JP2009502833A - 結晶形ペリンドプリルの製造方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、結晶形ペリンドプリルの新規製造方法に関する。本発明はまた、ペリンドプリルの新規アルキルアンモニウム塩およびそれらの製造方法にも関する。

Description

本発明は、高純度結晶形ペリンドプリルの新規製造方法に関する。本発明はまた、ペリンドプリルの新規アルキルアンモニウム塩に関する。

ペリンドプリルおよびその薬学的に許容される塩はアンジオテンシン変換酵素阻害剤として知られ、心血管疾患の治療、特に高血圧および心不全の治療に用いられている。ペリンドプリルは、化学的に（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−（（２−（１−（エトキシカルボニル）−（Ｓ）−ブチルアミノ）−（Ｓ）−プロピオニル）オクタヒドロ−インドール−２−カルボン酸として知られ、式（Ｉ）により表される。

ペリンドプリルは、光学的に純粋なＳ，Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｓ異性体およびナトリウム塩の形で、最初ＥＰ００４９６５８Ｂ１および米国特許第４，５０８，７２９号に開示された。その後、多くの特許および特許出願、例えばＥＰ０３０８３４１Ｂ１、ＥＰ１２７９６６５Ａ１、ＷＯ２００４／０９９２３６などが、ペリンドプリルの製造のための種々の方法を記載している。

非塩形のペリンドプリルは、その製造方法および不純物の存在により、油性、非晶質、または難結晶性物質である。現在のところ、ペリンドプリルｔｅｒｔ−ブチルアミン塩、すなわちペリンドプリルエルブミン（ＥＰ０３０８３４１に最初に開示された）のみが医薬用途に使用するための十分に優れた結晶性を有している（すなわち明確かつ安定な物理的特性を有する）。ＥＰ１２９６９４７Ｂ１、ＥＰ１２９４６８９ＡおよびＥＰ１２９６９４８Ｂ１は、それぞれペリンドプリルエルブミンのα、βおよびγ結晶体を開示している。ＷＯ２００４／１１３２９３はペリンドプリルエルブミンのδおよびε結晶体を開示し、ＷＯ２００４／０４６１７２はペリンドプリルエルブミンの一水和物を開示している。

純粋なペリンドプリルエルブミンの製造方法に関する先行技術文献を挙げることもできる。例えば、ＷＯ２００５／０１９１７３は、ペリンドプリルまたはその塩の水溶液をｐＨ４．０〜６．５で、適切な有機溶媒により抽出し、ついで有機層を分離し、ｔｅｒｔ−ブチルアミンを添加することによりペリンドプリルエルブミンを製造することによる、純粋なペリンドプリルエルブミンの製造方法を記載している。しかしながら、この文献も、他の公表された先行技術も、結晶形ペリンドプリルの単離を開示していない。

結晶形ペリンドプリルおよびその製造方法は、特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００２８３にのみ記載されている。前記出願に記載された方法によれば、粗製ペリンドプリルはカラム濾過により精製される。しかしながら、カラム濾過の使用は、工業規模で実施する方法には好都合ではない。

従って、工業規模で使用でき、高純度の最終生成物を得ることを可能にする結晶形ペリンドプリルの改良製造方法を開発する必要性がある。

本発明は、ペリンドプリルｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩およびペリンドプリルネオペンチルアンモニウム塩からなる群から選択されるペリンドプリルの新規アルキルアンモニウム塩による結晶形ペリンドプリルの新規製造方法を提供する。

本発明の方法は、先行技術において知られている方法に伴う欠点、すなわちカラム濾過の使用を避け、工業規模での結晶形ペリンドプリルの製造を可能にし、高いクロマトグラフ純度を有する式（Ｉ）の結晶形ペリンドプリルを提供する。

本発明の第１の目的は、
（ａ）粗製ペリンドプリルを、ペリンドプリルｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩およびペリンドプリルネオペンチルアンモニウム塩からなる群から選択されるペリンドプリルアルキルアンモニウム塩に変換する段階、および
（ｂ）前記ペリンドプリルアルキルアンモニウム塩からペリンドプリルを再生し、結晶形ペリンドプリルを単離する段階
を含む、好ましくは少なくとも９９％のクロマトグラフ純度を有する、結晶形ペリンドプリルの製造方法に関する。

好ましい本発明記載の方法において、段階（ａ）は、
（ａ１）粗製ペリンドプリルを有機溶媒、有機溶媒の混合物または有機溶媒と水の混合物に溶解する下位段階、
（ａ２）ｔｅｒｔ−オクチルアミンおよびネオペンチルアミンからなる群から選択されるアミンを添加する下位段階、
（ａ３）場合により、得られた溶液を４０℃以下の温度に冷却する下位段階、および
（ａ４）得られた沈殿物を分離する下位段階
を含む。

