BR112020009568A2 - Método de produção de composto intermediário para síntese de medicamento - Google Patents
Método de produção de composto intermediário para síntese de medicamento Download PDFInfo
- Publication number
- BR112020009568A2 BR112020009568A2 BR112020009568-0A BR112020009568A BR112020009568A2 BR 112020009568 A2 BR112020009568 A2 BR 112020009568A2 BR 112020009568 A BR112020009568 A BR 112020009568A BR 112020009568 A2 BR112020009568 A2 BR 112020009568A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- group
- chemical formula
- reaction
- fact
- compound
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 34
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 37
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 48
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 32
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 11
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 claims description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 125000006244 carboxylic acid protecting group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 102000016622 Dipeptidyl Peptidase 4 Human genes 0.000 description 8
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 description 8
- NYFSYIFADKELCR-VIFPVBQESA-N (3s)-4-(5,5-difluoro-2-oxopiperidin-1-yl)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)CN1CC(F)(F)CCC1=O NYFSYIFADKELCR-VIFPVBQESA-N 0.000 description 7
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 5
- NTZRDKVFLPLTPU-UHFFFAOYSA-N CC[Na] Chemical compound CC[Na] NTZRDKVFLPLTPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100133350 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) nhp-1 gene Proteins 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- -1 etc. Chemical compound 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLHLJVCOVBYQQS-UHFFFAOYSA-N ethyllithium Chemical compound [Li]CC BLHLJVCOVBYQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 229940125395 oral insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C31/00—Saturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C31/02—Monohydroxylic acyclic alcohols
- C07C31/04—Methanol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/45—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cycloheximide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C61/12—Saturated polycyclic compounds
- C07C61/125—Saturated polycyclic compounds having a carboxyl group bound to a condensed ring system
- C07C61/13—Saturated polycyclic compounds having a carboxyl group bound to a condensed ring system having two rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/10—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with ester groups or with a carbon-halogen bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/74—Oxygen atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
método de produção de composto intermediário para síntese de medicamento. a presente invenção refere-se a um método de preparação da fórmula química 1 que é um intermediário necessário para a síntese de antidiabéticos que inibem dpp-iv pela desproteção seletiva do grupo protetor de ácido carboxílico (p2) do composto da fórmula química 2.
Description
[001] O presente pedido reivindica o benefício de prioridade com base no pedido de patente coreano N° 10-2017-0153334 depositado em 16 de novembro de 2017 e pedido de patente coreano N° 10-2018-0126663 depositado em 23 de outubro de 2018, e os conteúdos inteiros revelados nos pedidos de patente coreanos são incorporados aqui por referência.
[002] A presente invenção refere-se a um método de preparação da fórmula química 1 que é um intermediário necessário para a síntese de antidiabéticos que inibem a dipeptidil peptidase IV (daqui em diante também referida como ‘DPP-IV’).
[003] Sabe-se que o composto, que é útil como antidiabéticos que inibem a dipeptidil peptidase IV (DPP-IV) revelada na publicação do pedido internacional WO 12/030106 (vide o composto da fórmula química 1 da publicação do pedido internacional WO 12/030106), exibe excelente atividade inibitória para enzima DPP- IV e, portanto, pode ser usado eficazmente para o tratamento e prevenção de doenças causadas pela enzima incluindo diabetes, obesidade, etc. Na preparação de tal composto inibidor de DPP-IV, a publicação do pedido internacional WO 12/030106 revela um método para a preparação dele a partir do composto da seguinte fórmula química 1 como um intermediário necessário.
