JPH01294690A - α−アスパルチルフェニルアラニン誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、式（１）に示すβ−アスノ母母御チルフェニ
ルアラニン誘導体以下β−ＡＰ誘導体と略記する。）か
ら高収率で式（２）に示すα−アス／母ルチルフェニル
アラニン舖導体（以下α−ＡＰ誘導体と略記する。）の
製造法に関する。

ＣＨ２Ｃ０ＮＨＣ１（Ｃｏ２Ｒ２→ＣＨＣＯ２Ｒ，ＣＭ
２ＰｈｅＣＨ２Ｐｈ・ 式（１）　　　　　　　　　　　式（２）（式中、Ｒ，
及びＲ２は水素あるいは炭素数１から４ｔでのアルキル
基を示す。） 〔従来の技術〕 新せ味料として有用なα−Ｌ−７スパルチルーＬ−７エ
ニルアラニンメチルエステル（以下α−ＡＰＭと略記す
る）の製造法に関し数々の方法が知られている。

この中でほとんどの方法がＬ−アスＩ９ラギン酸のアミ
ノ基を、例えばカル−ベンゾキシ基、ホルミル基、ハロ
ダン化水素など何らかの方法で保護した後、無水物化し
、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルと縮合させてＮ
−保護−Ｌ−アスノヤルチルーＬ−フェニルアラニンメ
チルニステルトじ１脱保護しα−ＡＰＭ　’ｊｉ得てい
る。しかしながらこのような方法による限りβ−Ｌ−ア
スノ９ルチルーＬ−フェニルアラニンメチルエステル（
以下β−ＡＰＭと略記する）の副生は避けられない。

一方、β−ＡＰ誘導体（式（１））からα−ＡＰ誘導体
（式（２））、！−α−アス／々ルチルフェニルアラニ
ン無水無水物体導体下ＤＫＰ　誘導体と略記する）を製
造する方法（特開昭６１−２７７６９６号）が知られて
いる。

〔発明が解決しようとする課題〕

しかしながら、所望とするα−ＡＰ誘導体の収率は低く
ま九多童の副生物をともない、さらに多量のＤＫＰ誘導
体を生成するという問題がありた。

ＤＫＰ　＠導体からα−ＡＰ誘導体へ誘導する場合は収
率が低くまた多量の副生物をともなう。このため、　Ｄ
ＫＰ誘導体は生成しない方が好ましい。この問題点を解
決するためにＤＫＰ　誘導体の生成を抑制し、α−ＡＰ
９導体の収″４を大巾に向上させる技術開発がきわめて
重要であった。即ち、β−ＡＰ誘導体から高収率でα−
ＡＰ誘導体が製造可能であれば、容易にα−ＡＰＭに誘
導可能である次め工業的貢献度はきわめて大きくなる。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは、β−ＡＰ誘導体から高収率でα−ＡＰ誘
導体を製造する方法に関し、鋭意検討を加えた結果、驚
くべきことにβ−ＡＰ誘導体をアルコール溶媒中、亜鉛
、銅、ニッケル、マグネシウム、アルミニウム、鉄、ス
ズ、ケイ素及び／又はチタン等の無機及び有機化合物の
存在下塩基性化合物を加え、反応させるときわめて高収
率でα−ＡＰ誘導体（式（２））が製造できることを見
い出し、本発明を完成するにい九うた。

本発明の方法によれば所望としないＤＫＰ　ｉｌ導体は
生成せずあるいは生成したとしてもきわめて少ないＯ 本発明の方法によりて得たα−ＡＰ誘導体は公知の方法
、例えばＨＣｌ及びメタノールを含む水溶液中に存在さ
せておけばα−ＡＰＭ塩酸塩（以下、α−ＡＰＭ　−Ｈ
Ｃｌと略記する）へ容易に誘導できる（特開昭５９−１
２９２５８）。