下位段階（ａ１）において用いられる有機溶媒は、例えば、エステル、ニトリル、ケトン、エーテル、塩化炭化水素およびＣ_４−Ｃ_８アルキルアルコールまたはその混合物からなる群から選択される。下位段階（ａ１）において用いられる好ましい溶媒はエステルまたはニトリルである。下位段階（ａ１）において用いられるより好ましい溶媒は、酢酸イソプロピル、酢酸エチルまたはアセトニトリルである。

ペリンドプリルｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩の製造のための、下位段階（ａ１）において用いられる最も好ましい溶媒はアセトニトリルであり、特に、少量の水、好ましくは５％（ｗ／ｗ）以下の水、より好ましくは約０．５〜約３．５％の水を含むアセトニトリルである。

ペリンドプリルネオペンチルアンモニウム塩の製造のための、下位段階（ａ１）において用いられる最も好ましい溶媒は酢酸エチルである。

下位段階（ａ２）においてアミンを添加する前に、可能性のある不溶性不純物を除去するために、下位段階（ａ１）から得られる溶液を、場合により濾過することができる。

段階（ａ２）において用いられるアミンは、ニート形態または溶解形で、一度に、数度に分けて、または滴下で、好ましくは約−２０℃〜使用有機溶媒の還流温度で、添加することができる。好ましくは、アミンは約３０℃〜約４０℃の温度で添加される。アミンは、約１：１．１〜約１：５当量の過剰で添加される。好ましくは、約１：１．５〜約１：３当量である。

下位段階（ａ３）において、溶液は好ましくは２０℃以下の温度に冷却される。より好ましくは、ｔｅｒｔ−オクチルアミンを含む溶液は、１０℃以下、最も好ましくは０℃に冷却される。

より好ましくは、ネオペンチルアミンを含む溶液は、０℃以下、最も好ましくは−１０℃に冷却される。

好ましくは、下位段階（ａ４）において、沈殿物は濾過により分離される。

下位段階（ａ４）における沈殿物の濾過は、好ましくは、下位段階（ａ３）の完了後約０．５〜約２４時間に、より好ましくは下位段階（ａ３）の完了後約２〜約６時間に実施される。

段階（ｂ）に入る前に、場合により下位段階（ａ４）から得られる沈殿物を再結晶することができる。再結晶は、段階（ａ）に用いられるものと同じ溶媒、またはエステル、ニトリル、ケトン、エーテル、塩化炭化水素およびＣ_４−Ｃ_８アルキルアルコールからなる群から選択される他の溶媒、またはそれらの混合物、またはそれらと水の混合物から実施される。前記再結晶に用いられる好ましい溶媒は、エステル、ニトリル、それらの混合物またはそれらと水の混合物である。前記再結晶に用いられる最も好ましい溶媒は、アセトニトリルと水の混合物である。

優れた結果を得るための本発明記載のより好ましい方法において、段階（ａ）は、
（ａ１’）粗製ペリンドプリルを、好ましくは、少量の水、好ましくは５％（ｗ／ｗ）以下の水、より好ましくは０．５〜３．５％の水を含むアセトニトリルに溶解する下位段階、
（ａ２’）ｔｅｒｔ−オクチルアミンを、好ましくは４０℃で添加する下位段階、
（ａ３’）得られた溶液を１０℃以下の温度、好ましくは０℃に冷却する下位段階、および
（ａ４’）濾過により得られた沈殿物を分離する下位段階
を含む。

本発明記載の方法の好ましい第１選択肢（ｂｉ）において、段階（ｂ）は、
（ｂｉ１）段階（ａ）から得られるペリンドプリルアルキルアンモニウム塩を水または塩化ナトリウム水溶液に溶解する下位段階、
（ｂｉ２）得られた水溶液を、好ましくは、少なくとも１つの有機酸もしくは鉱酸またはそれらの混合物を添加することにより、ペリンドプリルが遊離酸の形であるｐＨに酸性化する下位段階、
（ｂｉ３）得られたペリンドプリルを水相から有機溶媒で抽出する下位段階、
（ｂｉ４）前記有機溶媒を留去する下位段階、
（ｂｉ５）得られた残渣を有機溶媒で処理する下位段階、および
（ｂｉ６）得られた沈殿物を濾過により分離し、結晶形ペリンドプリルを単離する下位段階
を含む。

好ましくは、下位段階（ｂｉ２）において、Ｃ_１−Ｃ_６アルカン酸および強鉱酸を含む混合物、より好ましくは酢酸および塩酸を含む混合物が添加される。段階（ｂｉ２）において、出発ペリンドプリルアルキルアンモニウム塩に対して、好ましくは約１〜約４当量、より好ましくは約１〜約２当量、最も好ましくは約１．０５〜約１．１５当量の酸が添加される。

ペリンドプリルアルキルアンモニウム塩を溶解するために、場合により、下位段階（ｂｉ２）から得られる懸濁液は、約３０℃〜約５０℃、好ましくは約３５℃の温度に加熱される。