Fórmula química 1
O HO R1
N O NHP1 R2 R4 R3
[004] Por outro lado, anteriormente, para a preparação do composto da fórmula química 1, o grupo protetor de ácido carboxílico (P2) do composto da fórmula química 2 é desprotegido para coletá-lo. Especificamente, no caso do composto da fórmula química 2 em que o grupo protetor é butil oxi carbonil (P1, Boc) e o grupo de saída é grupo t-butila (P2), ele é preparado (1) pela hidrólise do grupo protetor P2 usando condições ácidas, especificamente, ácidos fortes tais como ácido sulfúrico, etc., e diclorometano, solução aquosa de hidróxido de sódio e di-terc-butil dicarbonato (Boc2O) para desprotegê-lo ou (2) pela hidrólise do grupo protetor P2 usando condições básicas, especificamente, solução aquosa de hidróxido de sódio, etanol, condições de refluxo de água para desprotegê-lo. Em particular, quando P2 é grupo benzila, grupo metila, grupo etila e grupo i-propila, as condições de hidrólise usando a base especificada em (2) dentre as duas condições são usadas. Fórmula química 2
[005] No entanto, tal método para a preparação do composto da fórmula química 1 tem desvantagens pelo fato de que a reação é processada sob condições pouco severas e uma grande quantidade de solvente de reação deve ser usada, e um processo de concentração adicional é exigido.
[006] Consequentemente, os presentes inventores estudaram intensivamente para solucionar as desvantagens mencionadas acima da técnica anterior e, como um resultado, foi confirmado que quando particularmente hidróxido de sódio dentre bases é usado em uma forma sólida, o rendimento pode ser melhorado significativamente sob condições suaves e a viabilidade e a produtividade econômica são altas porque ele é econômico pelo uso de uma pequena quantidade de solvente de reação e ele não requer um processo de concentração adicional.
[007] Assim, é um objetivo da presente invenção é prover um método para a preparação do composto da fórmula química 1 que é um intermediário usado para a síntese de antidiabéticos que inibem DPP-IV, que é um método de síntese tendo alta viabilidade e produtividade econômica que pode melhorar significativamente o rendimento mesmo sob condições suaves pelo uso de hidróxido de sódio sob condições básicas, e é econômico pelo uso de uma pequena quantidade de solvente de reação e não requer um processo de concentração adicional, diferente dos métodos convencionais.
[008] Como um aspecto para solucionar o problema, a presente invenção refere-se a um método para a preparação do composto da fórmula química 1, e é caracterizada pelo fato de que o método para a preparação compreende uma etapa de desproteção seletiva do grupo protetor de ácido carboxílico (P2) dentre dois tipos de grupos protetores do composto da fórmula química 2, grupos protetores P1 e P2 e, a seguir, a desproteção é realizada pelo uso de uma base em uma forma sólida e um álcool inferior.
[009] O método para a preparação de acordo com a presente invenção é muito útil, visto que ele tem vantagens que 1) podem produzir o composto da fórmula química 1 que é um intermediário de antidiabéticos independentes de insulina oral por inibição de DPP-IV em alto rendimento mesmo sob condições suaves, e 2) é econômico visto que a quantidade de solvente de reação usado é reduzida para reduzir o custo de produção e 3) pode alcançar um efeito de melhoria tal como produtividade aumentada pela eliminação do processo de concentração.
[010] Daqui em diante, a presente invenção será descrita em detalhes com base em uma fórmula de reação. No entanto, a seguinte fórmula de reação é destinada a ajudar no entendimento da presente invenção, e não é destinada a limitar a presente invenção em qualquer sentido.
[011] Para explicar o método de preparação de acordo com a presente invenção, ele é como a seguinte fórmula de reação 1. Fórmula de reação 1
O O P2O R1 HO R1
N N O NHP1 O NHP1 R2 R2 R4 R3 R4 R3 (2) (1)
[012] Na fórmula, R1, R2, R3 e R4 são, independentemente, hidrogênio, halogênio ou C1-C4 alquila substituída ou não substituída, respectivamente. P1 é um grupo protetor de amina e ele é grupo carbonila, grupo acila, grupo sulfonila, grupo acetila ou grupo benzila e, preferivelmente, P1 é Boc (butil oxi carbonila), Cbz (benzil oxi carbonila) ou Fmoc (9-fluorenil metil oxi carbonila), mais preferivelmente Boc. P2 é um grupo protetor de ácido carboxílico e ele é preferivelmente grupo benzila, grupo etila, grupo i-propila ou grupo t-butila, mais preferivelmente grupo t-butila.