使用される原料は、式（１）に示されるβ−ＡＰ誘導体
を用いることが可能である。その中で、特に、β−アス
ノ４ルチルフェニルアラニンジメチルエステル（β−Ａ
ＰＭのアスパラギン酸残基のα−カルゲキシル基がメチ
ルエステル化したもの。以下β−ＡＰＭ２と略記する）
およびβ−アスノ４ルチルフェニルアラニン−α−メチ
ルエステル（β−アスノ母母御チルフェニルアラニンア
スｐ４５ギン散残基のα−カルメキシル基がメチルエス
テル化したもの。以下β−Ａ（Ｍ）Ｐ　と略記する）が
有利に用いられる。尚原料中に数値のα−ＡＰ誘導体が
含まれていても支障はない。轟然、β−ＡＰ誘導体がＨ
ＣＡや硫酸等の塩であっても直接原料として使用できる
。

因みに式（１）に示すβ−ＡＰ誘導体は公知の方法で得
ることができる。例えば、式（りに示すβ−ＡＰ誘導体
のうち、Ｒ１が水素の場合はアスパラギン酸のα−カル
ゲキシル基を例えばベンジルエステル化し、Ｎ−末端を
通常用いられる保護基で保護しジシクロへキシルカルメ
ジイミドのような縮合剤の存在下フェニルアラニンアル
キルエステルと反応さ−ｔＮ−保！−アスｚ４ルチルフ
ェニルアラニンアルキルエステルとし喪後、Ｎ−保護基
、及びベンジルエステル基を常法で除去することで得ら
れる。

また、β−ＡＰ誘導体のＲ２が水素の場合は、アメ／４
ライン酸のα−カルゲキシル基のアルキルエステルを用
い、Ｎ−末端を通常用いられる保護基で保護し、上述と
同様に縮合剤を存在させ、α−カルはキシル基をベンジ
ル化したフェニルアラニンと反応させた後、Ｎ−保護基
及びベンジルエステル基を常法で除去することで得られ
る。また、β−ＡｐＨｌｉ導体のＲ１及びＲ２がともに
アルキル基である場合は、Ｎ−保護α−カル？キシル基
のアルキルエステル化され九アスノ４ラギン酸トα−カ
ルゲキシル基をアルキル化したフェニルアラニンとを上
述と同様に縮合させ九後、Ｎ−保護基金常法で除去する
ことで得られる。さらに１β−ＡＰ誘導体のＲ２及びＲ
３がともに水素の場合は前記王者のいずれかのアルキル
エステルをアルカリによってケン化することにより得ら
れる。

ホルミル基、ハロダン化水素等でＮ−保護されたβ−Ａ
Ｐ誘導体は、Ｎ−保護基金除去することな（、Ｎ−保護
−β−アス／９ルチルフェニルアラニンアルキルエステ
ル（またはジアルキルエステル）をそのまま反応に用い
ることができる０次に、式（１）から式（２）への生成
条件について記す。

溶媒は特に限定されないが、メタノール、エタノール、
クロノぐノール、イソグロ／ｆノール、ブタノール等の
アルコールが好ましい。もちろん、トルエン、ア七トン
、ジクロールエタン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブ
チル等の有機溶媒や水等の混合溶媒も有効である。

添加する無機及び有機化合物は、亜鉛、銅、二、ケル、
マグネシウム、アルミニウム、鉄、スズ、ケイ素及びチ
タン等、そのイオン及びその化合物であればよい。例え
ば、上記金属等を直接もちいてもよいがこの場合は硫酸
及び塩酸を存在させた後塩基性化合物と反応するとより
効果的である。

化合物としては、水酸化亜鉛、水酸化銅、水酸化ニッケ
ル、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化
鉄等の水酸化物、硫酸亜鉛、塩化亜鉛、塩化銅、塩化ニ
ッケル、硫酸銅、炭酸マグネシウム、硫酸マグネシウム
、塩化アルミニウム、硫酸第二鉄、塩化スズ、塩化チタ
ン等の無機塩、酢酸亜鉛、酢酸銅、酢酸ニッケル、酢酸
アルミニウム、塩基性酢酸アルミニウム等の有機塩、エ
チレンジアミン四酢酸等のキレート剤に上記金属が配位
した化合物及びメチル、エチル等のアルキル化合物を挙
げることができる。上記化合物の結晶水をもりたもので
も当然よい。また上記金輌等またはそのイオンがイオン
交換樹脂やキレート樹脂に保持されたもの、又は、膜等
に固定イビされたものでもよい。