好ましくは、段階（ｂｉ３）において用いられる有機溶媒は、エステル、塩化炭化水素、エーテルまたは芳香族炭化水素からなる群から選択され、より好ましくは、段階（ｂｉ３）において用いられる有機溶媒は、酢酸エチルまたはジクロロメタンであり、最も好ましくはジクロロメタンである。

好ましくは、段階（ｂｉ５）において用いられる有機溶媒は、エーテルまたは炭化水素からなる群から選択され、より好ましくは、段階（ｂｉ５）において用いられる有機溶媒は、ジエチルエーテルまたはヘキサンであり、最も好ましくはヘキサンである。

本発明記載の方法のより好ましい第１選択肢（ｂｉ）において、段階（ｂ）は、
（ｂｉ１’）段階（ａ）から得られるペリンドプリルｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩を塩化ナトリウム水溶液に溶解する下位段階、
（ｂｉ２’）得られた水溶液を、酢酸および塩酸の混合物を添加することにより、ペリンドプリルが遊離酸の形であるｐＨに酸性化する下位段階、
（ｂｉ３’）得られたペリンドプリルを水相からジクロロメタンで抽出する下位段階、
（ｂｉ４’）前記ジクロロメタンを留去する下位段階、
（ｂｉ５’）得られた残渣をヘキサンで処理する下位段階、および
（ｂｉ６’）得られた沈殿物を濾過により分離し、結晶形ペリンドプリルを単離する下位段階
を含む。

本発明記載の方法の好ましい第２選択肢（ｂｉｉ）において、段階（ｂ）は、
（ｂｉｉ１）段階（ａ）から得られるペリンドプリルｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩を有機溶媒に溶解する下位段階、
（ｂｉｉ２）得られた溶液からｔｅｒｔ−オクチルアンモニウムカチオンを除去する下位段階、および
（ｂｉｉ３）前記有機溶媒を留去して結晶形ペリンドプリルを得る下位段階
を含む。

好ましくは、下位段階（ｂｉｉ１）において、ペリンドプリルｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩は、アルコール、アセトニトリルおよび酢酸エチルからなる群、好ましくはイソプロパノールから選択される有機溶媒に溶解される。場合により、ペリンドプリルアルキルアンモニウム塩を完全に溶解するために得られた混合物を加熱する。

好ましくは、下位段階（ｂｉｉ２）において、ｔｅｒｔ−オクチルアンモニウムカチオンは、下位段階（ｂｉｉ１）から得られる溶液から、その不溶性塩の形でそれを沈殿させ、ついで濾去することにより除去される。従って、下位段階（ｂｉｉ１）から得られる溶液は、使用溶媒中でｔｅｒｔ−オクチルアンモニウムカチオンと共に不溶性塩を形成するアニオンを生成する少なくとも１つの酸で処理される。好ましくは、下位段階（ｂｉｉ１）において用いられる有機溶媒は、アルコールおよび酢酸エチルからなる群から選択される。好ましくは、下位段階（ｂｉｉ２）において用いられる酸は無機酸である。より好ましい例において、下位段階（ｂｉｉ１）において用いられる有機溶媒はイソプロパノールであり、下位段階（ｂｉｉ２）において用いられる酸は硫酸である。

好ましくは、下位段階（ｂｉｉ２）において、酸は約３０℃〜約４０℃の温度で添加される。

本発明記載の方法のより好ましい第２選択肢（ｂｉｉ）において、段階（ｂ）は、
（ｂｉｉ１’）段階（ａ）から得られるペリンドプリルｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩を有機溶媒に溶解する下位段階、
（ｂｉｉ２’）得られた溶液を少なくとも１つの酸で処理し、ついで得られた不溶性ｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩を除去する下位段階、および
（ｂｉｉ３’）前記有機溶媒を留去して結晶形ペリンドプリルを得る下位段階
を含む。

本発明記載の方法の最も好ましい第２選択肢（ｂｉｉ）において、段階（ｂ）は，
（ｂｉｉ１”）段階（ａ）から得られるペリンドプリルｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩をイソプロパノールに溶解する下位段階、
（ｂｉｉ２”）得られた溶液を硫酸で処理し、ついで得られた不溶性硫酸ｔｅｒｔ−オクチルアンモニウムを除去する下位段階、
（ｂｉｉ４”）イソプロパノールを留去して、結晶形ペリンドプリルを得る下位段階
を含む。

本発明の製造方法により得られる結晶形ペリンドプリルは高純度であり、好ましくはクロマトグラフ純度が少なくとも９９％であり、高純度ペリンドプリルエルブミンの製造に使用できる。このような純粋なペリンドプリルエルブミンは、クロマトグラフ純度が９９，６％以上であり、好ましくは９９，８％以上である。ペリンドプリルからペリンドプリルエルブミンを製造する方法は先行技術から公知である。

