HU217118B

HU217118B - Eljárás kristályos 4-(di-n-propil)-amino-6-(amino-karbonil)-1,3,4,5-tetrahidro-benz[c,d]indol-hippurát és a vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

Info

Publication number: HU217118B
Application number: HU91629A
Authority: HU
Inventors: Thomas Joseph Kress; David Lee Varie
Original assignee: Eli Lilly And Co.
Priority date: 1990-02-26
Filing date: 1991-02-25
Publication date: 1999-11-29
Also published as: ES2077796T3; YU32791A; RU2083561C1; IE910625A1; DK0444852T3; AU7197191A; SG69975A1; BR9100767A; TW219933B; ATE126506T1; CY1887A; JPH04217662A; EP0444852B1; AU629453B2; KR100208114B1; NO910735D0; CA2037099A1; ZA911258B; NO910735L; EP0444852A3

Abstract

A találmány tárgya eljárás 4-(di-n-prőpil)-aminő-6-aminő-karbőnil-1,3,4,5- tetrahidrőbenz[c,d]indől-hippű- rát előállítására. Atalálmány szerinti eljárást az jellemzi, hőgy 4-(di-n-prőpil)-aminő-6-aminő-karbőnil- 1,3,4,5-tetrahidrő- benz[c,d]indőlt hippűrsavvalreagáltatnak, és kívánt esetben a kapőtt sót kristályős főrmábanelválasztják és/vagy tisztítják. A vegyület szerőtőninantagőnistahatású. ŕ

Description

A gyógyszerkémia területéhez tartozó találmány tárgya eljárás szubsztituált tetrahidrobenz[c,d]indol kristályos sójának előállítására és gyógyszerkészítménnyé való feldolgozására.

A 4576959 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban Flangh leírja, hogy a 6-os helyen szubsztituált 4-dialkil-amino-tetrahidrobenz[c,d]indolok és gyógyászati szempontból alkalmazható sóik centrális szerotoninagonisták, alkalmasak depresszió, elhízás, alkoholizmus, dohányzás vagy aggkori gyengeelméjűség kezelésére. A 4745126 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban Leander beszámol továbbá arról, hogy bizonyos 4-dialkil-amino-6-aminokarbonil-l,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indolok és gyógyászati szempontból alkalmazható savaddíciós sóik alkalmasak szorongás kezelésére.

A 193 941 és a 203278 számú magyar szabadalmi leírások általánosságban ismertetik az I képletű vegyület savaddíciós sóit. Ugyanakkor e vegyület valamennyi, eddig ismert sója, így a sósavval, maleinsavval, íumársawal, borostyánkősavval, glikolsawal alkotott sója, a D-maleát, L-maleát, D-mandelát, L-mandelát, L-laktát, D-tartarát, L-tartarát, l-hidroxi-2-naftoát, 3-hidroxi-2naftoát, szalicilát, laktobionát, L-lizinát, glicinát, a kénsawal, kámforszulfonsavval, benzoesavval, p-toluolszulfonsavval, metil-szulfonsawal, pamoesawal, ftálsawal, salétromsawal, mezo-borkősawal, dibenzoil-diborkősawal, citromsawal, kámforsawal, acetil-glicinnel, di-p-tolil-borkősawal és aszkorbinsawal alkotott sók vagy gumiszerű anyagok, vagy amorf szilárd anyagok. Ezeknek tisztítása ezért jelentős költségigénnyel jár, a szükséges készülékek, például kromatográf és a jelentős időigény miatt. Ezért mindenképpen szükség volt olyan vegyület létrehozására, mely kristályos formában nyerhető, és így lényegében minden további tisztítása felesleges. A találmány ilyen vegyületet biztosít.

A szakemberek előtt nyilvánvaló, hogy különösen előnyös, ha a szilárd hatóanyag kristályos és nem amorf állapotban van. Nevezetesen, a kristályos szilárd anyag könnyebben tisztítható, jellemezhető és gyógyászati szempontból alkalmasabb. A találmány Flangh és Leander egyik különösen előnyös vegyületének kristályos savaddíciós sójával foglalkozik.

