BRPI0613976A2 - processo para preparação de perindopril cristalino - Google Patents

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BRPI0613976A2
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Branko Jenko
Anton Copar
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Abstract

PROCESSO PARA PREPARAçãO DE PERINDO- PRIL CRISTALINO. A presente invenção refere-se a um novo processo para preparação de perindopril cristalino. A presente invenção refere-se também a novos sais alquil amónio de perindopril e a processos para preparação dos mesmos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSOPARA PREPARAÇÃO DE PERINDOPRIL CRISTALINO".
A presente invenção refere-se a um novo processo para prepa-ração de perindopril cristalino de alta pureza. A presente invenção refere-setambém a novos sais alquil amônio de perindopril.
Perindopril e seus sais farmaceuticamente aceitáveis são co-nhecidos como inibidores de enzima conversora de angiotensina e são usa-dos no tratamento de doenças cardiovasculares, especialmente no tratamen-to de hipertensão e insuficiência cardíaca. Perindopril é quimicamente co-nhecido como ácido (2S,3aS,7aS)-((2-(1-(etoxicarbonil)-(S)-butilamino)-(S)-propionil)octaidro-indol-2-carboxílico e pode ser representado pela fórmula (I).
<formula>formula see original document page 2</formula>
Perindopril foi primeiramente descrito em EP 0049658 B1 e US 4508 729 como isômero S,S,S,S,S opticamente puro e na forma de sal desódio. Numerosas patentes e pedidos de patente posteriores, como EP0308341 B1, EP 1279665 A1, WO 2004/099236 descrevem vários proces-sos para a preparação de perindopril.
Perindopril em forma não salina é um material oleoso, amorfo,ou cristalino duro dependendo do processo usado para sua preparação e apresença de impurezas. Até agora somente sal de t-butilamina de perindo-pril, isto é perindopril erbumina, primeiramente descrito em EP 0308341, tempropriedades cristalinas bastante boas para ser usado para fins farmacêuti-cos (isto é propriedades físicas bem definidas e estáveis). EP 1296947 B1,EP 1294689 A e EP 1296948 B1 descrevem formas cristalinas α, β e γ deperindopril erbumina, respectivamente. WO 2004/113293 descreve formascristalinas δ e ε de perindopril erbumina e WO 2004/046172 descreve ummonoidrato de perindopril erbumina.
Pode-se também mencionar documentos da técnica anterior re-ferentes a processos para preparação de perindopril erbumina puro. Por e-xemplo, WO 2005/019173 descreve um processo para preparação de perin-dopril erbumina puro por extração de solução aquosa de perindopril ou seusal com solvente orgânico adequado em pH de 4,0 a 6,5, seguido por sepa-ração da camada orgânica e preparo de perindopril erbumina por adição det-butilamina. Entretanto, nem este nem qualquer outro documento publicadoda técnica anterior descreve isolamento de perindopril cristalino.
Perindopril cristalino e um processo para preparação do mesmosão descritos somente no pedido de patente PCT/EP2005/00283. De acordocom o processo descrito no referido pedido, perindopril bruto é purificado porfiltração em coluna. No entanto, o uso de filtração em coluna não é conveni-ente para processos realizados em escala industrial.
Há, portanto, uma necessidade de desenvolver um processomelhorado para preparação de perindopril cristalino, utilizável em escala in-dustrial e que permita obter um produto final de alta pureza.
A presente invenção provê um novo processo para preparaçãode perindopril cristalino via novos sais alquil amônio de perindopril selecio-nados no grupo que consiste em sal t-octilamônio e neopentilamônio de pe-rindopril.
O processo da presente invenção evita as desvantagens associ-adas com o processo conhecido da técnica anterior, isto é o uso de filtraçãoem coluna, permitindo a preparação de perindopril cristalino em escala in-dustrial e fornece perindopril cristalino de fórmula (I) com alta pureza croma-tográfica.
Um primeiro objetivo da presente invenção refere-se a um pro-cesso para preparação de perindopril cristalino, preferivelmente tendo pelomenos 99% de pureza cromatográfica, consistindo nas etapas de:
a) transformação de perindopril bruto em um sal alquil amônio deperindopril selecionado no grupo que consiste em sal t-octilamônio de perin-dopril e sal neopentilamônio de perindopril, eb) regeneração de perindopril dos referidos sais alquil amônio deperindopril e isolamento de perindopril cristalino.
Em um processo preferido de acordo com a presente invenção,a etapa (a) inclui as seguintes subetapas de:
(a1) dissolução de perindopril bruto em um solvente orgânico, ou em umamistura de solventes orgânicos, ou em uma mistura de solvente orgâni-co e água,
(a2) adição de uma amina selecionada no grupo que consiste em t-octilamina e neopentilamina,
(a3) opcionalmente resfriamento da solução obtida a temperatura abaixo de40°C, e
(a4) separação do precipitado obtido.
