SA516380265B1 - عملية للحصول على متشاكلات بيرليندول نشطة ضوئيا وأملاح منها - Google Patents
عملية للحصول على متشاكلات بيرليندول نشطة ضوئيا وأملاح منها Download PDFInfo
- Publication number
- SA516380265B1 SA516380265B1 SA516380265A SA516380265A SA516380265B1 SA 516380265 B1 SA516380265 B1 SA 516380265B1 SA 516380265 A SA516380265 A SA 516380265A SA 516380265 A SA516380265 A SA 516380265A SA 516380265 B1 SA516380265 B1 SA 516380265B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- pirlindole
- acid
- pyrrlindole
- salt
- pure
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 52
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 49
- IWVRVEIKCBFZNF-UHFFFAOYSA-N LSM-1636 Chemical class C1CNC2CCCC3=C2N1C1=CC=C(C)C=C13 IWVRVEIKCBFZNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 34
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract description 36
- 229950002220 pirlindole Drugs 0.000 claims description 86
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 54
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 18
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 10
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 claims description 9
- -1 2-butanol 1-butanol propanol Chemical compound 0.000 claims description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 7
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 6
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 5
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 4
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 claims description 4
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 claims description 4
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 4
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N methyl tert-butyl ether Substances COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 3
- 238000005185 salting out Methods 0.000 claims description 3
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 claims description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UWTATZPHSA-N (R)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N (S)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 claims description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 claims description 2
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 claims description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WUDCWOBPQISYIN-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC(Cl)(Cl)Cl WUDCWOBPQISYIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 4
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-M (S)-mandelate Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-M 0.000 description 2
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDQDSEVNMTYMOC-UHFFFAOYSA-M 3-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1 JDQDSEVNMTYMOC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FVZXYJDGVYLMDB-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-2-ylpropan-1-ol Chemical compound OCCCC1=CC=CC=N1 FVZXYJDGVYLMDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 241001093575 Alma Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 101100234002 Drosophila melanogaster Shal gene Proteins 0.000 description 1
- 241000168022 Elaphurus davidianus Species 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 101100042271 Mus musculus Sema3b gene Proteins 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015076 Shorea robusta Nutrition 0.000 description 1
- 244000166071 Shorea robusta Species 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
- LRRYMLINFMCENB-UHFFFAOYSA-N chloroform dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl.ClC(Cl)Cl LRRYMLINFMCENB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- AMYBEJLNNCXAFA-UHFFFAOYSA-N ethanol;2-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CCO.OCCS(O)(=O)=O AMYBEJLNNCXAFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003562 morphometric effect Effects 0.000 description 1
- 238000013425 morphometry Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- MYHXWQZHYLEHIU-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.OC(=O)C(O)=O MYHXWQZHYLEHIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- GGZRVXCSRWTOME-UHFFFAOYSA-N pyridine;toluene Chemical compound C1=CC=NC=C1.CC1=CC=CC=C1 GGZRVXCSRWTOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000009938 salting Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical group 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHYUCVWDMABHHH-UHFFFAOYSA-N toluene;1,2-xylene Chemical group CC1=CC=CC=C1.CC1=CC=CC=C1C FHYUCVWDMABHHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000010977 unit operation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/06—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B57/00—Separation of optically-active compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Abstract
يتعلق الاختراع الحالي بتوفير عملية جديدة للحصول على متشاكلات بيرليندول pirlindole enantiomers نشطة ضوئياً optically active ، في صورة قاعدة حرة free base أو في صورة أملاح مقبولة صيدلانياً. تعد المنتجات التي تم الحصول عليها وفقاً للاختراع الحالي نقية تشاكلياً ومفيدة في الدواء.
Description
عملية للحصول على متشاكلات بيرليندول نشطة ضوئيا وأملاح منها PROCESS FOR OBTAINING OPTICALLY ACTIVE PIRLINDOLE ENANTIOMERS AND SALTS THEREOF الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بعملية للحصول على متشاكلات بيرليندول pirlindole enantiomers نشطة ضوئياً optically active فى صورة قاعدة حرة free base أو فى صورة أملاح مقبولة صيد Loy 5 وتعد متشاكلات بيرليندول نشطة ضوئياً وفقاً للاختراع الحالي عبارة عن (8©)-بيرليندول pirlindole و(5)- بيرليندول .pirlindole وتعد المنتجات التي تم الحصول عليها وفقاً للاختراع الحالي نقية تشاكلياً ومفيدة في الدواء . يعد مركب بيرليندول , 2» 3 3 4 5« 6-هكسا هيدرو -8-111-ميثيل-بيرازين [1:2:3 - ل Pirlindole, 2,3,3a,4,5,6-hexahydro—-1H-8-methyl-pyrazine [3,2,1- [k J K]carbazole 0 « عبارة عن مركب رباعى حلقى dtetracyclic الصيغة J ل ١٠ }1{ يكون البيرليندول عبارة عن مونو أمين أكسيداز monoamine oxidase قابل للإنعكاس A عبارة عن مثبط مفيد حتى الآن كدواء لعلاج الاكتئاب .depression
-)5( غير متماثلة تتضمن وجود متشاكلين, carbon atom ويكون لبيرليندول ذرة كريون .pirlindole و(+ا)-بيرليندول pirlindole بيرليندول enantiomeric توضح الحالة الراهنة في المجال العديد من الطرق للفصل التشاكلي لبيرليندول
The Journal of سبيل المثال» يكشف Je .separation of pirlindole
Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 18(1998) 605- 614, 5 ‘Enantiomeric separation of pirlindole by liquid chromatography using الفصل التشاكلي «different types of chiral stationary phases”, Ceccato et al باستخدام ثلاثة (LC) liquid chromatography لبيرليندول عن طريق الكروماتوجراف السائل مختلفة. chiral stationary phases أطوار ثابتة كيرالية
The Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis كذلك»ء يكشفا 0 27(2002) 447-455, “Automated determination of pirlindole enantiomers in plasma by on-line coupling of a pre-column packed with restricted access عن استخدام «material to a chiral liquid chromatographic column”, Chiap et al. عمود تم تعبئته مسبقاً بمادة مقيدة الدخول لتنظيف العينة مقترنة بعمود يحتوي على طور ثابت كيرالي أساسه السيلليلوز cellulose based chiral للفصل والتحليل الكمي للمتشاكلات. وفقاً للفن (Chirality 11:261-266 )1999( «lull فشلت جميع المحاولات للحصول على المتشاكلات من البيرليندول عن طريق التبلر SEN) مع أحماض نشطة ضوئياً بالقياس المعملي (بضعة جرامات) Jie ملح الهيدروكلوريد «hydrochloride salt باستخدام تقنية الاشتقاق Lad يتعلق بالكروماتوجراف التحضيري. 0 تحدد خصائص العملية التي تم الكشف عنها في الحالة الراهنة للاختراع بصورة نهائية؛ وبكون wl على النطاق الصناعي وشبه الصناعي dam لضرورة استخدام الفصل باستخدام الكروماتوجراف على نطاق كبير الذي يجعل من العملية مكلفة للغاية» صعباً مع إمكانية ضعيفة لاستعادته.