本発明の第２の目的は、ペリンドプリルの新規アルキルアンモニウム塩に関する。ペリンドプリルの種々の金属および有機アンモニウムカチオンを数十チェックしたところ、驚いたことに、ペリンドプリルｔｅｒｔ−ブチルアミン塩以外には、ペリンドプリルの２つの塩のみが十分な非吸湿性および明確な物理的特性を有することが見いだされた。これらの塩は、ペリンドプリルネオペンチルアンモニウム塩（すなわちペリンドプリル２，２−ジメチルプロピルアンモニウム塩）およびペリンドプリルｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩（すなわちペリンドプリル２，４，４−トリメチル−２−ペンチルアンモニウム塩）である。前記新規塩は、既述のように、本発明の方法記載の段階（ａ）により得られる。

本発明記載のペリンドプリルの新規アルキルアンモニウム塩は、明確な結晶状態で単離され、容易な取り扱いに適している。例えば、ペリンドプリルｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩は明確な融点を示し、図３のように図示される粉末Ｘ線回折パターンを有し、以下の特徴的な２θ角度を示す：

本発明の方法によれば、段階（ａ）中のペリンドプリルの新規アルキルアンモニウム塩の沈殿により、ペリンドプリルを効率的に精製することが可能になる。精製とは、得られたｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩が出発物質（すなわち粗製ペリンドプリル）よりも実質的により少ない不純物を含有することを意味する。アセトニトリルからのペリンドプリルｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩の反復結晶化によるペリンドプリルの精製の例は実施例３および表２に示してあり、クロマトグラフ純度の改善は７２．５％から９９．８％である。

本発明記載のペリンドプリル新規アルキルアンモニウム塩は、高純度ペリンドプリルエルブミンの製造方法に使用できる、ここで第１選択肢において、前記塩は、既述のように、本発明の方法に従って、結晶形ペリンドプリルを介してペリンドプリルエルブミンに変換される。第２選択肢において、下位段階（ｂｉ３）、（ｂｉｉ２）または（ｂｉｉ２’）から得られるペリンドプリル溶液をｔｅｒｔ−ブチルアミンで処理して、沈殿によりペリンドプリルエルブミンを得る。第３選択肢において、下位段階（ｂｉ３）、（ｂｉｉ２）または（ｂｉｉ２’）から得られるペリンドプリル溶液を濃縮し、得られた濃縮物を有機溶媒、好ましくは酢酸エチルで希釈し、得られた溶液をｔｅｒｔ−ブチルアミンで処理して、沈殿によりペリンドプリルエルブミンを得る。

さらにまた、ペリンドプリルの新規アルキルアンモニウム塩は長期に保存するために十分に安定であり、医薬組成物に使用できる。

他の実施形態において、本発明は、さらなる段階において、段階（ｂ）後に得られるペリンドプリルまたは段階（ａ）後に得られる新規アルキルアンモニウム塩が、薬学的に許容される剤形に製剤化される。詳細には前記剤形は錠剤、ピル、カプセルまたは注射剤である。

本発明の他の目的は、既述のように、本発明の方法記載の段階（ａ）を含む、ペリンドプリルネオペンチルアンモニウム塩および／またはペリンドプリルｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩の製造方法に関する。

好ましくは、ペリンドプリルネオペンチルアンモニウム塩の製造方法は、
（ａ１）粗製ペリンドプリルを有機溶媒、有機溶媒の混合物または有機溶媒と水の混合物に溶解する段階、
（ａ２）ネオペンチルアミンを添加する段階、
（ａ３）場合により得られた溶液を４０℃以下の温度に冷却する段階、および
（ａ４）得られた沈殿物を分離する段階
を含む。

段階（ａ１）、（ａ２）、（ａ３）および（ａ４）の詳細は前述のとおりである。

好ましくは、ペリンドプリルｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩の製造方法は、
（ａ１）粗製ペリンドプリルを有機溶媒、有機溶媒の混合物または有機溶媒と水の混合物に溶解する段階、
（ａ２）ｔｅｒｔ−オクチルアミンを添加する段階、
（ａ３）場合により得られた溶液を４０℃以下の温度に冷却する段階、および
（ａ４）得られた沈殿物を分離する段階
を含む。

段階（ａ１）、（ａ２）、（ａ３）および（ａ４）の詳細は前述のとおりである。

ペリンドプリルｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩のより好ましい製造方法は、
（ａ１’）粗製ペリンドプリルを、好ましくは、少量の水、好ましくは５％（ｗ／ｗ）以下の水、より好ましくは０．５〜３．５％の水を含むアセトニトリルに溶解する段階、
（ａ２’）ｔｅｒｔ−オクチルアミンを、好ましくは４０℃で添加する段階、
（ａ３’）得られた溶液を１０℃以下の温度、好ましくは０℃に冷却する段階、および
（ａ４’）濾過により得られた沈殿物を分離する段階
を含む。