O solvente orgânico usado na subetapa (a1) é, por exemplo,selecionado no grupo que consiste em ésteres, nitrilas, cetonas, éteres, hi-drogenocarbonetos clorados e alcoóis C4-C8 alquílicos ou uma mistura dosmesmos. Solventes preferidos usados na subetapa (a1) são ésteres ou nitri-las. Solventes mais preferidos usados na subetapa (a1) são acetato de iso-propila, acetato de etila ou acetonitrila.
O solvente mais preferido usado na subetapa (a1) para a prepa-ração de sal t-octilamônio de perindopril é acetonitrila, especialmente aceto-nitrila contendo uma pequena quantidade de água, preferivelmente até 5%(p/p) de água, mais preferivelmente de cerca de 0,5 a cerca de 3,5% de água.
O solvente mais preferido usado na subetapa (a1) para prepara-ção de sal neopentilamônio de perindopril é acetato de etila.
A solução obtida na subetapa (a1) pode, opcionalmente, ser fil-trada para remover impurezas insolúveis potenciais antes da adição de ami-na na subetapa (a2).
A amina usada na etapa (a2) pode ser adicionada em uma por-ção, em mais porções ou em gotas, em forma pura ou forma dissolvida, pre-ferivelmente em temperatura de cerca de -20°C até temperatura de refluxodo solvente orgânico usado. Preferivelmente, a amina é acrescentada emtemperatura de cerca de 30°C a cerca de 40°C. Aminas são adicionadas emexcesso de cerca de 1:1,1 a cerca de 1:5 equivalentes, preferivelmente decerca de 1:1,5 a cerca de 1:3 equivalentes.
Na subetapa (a3), a solução é preferivelmente resfriada a umatemperatura inferior a 20°C. Mais preferivelmente a solução contendo t-octilamina é resfriada a temperatura inferior a 10°C, no máximo da preferên-cia a 0°C.
Mais preferivelmente a solução contendo neopentilamina é res-friada a temperatura inferior a 0°C, no máximo da preferência a -10°C.
Preferivelmente na subetapa (a4) o precipitado é separado porfiltração.
Uma filtração de precipitado na subetapa (a4) é preferivelmenterealizada em um período de cerca de 0,5 a cerca de 24 horas após a finali-zação da subetapa (a3), mais preferivelmente de cerca de 2 a cerca de 6horas após a finalização da subetapa (a3).
O precipitado obtido na subetapa (a4) pode ser opcionalmenterecristalizado antes de entrar na etapa (b). Recristalização pode ser realiza-da a partir do mesmo solvente usado na etapa (a) ou a partir de outro sol-vente selecionado no grupo que consiste em ésteres, nitrilas, cetonas, éte-res, hidrogenocarbonetos clorados e alcoóis C4-C8 alquílicos ou de uma mis-tura dos mesmos ou de uma mistura dos mesmos com água. Solventes pre-feridos usados para a referida recristalização são ésteres, nitrilas, uma mis-tura dos mesmos ou uma mistura dos mesmos com água. O solvente maispreferido usado para a referida recristalização é uma mistura de acetonitrilae água.
Em um processo mais preferido de acordo com a presente in-venção que fornece excelentes resultados, a etapa (a) inclui as seguintessubetapas de:
(a1') dissolução de perindopril bruto em acetonitrila, preferivelmente conten-do uma pequena quantidade de água, preferivelmente até 5% (p/p) deágua, mais preferivelmente de 0,5 a 3,5% de água,
(a2') adição de t-octilamina, preferivelmente a 40°C,(a3') resfriamento da solução obtida a uma temperatura inferior a 10°C, pre-ferivelmente a 0°C, e
(a4') separação do precipitado obtido por filtração.
Em uma primeira opção preferida (bi) do processo de acordocom a presente invenção, a etapa (b) inclui as seguintes subetapas de:
(bi1) dissolução do sal alquil amônio de perindopril obtido da etapa (a) em
água ou em uma solução aquosa de cloreto de sódio,(bi2) acidificação da solução aquosa obtida a um pH em que perindopril estána forma de ácido livre, preferivelmente por adição de pelo menos um
ácido orgânico ou mineral ou uma mistura dos mesmos,(bi3) extração do perindopril obtido da fase aquosa com um solvente orgâni-co,
(bi4) evaporação do referido solvente orgânico,
(bi5) tratamento do resíduo obtido com um solvente orgânico, e(bi6) separação do precipitado obtido por filtração e isolamento de perindo-pril cristalino.
Preferivelmente na subetapa (bi2) é acrescentada uma misturacontendo ácido C1-C6 alcanóico e ácido mineral forte, mais preferivelmenteuma mistura consistindo em ácido acético e ácido clorídrico. Preferivelmentede cerca de 1 a cerca de 4 equivalentes, mais preferivelmente de cerca de 1a cerca de 2 equivalentes, no máximo da preferência de cerca de 1,05 a cer-ca de 1,15 equivalentes de ácido por sal alquil amônio de perindopril de par-tida são adicionados na etapa (bi2).