وهكذاء هناك حاجة في هذا المجال لإيجاد عمليات جديدة حيوية وذات استخدام olin سهل للحصول على متشاكلات من البيرليندول سواء في صورة قاعدة حرة أو على صورة أملاح مقبولة صيد Loy الوصف العام للاختراع
وفقاً للاختراع الحالي, يمكن أن يتم الحصول علي pirlindole Jel yu (R) و(5)- بيرليندول pirlindole في صورة قاعدة حرة أو في صورة ملح مقبول صيدلانياً, WIS لتعاليم الحالة الراهنة في هذا المجال, عن طريق تبلور crystallization (راسيمي (raC - بيرليندول في صورة قاعدة free base sa مع أحماض نشطة Optically active acids Liga والسماح بإنتاجها لاحقاً على صورة قاعدة حرة أو فى صورة أملاح مقبولة صيدلانياً.
0 وللتالي؛ يتمثل الهدف من الاختراع الحالي في توفير عملية للحصول على متشاكلات ()- بيرليندول و-(5) نشطة ضوئياً, في صورة قاعدة حرة أو في صورة ملح مقبول صيدلانياً تتميز بإجراء إنحلال عن طريق التبلر مع أحماض نشطة ضوئياً من (راسيمي)-بيرليندول في صورة قاعدة حرة. تكون متشاكلات البيرليندول النشطة ضوئياً (5)- بيرليندول أو ()-بيرليندول نقي تشاكلياً.
5 وبالتالي؛ يتمثل غرض آخر من الاختراع الحالي في توفير عملية تتميز بإنها تشتمل على الخطوات التالية:
1) إذابة هيدروكلوريد بيرليندول - (راسيمي) في مذيب مائي, يليه استخلاص لاحق باستخدام مذيب معالج بالكلور 0010008180 وازالة كاملة للمذيب solvent للحصول على بيرليندول- (راسيمي) في صورة القاعدة الحرة؛ 0 2) إذابة البيرليندول-(الراسيمي) الذي تم الحصول عليه في الخطوة 1) في مذيب عضوي ,0rganic solvent يتبع بإضافة حمض نشط ضوئياً للإنحلال؛ 3( تقليب من 15 دقيقة إلى ساعتين المعلق الذي تم تشكيله في الخطوة 2) أثناء حدوث ترسيب ملح مزدوج التجاسم diastereomeric ؛
4( ترشيح الملح مزدوج التجاسم الذي تم الحصول عليه ووتنقيته باستخدام المعلق في مذيب عضوي للحصول على متشاكل (5)- بيرليندول أو —(R) بيرليندول في صورة ملح مقبول صيدلانياً تم تشكيله مع الحمض النشط ضوئياً ؛ وبشكل اختياري, 5) الحصول على (5)- بيرليندول و/أو (8)- بيرليندول نقي تشاكلياً في صورة قاعدة حرة عن طريق حل المنتج الذي تم الحصول عليه في الخطوة 4) في مذيب مائي, استخلاص لاحق مع مذيب معالج بالكلور وإزالة كاملة للمذيب؛ وأيضاً, بشكل اختياري, 6( الحصول على (5)- بيرليندول أو (©)- بيرليندول في صورة حمض مقبول صيدلانياً بإضافة الأملاح عن طريق تمليح (5)- بيرليندول و/أو ()-بيرليندول نقي LISLE في صورة قاعدة حرة تم الحصول عليها في الخطوة 5) مع حمض مقبول صيدلانياً لتشكل ملح إضافة لحمض مقبول 0 صيدلانياً من متشاكل (5)- بيرليندول أو ()- بيرليندول. ويتمثل هدف آخر من الاختراع Jal) في توفير عملية على النحو المحدد مسبقاً حيث يتم اختيار الحمض النشط ضوئياً المستخدم في الخطوة 2) من المجموعة التي تتألف من: حمض (8)- المنديليك ;mandelic حمض (8)-(+)-0-ميثوكسي -0-تراي فلورو فينيل أسيتيك -(+)-(8) (IR) , a-methoxy-a-trifluorophenylacetic acid 35)-(+)-حمض كافور, (+)0- 5 حمض ماليك ,(1R,38)—(+)-camphoric acid, D(+)-malic acid حمض (5)- المنديليك (S)-mandelic acid حمض (5)-(-)-0-مينوكسي -0-تراي فلورو فينيل الأسيتيك -)-(5) ,51( ,)-a-methoxy-a-trifluorophenylacetic 0 4ا3)-(+)-حمض كافور (1S,3R)—(+)-camphoric acid أو (-)ا-حمض ماليك .malic acid وهناك أيضاً غرض AT من الاختراع الحالي يتمثل في عملية على النحو المحدد مسبقاً حيث يتم اختيار المذيب العضوي المستخدم في الخطوات 2) و4) من المجموعة التي تتألف من: ميثانول methanol « إيثانول ethanol « برويانول propanol « 1-بيوتاتول butanol « 2- بيوتاتول butanol » +-بيوتيل كحول butyl alcohol + 2-بيوتانون butanone + أسيتون acetone » إيثيل ميثيل كيتون Ji « ethyl methyl ketone أيزوديوتيل كيتون methyl isobutyl ketone »دي ميثيل سلفوكسيد dimethylsulfoxide « 1 ؛ 2-دي كلورو إيثان
« dimethyl ether دي ميثيل إيثر « diethyl ether إيثر Ji) دي « dichloroethane methyl tert-butyl ميثيل +-بيوتيل إيثر « dimethylformamide دي ميثيل فورماميد xylene (lj « toluene ؛ تولوين pyridine بيربدين « propanol 2-برويانول « ether
أو خلائط منها بأي نسبة.
بالإضافة إلى ذلك, يتمثل هدف آخر من الاختراع الحالي في عملية على النحو المحدد أعلاه تتميز بأن المركب الذي تم الحصول عليه عبارة عن (5)- بيرليندول نقي تشاكلياً في صورة ملح ()- مانديلات 0180061816, (4ا)-بيرليندول في صورة ملح (5)- مانديلات, ملح هيدرويروميد hydrobromide (5)- بيرليندول, ملح هيدرويروميد (6٠ا)-بيرليندول, ملح سيترات citrate (5)- بيرليندول, ملح سيترات (4ا)-بيرليندول, ميسيلات mesylate (5)- بيرليندول, ملح ميسيلات
0 (8©)-بيرليندول, ملح أسيتات ()-بيرليندول ()-(+)-0-ميتوكسي-0-تراي فلوروفينيل -(8) salt 2061216الإ1111010011610نا-ه - الما 0-00 - (+)-(ا) pirlindole وملح أسيتات (5)- بيرليندول +ا)-(+)-0-ميتوكسي -0-تراي فلوروفينيل (S)-pirlindole R)—(+)-a-metoxi— .o—trifluorophenylacetate salt الوصف التفصيلي:
5 وققاً للاختراع الحالي, يمكن الحصول على (©)-بيرليندول و(5)- بيرليندول في صورة قاعدة حرة أو في صورة ملح مقبول صيدلانياً, خلافاً للتعاليم من الحالة الراهنة في المجال, عن طريق تبلر بيرليندول - (راسيمي) في صورة القاعدة الحرة مع أحماض نشطة ضوئياً وبالتالي السماح بإنتاجها كقاعدة حرة أو في صورة أملاح مقبولة صيدلانياً. بشكل أكثر تحديداً, وفقاً للاختراع الحالي, يمكن الحصول على (8)-بيرليندول و(5)- بيرليندول
0 في صورة قاعدة حرة أو في صورة ملح مقبول صيدلانياً عن طريق تبلر بيرليندول - (راسيمي) في صورة القاعدة الحرة مع أحماض نشطة ضوئياً في مذيب عضوي ويشكل اختياري يتم اجراء التمليح التالي لتشكيل الأملاح المقبولة صيدلانياً مع الأحماض المقبولة صيدلانياً. أوضح مقدمو الطلب أنه تحت ظروف العملية المحددة؛ من الممكن بالفعل اجراء إنحلال البيرليندول مزدوج التجاسم الراسيمي.