本発明の他の目的は、１以上の薬学的に許容される担体または他の賦形剤と共に、ペリンドプリルネオペンチルアンモニウム塩、ペリンドプリルｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩または少なくとも９９％のクロマトグラフ純度を有する高純度結晶形ペリンドプリルの治療的有効量を含む医薬組成物に関する。

本発明の他の目的は、１以上の薬学的に許容される担体または他の賦形剤と共に、ペリンドプリルネオペンチルアンモニウム塩とシクロデキストリンまたはそれらのアルキル化およびヒドロキシアルキル化誘導体との包接錯体、ペリンドプリルｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩とシクロデキストリンまたはそれらのアルキル化およびヒドロキシアルキル化誘導体との包接錯体またはクロマトグラフ純度が少なくとも９９％の高純度結晶形ペリンドプリルと、シクロデキストリンまたはそれらのアルキル化およびヒドロキシアルキル化誘導体との包接錯体を含む医薬組成物に関する。好ましくは、シクロデキストリンまたはそれらのアルキル化およびヒドロキシアルキル化誘導体は、α−、β−、γ−およびε−シクロデキストリンまたはそれらのメチル化もしくはヒドロキシプロピル化誘導体からなる群から選択され、より好ましくはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン包接錯体が用いられる。

ペリンドプリル塩の治療的有効量は、高血圧または心血管疾患を治療するために有用な剤形に適するペリンドプリルの量を含む、ペリンドプリル塩の量である。一般に、ペリンドプリルの薬学的に有効な量は、ペリンドプリル１から１５ｍｇ、好ましくは２から８ｍｇである。

薬学的に許容される賦形剤は、製剤技術分野で公知の結合剤、希釈剤、崩壊剤、安定化剤、防腐剤、滑沢剤、芳香剤、風味剤、甘味料および他の賦形剤からなる群から選択され得る。好ましくは、担体および賦形剤は、製剤技術の分野で公知のヒドロキシプロピルセルロース、ラクトース、微結晶セルロース、炭酸カルシウム、デンプン、コロイド状二酸化ケイ素、デンプングリコール酸ナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドンおよび他の賦形剤からなる群から選択され得る。

本発明の医薬組成物は、場合によりペリンドプリルに加えて１以上の追加の医薬活性成分を含む組み合わせ剤であることができる。好ましくは、追加の医薬活性成分は、利尿薬、例えばインダパミドである。

適切な医薬組成物は、活性成分の即時放出または持続放出錠剤、発泡錠、分散錠およびカプセルなどの固体剤形である。

医薬組成物は、製剤技術の分野で公知の方法により製造できる。

本発明の他の目的は、心血管疾患、例えば高血圧または心不全の治療に使用する医薬組成物の製造のための、ペリンドプリルネオペンチルアンモニウム塩、ペリンドプリルｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩または少なくとも９９％のクロマトグラフ純度を有する高純度結晶形ペリンドプリルの使用に関する。

本発明の他の目的は、心血管疾患、例えば高血圧または心不全の治療方法であって、それを必要とする患者にペリンドプリルネオペンチルアンモニウム塩、ペリンドプリルｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩または少なくとも９９％のクロマトグラフ純度を有する高純度結晶形ペリンドプリルの治療的有効量を投与することを含む前記方法に関する。

以下の実施例は本発明を例示するものであるが、本発明を何ら制限するものではない。

粗製ペリンドプリルの製造
（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−カルボキシペルヒドロインドールベンジルエステル（９．５４ｇ）、Ｎ−（（Ｓ）−１−カルベトキシブチル）−（Ｓ）−アラニン（７．２６ｇ）、およびＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１２．７ｇ）のアセトニトリル（２２５ｍｌ）中の混合物を室温で３０分間撹拌し、食塩水（５６０ｍｌ）を加える。生成物を酢酸エチル（４００ｍｌ）で２度抽出し、合わせた抽出物を水（８００ｍｌ）で１回洗浄し、濃塩酸で酸性化し、ついでついで水（１．５ｌ）で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下４０℃で留去して、ベンジル（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−（（２−（１−（エトキシカルボニル）−（Ｓ）−ブチルアミノ）−（Ｓ）−プロピオニル）オクタヒドロインドール−２−カルボキシラート（ペリンドプリルベンジルエステル）（１３．５ｇ，８８％）を得る。

ペリンドプリルの粗製ベンジルエステル（１３．５ｇ）をメタノール（３００ｍｌ）に溶解し、得られた溶液に触媒（１０％パラジウム／カーボン）（１．３５ｇ）を添加する。水素を中程度に流しながら、室温でさらに５時間混合物を撹拌する。ついで触媒を濾去し、メタノール（５０ｍｌ）で洗浄し、溶液を減圧下５０℃で留去する。残渣は透明、無色、油性の化合物（ペリンドプリル７２．５％の面積）としての粗製ペリンドプリルである。