A találmány tárgya eljárás 4-(di-n-propil)-amino-6amino-karbonil-1,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indol-hippurát előállítására, közelebbről (4S)- vagy (4R)-4-(di-npropil)-amino-6-amino-karbonil-1,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indol-hippurát előállítására. A találmány további tárgya eljárás olyan gyógyszerkészítmény előállítására, mely a gyógyászati szempontból alkalmazható vivőanyag, hígító mellett hatóanyagként a nevezett vegyületeknek legalább egyikét tartalmazza. Foglalkozik továbbá a találmány az emlősök szerotoninfunkcióját módosító kezelési eljárással, ami abból áll, hogy a szervezetbe a nevezett vegyület olyan mennyiségét juttatjuk be, ami elegendő a szerotoninfunkció befolyásolására. Módszert nyújt a találmány az emberi depresszió kezelésére, mely során a nevezett vegyület antidepresszáns hatású mennyiségét adjuk be, továbbá az emberi szorongás kezelésére, melynél a szorongásra hajlamos vagy a szorongásban szenvedő betegnek hatásos mennyiségű nevezett vegyületet adunk be. A találmány szerint a kristályos hippurátot úgy állítjuk elő, hogy az indolt és a hippursavat oldószerben oldjuk, majd a hippurátot kikristályosítjuk. Egy további kivitelezési módnál az indolt és a hippurátot izopropanol és víz elegyében reagáltatjuk.

Az alapvegyület az I képletű (±)-4-(di-n-propil)amino-6-amino-karbonil-1,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indol.

Az I képletű alapvegyület savaddíciós sóját úgy képezzük, hogy a II képletű hippursavval, más néven Nbenzoil-glicinnel, további nevén benzamido-ecetsawal reagáltatjuk.

A savaddíciós só ezek szerint 4-(di-n-propil)-amino-6-amino-karbonil-1,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indolhippurát. A sóban az indol/hippursav mólarány 1:1.

Az I képletű vegyület hippurátsója a kristályos állapot különösen előnyös tulajdonságaival rendelkezik, szemben az I vegyület eddig előállított számos más savaddíciós sójával. A hippurátsó kristályos állapotban nagyon tiszta anyagként előállítható úgy, hogy az alapvegyületet/(indolt) közömbös oldószerben vagy közömbös oldószerek elegyében oldjuk, hippursavat adunk hozzá, és hagyjuk a keletkezett sót kikristályosodni. Az oldószert úgy kell megválasztani, hogy oldja a hippursavat és az indolt is, de kémiailag ne reagáljon egyikkel sem. A hippurátsónak alacsony oldékonyságúnak kell lennie az oldószerben. Előnyösen az oldószer alacsony toxicitású. Az alkalmazható oldószerek közt említhetjük az izopropil-alkoholt, az acetont, az etanolt, az izopropil-alkohol és víz elegyét, a metil-etil-ketont, butanolt, tetrahidrofuránt, dimetil-formamidot, acetonitrilt, valamint az izopropil-alkohol és etil-acetát elegyét. Előnyös az izopropil-alkohol, az izopropil-alkohol és víz elegye, valamint az etanol. Ha szükséges, a terméket az említett oldószerekben történő egyszeri vagy többszöri átkristályosítással tovább tisztíthatjuk. Alternatív módon eljárhatunk úgy is, hogy az első kristályosításhoz például izopropil-alkoholt használunk, majd második lépésként a következő kristályosítást például etanolban végezzük. Ha szükséges, a második kristályosítás anyalúgját újra felhasználhatjuk, és a hippurát feloldásához oldószerként használjuk.

Úgy találtuk, hogy a hippurát oldószert tarthat vissza a kristályrácsba zárva. Különösen a víz esetében megfigyelhető, hogy más oldószereknél nagyobb hányadban marad vissza. Ezért, hogy csökkentsük más oldószerek visszamaradását, előnyös vizet adni az oldószerhez, ha az elegyedik vele. így például, ha primer oldószerként izopropanolt használunk, előnyös, ha az legalább 5, de inkább 10, sőt 15% (térfogat) vizet tartalmaz. Általában szükséges lehet, hogy az oldószert melegítsük a só maximális oldása érdekében. A kristályosítással előállított só 99%-os tisztaságú lehet. Más sóknál, melyek nem kristályosak, ilyen egyszerű tisztítás nem érhető el és gyakran költséges, fáradtságos kromatográfiás eljárást kell a tisztításukhoz alkalmazni.