[013] Na presente invenção, é uma característica da invenção que uma base em uma forma sólida é usada como uma base de reação, diferente do uso anterior de uma base em uma solução aquosa ou forma líquida tal como solução aquosa de hidróxido de sódio, etc. quando o composto da fórmula química 1 é coletado por desproteção do grupo protetor de ácido carboxílico (P2) do composto da fórmula química 2. A base na forma sólida usada na presente invenção pode ser hidróxido de sódio, hidróxido de lítio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio ou combinações dos mesmos e, preferivelmente, o composto da fórmula química 1 é coletado pelo uso de hidróxido de sódio sólido.
[014] A quantidade da base de reação usada é preferivelmente 1 equivalente a 4 equivalentes, preferivelmente 1 equivalente a 2 equivalentes, com base no composto da fórmula química 2.
[015] Além disso, como o solvente de reação usado na reação, um álcool inferior tendo 1 a 6 átomos de carbono e solvente misto dos mesmos são usados. Especificamente, o álcool inferior tendo 1 a 6 átomos de carbono pode ser um ou mais tipos selecionados do grupo consistindo em álcool metílico, álcool etílico, álcool isopropílico e álcool misto (Cossolvente) dos mesmos e, preferivelmente, álcool etílico pode ser usado. A quantidade de solvente de reação usado é 1 vez (mL/g) a 7 vezes (mL/g), preferivelmente 2 vezes (mL/g) a 3 vezes (mL/g), para o composto da fórmula química 2. O solvente de reação da presente invenção é caracterizado pelo uso de uma pequena quantidade de solvente de reação, diferente do método para a preparação da fórmula química 1 de acordo com as condições básicas convencionais.
[016] Especificamente, a temperatura de reação durante a desproteção pode ser diferente de acordo com a condição de reação, mas no caso da presente invenção, a reação pode ser conduzida em uma temperatura menor do que a condição de refluxo, por exemplo, 30 a 80 °C, devido a características técnicas. O tempo de reação pode ser preferivelmente 1 hora a 6 horas, mais preferivelmente 3 horas ou menos, mas não limitado aos mesmos.
[017] Como um aspecto adicional, o método para a preparação de acordo com a presente invenção pode compreender ainda uma etapa de cristalização do composto da fórmula química 1 coletado de acordo com o acima. O solvente usado para a cristalização pode ser um ou mais tipos de solventes selecionados do grupo consistindo em água, álcool metílico, álcool etílico, álcool isopropílico e solvente misto (Cossolvente) dos mesmos, mas não limitado aos mesmos, e ele é preferivelmente água ou um solvente misto de álcool etílico e água. Na etapa de cristalização, os cristais podem ser produzidos pelo controle do pH pelo uso de um ácido e o pH é preferivelmente 2,5 a 3,0.
[018] Daqui em diante, a presente invenção será descrita em mais detalhes com referência aos Exemplos de Preparação e Exemplos, mas eles não são destinados a ajudar no entendimento da presente invenção, e o escopo da presente invenção não é limitado aos mesmos em qualquer sentido.
EXEMPLO Exemplo 1: Síntese de ácido (3S)-3-terc-Butoxicarbonilamino-4-(5,5-diflúor- 2-oxopiperidino) butanoico
N O NHBoc
[019] Após a adição da matéria-prima, 462,3 kg de t-butil (3S)-3-t- butoxicarbonilamino-4-(5,5-diflúor-2-oxopiperidino) butanoato, 729,6 kg de álcool etílico e 82,2 kg de hidróxido de sódio em um reator em uma temperatura ambiente, a temperatura foi aumentada na faixa de 40~50℃ para reagi-la por 3 horas. Após a conclusão da reação, 3699 kg de água foram adicionados e solução aquosa de ácido clorídrico 3N foi adicionada em gotas para controlar o pH como 2,5~3,0 e o processo de cristalização foi conduzido. O composto do título produzido como sólido foi filtrado e lavado com uma solução mista de água e etil álcool, t-butil metil éter e a seguir seco para preparar 347,6 kg do composto do título (conteúdo: 97,5%, rendimento: 85,5%).