Opcionalmente, a suspensão obtida da subetapa (bi2) é aqueci-da a uma temperatura na faixa de cerca de 30°C a cerca de 50°C., preferi-velmente a cerca de 35°C, para dissolver o sal alquil amônio de perindopril.
Preferivelmente, o solvente orgânico usado na etapa (bi3) é se-lecionado no grupo que consiste em ésteres, hidrogenocarbonetos clorados,éteres ou hidrogenocarbonetos aromáticos, mais preferivelmente o solventeorgânico usado na etapa (bi3) é acetato de etila ou diclorometano, no máxi-mo da preferência diclorometano.
Preferivelmente, o solvente orgânico usado na etapa (bi5) é se-lecionado no grupo que consiste em éteres ou hidrogenocarbonetos, maispreferivelmente o solvente orgânico usado na etapa (bi5) é dietiléter ou he-xano, no máximo da preferência hexano.
Em uma primeira opção (bi) mais preferida do processo de acor-do com a presente invenção, a etapa (b) inclui as seguintes subetapas de:
(bi1') dissolução de sal t-octilamônio de perindopril obtido da etapa (a) emuma solução aquosa de cloreto de sódio,
(bi2') acidificação da solução aquosa obtida a um pH em que perindopril estána forma de ácido livre pela adição de uma mistura de ácido acético eácido clorídrico,
(bi3') extração do perindopril obtido da fase aquosa com diclorometano,
(bi4') evaporação de diclorometano,
(bi5') tratamento do resíduo obtido com hexano e,
(bi6') separação do precipitado obtido por filtração e isolamento de perindo-pril cristalino.
Em uma segunda opção (bii) mais preferida do processo de a-cordo com a presente invenção, a etapa (b) inclui as seguintes subetapasde:
(biil) dissolução de sal t-octilamônio de perindopril obtido da etapa (a) emum solvente orgânico,
(bii2) remoção de cátion t-octilamônio da solução obtida, e
(bii3) evaporação do referido solvente orgânico para obtenção de perindoprilcristalino.
Preferivelmente na subetapa (biil) sal t-octilamônio de perindo-pril é dissolvido em um solvente orgânico selecionado no grupo que consisteem alcoóis, acetonitrila e acetato de etila, preferivelmente isopropanol. Op-cionalmente, a mistura obtida é aquecida para dissolver completamente o salalquil amônio de perindopril.
Preferivelmente na subetapa (bii2) cátion t-octilamônio é removi-do da solução obtida na subetapa (biil) por precipitação do mesmo na formade seu sal insolúvel, seguido por filtração. Por esta razão a solução obtidana subetapa (bii 1 > é tratada com pelo menos um ácido que gera no solventeusado um ânion que forma com o cátion t-octilamônio um sal insolúvel. Pre-ferivelmente, o solvente orgânico usado na subetapa (biil) é selecionado nogrupo que consiste em álcool e acetato de etila. Preferivelmente o ácido u-sado na subetapa (bii2) é um ácido inorgânico. Em um exemplo mais prefe-rido, o solvente orgânico usado na subetapa (biil) é isopropanol e o ácidousado na subetapa (bii2) é ácido sulfúrico.
Preferivelmente o ácido é adicionado em uma temperatura decerca de 30°C a cerca de 40°C na subetapa (bii2).
Em uma segunda opção (bii) mais preferida do processo de a-cordo com a presente invenção, a etapa (b) inclui as seguintes subetapas de:
(bii1') dissolução de sal t-octilamônio de perindopril obtido da etapa (a) emum solvente orgânico,
(bii2') tratamento da solução obtida com pelo menos um ácido, seguido porremoção do sal t-octilamônio insolúvel obtido, e
(bii3') evaporação do referido solvente orgânico para obtenção de perindo-pril cristalino.
Em uma segunda opção (bii) de preferência máxima do proces-so de acordo com a presente invenção, a etapa (b) inclui as seguintes sube-tapas de:
(biil") dissolução de sal t-octilamônio de perindopril obtido da etapa (a) emisopropanol,
(bii2") tratamento da solução obtida com ácido sulfúrico, seguido por remo-ção do sulfato de t-octilamônio insolúvel obtido, e
(bii4") evaporação do isopropanol para obtenção de perindopril cristalino.
O perindopril cristalino obtido pelo processo de fabricação dapresente invenção é altamente puro, tendo preferivelmente pelo menos 99%de pureza cromatográfica, e pode ser usado para preparação de perindoprilerbumina altamente puro. Esse perindopril erbumina puro tem mais de99,6% de pureza cromatográfica, preferivelmente mais de 99,8%. Processospara preparação de perindopril erbumina a partir de perindopril são conheci-dos da técnica anterior.Um segundo objetivo da presente invenção refere-se a novos
sais alquil amônio de perindopril. Tendo verificado dezenas de cátions metá-licos e de amônio orgânico foi surpreendentemente descoberto que somentedois sais de perindopril, além de sal t-butilamina de perindopril, apresenta-ram propriedades físicas satisfatórias não higroscópicas e bem definidas.Estes sais são sal neopentilamônio de perindopril (isto é sal 2,2-dimetilpropilamônio de perindopril) e sal t-octilamônio de perindopril (isto ésal 2,4,4-trimetil-2-pentilamônio de perindopril). Os referidos novos sais sãoobtidos na etapa (a) de acordo com o processo da presente invenção, comopreviamente descrito.