تتضمن ظروف العملية الأساسية أعلاه العزل السابق للبيرليندول الراسيمي؛ الذي بدونه؛ وبشكل (dade ليس من الممكن اجراء الإنحلال بصورة فعالة؛ ومدة التقليب بعد إضافة الحمض النشط ضوئياً التي يجب التحكم فيها على وجه الخصوص لتجنب تكوين خليط راسيمي؛ والنوع المحدد من المذيب العضوي المستخدم في طور الإضافة من الحمض النشط ضوئياً والتنقية.
أتضح لمقدمي الطلب أنه لفترات قصيرة من التقليب؛ بعد إضافة الحمض النشط ضوئياً لبيرليندول - (راسيمي) في صورة قاعدة حرة؛ ويكون الإنحلال غير Jad ولفترات طويلة من التقليب؛ يحدث تكوين الخليط الراسيمي. كقاعدة عامة؛ يحدث التقليب خلال الفترة التى تتراوح من 15 دقيقة إلى ساعتين. ويشكل (usage يتم اجراء التقليب أثناء spall من 30 دقيقة إلى ساعة.
0 أتضح أيضاً لمقدمي الطلب أن اختيار المذيب العضوي المحدد لطور إضافة الحمض النشط ضوئياً (الإنحلال) والتنقية مهمة للغاية لأنها تؤثر بشكل ملحوظ على فاعلية وإنتاج عملية الإنحلال. تسمح العملية وفقاً للاختراع الحالي بالحصول للمرة الأولى cde (8)-بيرليندول و(5)- بيرليندول في صورة قاعدة حرة أو في صورة ملح مقبول صيدلانياً بكميات (Kd من shal دراسات إكلينيكية
5 وداسات ما قبل الفحص الاكلينيكي؛ بالإضافة إلى إنها تمثل عملية يتم استخدامها بسهولة في العمليات غير المماثلة على المستوى الصناعي المعروفة في هذا المجال. ويكون لجزئ البيرليندول مجموعة أمين ثانوية؛ التي لها رمز أساسي (July يمكن أن تُشكل أملاح إضافة (aan التي تعد عبارة عن أملاح مقبولة صيدلانياً. تسمح العملية التي تم وصفها في J لاختراع الحالي بالحصول على كل من (6٠ا)-بيرليندول و(5)-
0 بيرليندول في صورة قاعدة حرة وفي صورة ملح مقبول صيدلانياً. لتحقيق أغراض الاختراع الحالي» يتم اعتباره نقياً بصورة تشاكلية Laie يكون النقاء التشاكلي كما هو محسوب بالكروماتوجراف الكيرالي مساوياً أو أكبر من 9697.
تشتمل العملية وفقاً للاختراع الحالي؛ عند الابتعاد عن هيدروكلوريد البيرليندول - (الراسيمي)؛ على
الخطوات التالية:
1) إذابة هيدروكلوريد بيرليندول- (راسيمي) في مذيب مائي , يلي ذلك استخلاص لاحق مع مذيب
معالج بالكلور وإزالة كاملة للمذيب للحصول على بيرليندول - (راسيمي) في صورة القاعدة الحرة؛
2) إذابة البيرليندول-(الراسيمي) الذي تم الحصول عليه في الخطوة 1) في مذيب عضوي, يلي
ذلك إضافة حمض نشط ضوئياً للإنحلال؛
3( تقليب من 15 دقيقة إلى ساعتين المعلق الذي تم تشكيله في الخطوة 2) أثناء حدوث ترسيب
ملح مزدوج التجاسم؛
4( ترشيح الملح مزدوج التجاسم الذي تم الحصول عليه وتنقيته عن طريق المعلق في مذيب 0 عضوي للحصول على متشاكل (5)-بيرليندول أو ()- بيرليندول في صورة ملح مقبول صيدلانياً
تم تشكيله مع الحمض النشط ضؤئاً.
بالإضافة إلى خطوات العملية التفصيلية, عندما تكون النواتج التي تم الحصول عليها عبارة عن
متشاكل (5)- بيرليندول أو —(R) بيرليندول إما في صورة قاعدة حرة أو في صورة ملح إضافة
حمض مقبول صيدلانياً مع أحماض عضوية وغير عضوية مناسبة, حيث توضح العملية المذكورة 5 بشكل اختياري خطوة واحدة على الأقل من الخطوات التالية:
5) الحصول على مركب (5)- بيرليندول و/أو —(R) بيرليندول نقي تشاكلياً في صورة قاعدة حرة
عن طريق إذابة الناتج الذي تم الحصول عليه في الخطوة 4) في مذيب مائي, استخلاص لاحق
مع مذيب معالج بالكلور وإزالة كاملة للمذيب؛
6( الحصول على (5)- بيرليندول أو ()- بيرليندول في صورة أملاح إضافة حمض مقبول 0 صيدلانياً عن طريق تمليح (5)- بيرليندول و/أو ()- بيرليندول نقي تشاكلياً في صورة قاعدة حرة
تم الحصول عليها في الخطوة 5) مع حمض مقبول صيدلانياً.