[020] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,32 (s, 9H), 2,20 - 2,43 (m, 6H), 3,26 - 3,31 (m, 2H), 3,61 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 6,73 (d, J=8,6 Hz, 1H), 12,16 (s, 1H). Exemplo 2: Síntese de ácido (3S)-3-terc-Butoxicarbonilamino-4-(5,5-diflúor- 2-oxopiperidino) butanoico
[021] Após a adição da matéria-prima, 412,2 kg de t-butil (3S)-3-t- butoxicarbonilamino-4-(5,5-diflúor-2-oxopiperidino) butanoato, 2049,0 kg de etil álcool, e 299,7 kg de solução aquosa de hidróxido de sódio 6N a um reator, a temperatura foi aumentada para a reação de refluxo. Após a conclusão da reação, ela foi concentrada e 1649 kg de água foram adicionados para dissolvê-la. A camada aquosa foi lavada com 1221,8 kg de t-butil metil éter e solução aquosa de ácido clorídrico 3N foi adicionada em gotas para controlar o pH como 3,0~3,5 e o processo de cristalização foi conduzido. O composto do título produzido como sólido foi filtrado e lavado com água e t-butil metil éter e a seguir seco para preparar 309,8 kg do composto do título (conteúdo: 97,4%, rendimento: 85,4%). Exemplo 3: Síntese de ácido (3S)-3-terc-Butoxicarbonilamino-4-(5,5-diflúor- 2-oxopiperidino) butanoico
[022] Após a adição da matéria-prima, 449,2 kg de t-butil (3S)-3-t- butoxicarbonilamino-4-(5,5-diflúor-2-oxopiperidino) butanoato, 2033,0 kg de etil álcool, e 361,9 kg de solução aquosa de hidróxido de sódio 6N, a temperatura foi aumentada para a reação de refluxo. Após a conclusão da reação, ela foi concentrada e 1796,9 kg de água foram adicionados para dissolvê-la. 354,4 kg de álcool etílico foram adicionados e solução aquosa de ácido clorídrico 3N foi adicionada em gotas para controlar o pH como em primeiro lugar 4,1~5,0 e em segundo lugar 2,5~3,0 e o processo de cristalização foi conduzido. O composto do título produzido como sólido foi filtrado e lavado com uma solução mista de água e álcool etílico e a seguir seco para preparar 325,0 kg do composto do título (conteúdo: 95,5%, rendimento: 80,6%). Exemplo 4: Síntese de ácido (3S)-3-terc-Butoxicarbonilamino-4-(5,5-diflúor- 2-oxopiperidino) butanoico
[023] Após a adição da matéria-prima, 43,0 g de t-butil (3S)-3-t- butoxicarbonilamino-4-(5,5-diflúor-2-oxopiperidino) butanoato, 213,7 g de etil álcool, e 8,8 g de solução aquosa de hidróxido de sódio 6N, a temperatura foi aumentada para a reação de refluxo. Após a conclusão da reação, ela foi concentrada e 172,0 g de água foram adicionados para dissolvê-la. 33,9 g de álcool etílico foram adicionados e solução aquosa de ácido clorídrico 3N foi adicionada em gotas para controlar o pH como em primeiro lugar 4,1~5,0 e em segundo lugar 2,5~3,0 e o processo de cristalização foi conduzido. O composto do título produzido como sólido foi filtrado e lavado com uma solução mista de água e álcool etílico e a seguir seco para preparar 35,5 g do composto do título (conteúdo: 93,0%, rendimento: 89,6%). Exemplo 5: Síntese de ácido (3S)-3-terc-Butoxicarbonilamino-4-(5,5-diflúor- 2-oxopiperidino) butanoico