Os novos sais alquil amônio de perindopril de acordo com a pre-sente invenção são isolados em estados cristalinos bem definidos, adequa-dos para fácil manuseio. Por exemplo o sal t-octilamônio de perindopril ex-pressa ponto de fusão bem definido e tem um padrão de difração de raios Xem pó como indicado na figura 3 e apresenta os seguintes ângulos 2Θ carac-terísticos:
<table>table see original document page 9</column></row><table>De acordo com o processo da presente invenção a precipitaçãodos novos sais alquil amônio de perindopril durante a etapa (a) permite apurificação eficiente de perindopril. A purificação significa que o sal t-octilamônio resultante contém substancialmente menos impurezas do que omaterial de partida (isto é perindopril bruto). Um exemplo de purificação deperindopril por cristalização repetida de seu sal t-octi!amônio a partir de ace-tonitrila é representado no exemplo 3 e mostrado na tabela 2 em que a me-lhoria da pureza cromatográfica é de 72,5% para 99,8%.
Novos sais alquil amônio de perindopril de acordo com a presen-te invenção podem ser usados em um processo de preparação de perindo-pril erbumina de alta pureza, em que, em uma primeira opção, os referidossais são transferidos para perindopril erbumina via perindopril cristalino deacordo com o processo da presente invenção como previamente descrito.
Numa segunda opção a solução de perindopril obtida nas sube-tapas (bi3), (bii2) ou (bii2') é tratada com a t-butilamina para obtenção deperindopril erbumina por precipitação. Em uma terceira opção a solução deperindopril obtida nas subetapas (bi3), ou (bii2') é concentrada, o concentra-do obtido é diluído em um solvente orgânico, preferivelmente em acetato deetila, e a solução obtida é tratada com a t-butilamina para obtenção de pe-rindopril erbumina por precipitação.
Adicionalmente, novos sais alquil amônio de perindopril são es-táveis o bastante para serem armazenados por um período longo e podemser usados em composições farmacêuticas.
Em outro modo de realização a presente invenção refere-se aum processo como descrito acima, em que em uma etapa adicional o perin-dopril obtido após a etapa (b) ou novos sais alquil amônio do mesmo obtidosapós a etapa (a), são formulados em uma forma de dosagem farmaceutica-mente aceitável, sendo a referida forma de dosagem, em particular, umcomprimido, pílula, cápsula ou injetável.
Outro objeto da presente invenção refere-se a processos parapreparação de sal neopentilamônio de perindopril e/ou sal t-octilamônio deperindopril incluindo a etapa (a) de acordo com o processo da presente in-venção como previamente descrito.
Preferivelmente um processo para preparação de sal neopenti-lamônio de perindopril inclui as seguintes etapas de:
(a1) dissolução de perindopril bruto em um solvente orgânico, ou em umamistura de solventes orgânicos, ou em uma mistura de solvente orgâ-nico e água,
(a2) adição de neopentilamina,
(a3) opcionalmente resfriamento da solução obtida a temperatura inferior a 40°C, e
(a4) separação do precipitado obtido.
Os detalhes das etapas (a1), (a2), (a3) e (a4) já estão descritosacima.
Preferivelmente um processo para preparação de sal t-octilamônio de perindopril inclui as etapas a seguir de:
(a1) dissolução de perindopril bruto em um solvente orgânico, ou em umamistura de solvente orgânicos, ou em uma mistura de solvente orgâni-co e água,
(a2) adição de t-octilamina,
(a3) opcionalmente resfriamento da solução obtida a uma temperatura infe-rior a 40°C, e
(a4) separação do precipitado obtido.
Os detalhes das etapas (a1), (a2), (a3) e (a4) já estão descritosacima.
Processo mais preferido para preparação de sal t-octilamônio deperindopril inclui as etapas a seguir de:
(a1') dissolução de perindopril bruto em acetonitrila, preferivelmente incluin-do uma pequena quantidade de água, preferivelmente de até 5% (p/p)de água, mais preferivelmente de 0,5 a 3,5% de água,
(a2') adição de t-octilamina, preferivelmente a 40°C,
(a3') resfriamento da solução obtida a uma temperatura inferior a 10°C, pre-ferivelmente a 0°C, e
(a4') separação do precipitado obtido por filtração.Outro objeto da presente invenção refere-se a composições far-macêuticas incluindo um montante terapeuticamente eficaz de sal neopenti-lamônio de perindopril, sal t-octilamônio de perindopril ou perindopril cristali-no de alta pureza tendo pelo menos 99% de pureza cromatográfica, juntocom um ou mais veículos ou outros excipientes farmaceuticamente aceitá-veis.
