S)-펄린돌 메실레이트염인 것인 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 수득된 화합물은 카이랄 크로마토그래피에 의해 계산시 광학이성질체 순도가 97% 이상인 광학이성질체적으로 순수한, (R)-펄린돌 메실레이트염인 것인 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 수득된 화합물은 카이랄 크로마토그래피에 의해 계산시 광학이성질체 순도가 97% 이상인 광학이성질체적으로 순수한, (R)-펄린돌 R)-(+)-α-메톡시-α-트리플루오로메틸페닐아세테이트염인 것인 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 수득된 화합물은 카이랄 크로마토그래피에 의해 계산시 광학이성질체 순도가 97% 이상인 광학이성질체적으로 순수한, (S)-펄린돌 R)-(+)-α-메톡시-α-트리플루오로메틸페닐아세테이트염인 것인 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 수득된 화합물은 유리 염기 형태의 카이랄 크로마토그래피에 의해 계산시 광학이성질체 순도가 97% 이상인 광학이성질체적으로 순수한, (R)-펄린돌인 것인 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 수득된 화합물은 유리 염기 형태의 카이랄 크로마토그래피에 의해 계산시 광학이성질체 순도가 97% 이상인 광학이성질체적으로 순수한, (S)-펄린돌인 것인 방법.
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