無機及び有機化合物の使用量は種類によって異なるが、
β−ムｐｇ導体に対し０．０１倍モル以上使用すればよ
い。経済性を考えると０．０１〜３．０倍モルが適当で
ある。

添加する塩基性化合物は特に限定されないが、トリエチ
ルアミン、ピリノン等の有機塩基類、水酸化ナトリウム
、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム
、炭酸水素ナトリウム、アンモニア等の無機塩基類、マ
グネシウム１鉄１アルミニウム等の水酸化物、酢酸ナト
リウム、ナトリウムメチラート等を挙けることができる
。

塩基性化合物の使用量は種類によって異なるが、通常β
−ＡＰ誘導体に対して０．１〜１０倍モル使用する。

本発明の反応は上述のβ−ＡＰ誘導体、アルコール溶媒
、無機及び有機化合物と塩基性化合物を混合し、撹拌又
は無攪拌下で行う。この時の反応温度は、−３０℃から
１５０℃の間で選択される。

あまり低温にすると反応速度が低下したり、高温にしす
ぎると重合等の副反応が起るので、好ましくは、−２０
℃から１００℃の範囲が適当である。

反応時間は反応温度や塩基性化合物の種類や量によって
異なるが、通常、１０時間以内である。また、塩基性化
合物として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナト
リウムメチラート等の強塩基性化合物を用いる時は通常
１時間以内で反応が完結する。

〔発明の効果〕

本発明の方法によれば、β−ＡＰ［ｌｌ導体からきわめ
て高収率でα−ＡＰ誘導体に導ひくことができるため、
高収率でかつ容易にα−ＡＰＭ　ｔ−取得できる。

また、反応液中ＤＫＰ誘導体の生成はなく、又は、生成
したとしてもきわめて少ない。しかも、副生物として主
にβ−ＡＰ誘導体が残存するため本発明の原料として戻
すことができる。β−ＡＰ誘導体が高濃度でしかも高温
にすることもなく短時間に反応が完結するため、設備費
は大巾に低減できる。

以上のように本発明は、工業化する上できわめて重要な
発明でＬＥＤ、安価なα−ＡＰＭ製造法に結びつくもの
である。

以下、実施例によｐ本発明１更に説明するが、本発明は
これら実施例に限定されるべきものではない。

実施例１゜ β−ＡＰＭ２３．０８　Ｊを含むメタノ−Ｊ％／溶液６
０ｍ１に硫酸亜鉛の７水塩１．４１１ｔ−加え攪拌した
◇その後２０℃にし２−＠ル／１の水酸化カリウムのメ
タノール溶ｗＬ１０ｗＬｌ加え２０分間反応させ九〇こ
の反応液中のα−アス／臂ルチルフェニルアラニンジメ
チルエステル（α−アス／中中子チルフェニルアラニン
メチルエステルアスノ母うギン酸のβ−カルゲキシル基
がメチルエステル化したもの。以下α−ＡＰＭ２と略記
する）を高速液体クロマトグラフィーで定量した。