Outro objeto da presente invenção refere-se a composições far-macêuticas contendo complexos de inclusão de sal neopentilamônio de pe-rindopril com ciclodextrinas ou seus derivados alquilados e hidroxialquilados,complexos de inclusão de sal t-octilamônio de perindopril com ciclodextrinasou seus derivados alquilados e hidroxialquilados ou complexos de inclusãode perindopril cristalino de alta pureza tendo pelo menos 99% de purezacromatográfica, com ciclodextrinas ou seus derivados alquilados e hidroxial-quilados junto com um ou mais veículos ou outros excipientes farmaceuti-camente aceitáveis. Preferivelmente ciclodextrinas ou seus derivados alqui-lados e hidroxialquilados são selecionados no grupo que consiste em α-, β-,γ- e ε-ciclodextrinas ou seus derivados metilados ou hidroxipropilados; maispreferivelmente são usados complexos de inclusão hidroxipropil-β-ciclodextrina.
Um montante terapeuticamente eficaz de sal de perindopril éaquele que inclui um montante de perindopril que seja apropriado em umaforma de dosagem útil para tratar hipertensão ou doenças cardiovasculares.Em geral, um montante farmaceuticamente eficaz de perindopril é 1 a 15 mgde perindopril, preferivelmente 2 a 8 mg.
Excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser seleciona-dos no grupo que consiste em ligantes, diluentes, desintegrantes, estabili-zantes, conservantes, lubrificantes, fragrâncias, agentes flavorizantes, ado-çantes e outros excipientes conhecidos no campo da tecnologia farmacêuti-ca. Preferivelmente, veículos e excipientes podem ser selecionados no gru-po que consiste em hidroxipropilcelulose, lactose, celulose microcristalina,carbonato de cálcio, amido, dióxido de silício coloidal, amido glicolato de só-dio, talco, estearato de magnésio, polivinilpirrolidona, e outros excipientesconhecidos no campo da tecnologia farmacêutica.
Opcionalmente, as composições farmacêuticas da invenção po-dem ser produtos de combinação contendo um ou mais componentes far-maceuticamente ativos adicionais além de perindopril. Preferivelmente, umcomponente farmaceuticamente ativo adicional é um diurético, por exemploindapamida.
Composições farmacêuticas adequadas são formas de dosagemsólidas, como comprimidos com liberação imediata ou liberação sustentadado princípio ativo, comprimidos efervescentes, comprimidos de dispersão ecápsulas.
As composições farmacêuticas podem ser preparadas por méto-dos conhecidos no campo da tecnologia farmacêutica.
Outro objetivo da presente invenção refere-se ao uso de sal ne-opentilamônio de perindopril, sal t-octilamônio de perindopril ou perindoprilcristalino de alta pureza tendo pelo menos 99% de pureza cromatográficapara preparação da composição farmacêutica para uso no tratamento dedoenças cardiovasculares, por exemplo, hipertensão ou insuficiência cardíaca.
Outro objeto da presente invenção refere-se a um método paratratamento de doenças cardiovasculares, por exemplo, hipertensão ou insu-ficiência cardíaca, compreendendo administrar a um paciente com necessi-dade desse tratamento de um montante terapeuticamente eficaz de sal neo-pentilamônio de perindopril, sal t-octilamônio de perindopril ou perindoprilcristalino de alta pureza tendo pelo menos 99% de pureza cromatográfica.
Os seguintes exemplos ilustram a invenção, mas não a limitamde qualquer maneira:
a figura 1 representa espectro IR de sal neopentilamônio de pe-rindopril.
a figura 2 representa espectro IR de sal t-octilamônio de perin-dopril.
a figura 3 representa diagrama de difração de raios X do sal t-octilamônio de perindopril.Exemplo 1
Preparação de Perindopril Bruto
Uma mistura de 9,54 g de éster benzílico de (2S,3aS,7aS)-2-carboxiperidroindol , 7,26 g de N-((S)-1-carbetoxibutil)-(S)-alanina e 12,7 gde 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio hexafluorofosfato em 225ml de acetonitrila é agitada em temperatura ambiente por 30 min, sendo,então acrescentado 560 ml de salmoura. O produto é extraído duas vezescom 400 ml de acetato de etila, os extratos combinados são lavados primei-ramente com 800 ml de água, acidificados com ácido clorídrico concentradoe então com 1,5 I de água.
A fase orgânica é seca com sulfato de sódio anidro e evaporadaa 40°C em vácuo para fornecer 13,5 g (88 %) de (2S,3aS,7aS)-((2-(1-(etoxicarbonil)-(S)-butilamino)-(S)-propionil)octaidroindol -2-carboxilato debenzila (éster benzílico de perindopril).