[024] Após a adição da matéria-prima, 43,0 g de t-butil (3S)-3-t- butoxicarbonilamino-4-(5,5-diflúor-2-oxopiperidino) butanoato, 67,9 g de etil álcool, e 8,8 g de solução aquosa de hidróxido de sódio 6N, a temperatura foi aumentada por 70 °C para reação. Após a conclusão da reação, ela foi resfriada e 344,0 g de água foram adicionados. A solução aquosa de ácido clorídrico 3N foi adicionada em gotas para controlar o pH como em primeiro lugar 4,1~5,0 e em segundo lugar 2,5~3,0 e o processo de cristalização foi conduzido. O composto do título produzido como sólido foi filtrado e lavado com uma solução mista de água e álcool etílico e a seguir seco para preparar 37,7 g do composto do título (conteúdo: 92,4%, rendimento: 94,4%). Exemplo 6: Síntese de ácido (3S)-3-terc-Butoxicarbonilamino-4-(5,5-diflúor- 2-oxopiperidino) butanoico
[025] Após a adição da matéria-prima, 43,0 g de t-butil (3S)-3-t- butoxicarbonilamino-4-(5,5-diflúor-2-oxopiperidino) butanoato, 67,9 g de etil álcool, e 8,8 g de solução aquosa de hidróxido de sódio, a temperatura foi aumentada em 30 °C para reação. Após a conclusão da reação, ela foi resfriada e 344,0 g de água foram adicionados. A solução aquosa de ácido clorídrico 3N foi adicionada em gotas para controlar o pH como em primeiro lugar 4,1~5,0 e em segundo lugar 2,5~3,0 e o processo de cristalização foi conduzido. O composto do título produzido como sólido foi filtrado e lavado com uma solução mista de água e álcool etílico e a seguir seco para preparar 37,7 g do composto do título (conteúdo: 94,1%, rendimento: 94,2%). Exemplo Experimental: Comparação de rendimento de ácido (3S)-3-terc- Butoxicarbonilamino-4-(5,5-diflúor-2-oxopiperidino) butanoico de acordo com as condições de preparação.
[026] Para comparar o rendimento do composto da fórmula química 1 de acordo com a base usada, temperatura de reação e solvente de reação, o composto da fórmula química 1 foi preparado a partir do composto da fórmula química 2, e ele foi preparado de acordo com as condições da seguinte Tabela 1 e o resultado também foi mostrado na Tabela 1. TABELA 1
[027] A comparação do rendimento do composto da fórmula química 1 de acordo com a base usada, temperatura de reação e solvente de reação.
Entrada Base Quantidade Temperatura Solvente Rendimento Conteúdo Rendimento usada de de reação de do composto reação composto da fórmula da fórmula química 2 química 1 usada 1 Solução 43,0 g Refluxo Álcool 35,5 g 93,0% 89,6% aquosa de etílico hidróxido 271 mL de sódio 2 Hidróxido 43,0 g Refluxo Álcool 34,0 g 94,6% 87,2% de sódio etílico 43 mL 물 172 mL 3 Hidróxido 43,0 g refluxo Álcool 34,2 g 90,6% 84,1% de lítio etílico 43 mL Água 172 mL 4 Hidróxido 43,0 g 70℃ Álcool 37,7 g 92,4% 94,4% de sódio etílico 86 mL 5 Hidróxido 43,0 g 45℃ Álcool 38,5 g 92,8% 96,9% de sódio etílico 86 mL 6 Hidróxido 43,0 g 30℃ Álcool 37,7 g 94,1% 96,2% de sódio etílico 86 mL
[028] Como pode ser visto a partir do resultado do teste comparativo descrito na Tabela 1, foi confirmado que, quando uma base sólida tal como um hidróxido de sódio sólido foi usada (entrada 4 a 6), a quantidade de solvente de reação poderia ser reduzida e a reação poderia ser realizada em uma temperatura menor do que as condições de refluxo, dessa forma, obtendo o composto da fórmula química 1 em um maior rendimento, em comparação com a solução aquosa básica tal como solução aquosa de hidróxido de sódio. Ela é preferível porque a produtividade pode ser melhorada, uma vez que o composto da fórmula química 1 pode ser obtido como um sólido por meio de acidificação usando um ácido em um solvente misto de álcool etílicoe água sem um processo de concentração de solvente após a conclusão da reação, quando o solvente de reação é reduzido.