ペリンドプリルネオペンチルアンモニウム塩（２，２−ジメチルプロピルアンモニウム（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−（（２−（１−（エトキシカルボニル）−（Ｓ）−ブチルアミノ）−（Ｓ）−プロピオニル）オクタヒドロ−インドール−２−カルボキシラート）の製造
実施例１から得られる粗製ペリンドプリル（２．８５ｇ）を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解し、ついで溶液を３５℃に加熱し、次にネオペンチルアミン（２．４ｍｌ）を加える。混合物を−１０℃に冷却し、２４時間後、沈殿物を濾去し、乾燥する。ペリンドプリルネオペンチルアンモニウム塩（２．２３ｍｇ，６３％）が得られる。
融点：８０〜１３０℃（分解）（Ｋｏｆｌｅｒ ｍｉｃｒｏｓｔａｇｅ）、８５℃（融解開始温度、ＤＳＣ）。
ＩＲスペクトルは図２に示す。

ペリンドプリルｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩（２，４，４−トリメチル−２−ペンチルアンモニウム（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−（（２−（１−（エトキシカルボル）−（Ｓ）−ブチルアミノ−（Ｓ）−プロピオニル）オクタヒドロ−インドール−２−カルボキシラート）の製造
実施例１から得られる粗製ペリンドプリル（２６．３ｇ）をアセトニトリル（３００ｍｌ）に溶解し、ついで溶液を４０℃に加熱し、ｔｅｒｔ−オクチルアミン（２１ｍｌ）を加える。最初に結晶が生成しはじめたら、水２．５ｍｌを加え、結晶を再溶解するために混合物を還流温度に加熱する。ついで溶液を０℃に冷却し、４時間後、沈殿したｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩を濾去し、乾燥して粗製塩（２１ｇ，５９％）を得、アセトニトリル（３００ｍｌ）および水（１０ｍｌ）の混合物からさらに結晶化して、結晶形純粋塩（１７．８ｇ，再結晶収率８５％）を得る。
融点１５４℃（分解）（融解開始点、ＤＳＣ）。
ＩＲスペクトルは図２に示す。
Ｘ線粉末回折パターンを図３に示すが、以下の特徴的な２θ角度（表１）を示す。

ペリンドプリルｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩の製造
実施例１から得られるペリンドプリル（１３．６ｇ，純度９１％）をアセトニトリル（２００ｍｌ）に溶解し、撹拌しながら水（１．２５ｍｌ）を加える。ついで溶液を４０℃に加熱し、ｔｅｒｔ−オクチルアミン（８．０ｍｌ）を加え、さらにゆっくり加熱して還流し、最後に０℃に冷却する。０℃で６時間後、沈殿した結晶を濾去し、乾燥して塩（１３．１ｇ，７８％）を得る。

ペリンドプリルｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩からの純粋なペリンドプリル（（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−（（２−（１−（エトキシカルボニル）−（Ｓ）−ブチルアミノ）−（Ｓ）−プロピオニル）オクタヒドロインドール−２−カルボン酸）の製造
実施例４から得られるペリンドプリルｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩（８．１１ｇ）をイソプロパノール（１００ｍｌ）に懸濁し、混合物を６０℃に加熱して溶液を得、これをさらに２５℃に冷却し、硫酸（９６％，ｄ＝１．８４）（９３６ｍｇ）を滴下する。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、沈殿物を濾去する。濾液を４５℃以下で蒸発乾固し、残渣をジイソプロピルエーテル（１５ｍｌ）で粉末化し、再度蒸発乾固する。粉末化を２度繰り返し、粘性のある塊を得、これを高真空下室温で３０〜６０分間乾燥して、純粋なペリンドプリル６．０ｇ（１００％）を固体のガラス状物質（純度９７％）として得る。

ペリンドプリルｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩からの結晶形ペリンドプリルの製造
実施例４から得られるペリンドプリルｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩（９９４ｍｇ）を、１０％ＮａＣｌ溶液（３２ｍｌ）に懸濁し、ついで酢酸（０．５６ｍｌ）および濃ＨＣｌ／水１：１混合物（０．３０ｍｌ）を加える。塩を溶解するために懸濁液を３５℃で１０分間加熱し、得られた溶液をジクロロメタン（２０ｍｌ）で２度抽出する。合わせた抽出物を１０％ＮａＣｌ溶液（４０ｍｌ）で再洗浄する。最終的に蒸発によりジクロロメタンを除去し、残渣をヘキサン（１０ｍｌ）で処理し、混合物を５時間撹拌し、固形物を濾去して結晶形ペリンドプリル（６５５ｍｇ，９９．１％）を得る。

ペリンドプリルｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩からのペリンドプリルエルブミンの製造
実施例４から得られるペリンドプリルｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩（５．０ｇ）を酢酸エチル（１５０ｍｌ）および水（３ｍｌ）に溶解し、混合物を加熱還流して溶液を得、これをついで５５℃に冷却し、硫酸（９６％，ｄ＝１．８４）（５６４ｍｇ）を滴下する。得られた懸濁液を室温に冷却し、沈殿する硫酸塩を濾去する。濾液を４５℃以下で蒸発乾固し、残渣を高真空で（１ｍｂａｒ以下）で乾燥し、粗製ペリンドプリル（３．５５ｇ）を得る。