يجعل اجراء عمليات الوحدة؛ والنواتج التي تم الحصول عليها, وغياب الخطوات في ظروف صعبة
(على سبيل المثال , ارتفاع درجة الحرارة) JS خاص دون الحاجة لاستخدام الفصل عن طريق
الكروماتوجراف هذه العملية مناسبة على وجه التحديد في الاستخدام الصناعي وباعتبارها فريدة ومختلفة مقارنة بالفن السابق. لتحقيق الغرض من الاختراع الحالي, يشير التعبير "ملح مقبول صيدلانياً” إلى تلك الأملاح التي تدخل ضمن النطاق الطبي السليم, ومناسب للاستخدام في تلامس أنسجة وأعضاء البشر والحيوانات الدنيا دون إظهار سمية؛ وتهيج؛ واستجابة للحساسية وما شابه ذلك وتتناسب مع نسبة الفائدة/الخطورة المعقولة. تتضمن الأملاح المقبولة صيدلانياً أملاح الإضافة لحمض مقبول صيدلانياً التي تم تشكيلها مع أحماض عضوية وغير عضوية وهذه الأملاح المقبولة صيدلانياً تم تشكيلها مع أحماض نشطة Wig وفقاً للإختراع الحالي. تتضمن أملاح إضافة الحمض التمثيلي, ولكن ليس على سبيل الحصر, أسيتات acetate أديبات ,adipate 10 ألجينات alginate سيترات Citrate أشبازتات aspartate بنزوات benzoate بنزين سالفونات benzenesulfonate بيس سلفات bisulfate بوتيرات butyrate كافورات ,camphorate كافور سالفونات (gla ,camphorsulfonate جلوكونات Jdigluconate فومارات fumarate جليسروفوسفات glycerophosphate هيميسلفات Jhemisulfate هبتانوات heptanoate هكسانوات hexanoate فومارات fumarate هيدروكلوريد hydrochloride 5 هيدرويروميد hydrobromide هيدرويوديد hydroiodide سالفونات 2- هيدروكسي إيثان (إيزي ثيونات) «iY, 2-hydroxyethansulfonate (isethionate) lactate ماليات maleate ميثان سلفونات ,methanesulfonate نيكوتينات ,nicotinate 2-نفثالين سلفونات ,2—naphthalenesulfonate أوكسالات oxalate باموات ,pamoate بيكتينات pectinate بيرسلفات persulfate 3-فيثئيل بروبيونات ,phenylpropionate 0 بيكرات picrate بيفالات pivalate بروييونات propionate سكسينات succinate طرطرات tartrate ثيوسيانات thiocyanate فوسفات phosphate , جلوتامات glutamate bicarbonate «lig Sy م -تولوين سلفونات 101160865010081 وبونديكانوات .undecanoate تتضمن الأمثلة غير الحصرية للأحماض التي يمكن استخدامها لتشكيل أملاح إضاغة حمض مقبول صيدلانياً مع مركبات الاختراع الحالي تتضمن أحماض غير عضوية على سبيل المثال
حمض هيدروكلوريك hydrochloric acid حمض هيدرويروميك hydrobromic acid (HBR) حمض سلفوريك sulfuric acid وحمض فوسفوريك phosphoric acid وأحماض عضوية organic acids على سبيل المتال حمض السيتريك citric acid حمض السيتريك اللامائي anhydrous citric acid حمض الماندليك mandelic acid حمض السكسينيك succinic acid 5 وحمض ميثان السلفونيك .methanesulfonic acid لتحقيق الغرض من الاختراع الحالي, تتضمن "أحماض نشطة "Wig حمض (5)-المانديليك 80066 , حمض (حا)-المنديليك ;mandelic حمض (4!)-(+)-0-ميثنوكسي -0-تراي فلورو فينيل الأسيتيك ,(R)=(+)—a—methoxy-a-trifluorophenylacetic acid حمض (5)-(- )-0-ميثوكسي-0-تراي فلورو فينيل الأسيتيك (S)-(-)-a—methoxy-a— trifluorophenylacetic acid 0 , (15, 4ا3)-(-)-حمض كافور, 3S,1R) )-(+)-حمض كافور -(-)-L , (1S,3R)—(-)-camphoric acid, (IR, 3S8)—(+)—camphoric acid حمض ماليك malic acid 00-(+)-حمض ماليك acid 16ل018, أو بشكل مماثل أحماض نشطة ضوئياً. لتحقيق أغراض الاختراع الحالي؛ يشير التعبير 'مذيب مائي"” إلى الماء أو خلائط من الماء مع مذيبات عضوية أخرى, حيث يكون الماء هو المكون الرئيسي, أي, يوجد بكمية لا تقل عن 9695 (حجم/حجم). لتحقيق أغراض الاختراع الحالي؛ يشير التعبير 'مذيب عضوي" إلى المذيبات المستخدمة بصورة شائعة في الكيمياء العضوية أو خلائط منها بأي نسب. يتم اختيار الأمثلة غير الحصرية من مذيبات عضوية مستخدمة في الخطوات 2) و4) من العملية 0 وفقاً للاختراع الحالي من المجموعة التي تتألف من: ميثانول methanol « إيثانول ethanol ؛ برويانول propanol « 1-بيوتانول butanol « 2-بيوتانتول butanol ؛ +-بيوتيل كحول butyl alcohol » 2-بيوتانون butanone » أسيتون 8081006 إيقيل (iw كيتون ethyl methyl ketone ؛ _ميثيل أيزوبيوتيل كيتون methyl isobutyl ketone ؛ .دي ميثيل سلفوكسيد dimethylsulfoxide « 1 « 2-دي كلورو إيثان dichloroethane .دي Ji
— 1 1 — إيثر so « diethyl ether ميثيل إيثر dimethyl ether ¢ دي_ميثيل فورماميد dimethylformamide » ميثيل dust إيثر methyl tert-butyl ether « 2-برويانول «propanol بيربدين pyridine » تولوين «toluene زبلين xylene أو خلائط منها بأي يفضل المذيبات التالية: إيثانول, ميثانول, 1-بيوتانول, 2-بيوتانول, +-بيوتيل الكحول, أسيتون, ميثيل إيثيل كيتون وأيزو برويانول isopropanol بما في ذلك خلائط منها بأي نسب, على سبيل Jaa أيزو برويانول/أسيتون (1:1), إيثانول/أسيتون (1:1), إيثانول/ميثيل أيزوبيوتيل كيتون (1:1) وإيثانول/1 -بيوتانول (4:1). لتحقيق أغراض الاختراع الحالي؛ يقصد بالتعبير uid معالج بالكلور" كلوروفورم Chloroform 0 داي كلورو ميثان dichloromethane كلوريد الميثيلين methylene chloride تراي كلوروميثان trichloromethane أو تترا كلوريد carbon tetrachloride (ys: أو خلائط منها بأي نسب. المركبات التي تم الحصول عليها وفقاً للاختراع الحالي عبارة عن: (5)- بيرليندول pirlindole (5)-ماتديلات mandelate ؛ 5 (5)- بيرليندول —(R) pirlindole مانديلات mandelate ؛ (5)- بيرليندول Sema (+) = (R) -0- أسيتات تراي فلوروفينيل (S)-pirlindole(R)~(+)-a-methoxy-a-trifluorophenylacetate ¢ (٠ا)-بيرليندول هيدرويروميد pirlindole hydrobromide ¢ Joan (R) ميسيلات pirlindole mesylate ¢ 0 (5)- بيرليندول سيترات pirlindole citrate ¢ —(R) بيرليندول سيترات pirlindole citrate ¢
—(R) بيرليندول (قاعدة حرة)؛ (5)- بيرليندول (قاعدة حرة)؛ هناك أمثلة من المركبات الأخرى التي يمكن الحصول عليها عن طريق عملية وفقاً للاختراع الحالي Jats في: (5)- بيرليندول هيدرويروميد pirlindole hydrobromide
(5)- بيرليندول ميسيلات pirlindole mesylate (5)- بيرليندول بنزين سلفونات pirlindole benzenesulfonate (6٠ا)-بيرليندول م -تولوين سلفونات pirlindole p-toluenesulfonate (5)- بيرليندول بيسلفات pirlindole bisulfate pirlindole oxalate (8)-بيرليندول أوكسالات 0 pirlindole maleate ماليات لودنيلريب-)ا٠( pirlindole acetate بيرليندول أسيتات -)5( pirlindole glutamate بيرليندول جلوتامات -)5( pirlindole lactate بيرليندول لاكتات -)5(
5 (8)-بيرليندول أديبات pirlindole adipate (٠ا)-بيرليندول pirlindole benzoate yu (5)- بيرليندول مالات pirlindole malate الأمثلة يقصد من الأمثلة أدناه توضيح الاختراع الحالي ولا ينبغي اعتبارها مقيدة له.