Claims (9)
1. Método para a preparação da seguinte fórmula química 1 CARACTERIZADO pelo fato de que compreende uma etapa de desproteção seletiva do grupo protetor de ácido carboxílico (P2) dentre grupos protetores P1 e P2 do composto da seguinte fórmula química 2, em que a desproteção usa uma base sólida como uma base de reação e um álcool inferior como um solvente de reação: Fórmula química 1 Fórmula química 2 em que, R1, R2, R3 e R4 são independentemente hidrogênio, halogênio, ou substituída ou não substituída alquila C1-C4, P1 é grupo carbonila, grupo acila, grupo sulfonila, grupo acetila ou grupo benzila como um grupo protetor de amina, P2 é grupo benzila, grupo metila, grupo etila, grupo i-propila ou grupo t-butila.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a base de reação é um ou mais tipos selecionados do grupo consistindo em hidróxido de sódio, hidróxido de lítio, hidróxido de potássio e hidróxido de cálcio.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a base de reação é usada em uma quantidade de 1 equivalente a 4 equivalentes com base no composto da fórmula química 2.
4. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o solvente de reação é um álcool inferior tendo 1 a 6 átomos de carbono.
5. Método, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que o álcool inferior tendo 1 a 6 átomos de carbono é álcool metílico, álcool etílico ou solvente misto (Cossolvente) dos mesmos.
6. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o solvente de reação é usado em 1 vez (mL/g) a 7 vezes (mL/g) para o composto da fórmula química 2.
7. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a desproteção é realizada na temperatura de reação de 30 a 80 °C.
8. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende ainda uma etapa de cristalização adicional do composto da fórmula química 1 coletado por desproteção.
9. Método, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que a cristalização usa um ou mais tipos de solventes selecionados do grupo consistindo em água, álcool metílico, álcool etílico, álcool isopropílico e solvente misto (Cossolvente) dos mesmos.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR20170153334 | 2017-11-16 | ||
| KR10-2017-0153334 | 2017-11-16 | ||
| KR1020180126663A KR102184129B1 (ko) | 2017-11-16 | 2018-10-23 | 의약품 합성용 중간체 화합물의 제조 방법 |
| PCT/KR2018/012575 WO2019098551A1 (ko) | 2017-11-16 | 2018-10-23 | 의약품 합성용 중간체 화합물의 제조 방법 |
| KR10-2018-0126663 | 2018-10-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BR112020009568A2 true BR112020009568A2 (pt) | 2021-03-09 |
Family
ID=66680122
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BR112020009568-0A BR112020009568A2 (pt) | 2017-11-16 | 2018-10-23 | Método de produção de composto intermediário para síntese de medicamento |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR102184129B1 (pt) |
| CN (1) | CN111247127B (pt) |
| BR (1) | BR112020009568A2 (pt) |
| CL (1) | CL2020001285A1 (pt) |
| CO (1) | CO2020006788A2 (pt) |
| PE (1) | PE20210839A1 (pt) |
| PH (1) | PH12020550635A1 (pt) |
| RU (1) | RU2741389C1 (pt) |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2721185A1 (de) * | 1977-05-11 | 1978-11-16 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von substituierten vinylcyclopropancarbonsaeurebenzylestern |
| JPH04316526A (ja) * | 1991-04-15 | 1992-11-06 | Asahi Chem Ind Co Ltd | カルボン酸エステルのアルカリ加水分解法 |
| TW460452B (en) * | 1998-09-14 | 2001-10-21 | Rhodia Fiber & Amp Resin Inter | Process for the crystallization of carboxylic acid and process for manufacturing crystalline carboxylic acid |
| TWI357902B (en) * | 2005-04-01 | 2012-02-11 | Lg Life Science Ltd | Dipeptidyl peptidase-iv inhibiting compounds, meth |