残渣（ペリンドプリル（９７．９６面積％））（１．４９ｇ）を酢酸エチル（１８ｍｌ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（１．０ｍｌ）を加える。混合物を加熱還流し、熱溶液を加圧下で濾過し、室温に冷却する。沈殿物を濾去し、減圧下で乾燥し、ペリンドプリルエルブミン（９９．８３面積％）（１．１２ｇ）を得る。

実施例における分析データは、以下の機器により得た。

融点は、Ｋｏｆｌｅｒ高温顕微鏡および示差走査熱量計Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ８２２ｅにより測定した。

ＩＲスペクトルは、Ｎｉｃｏｌｅｔ Ｎｅｘｕｓ ＦＴＩＲ分光光度計により、ＫＢｒ法で分析した。

試料の粉末Ｘ線回折スペクトルは、Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｄ−５０００を用い、ＣｕＫα放射線反射法（２θ測定範囲２°〜３７°、２θ段階０．０４°、積分時間１秒）により、測定した。

クロマトグラフ条件
移動層：
Ａ：ナトリウムヘプタンスルホナート０．９２ｇを水１０００ｍｌに溶解し、トリエチルアミン１ｍｌを加え、過塩素酸および水の混合物でｐＨ２．０に調節する
Ｂ：アセトニトリル
カラム：Ｃ８、４μｍ、孔径６ｎｍ、２５０ｘ４，０ｍｍ（Ｍｅｒｃｋ Ｓｕｐｅｒ ｓｐｈｅｒｅ ６０ＲＰ−８）
温度：７０℃
流速：１．５ｍｌ／ｍｍ
波長：２１５ｎｍ
注入量：２０μｌ
勾配表：

装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９５ ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ｍｏｄｕｌｅ、検出器ＰＤＡ２９９６、ソフトウェアＥｍｐｏｗｅｒ５．０。

ペリンドプリルネオペンチルアンモニウム塩のＩＲスペクトルである。 ペリンドプリルｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩のＩＲスペクトルである。 ペリンドプリルｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩のＸ線回折図である。

Claims (31)

1. （ａ）粗製ペリンドプリルを、ペリンドプリルｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩およびペリンドプリルネオペンチルアンモニウム塩からなる群から選択されるペリンドプリルアルキルアンモニウム塩に変換する段階、および
   （ｂ）前記アルキルアンモニウム塩からペリンドプリルを再生し、結晶形ペリンドプリルを単離する段階
   を含む結晶形ペリンドプリルの製造方法。
2. ペリンドプリルアルキルアンモニウム塩がペリンドプリルｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩である、請求項１記載の方法。
3. ペリンドプリルアルキルアンモニウム塩がペリンドプリルネオペンチルアンモニウム塩である、請求項１記載の方法。
4. 段階（ａ）が、
   （ａ１）粗製ペリンドプリルを有機溶媒、有機溶媒の混合物または有機溶媒と水の混合物に溶解する下位段階、
   （ａ２）ｔｅｒｔ−オクチルアミンおよびネオペンチルアミンからなる群から選択されるアミンを添加する下位段階、
   （ａ３）場合により、得られた溶液を４０℃以下の温度に冷却する下位段階、および
   （ａ４）得られた沈殿物を分離する下位段階
   を含む、請求項１記載の方法。
5. 前記有機溶媒が、エステル、ニトリル、ケトン、エーテル、塩化炭化水素およびＣ_４−Ｃ_８アルキルアルコールからなる群から選択される、請求項４記載の方法。
6. 前記有機溶媒がアセトニトリルであり、前記アミンがｔｅｒｔ−オクチルアミンである、請求項４記載の方法。
7. 有機溶媒が５％（ｗ／ｗ）以下の水を含むアセトニトリルであり、前記アミンがｔｅｒｔ−オクチルアミンである、請求項４記載の方法。
8. 有機溶媒が酢酸エチルであり、前記アミンがネオペンチルアミンである、請求項４記載の方法。
9. 段階（ｂ）が、
   （ｂｉ１）段階（ａ）から得られるペリンドプリルアルキルアンモニウム塩を水または塩化ナトリウム水溶液に溶解する下位段階、
   （ｂｉ２）得られた水溶液を、好ましくは、少なくとも１つの有機酸もしくは鉱酸またはそれらの混合物を添加することにより、ペリンドプリルが遊離酸の形であるｐＨに酸性化する下位段階、
   （ｂｉ３）得られたペリンドプリルを水相から有機溶媒で抽出する下位段階、
   （ｂｉ４）前記有機溶媒を留去する下位段階、
   （ｂｉ５）得られた残渣を有機溶媒で処理する下位段階、および
   （ｂｉ６）得られた沈殿物を濾過により分離し、結晶形ペリンドプリルを単離する下位段階
   を含む、請求項１記載の方法。
10. 下位段階（ｂｉ２）において加えられる酸が、酢酸および塩酸の混合物である、請求項９記載の方法。
11. 下位段階（ｂｉ３）において使用される有機溶媒が、エステル、塩化炭化水素、エーテルまたは芳香族炭化水素からなる群から選択される、請求項９記載の方法。
12. 下位段階（ｂｉ３）において用いられる有機溶媒がジクロロメタンである、請求項９記載の方法。
13. 下位段階（ｂｉ５）において用いられる有機溶媒がエーテルまたは炭化水素からなる群から選択される、請求項９記載の方法。
14. 下位段階（ｂｉ５）において用いられる有機溶媒がヘキサンである、請求項９記載の方法。
15. 段階（ｂ）が、
    （ｂｉｉ１）段階（ａ）から得られるペリンドプリルｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩を有機溶媒に溶解する下位段階、
    （ｂｉｉ２）得られた溶液からｔｅｒｔ−オクチルアンモニウムカチオンを除去する下位段階、および
    （ｂｉｉ３）前記有機溶媒を留去して結晶形ペリンドプリルを得る下位段階
    を含む、請求項１記載の方法。
16. 段階（ｂ）が、
    （ｂｉｉ１）段階（ａ）から得られるペリンドプリルｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩を有機溶媒に溶解する下位段階、
    （ｂｉｉ２）得られた溶液を少なくとも１つの酸で処理し、ついで得られた不溶性ｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩を除去する下位段階、および
    （ｂｉｉ３）前記有機溶媒を留去して結晶形ペリンドプリルを得る下位段階
    を含む、請求項１記載の方法。
17. 下位段階（ｂｉｉ１）において用いられる前記有機溶媒が、アルコール、アセトニトリルおよび酢酸エチルからなる群から選択される、請求項１５または請求項１６記載の方法。
18. 下位段階（ｂｉｉ１）において用いられる前記有機溶媒がイソプロパノールである、請求項１５または請求項１６記載の方法。
19. 下位段階（ｂｉｉ２）において用いられる前記酸が硫酸である、請求項１６記載の方法。
20. さらなる段階において、段階（ｂ）後に得られるペリンドプリルまたは段階（ａ）後に得られる新規アルキルアンモニウム塩が薬学的に許容される剤形に製剤化される、請求項１〜１９のいずれかに記載の方法。
21. ペリンドプリルｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩。
22. 以下の特徴的な回折角（２θ）：
    