— 3 1 — مثال 1 (٠ا)-بيرليندول pirlindole (5)-مانديلات mandelate تم إذابة 100 جم (0.38 مول) من هيدروكلوريد (R) 5)-بيرليندول في 16 لتر ماء منزوع الأيونات deionized water عند درجة حرارة الغرفة. تم إضافة 42.4 جم )0.4 مول) من محلول clip الصوديوم اللامائية anhydrous sodium carbonate إلى المحلول وتم
تقليب المحتوى لمدة ساعة. تم استخلاص المحلول أعلاه مع 3 7 4 لتر من داي كلورو ميثان dichloromethane وتم تجفيف الأطوار العضوية المجمعة على سلفات الصوديوم sodium sulfate وتم تبخيرها في وسط مفرغ لتجفيفها.
0 .تم إضافة 2 لتر من الأسيتون acetone إلى ناتج التركيز. mandelic فى 150 مل من الأسيتون إلى المحلول أعلاه. استمر التقليب لمدة 45 Ady
5 .تم ترشيح الناتج المترسب, وغسله باستخدام 2 X 100 مللي لتر من الأسيتون وتجفيفه في وسط مفرغ عند 35 م - 45 م. تم تعليق الناتج أعلاه في إيثانول (250 مللي لتر) وتم ترشيحه لاحقاً وتم تجفيفه في وسط مفرغ عند 35 م - 45 م, للحصول على 48.5 جم (0.13 مول) من (8)-بيرليندول (5)-مانديلات, (بناتج = 9668). HPLC كيرالي (بنقاء تشاكلي = 9698.2).
0 مثال 2 ~(S) بيرليندول(؟")-مانديلات
-4 1 — باستخدام نفس الطريقة؛ كما في المثال 1 (باستثناء أن زمن التقليب بعد إضافة الحمض الكيرالي أصبح 60 دقيقة), بداية من 100 جم )0.38 مول) من هيدروكلوريد Jerid (SIR) وباستخدام 27.6 جم )5 0.1 مول) من حمض (6٠ا)-المنديليك, للحصول على 45.6 جم )12 .0 مول) من (5)- بيرليندول(*ا)-مانديلات (بناتج = 9663). السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء High— HPLC ( performance liquid chromatography 5 ) كيرالي Chiral (بنقاء ASL = %98.7( مثال 3 (5)- بيرليندول (+ا)-مانديلات باستخدام نفس الطريقة؛ كما فى المثال 1, باستثناء أن خليط من أيزو برويانول isopropanol 0 /أسيتون acetone (1:1) تم استخدامه في صورة المذيب العضوي وزمن التقليب بعد إضافة الحمض الكيرالي أصبح 5 دقيقة, بداية من 10 جم )0.038 مول) من هيدروكلوريد (5,4)- بيرليندول وياستخدام 2.8 جم )0.018 مول) من حمض (4ا)-المانديليك, للحصول على 4,1 جم )0.011 مول) من (5)- بيرليندول (٠ا)-مانديلات (بناتج = 9657.9). HPLC كيرالي (بنقاء تشاكلي = %98.1( Ja. 15 4 (8)- بيرليندول ~(R) (+)-0-ميثوكسي-0-تراي فلوروفينيل أسيتات (+)-a-methoxy-q-trifluorophenyl acetate حرا) (S)—pirlindole باستخدام نفس الطريقة كما في المثال 1, باستثناء أن خليط من إيثانولا6071800 / أسيتون acetone (1:1) تم استخدامه في صورة المذيب العضوي, وزمن التقليب بعد إضافة الحمض 0 الكيرالي أصبح 55 دقيقة og صورة حمض نشط Lig تم استخدام حمض (8)-(+)-0- dad ysl (gio Sie الأسيتيك (R)~(+)~a-methoxy-a—- trifluorophenylacetic acid )8.3 جم) )0.018 مول), بداية من من 10 جم )0.038 مول) من هيدروكلوريد (4ا,5)-بيرليندول, للحصول على 4.8 جم )0.010 (dss من (5)-
— 5 1 — بيرليندول =(R) (+)-0-ميثوكسي-0- أسيتات (gl فلوروفينيل-(+) (S)-pirlindole (R)= HPLC (%52.6 = milu)a-methoxy—o-trifluorophenylacetate كيرالي (بنقاء تشاكلي = %97.7( مثال 5 هيدروبروميد dsb (R) تم إذابة الناتج الذي تم الحصول عليه في المثال 1 )10 جم, 0.027 مول) في 550 مللي من ماء منزوع الأيونات. تم استخلاص الطور المائي باستخدام 3 X 300 مللي من كلوروفورم .chloroform تم تجفيف الأطوار العضوية المجمعة على سلفات الصوديوم sodium sulfate , تم تبخيرها للتجفيف في وسط مفرغ وتم إضافة 200 مللي من الأسيتون. تم إضافة محلول من 6 مللي من HBr )%438 من محلول ماثي) (0.04 مول) مع التقليب إلى المحلول أعلاه. تم ترشيح الناتج المترسب الجاف, وغسله باستخدام 2 X 10 مللي من الأسيتون وتم تجفيفه في وسط مفرغ عند 35م - 45 م. تم تعليق الناتج أعلاه في إيثانول/ميثيل أيزوبيوتيل كيتون (1:1) (250 مللي لتر) وتم ترشيحه 5 الاحقاً وتم تجفيفه في وسط مفرغ عند 35 م - 45 م, للحصول على 6.5 جم (0.021 مول) من هيدروبروميد (8)-بيرليندول (بناتج = 9677.8). HPLC كيرالي (بنقاء تشاكلي = 9697.9). مثال 6 سيترات (+ا)-بيرليندول تم إذابة الناتج الذي تم الحصول عليه في المثال 1 (10 جم, 0.027 مول) في 550 مللي من 0 .ماء منزوع الأيونات. تم استخلاص الطور المائي باستخدام 3 * 300 مللي من تراي كلورو إيثان trichloroethane . تم تجفيف الأطوار العضوية المجمعة على سلفات الصوديوم» تم تبخيرها للتجفيف في وسط مفرغ وتم إضافة 200 مللي من الأسيتون.