Éster benzílico de perindopril bruto (13,5 g) é dissolvido em 300ml de metanol, sendo adicionados à solução obtida 1,35 g de catalisador(10% paládio em carvão). A mistura é agitada em temperatura ambiente sobfluxo moderado de hidrogênio por mais 5 horas. O catalisador é, então, fil-trado, lavado com 50 ml de metanol e a solução é evaporada a 50°C em vá-cuo. O resíduo é perindopril bruto como composto oleoso incolor, claro(72,5% de área de perindopril).
Exemplo 2
Preparação de sal neopentilamônio de perindopril ( (2S,3aS,7aS)-((2-(1-(etoxicarbonil)-(S)-butilamino)-(S)-propionil)octaidro-indol-2-carboxilato de2,2-dimetilpropilamônio)
2,85 g de perindopril bruto obtido no exemplo 1 são dissolvidosem 30 ml de acetato de etila, sendo a solução, então, aquecida a 35°C., se-guido de adição de 2,4 ml de neopentilamina. A mistura é resfriada a -10°C eapós 24 h o precipitado é filtrado e seco. São obtidos 2,23 mg (63%) de salneopentilamônio de perindopril.
Ponto de Fusão: 80 -130°C (Kofler microstage), 85°C (início, DSC)
Espectro IR é apresentado na figura 2Exemplo 3
Preparação de sal t-octilamônio de perindopril ( (2S,3aS,7aS)-((2-(1-(etoxicarbonil)-(S)-butilamino)-(S)-propionil)octaidro-indol-2-carboxilato de2,4,4-trimetil-2-pentilamônio)
26,3 g de perindopril bruto obtido no exemplo 1 são dissolvidosem 300 ml de acetonitrila, a solução é, então aquecida a 40°C., seguindo-seadição de 21 ml de t-octilamina. Logo que os primeiros cristais começaram acristalizar, foram adicionados 2,5 ml de água e a mistura aquecida a tempe-ratura de refluxo para redissolver os cristais. A solução é, então resfriada a0°C e após 4 h o sal t-octilamônio precipitado é filtrado e seco. 21 g (59 %)de sal bruto é obtido e adicionalmente cristalizado da mistura de 300 ml deacetonitrila e 10 ml de água para fornecer 17,8 g de sal puro cristalino (85%de rendimento na recristalização).
Ponto de Fusão: 154°C - início, DSC
Espectro IR é apresentado na figura 2
Padrão de difração de raios X em pó é representado na figura 3 e mostra osseguintes ângulos 2Θ característicos (Tabela 1):
<table>table see original document page 15</column></row><table><table>table see original document page 16</column></row><table>
A Tabela 2 mostra um grau de purificação de perindopril atravésdo processo do exemplo 3 fornecido em pureza cromatográfica (% de área).
Tabela 2
<table>table see original document page 16</column></row><table>
Exemplo 4
Preparação de sal t-octilamônio de perindopril
13,6 g de perindopril obtido no exemplo 1 (contêm 91%) são dis-solvidos em 200 ml de acetonitrila e 1,25 ml de água são adicionados comagitação. A solução é, então aquecida a 40°C seguindo-se adição de 8,0 mlde t-octilamina, aquecimento lento até refluxo , e resfriamento final a O0C.Após 6 h a 0°C cristais precipitados são filtrados e secos para fornecer 13,1g de sal (78%).
Exemplo 5
Preparação de perindopril (ácido (2S,3aS,7aS)-((2-(1-(etoxicarbonil)-(S)-butilamino)-(S)-propionil)octaidroindol-2-carboxílico) puro a partir de sal t-octilamônio de perindopril
8,11 g de sal t-octilamônio de perindopril obtido no exemplo 4são suspensos em 100 ml de isopropanol, a mistura é aquecida a 60°C paraobtenção de uma solução que é resfriada a 25°C., e 936 mg de ácido sulfúri-co (96%, d=1,84) são acrescentados em gotas. A mistura obtida é agitadapor 30 min em temperatura ambiente e o precipitado é filtrado. O filtrado éevaporado até secura abaixo de 45°C., o resíduo é triturado com 15 ml dediisopropil éter e novamente evaporado até secura. A trituração é repetidaduas vezes para obtenção de uma massa viscosa, que é seca por 30-60 minem temperatura ambiente em alto vácuo para fornecer 6,0 g (100%) de pe-rindopril puro como um material brilhante sólido (contêm 97%).
Exemplo 6
Preparação de perindopril cristalino a partir de sal t-octilamônio de perindo-pril
994 mg de sal t-octilamônio de perindopril obtido do exemplo 4são suspensos em 32 ml de solução a 10% NaCI, e, então, 0,56 ml de ácidoacético e 0,30 ml de mistura 1:1 de HCI conc/água. A suspensão é aquecidaa 35°C por 10 min para dissolver o sal e a solução resultante é extraída duasvezes com 20 ml de diclorometano. Extratos combinados são re-lavados du-as vezes com 40 ml de solução a 10% de NaCI. Diclorometano é finalmenteremovido por evaporação, o resíduo é tratado com 10 ml de hexano, a mistu-ra é agitada por 5 horas e o material sólido é filtrado para fornecer 655 mgde perindopril cristalino (99,1%).