    

    を含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする結晶形ペリンドプリルｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩。
23. 図３のように図示される粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる結晶形ペリンドプリルｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩。
24. （ａ１）粗製ペリンドプリルを有機溶媒、有機溶媒の混合物、または有機溶媒と水の混合物に溶解する段階、
    （ａ２）ｔｅｒｔ−オクチルアミンを添加する段階、
    （ａ３）場合により、得られた溶液を４０℃未満の温度に冷却する段階、および
    （ａ４）得られた沈殿物を分離する段階
    を含む、ペリンドプリルｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩の製造方法。
25. ペリンドプリルネオペンチルアンモニウム塩。
26. （ａ１）粗製ペリンドプリルを有機溶媒、有機溶媒の混合物または有機溶媒と水の混合物に溶解する段階、
    （ａ２）ネオペンチルアミンを添加する段階、
    （ａ３）場合により、得られた溶液を４０℃以下の温度に冷却する段階、および
    （ａ４）得られた沈殿物を分離する段階
    を含む、ペリンドプリルネオペンチルアンモニウム塩の製造方法。
27. 請求項１〜１９のいずれか一項記載の結晶形ペリンドプリルの製造方法を含むペリンドプリルエルブミンの製造方法。
28. ペリンドプリルエルブミンの製造のための、ペリンドプリルｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩またはペリンドプリルネオペンチルアンモニウム塩の使用。
29. １以上の薬学的に許容される担体または他の賦形剤と共に、ペリンドプリルネオペンチルアンモニウム塩、ペリンドプリルｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩またはクロマトグラフ純度が少なくとも９９％の高純度結晶形ペリンドプリルの治療的有効量を含む医薬組成物。
30. １以上の薬学的に許容される担体または他の賦形剤と共に、ペリンドプリルネオペンチルアンモニウム塩、ペリンドプリルｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩またはクロマトグラフ純度が少なくとも９９％の高純度結晶形ペリンドプリルと、シクロデキストリンまたはそれらのアルキル化およびヒドロキシアルキル化誘導体との包接錯体を含む医薬組成物。
31. 心血管疾患の治療に使用する医薬組成物の製造のための、ペリンドプリルネオペンチルアンモニウム塩、ペリンドプリルｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩またはクロマトグラフ純度が少なくとも９９％の高純度結晶形ペリンドプリルの使用。

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