— 6 1 — تم إضافة 7.7 جم من حمض السيتريك اللامائي )0.04 مول) إلى المحلول أعلاه, مع التقليب. تم ترشيح الناتج المترسب الجاف, وغسله باستخدام 2 X 10 مل من الأسيتون وتم تجفيفه في وسط مفرغ عند 35 م - 45 م. تم تعليق الناتج أعلاه في إيثانول/1 -بيوتانول )4:1( )250 Mall (Ale تم ترشيحه وتم تجفيفه في وسط مفرغ عند 35 م - 45 م, للحصول على 9.2 جم )0.020 مول) من سيترات (8)- بيرليندول (بناتج = 9674.1). 1010 كيرالي (بنقاء تشاكلي = %97.6( مثال 7 ميسيلات (4ا)-بيرليندول بداية من 10 جم من (©)-بيرليندول (8)-مانديلات التي تم الحصول عليها في المثال 1 بإتباع 0 1 الطريقة الموصوفة في المثال 5 باستخدام aan ميثان السلفونيك في صورة aan مقبول صيدلانياً. تم الحصول على 7.4 جم (0.023 مول) من ميسيلات (8)-بيرليندول (بناتج = M<SHPLC .))2 (بنقاء تشاكلي = 1698.0). مثال 8 هيدرويروميد (5)- بيرليندول باستخدام حمض هيدروبروميك 8010 hydrobromic في صورة حمض مقبول صيدلانياً, بإتباع الطريقة الموصوفة في المثال 6, تم الحصول علي 7.4 جم (0.024 مول) من هيدرودروميد (5)- بيرليندول (بناتج = 9688.9). 1010 كيرالي (بنقاء تشاكلي = 9698.2). مثال 9 ميسيلات (5)- بيرليندول الطريقة الموصوفة في AE 6 باستخدام aan ميثان السلفونيك في صورة (aes مقبول
— 7 1 — صيدلانياً, تم الحصول علي 6.8 جم )0.021 مول) من ميسيلات (5)- بيرليندول (بناتج = 8). عمود JS HPLC (بنقاء Kl = 9698.0). مثال 10 سيترات (5)- بيرليندول بداية من 10 جم من (4ا)-مانديلات من (5)- بيرليندول التي تم الحصول عليها في المثال 2 بإتباع الطريقة الموصوفة في المثال 6 باستخدام حمض السيتريك في Boa حمض مقبول صيدلانياً. تم الحصول علي 9.5 جم )0.021 مول) من سيترات (8)-بيرليندول mb) = %77.8( 016 كيرالي (بنقاء تشاكلى = %98.5( مثال 11 0 (4ا)-بيرليندول (قاعدة حرة) تم إذابة الناتج الذي تم الحصول عليه في المثال 1 (2 جم, 0.005 مول) في 110 مل من ماء منزوع الأيونات. تم استخلاص الطور المائي باستخدام 3 x 75 مل من داي كلوروميثان dichloromethane تم تجفيف الأطوار العضوية المجمعة على سلفات الصوديوم, تم تبخيرها في وسط مفرغ حتى الإزالة الكاملة للمذيب ووضعها عند صفرام/5 م طوال الليل. تم حدوث 5 التتبلور. تم الحصول علي 1.1 جم (0.0049 (Use من (()-بيرليندول (قاعدة حرة) (بناتج = HPLC .)8 كيرالي (بنقاء تشاكلى = 9698.3). مثال 12 (5)- بيرليندول (قاعدة حرة) تم إذابة الناتج الذي تم الحصول عليه في المثال 2 (2 جم, 0.005 مول) في 110 مللي من ماء 0 منزوع الأيونات. تم استخلاص الطور المائي باستخدام 3 x 75 مللي من تراي كلورو إيثان 010010006. تم تجفيف الأطوار العضوية المجمعة على سلفات الصوديوم, تم تبخيرها في وسط مفرغ حتى الإزالة الكاملة للمذيب وتم وضعها عند صفرم/5 م طوال الليل. تم حدوث التبلر.
— 8 1 — تم الحصول علي 1.1 جم )0.0049 مول) من (5)- بيرليندول (قاعدة حرة) (بناتج - HPLC .)8 كيرالي (بنقاء تشاكلي = 9697.8).
Claims (1)
- عناصر الحماية 1- عملية للحصول على متشاكلات بيرليندول نشطة optically active pirlindole Liga enantiomers « في صورة قاعدة حرة free base أو في صورة ملح مقبول صيدلانياً تتميز باجراء الحل عن طريق التبلر crystallization باستخدام أحماض نشطة ضوئياً optically «active acids بيرليندول- (rac)-pirlindole (rac aw) على صورة قاعدة؛ حيث 5 تشتمل العملية على: Jie بيرليندول- (راسيمي (rac)-pirlindole (rac في صورة قاعدة؛ إذابته في مذيب عضوي يتم اختياره من المجموعة المكونة من: ميثانول methanol « إيثانول -] « butanol 2-بيوتاتول » butanol 1-بيوتانول « propanol برويانول » ethanol بيوتيل كحول butyl alcohol » 2-بيوتانون butanone « أسيتون acetone « إيثيل ميقل 0 كيتون ethyl methyl ketone « ميثيل أيزوبيوتيل كيتون methyl isobutyl ketone « دي ميثيل سلفوكسيد dimethylsulfoxide « 1 « 2-دي كلورو إيثان dichloroethane « دي إيثيل إيثر diethyl ether « دي ميثيل إيثر dimethyl ether « .دي ميثيل فورماميدJi. » dimethylformamide أ-بيوتيل إيثر methyl tert-butyl ether « 2-برويانول propanol « بيربدين pyridine » تولوين toluene » زيلين xylene أو خلائط منها بأي das 15 إضافة الحمض النشط ضوئياء تقليب المعلق من 15 دقيقة إلى ساعتين؛ وكذلك استخدام مذيب عضوي يتم اختياره من نفس المجموعة في التنقية. 2- عملية وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث تتميز بأن متشاكلات بيرليندول pirlindole enantiomers 0 النشطة ضوئياً optically active عبارة عن (5)-بيرليندول أو (٠ا)-بيرليندول.pure (S)-pirlindole or (R)-pirlindole نقي تشاكلياً 3- عملية وفقاً لأي من عناصر الحماية 1 25 حيث تتميز بأنها تشتمل على الخطوات التالية: 1( إذابة هيدروكلوريد بيرليندول - hydrochloride (rac awd) 111100016م-(186) في مذيب مائي aqueous solvent ؛ يليه استخلاص لاحق باستخدام مذيب معالج بالكلورchlorinated solvent وإزالة كاملة للمنيب للحصول على بيرليندول- (راسيمي (rac -(186) pirlindole 4 صورة القاعدة الحرة ؛ 2( إذابة البيرليندول- (rac)—pirlindole (rac awl) الذي تم الحصول عليه في الخطوة 1) في مذيب عضوي organic solvent ؛ يتبع بإضافة حمض نشط optically Dad Liga active acid for resolution 5 ؛ 3( تقليب لمدة من 15 دقيقة إلى ساعتين المعلق الذي تم تشكيله في الخطوة 2( أثناء حدوث ترسيب ملح مزدوج التجاسم diastereomeric salt precipitation occurs ¢ 4( ترشيح Filtering الملح مزدوج التجاسم diastereomeric salt الذي تم الحصول عليه وتنقيته باستخدام المعلق في مذيب عضوي organic solvent للحصول على متشاكل (5)- 0 بيرليندول أو (٠)-بيرليندول or (R)- pirlindole enantiomer 6ا1111000م-(5) في صورة ملح مقبول صيدلانياً تم تشكيله مع الحمض النشط optically active acid Lisa ؛ وبشكل اختياري ؛ 5( الحصول على(5)- بيرليندول و/أو()-بيرليندول نقي 200/017 11100016أم-(5) انام (R)- pirlindole تشاكلياً في صورة قاعدة حرة عن طريق حل المنتج الذي تم الحصول عليه في الخطوة 4) في مذيب مائي ¢ استخلاص لاحق مع مذيب معالج بالكلور chlorinated solvent وإزالة كاملة للمذيب solvent ؛ وأيضاً ¢ بشكل اختياري ؛ 6) الحصول على (5)- بيرليندول أو (6٠ا)-بيرتيندول (S)—pirlindole or (R)- pirlindole في صورة حمض مقبول صيدلانياً بإضافة الأملاح عن طريق تمليح (5)- بيرليندول و/أو ~(R) بيرليندول pirlindole -(حا) and/or 0101100016-(5) نقي تشاكلياً في صورة قاعدة حرة تم 0 الحصول عليها في الخطوة 5)مع حمض مقبول صيدلانياً لتشكيل ملح إضافة لحمض مقبول صيدلانياً من متشاكل (5)- بيرليندول أو ()-بيرليندول (S)-pirlindole or (R)= pirlindole enantiomer « حيث يتم اختيار المذيب المعالج بالكلور chlorinated solvent من دي كلورو ميثان 06 + تراي كلورو ميثان ely ctrichloromethane كلوريد الكريون carbon tetrachloride 5 ؛ أو خليط منهم بأي نسب.