Exemplo 7
Preparação de perindopril erbumina a partir de sal t-octilamônio de perindo-pril
5,0 g de sal t-octilamônio de perindopril obtido no exemplo 4 sãodissolvidos em 150 ml de acetato de etila e 3 ml de água; a mistura é aque-cida até refluxo para obter a solução que é adicionalmente resfriada a 55°C.,e 564 mg de ácido sulfúrico (96%, d=1,84) são acrescentados em gotas. Asuspensão obtida é resfriada a temperatura ambiente e o sulfato precipitadoé filtrado. O filtrado é evaporado até secura abaixo de 45°C e o resíduo éseco em alto vácuo (abaixo de 2,1 Pa (1 mbar) para obtenção de 3,55 g deperindopril bruto.
1,49 g do resíduo (perindopril - área de 97,96 %) são dissolvidosem 18 ml de acetato de etila, sendo acrescentado 1,0 ml de t-butilamina. Amistura é aquecida até refluxo, a solução quente é filtrada sob pressão eresfriada a temperatura ambiente. O precipitado é filtrado e seco em vácuopara fornecer 1,12 g de perindopril erbumina (área de 99,83%)
Dados analíticos dos exemplos foram obtidos com os seguintesequipamentos:Pontos de fusão foram determinados em microscópio térmico deKofler e calorímetro dinâmico diferencial Mettler Toledo DSC822e
Espectros IR foram analisados em KBr em espectrofotômetroNicolet Nexus FTIR
Espectros de difração de raios X em pó da amostra foram regis-trados em Siemens D-5000 com técnica de reflexão: radiação CuKa1 faixade 2o a 37° 2Θ, etapa 0,04° 2Θ, tempo de integração 1 s.
Condições Cromatográficas:
Fase Móvel:
A: dissolver 0,92 g de heptansulfonato de sódio em 1000 ml de água, adicio-nar 1 ml de trietilamina e ajustar em pH 2,0 com uma mistura de ácido per-clórico e água
B: acetonitrila
Coluna: C8, 4 μηι, tamanho de poro de 6 nm, 250 χ 4,0 mm (Merck Supers-phere 60 RP-8)
Temperatura: 70 0CTaxa de Vazão: 1,5 ml/minComprimento de Onda: 215 nmVolume de Injeção: 20 μΙ
Tabela de Gradiente:
<table>table see original document page 18</column></row><table>
Equipamento: Módulo de separação Waters Alliance 2695, detector PDA2996, software Empower 5.0

Claims (31)

1. Processo para preparação de perindopril cristalino compreen-dendo nas etapas de:(a) transformação de perindopril bruto em um sal alquil amônio de perin-dopril selecionado no grupo consistendo em sal t-octilamônio de perin-dopril e sal neopentilamônio de perindopril, e(b) regeneração de perindopril dos referidos sais alquil amônio e isolamen-to de perindopril cristalino.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o referidosal alquil amônio de perindopril é sal t-octilamônio de perindopril.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o referidosal alquil amônio de perindopril é sal neopentilamônio de perindopril.
4. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a etapa(a) compreende as subetapas de:(a1) dissolução de perindopril bruto em um solvente orgânico, ou em umamistura de solvente orgânicos, ou em uma mistura de solvente orgâni-co e água,(a2) adição de uma amina selecionada no grupo consistindo em t-octilaminae neopentilamina,(a3) opcionalmente resfriamento da solução obtida em uma temperaturainferior a 40°C, e(a4) separação do precipitado obtido.
5. Processo de acordo com a reivindicação 4, em que o referidosolvente orgânico é selecionado no grupo consistindo em ésteres, nitrilas,cetonas, éteres, hidrogenocarbonetos clorados e alcoóis C4-Ce alquílicos.
6. Processo de acordo com a reivindicação 4, em que o referidosolvente orgânico é acetonitrila e a referida amina é t-octilamina.
7. Processo de acordo com a reivindicação 4, em que o referidosolvente orgânico é acetonitrila compreendendo menos de 5 % (p/p) de águae a referida amina é t-octilamina.
8. Processo de acordo com a reivindicação 4, em que o referidosolvente orgânico é acetato de etila e a referida amina é neopentilamina.
9. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a etapa(b) compreende as subetapas de:(bi1) dissolução do sal alquil amônio de perindopril obtido na etapa (a) emágua ou em uma solução aquosa de cloreto de sódio,(bi2) acidificação da solução aquosa obtida a um pH em que perindopril estána forma de ácido livre, preferivelmente por adição de pelo menos umácido orgânico ou mineral ou uma mistura dos mesmos,(bi3) extração do perindopril obtido na fase aquosa com um solvente orgânico,(bi4) evaporação do referido solvente orgânico,(bi5) tratamento do resíduo obtido com um solvente orgânico, e(bi6) separação do precipitado obtido por filtração e isolamento do perindo-pril cristalino.