| JP2008201719A (ja) * | 2007-02-20 | 2008-09-04 | Nippon Oil Corp | テトラカルボン酸およびその酸二無水物の製造方法 |
| AU2008341352B2 (en) * | 2007-12-21 | 2013-08-01 | Lg Chem, Ltd. | Dipeptidyl peptidase-IV inhibiting compounds, methods of preparing the same, and pharmaceutical compositions containing the same as active agent |
| NZ607694A (en) * | 2010-09-03 | 2015-08-28 | Lg Life Sciences Ltd | Production method of intermediate compound for synthesizing medicament |
-
2018
- 2018-10-23 CN CN201880067548.4A patent/CN111247127B/zh active Active
- 2018-10-23 PE PE2020000586A patent/PE20210839A1/es unknown
- 2018-10-23 BR BR112020009568-0A patent/BR112020009568A2/pt unknown
- 2018-10-23 KR KR1020180126663A patent/KR102184129B1/ko active IP Right Grant
- 2018-10-23 RU RU2020114746A patent/RU2741389C1/ru active
-
2020
- 2020-05-15 CL CL2020001285A patent/CL2020001285A1/es unknown
- 2020-05-15 PH PH12020550635A patent/PH12020550635A1/en unknown
- 2020-05-29 CO CONC2020/0006788A patent/CO2020006788A2/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN111247127A (zh) | 2020-06-05 |
| CN111247127B (zh) | 2024-02-06 |
| PH12020550635A1 (en) | 2021-02-22 |
| CL2020001285A1 (es) | 2020-10-23 |
| PE20210839A1 (es) | 2021-05-06 |
| KR20190056296A (ko) | 2019-05-24 |
| CO2020006788A2 (es) | 2020-06-09 |
| KR102184129B1 (ko) | 2020-11-27 |
| RU2741389C1 (ru) | 2021-01-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2619374T3 (es) | Procedimiento de preparación de sal derivada de diamina ópticamente activa | |
| ES2638178T3 (es) | Proceso para la síntesis mejorada de opioides | |
| JPS58150547A (ja) | アミノ酸誘導体とその医療への応用 | |
| EP3778568A1 (en) | Method of preparing high chiral purity lactam intermediate and brivaracetam | |
| EP2980090A1 (en) | Method for producing (1s,4s,5s)-4-bromo-6-oxabicyclo[3.2.1]octan-7-one | |
| BR112019027323A2 (pt) | método para preparar intermediário de derivado de 4-metoxipirrol | |
| BRPI0720465A2 (pt) | Processo para produção de composto de precursor para composto orgânico marcado com halogênio radioativo | |
| MX2007014797A (es) | Proceso de preparacion del compuesto tetrafluorobencilanilina y sus sales farmaceuticamente aprobadas. | |
| JPS58146560A (ja) | Ｎ―アセチルシステインのサリチル誘導体及びその製造方法並びにこの誘導体を用いた薬剤 | |
| CS201033B2 (en) | Method of producing derivatives of n-/3-amino-2-hydroxy-propionyl/-2-amino acetic acid | |
| BR112020009568A2 (pt) | Método de produção de composto intermediário para síntese de medicamento | |
| JP2005506969A (ja) | Ｒ−チオクト酸のトロメタモル塩の新規変態およびその製法 | |
| JP7410036B2 (ja) | ベンゾジアゼピン誘導体塩酸塩および結晶形、その製造方法および用途 | |
| CN109293631B (zh) | 3-氨基-n-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-邻苯二甲酰亚胺化合物的制备方法 | |
| JP2018090551A (ja) | Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩、及びｌ−カルノシンまたはその塩の製造方法 | |
| JPS638366A (ja) | スルホニウム化合物 | |
| CA2436265A1 (en) | 3-(3-amidinophenyl)-5-[({[1-(1-iminoethyl)-4-piperidyl]methyl}amino)methyl]benzoic acid dihydrochloride and process for preparing the same | |
| JP2011057619A (ja) | 光学活性アミン化合物の製造方法、並びに、ジアステレオマー塩及びその製造方法 | |
| JP2002529443A (ja) | Ｌ−ドーパエチルエステルの製造方法 | |
| JP5397706B2 (ja) | 高純度１−ベンジル−３−アミノピロリジンの製造方法 | |
| WO2019098551A1 (ko) | 의약품 합성용 중간체 화합물의 제조 방법 | |
| KR20030008708A (ko) | 광학활성 만델산의 제조 방법 | |
| JPH01294690A (ja) | α−アスパルチルフェニルアラニン誘導体の製造法 | |
| KR20160022618A (ko) | D-아르기닌의 제조 방법 | |
| JPS62164692A (ja) | α−アスパルチル−フエニルアラニンエステルの新しい製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B350 | Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette] | ||
| B06W | Patent application suspended after preliminary examination (for patents with searches from other patent authorities) chapter 6.23 patent gazette] | ||
| B07A | Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette] |