— 1 2 — 4- عملية وفقاً لعنصر الحماية 3( حيث يتم اختيار حمض نشط ضوئياً تم استخدامه في الخطوة 2( من المجموعة التي تتكون من: (4ا)- حمض الماندليك acid 00718002616 (4) ¢ حمض (٠)-(+)-0-ميثوكسي-:0-تراي فلوروفينيل أسيتيك (R)=(+)-a-methoxy—a— trifluorophenylacetic acid » حمض (IR) 35)-(+)-كافور -()-(1435) camphoric acid 5 « حمض (+)0- ماليك D (+)—-malic acid, (S)-mandelic acid « حمض (5)-المانديليك؛ حمض (5)-(-)-0-ميثوكسي-0-تراي فلورو فينيل الأسيتيك -)-(5) )—a-methoxy-a-trifluorophenylacetic acid ¢ حمض —(+)-(BR ¢ S1) كافور أو (-)ا-حمض ماليك .(18,3R)—(+)-camphoric acid or L (-)-malic acid 0 5- العملية وفقاً لعنصر الحماية 4؛ حيث تتميز بأن المركب الذي تم الحصول عليه Ble عن —(R) بيرليندول pirlindole -(4ا) نقي تشاكلياً مثل ملح (5)- مانديلات (S)—mandelate . 6- العملية وفقاً لعنصر الحماية 4؛ حيث تتميز بأن المركب الذي تم الحصول عليه عبارة عن (٠ا)-بيرليندول (R)- pirlindole نقى تشاكلياً على صورة ملح (5) مانديلات -(5).mandelate 5 7- العملية وفقاً لعنصر الحماية 4؛ حيث تتميز بأن المركب الذي تم الحصول عليه Ble عن ملح هيدرويروميد - بيرليندول (5) hydrobromide 111100016م-(5) نقى تشاكلياً.enantiomerically pure 20 8- العملية وفقاً لعنصر الحماية 4؛ حيث تتميز بأن المركب الذي تم الحصول عليه Ble عن ملح هيدرويروميد (٠ا)-بيرليندول (R)-pirlindole hydrobromide نقي تشاكلياً.enantiomerically pure 5 9- العملية وفقاً لعنصر الحماية 4؛ حيث تتميز بأن المركب الذي تم الحصول عليه Ble عن ملح سيترات (5)-بيرليندول (S)—pirlindole citrate نقي تشاكلياً .enantiomerically pure— 2 2 — 0- العملية وفقاً لعنصر الحماية 4؛ حيث تتميز بأن المركب الذي تم الحصول عليه Ble عن ملح سيترات (4ا)-بيرليندول (R)-pirlindole citrate نقي تشاكلياً .enantiomerically pure 1- العملية وفقاً لعنصر الحماية 4؛ حيث تتميز بأن المركب الذي تم الحصول عليه عبارة عن ملح ميسيلات (5)-بيرليندول (S)-pirlindole mesylate نقى enantiomerically Lila pure 2- العملية وفقاً لعنصر الحماية 4؛ حيث تتميز بأن المركب الذي تم الحصول عليه Ble عن ملح ميسيلات (4ا)-بيرليندول (R)-pirlindole mesylate نقي تشاكلياً enantiomerically.pure 0 3- العملية وفقاً لعنصر الحماية 4؛ حيث تتميز بأن المركب الذي تم الحصول عليه عبارة عن ملح أسيتات (٠ا) -بيرليندول (6ا)-(1)-0 -ميتوكسي -0 -تراي فلوروفينيل (R)-pirlindole R)— 2661816 الا01000810ل0-02100-0-1111-(+). 4- العملية وفقاً لعنصر الحماية 4؛ حيث تتميز بأن المركب الذي تم الحصول عليه عبارة عن ملح أسيتات (5) -بيرليندول (6ا)-(+)-0 -ميتوكسي -0-تراي فلوروفينيل (S)-pirlindole R)— 2661816 الا01000810ل0-02100-0-1111-(+). 0 15- العملية وفقاً لعنصر الحماية 4؛ حيث تتميز بأن المركب الذي تم الحصول عليه عبارة عن (٠ا)-بيرليندول (R)-pirlindole في صورة القاعدة الحرة free base 6- عملية وفقاً لأي من عناصر الحماية 1 إلى 5؛ حيث تتميز بأن المركب الذي تم الحصول عليه عبارة عن (5)-بيرليندول ©ا101000م-(5) في صورة القاعدة الحرة free baseلاله الهيلة السعودية الملضية الفكرية ا Sued Authority for intallentual Property RE .¥ + \ ا 0 § 8 Ss o + < م SNE اج > عي كي الج TE I UN BE Ca a ةا ww جيثة > Ld Ed H Ed - 2 Ld وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها of سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. Ad صادرة عن + ب ب ٠. ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > فهذا ص ب 101١ .| لريا 1*١ v= ؛ المملكة | لعربية | لسعودية SAIP@SAIP.GOV.SA
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/PT2014/000027 WO2015171003A1 (en) | 2014-05-09 | 2014-05-09 | Process for obtaining optically active pirlindole enantiomers and salts thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA516380265B1 true SA516380265B1 (ar) | 2019-11-04 |
Family
ID=50819929
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA516380265A SA516380265B1 (ar) | 2014-05-09 | 2016-11-09 | عملية للحصول على متشاكلات بيرليندول نشطة ضوئيا وأملاح منها |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9682986B2 (ar) |
| EP (1) | EP3140265B1 (ar) |
| JP (1) | JP6516769B2 (ar) |
| KR (1) | KR102258709B1 (ar) |
| CN (1) | CN106414376B (ar) |
| AU (1) | AU2014393488C1 (ar) |
| BR (1) | BR112016025918B1 (ar) |
| CA (1) | CA2948604C (ar) |
| CY (1) | CY1122367T1 (ar) |
| DK (1) | DK3140265T3 (ar) |
| EC (1) | ECSP16086217A (ar) |
| ES (1) | ES2753403T3 (ar) |
| HR (1) | HRP20192029T1 (ar) |
| HU (1) | HUE046437T2 (ar) |
| IL (1) | IL248853B (ar) |
| LT (1) | LT3140265T (ar) |
| MA (1) | MA39449A1 (ar) |
| MX (1) | MX357918B (ar) |
| NZ (1) | NZ726129A (ar) |
| PH (1) | PH12016502234B1 (ar) |
| PL (1) | PL3140265T3 (ar) |
| PT (1) | PT3140265T (ar) |
| RS (1) | RS59499B1 (ar) |
| RU (1) | RU2666731C2 (ar) |
| SA (1) | SA516380265B1 (ar) |
| SI (1) | SI3140265T1 (ar) |
| TN (1) | TN2016000496A1 (ar) |
| UA (1) | UA118696C2 (ar) |