その結果β−ＡＰＭ２に対しα−ＡＰＭ２が６６．１　
’１生成していた。尚ＤＫＰ誘導体の生成は根跡であり
た。

実施例２゜ 実施例１の中で硫酸亜鉛の７水塩の替わりに第１表記載
の添加物の存在下に同様条件下で反応させ、α−ＡＰＭ
２とα−ＡＰＭの生成量を定量した。

その結果を第１表に示す。

第１表 ＊　三菱化成工業（株）製「ダイヤイオンＣＲＩＯＪ実
施例３゜ β−ＡＰＭ　２９．４　Ｆにメタノール５００−と９８
ｖｔチＨ，８０４６，５−を加え攪拌下に１時間加熱環
流し、その後、２００−のメタノールを添加しつつ留出
させながらさらに６時間反応した。この反応液に水酸化
亜鉛５．０９加え２０℃に保持し、１モル／ｊの水酸化
カリウムのメタノール溶液２５０１１７′ｆ：加え２分
間反応させた。少量サンブリングし定量した結果β−Ａ
ＰＭに対しα−ＡＰＭ２は５８．３憾、α−ＡＰＭは４
．２９１で合計６８．４係生成していた。尚ＤＫＰ　＠
導体は根跡であり、β−ＡＰＭ２１２．２　＊ｆｉ存し
−（イた。

実施例４゜ 実施例３において１モル／ｊの水酸化カリウムのメタノ
ール溶液の替わりに水酸化ナトリウム１０Ｉｉ添加し３
０分間反応させた。

α−ＡＰＭ２とα−ＡＰＭを定量した結果合計６４．８
チ生成したいた。

実施例５゜ 実施例３において１モル／！の水酸化カリウムのメタノ
ール溶液の替わりに２８　ｗｔ％のナトリウムメチラー
）４９５’加え同様に反応させた◎対β−ＡＰＭに対し
α−ＡＰＭ２は６７．９ｅＩｊ、（！−ＡＰＭは２．５
憾で合計７０．４％生成していた。

実施例６゜ β−ＡＰＭ２ＨＣＡ塩１．７２ｊ’とα−ＡＰＭ２ＨＣ
１塩１．７２ｇを含むメタノール溶液６０−に水酸化亜
鉛０．５５１を攪拌した。その後１０℃にし、４モル／
ｊの水酸化ナトリウム−メタノール溶液（４８ｗｔ％Ｎ
ａＯＨ水溶液のメタノール希釈＊）５．４−に加え１０
分間反応させた。α−ＡＰＭ２を定量したとζろα−Ａ
ＰＭ２ＨＣＬ塩として２．６１Ｆであり九。

参考例１゜ 実施例１において硫酸亜鉛・７水塩を添加しない以外は
同様に行りた。α−ＡＰＭ２の生成率ｋｉ２５．５俤で
ありた。その他多くの副生物が生成していた。

参考例２゜ 実施例３において、水酸化亜鉛を添加しない以外は同様
に行りた。α−ＡＰＭ２の生成率は、２６．０−であり
た。

参考例３゜ 実施例３で得た最終反応液の全量全油状になるまで濃縮
した。これに３５　ｖｔ係塩酸水溶ｉ４２ｍＡ’と水を
加え全量的１５０−にした。２０℃で７日間攪拌し、そ
の後５℃で２日間攪拌した。析出したＡＰＭ　−ＨＣｌ
　塩結晶を戸数しその結晶に水を３０〇−加え１０チＮ
ａ２ＣＯ３水溶液で−４，５に中和した。

その後６０〜６５℃に加熱し溶解し九。活性炭０．２９
を加え攪拌後Ｆ遇した。炉液ｔ−５℃で２４時間放置し
析出した結晶を戸取し、減圧下で乾燥シフ’ｃ。１４．
１＆＋７）結晶（対β−ＡＰＭ　４７．９１　）が得ら
れ高速液体クロマトグラフィーの分析からα−ＡＰＭと
同定された。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　式（１）に示すβ−アスパルチルフェニルアラニン
   誘導体をアルコール溶媒中亜鉛、銅、ニッケル、マグネ
   シウム、アルミニウム、鉄、スズ、ケイ素及び／又はチ
   タンの無機化合物又はその有機化合物の存在下、塩基性
   化合物を加え反応させることを特徴とする式（２）に示
   すα−アスパルチルフェニルアラニン誘導体の製造法。 ▲数式、化学式、表等があります▼式（１）→▲数式、
   化学式、表等があります▼式（２） （式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は水素あるいは炭素数１から
   ４までのアルキル基を示す。） ２　式中Ｒ＿１及びＲ＿２が水素またはメチル基である
   請求項１記載の方法。