Kémikusok előtt nyilvánvaló, hogy az I képletű vegyület hippurátja egy királis centrumot tartalmaz. A ta2

HU217 118 Β lálmány kiterjed valamennyi I képletű vegyületre, függetlenül attól, hogy az R- vagy S-enantiomerként vagy a két enantiomer keverékeként szerepel. Előnyös, ha az I képletű vegyület a hippurátban lényegében tiszta (legalább 95%-os) enantiomerként - különösen R-enantiomerként - van jelen.

Ha a 4-(di-n-propil)-amino-6-amino-karbonill,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indol-hippurát racém keverékét akaijuk előállítani, az alapvegyületet Flangh módszerével (lásd előbb) készíthetjük el. Az alábbi módszerrel azonban az alapvegyület enantiomerjét is előállíthatjuk, amit azután felhasználunk olyan hippurátsó előállítására, ami csak egy enantiomert tartalmaz.

A Illa és Illb képletű l-benzoil-4,5-epoxil,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c,d]indol-enantiomerpárt szelektíven előállíthatjuk Leanna és munkatársai [Tét. Lett., 30: 3935-3938 (1989)] módszerével.

A Illa és Illb képletű vegyületek racém keverékét királis centrumot tartalmazó primer aminnal, például S-l-fenil-etil-amirmal reagáltatva IVa és IVb képletű diasztereomerpárt kapunk. A diasztereomereket a területen alkalmazott számos módszer valamelyikével - például kromatográfiával vagy szelektív kristályosítással - szétválaszthatjuk.

A lényegében tiszta (95%-osnál tisztább) IVa képletű diasztereomert különösen előnyösen előállíthatjuk egy lépésben az alábbiak szerint. A reakciót n-butanolban végezzük. 9 ml oldószerben 1 g epoxidot reagáltatunk 90 °C hőmérsékleten 16 órán keresztül. Szobahőmérsékletűre hűtve a reakciókeveréket a IVb képletű diasztereomer oldatban marad, míg a IVa képletű diasztereomer kikristályosodik és szűréssel összegyűjthető.

Hogy a leírást leegyszerűsítsük, az alábbiakban a IVa képletű vegyületből származó köztitermékekkel és termékekkel foglalkozunk. Természetesen, ha a fenti reakcióban az S-l-fenil-etil-amin helyett R-l-fenil-etilamint használunk, a szelektív kristályosítás termékeként olyan vegyületet kapunk, ami a IVa vegyület képletének tükörképe, és ezt használva a szintézishez az alábbiakban bemutatott köztitermékeknek és termékeknek az enantiomeijét kapjuk meg. A primer aminok közül mást is használhatunk, nemcsak az 1-fenil-etil-amint.

A találmány szerinti vegyület előnyös kiindulási anyagának előállításánál a következő lépés az V képletű aziridin előállítása.

Az aziridinek β-amino-alkoholokból történő előállítására több módszer ismeretes. Előnyös az az eljárás, ahol a IVa képletű vegyületet diklór-metánban trietil-aminnal és metánszulfonil-kloriddal reagáltatjuk. A reakcióelegyből az Va képletű vegyület nyerhető ki.

Az V képletű aziridint nemesfém katalizátor, például palládium jelenlétében hidrogenolizáljuk. Fontos, hogy az aziridin felnyílása, melynek eredményeként szekunder aminhoz jutunk, lényegében régióspecifikusan megy végbe, azaz lényegében 4-aminovegyületet nyerünk, az 5-aminovegyülettel szemben. A katalitikus hidrogénezésre Y. Sugi és S. Mitsui [Bull. Chem. Soc. Jap., 43: 1489-1496 (1970)] ad meg egy módszert. Az oldószer előnyösen ecetsav és metanol elegye, a nemesfém katalizátor előnyösen palládium, és a hidrogéngáz nyomása egy atmoszféra körüli. A reakciókeveréket -5 °C hőmérsékleten kevertetjük addig, amíg az aziridin el nem fogy, amit vékonyréteg-kromatográfiával vagy folyadékkromatográfíával mutatunk ki. A hidrogenolízis eredménye az l-benzoil-4-(S-l-fenil-etil)amino-1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c,d]indol szekunder amin, amit nem szükséges kinyerni. A hidrolízist 55 °C hőmérsékleten és 1 atmoszféra hidrogéngáznyomáson folytatjuk, amíg a szekunder amin el nem fogy, amit ugyancsak vékonyréteg-kromatográfiával vagy flyadékkromatográfiával mutatunk ki. A - például kristályosítással - kinyert tennék a VI képletű, lényegében tiszta (95%-osnál tisztább) enantiomer.