| WO (1) | WO2015171003A1 (ar) |
| ZA (1) | ZA201607722B (ar) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015171003A1 (en) | 2014-05-09 | 2015-11-12 | Tecnimede Sociedade Tecnico-Medicinal S.A. | Process for obtaining optically active pirlindole enantiomers and salts thereof |
| WO2015171002A1 (en) * | 2014-05-09 | 2015-11-12 | Tecnimede Sociedade Tecnico-Medicinal S.A. | Pharmaceutically acceptable salts of pirlindole enantiomers for use in medicine |
| EP3392250A1 (en) * | 2017-04-21 | 2018-10-24 | Tecnimede-Sociedade Tecnico-Medicinal, S.A. | Process for the preparation of piperazine ring for the synthesis of pyrazinocarbazole derivatives |
| EP3392251A1 (en) | 2017-04-21 | 2018-10-24 | Tecnimede-Sociedade Tecnico-Medicinal, S.A. | Process for the preparation of pirlindole enantiomers and its salts |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2281085C2 (ru) * | 2004-05-25 | 2006-08-10 | Закрытое акционерное общество "Мастерлек" | Антидепрессивные лекарственные средства для парентерального применения на основе сульфонатных солей пирлиндола |
| WO2015171003A1 (en) | 2014-05-09 | 2015-11-12 | Tecnimede Sociedade Tecnico-Medicinal S.A. | Process for obtaining optically active pirlindole enantiomers and salts thereof |
-
2014
- 2014-05-09 WO PCT/PT2014/000027 patent/WO2015171003A1/en active Application Filing
- 2014-05-09 AU AU2014393488A patent/AU2014393488C1/en active Active
- 2014-05-09 PT PT147264428T patent/PT3140265T/pt unknown
- 2014-05-09 TN TN2016000496A patent/TN2016000496A1/en unknown
- 2014-05-09 US US15/309,906 patent/US9682986B2/en active Active
- 2014-05-09 EP EP14726442.8A patent/EP3140265B1/en active Active
- 2014-05-09 MA MA39449A patent/MA39449A1/fr unknown
- 2014-05-09 HU HUE14726442A patent/HUE046437T2/hu unknown
- 2014-05-09 NZ NZ726129A patent/NZ726129A/en unknown
- 2014-05-09 UA UAA201611334A patent/UA118696C2/uk unknown
- 2014-05-09 DK DK14726442T patent/DK3140265T3/da active
- 2014-05-09 PL PL14726442T patent/PL3140265T3/pl unknown
- 2014-05-09 JP JP2016567540A patent/JP6516769B2/ja active Active
- 2014-05-09 CN CN201480078731.6A patent/CN106414376B/zh active Active
- 2014-05-09 MX MX2016014703A patent/MX357918B/es active IP Right Grant
- 2014-05-09 RS RS20191433A patent/RS59499B1/sr unknown
- 2014-05-09 LT LT14726442T patent/LT3140265T/lt unknown
- 2014-05-09 KR KR1020167031371A patent/KR102258709B1/ko active IP Right Grant
- 2014-05-09 SI SI201431386T patent/SI3140265T1/sl unknown
- 2014-05-09 BR BR112016025918-1A patent/BR112016025918B1/pt active IP Right Grant
- 2014-05-09 RU RU2016148181A patent/RU2666731C2/ru active
- 2014-05-09 ES ES14726442T patent/ES2753403T3/es active Active
- 2014-05-09 CA CA2948604A patent/CA2948604C/en active Active
-
2016
- 2016-11-09 IL IL248853A patent/IL248853B/en active IP Right Grant
- 2016-11-09 PH PH12016502234A patent/PH12016502234B1/en unknown
- 2016-11-09 SA SA516380265A patent/SA516380265B1/ar unknown
- 2016-11-09 ZA ZA2016/07722A patent/ZA201607722B/en unknown
- 2016-11-09 EC ECIEPI201686217A patent/ECSP16086217A/es unknown
-
2019
- 2019-11-08 HR HRP20192029TT patent/HRP20192029T1/hr unknown
- 2019-11-13 CY CY20191101194T patent/CY1122367T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA516380265B1 (ar) | عملية للحصول على متشاكلات بيرليندول نشطة ضوئيا وأملاح منها | |
| EP3279188B1 (en) | Axially chiral isomers, and preparation methods therefor and pharmaceutical uses thereof | |
| JPWO2005075474A1 (ja) | コハク酸ソリフェナシン含有組成物 | |
| JP5503546B2 (ja) | ４，５−ジメトキシ−１−（メチルアミノメチル）−ベンゾシクロブタンの分離 | |
| JP4836778B2 (ja) | インスリン抵抗性症候群に関連する疾患の治療に有用なアミンを分割するための方法 | |
| NO314581B1 (no) | Opplösning av aminer | |
| JPH11193270A (ja) | 光学活性１−メチル−３−ピペリジンメタノールの製造方法 | |
| MX2012009220A (es) | Procedimiento de preparacion de la sal sodica de esomeprazol. | |
| BRPI0613976A2 (pt) | processo para preparação de perindopril cristalino | |
| BR112019018847A2 (pt) | processo para a preparação dos isômeros ópticos de pureza enantiomericamente elevada, implementação do processo, sais, e, aminas opticamente ativas | |
| JPH02306942A (ja) | 光学活性フェニルエチルアミン誘導体の製造法 | |
| JP3157117B2 (ja) | ピペリジン誘導体の光学分割方法 | |
| EP1491530B1 (en) | Method of heightening optical purity of 1-benzyl-3-aminopyrrolidine and salt for use therein | |
| JP3304419B2 (ja) | 光学活性１−（４−ハロゲノフェニル）エチルアミンの製造法 | |
| JP3552260B2 (ja) | １−アミノ−２−インダノール類の光学分割法 | |
| KR101658880B1 (ko) | (±)-메틸 페닐(4-(4-(((4'-(트리플루오로메틸)-2-비페닐릴)카보닐)아미노)페닐)-1-피페리디닐)아세테이트의 분할방법 | |
| JP2013095725A (ja) | トリアゾール化合物のエナンチオマーの製造方法 | |
| BR112020009568A2 (pt) | Método de produção de composto intermediário para síntese de medicamento | |
| JPH0470304B2 (ar) | ||
| JP2022173918A (ja) | アピキサバンの精製方法 | |
| JPH11228546A (ja) | 光学活性２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ピペラジンの製造法 | |
| JPH0474166A (ja) | 光学活性１―（ｐ―クロルフェニル）―１―（２―ピリジル）―３―ジメチルアミノプロパンの製造法 | |
| BR102015031922B1 (pt) | Processo para a preparação de difosfato de cloroquina polimorfo forma ii | |
| JP2018016568A (ja) | Ｓ−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリルの製造方法、及び該化合物を用いた（１ｓ）−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル及びその塩の製造方法 | |
| CN1800180A (zh) | 一种安吡昔康的精制方法 |