10. Processo de acordo com a reivindicação 9, em que o ácidoadicionado na subetapa (bi2) é uma mistura de ácido acético e ácido clorí-drico.
11. Processo de acordo com a reivindicação 9, em que o solven-te orgânico usado na subetapa (bi3) é selecionado no grupo que consistindoem ésteres, hidrogenocarbonetos clorados, éteres ou hidrogenocarbonetosaromáticos.
12. Processo de acordo com a reivindicação 9, em que o solven-te orgânico usado na subetapa (bi3) é diclorometano.
13. Processo de acordo com a reivindicação 9, em que o solven-te orgânico usado na subetapa (bi5) é selecionado no grupo que consistindoem éteres ou hidrogenocarbonetos.
14. Processo de acordo com a reivindicação 9, em que o solven-te orgânico usado na subetapa (bi5) é hexano.
15. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a etapa(b) compreende as subetapas de:(biil) dissolução de sal t-octilamônio de perindopril obtido na etapa (a) emum solvente orgânico,(bii2) remoção do cátion t-octilamônio da solução obtida, e(bii3) evaporação do referido solvente orgânico para obtenção de perindo-pril cristalino.
16. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a etapa(b) compreende as subetapas de:(biil) dissolução de sal t-octilamônio de perindopril obtido na etapa (a) emum solvente orgânico,(bii2) tratamento da solução obtida com pelo menos um ácido, seguido porremoção do sal t-octilamônio insolúvel obtido, e(bii3) evaporação do referido solvente orgânico para obtenção de perindoprilcristalino.
17. Processo de acordo com a reivindicação 15 ou a reivindica-ção 16, em que o referido solvente orgânico usado na subetapa (biil) é sele-cionado no grupo que consiste em alcoóis, acetonitrila e acetato de etila.
18. Processo de acordo com a reivindicação 15 ou a reivindica-ção 16, em que o referido solvente orgânico usado na subetapa (biil) é iso-propanol.
19. Processo de acordo com a reivindicação 16, em que o referi-do ácido usado na subetapa (bii2) é ácido sulfúrico.
20. Processo de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 19, em que em uma etapa adicional o perindopril obtido após a etapa (b) ounovos sais alquil amônio do mesmo obtidos após a etapa (a), são formula-dos em uma forma de dosagem farmaceuticamente aceitável.
21. Sal t-octilamônio de perindopril.
22. Sal t-octilamônio de perindopril cristalino caracterizado pelofato de um padrão de difração de raios X em pó compreendendo a seguintecaracterística dos ângulos de difração (2Θ):<table>table see original document page 21</column></row><table><table>table see original document page 22</column></row><table>
23. Sal t-octilamônio de perindopril obtido caracterizado por pa-drão de difração de raios X em pó indicado na figura 3.
24. Processo para preparação de sal t-octilamônio de perindoprilcompreendendo as seguintes etapas de:(a1) dissolução de perindopril bruto em um solvente orgânico, ou em umamistura de solvente orgânicos, ou em uma mistura de solvente orgâni-co e água,(a2) adição de t-octilamina,(a3) opcionalmente resfriamento da solução obtida a uma temperatura infe-rior a 40°C, e(a4) separação do precipitado obtido.
25. Sal neopentilamônio de perindopril.
26. Processo para preparação de sal neopentilamônio de perin-dopril compreendendo as etapas de:(a1) dissolução de perindopril bruto em um solvente orgânico, ou em umamistura de solventes orgânicos, ou em uma mistura de solvente orgâni-co e água,(a2) adição de neopentilamina,(a3) opcionalmente resfriamento da solução obtida a uma temperatura infe-rior a 40°C, e(a4) separação do precipitado obtido.
27. Processo para preparação de perindopril erbumina compre-endendo um processo para preparação de perindopril cristalino de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 a 19.
28. Uso de sal t-octilamônio de perindopril ou sal neopentilamô-nio de perindopril para preparação de perindopril erbumina.
29. Composição farmacêutica compreendendo um montante te-rapeuticamente eficaz de sal neopentilamônio de perindopril, sal t-octilamônio de perindopril ou perindopril cristalino de alta pureza tendo pelomenos 99% de pureza cromatográfica, junto com um ou mais veículos ououtros excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
30. Composição farmacêutica contendo complexos de inclusãode sal neopentilamônio de perindopril, sal t-octilamônio de perindopril ou pe-rindopril cristalino de alta pureza tendo pelo menos 99% de pureza cromato-gráfica, com ciclodextrinas ou seus derivados alquilados e hidroxialquiladosjunto com um ou mais veículos ou outros excipientes farmaceuticamenteaceitáveis.
31. Uso de sal neopentilamônio de perindopril, sal t-octilamôniode perindopril ou perindopril cristalino de alta pureza tendo pelo menos 99%de pureza cromatográfica para preparação de uma composição farmacêuticapara uso no tratamento de doenças cardiovasculares.
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