A VI képletű vegyületből úgy állítjuk elő a VII képletű vegyületet, hogy propil-jodiddal alkilezzük bázis, például kálium-karbonát jelenlétében, alkalmas oldószerben, például acetonitrilben. Ezt követően jóddal és orto-perjódsavval jódozunk például vizes ecetsavban, mint oldószerben, sav, például kénsav vagy trifluor-ecetsav jelenlétében. Eljárhatunk úgy is, hogy a jódozás megelőzi az alkilezést.

Az la enantiomert úgy állítjuk elő a VII képletű vegyületből, hogy ez utóbbit körülbelül ekvimoláris arányú szén-monoxid és ammónia keverékkei reagáltatjuk katalizátor, előnyösen palládiumkatalizátor, például bisz(trifenil-foszfin)-palládium-klorid vagy bisz(trifenilfoszfin)-palládium-bromid jelenlétében. A katalizátor és a szubsztrát mólaránya előnyösen 0,05:1. Az előnyös oldószer a toluol, és a reagens koncentrációja: 0,5-2,0 g 100 ml oldószerben. A reakcióedényt lezárjuk, és a reakciókeveréket 100 °C hőmérsékleten kevertetjük 6 órán át. Az aril-halogenideknek szén-monoxiddal történő reakciójához használt katalizátorokat Schoenberg és Heck [Journal of Organic Chemistry, 39: 3325 (1974)] és Schoenberg, Bartoletti és Heck [Journal of Organic Chemistry, 39: 3318 (1974)] ismertetik. A benzoilcsoport a számos ismert eljárás valamelyikével eltávolítható, de előnyös ehhez 4 ekvivalens n-butillítiumot használni frissen desztillált tetrahidrofuránban. A védőcsoport eltávolítását -78 °C hőmérsékleten végezzük. A reakciót 1:1 térfogatarányú víz/tetrahidrofurán elegyének hozzáadásával állítjuk le, és a nyert 4-(din-propil)-amino-6-amino-karbonil-l,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c,d]indolt a tetrahidrofurán elpárlásával és a vizes fázis például metil-kloriddal történő kiextrahálásával, majd az extraktum bepárlásával nyerjük ki. A hexahidrobenz[c,d]indol mangán-dioxiddal ecetsavban történő (Flangh 4576959 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom) vagy szénen lévő palládiummal metanolban történő oxidálásával nyeljük a kívánt 4-(di-npropil)-amino-6-amino-karbonil-1,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d] indolt.

A 4-(di-n-propil)-amino-6-amino-karbonil-l ,3,4,5tetrahidrobenz[c,d]indol-hippurát előállításához az I képletű alapvegyületet a fent tárgyalt közömbös oldószerek valamelyikében feloldjuk, és egy vagy több ekvivalens mennyiségű hippursawal reagáltatjuk. A reakciót 0-100 °C hőmérséklet-tartományban végezhetjük, előnyösen 0-25 °C hőmérsékleten. Az alkalmas oldószereket a fentiekben említettük.

HU217 118 Β

A találmány szerinti sók alkalmasak olyan betegségek kezelésére, melyek 5HT1A receptor-agonistákkal kedvezően befolyásolhatók. Ilyen betegség a szorongás, depresszió, aggkori szenilitás, valamint az olyan konzumptív betegségek, mint például az elhízás, alkoholizmus, dohányzás.

A vegyületeket rendszerint gyógyszerkészítmény alakjában alkalmazzuk. Ezeket a készítményeket a jól ismert módszerekkel állítjuk elő. Ezek szerint a találmány foglalkozik azokkal a készítményekkel is, melyek legalább egy gyógyászati szempontból alkalmazható adalékanyag mellett 4-(di-n-propil)-amino-6-aminokarbonil-1,3,4,5-tetrahidro-benz[c,d]indol-hippurátot tartalmaznak.

A gyógyszerkészítmény összeállításakor a hippurátsót rendszerint összekeveijük valamilyen adalékanyaggal, felhígítjuk valamilyen adalékanyagban vagy bezárjuk valamilyen vivőanyagba, ami lehet kapszula, tasak, papír vagy más. Ha az adalékanyag hígítóként szolgál, az lehet szilárd, félfolyékony vagy folyékony; lehet a hatóanyag hordozója, vivőanyag vagy közege. Ezek szerint a készítmény lehet tabletta, pirula, por, elixír, szuszpenzió, emulzió, oldat, szirup, aeroszol (szilárd vagy folyékony közegben), kenőcs - ami például 10% (tömeg) hatóanyagot tartalmaz -, kúp, steril injektálható oldat, sterilen csomagolt por alakjában, tasakba, kapszulába zárva.

Alkalmas vivőanyag lehet például a laktóz, dextróz, szacharóz, szorbitol, mannitol, keményítők, akácmézga, kalcium-foszfát, alginátok, tragakant, zselatin, kalciumszilikát, mikrokristályos cellulóz, poli(vinil-pirrolidon), cellulóz, víz, szirup és a metil-cellulóz. A készítmény tartalmazhat még síkosítóanyagot, például talkumot, magnézium-sztearátot, szilikonolajat vagy ásványi olajat; nedvesítőanyagot, emulgeáló- és szuszpendálóanyagokat, tartósítószereket, például metil- és polihidroxi-benzoátot; édesítő- és aromásítóanyagokat. A találmány szerinti készítményeket a jól ismert módszerekkel elkészíthetjük úgy, hogy a hatóanyag az adagolás után rögtön, elhúzódva vagy késleltetve kerüljön a szervezetbe.

A készítményeket előnyösen úgy alakítjuk ki, hogy egységnyi dózist képviseljenek, minden egyes dózis 0,01-50 mg, leginkább 0,1-25 mg hatóanyagot tartalmazzon szabad bázisra, azaz a szabad 4-(di-n-propil)amino-6-amino-karbonil-l,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indolra vonatkoztatva. Az „egységnyi dózis” alatt azt értjük, hogy ezek a készítményadagok fizikailag egymástól elkülöníthetők. Az egységnyi dózisokat emberekre, egyes emlősállatokra állapítjuk meg. A dózisegység gyógyászati szempontból alkalmazható adalékanyagok kíséretében előre megállapított mennyiségű, a kívánt terápiás hatást biztosító hatóanyagot tartalmaz.

A vegyület ténylegesen beadandó mennyiségét és az adagolás gyakoriságát az orvos állapítja meg, figyelembe véve a szükséges körülményeket, nevezetesen a kezelendő állapotát, a bejuttatás módját, a kezelendő személy korát, testsúlyát, egyéni reakcióit, a tünetek súlyosságát, ezért a fenti dózistartomány a találmány oltalmi körét nem korlátozza.

Az elmondottak illusztrálására az alábbiakban példákat adunk meg. A példák kizárólag szemléltető célzatúak és a találmány oltalmi körét nem korlátozzák.

1. példa

0,60 g (3,3 mmol) hippursavat 30 ml acetonban oldunk 45 °C hőmérsékleten. 10 ml acetonban feloldunk 1,0 g (3,3 mmol) (R)-4-(di-n-propil)-amino-6-aminokarbonil-l,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indolt, és az oldatot cseppenként hozzáadjuk a 45 °C hőmérsékletű hippursavoldathoz. A reakciókeveréket nitrogéngáz alatt kevertetve lehűtjük. 25 °C hőmérsékleten tartva 30 percen át, 1 mg-nál kevesebb oltókristályt adunk hozzá. Egy perc elmúltával az oldat bezavarosodik, megkezdődik a kristályosodás, és a kristályok lehullanak az edény aljára. A keveréket 30 percen át kevertetjük, majd egy órán keresztül állni hagyjuk. A keveréket leszűijük, és a szilárd anyagot reagens tisztaságú acetonnal mossuk. A kiszűrt anyagot légáramban, majd csökkentett nyomáson szárítjuk, 1,32 g fehér szilárd anyagot nyerve.

Op.: 192-194 °C.

UV (etanol): 240 nm (ε=42000), 281 nm (ε=5650).

IR (KBr): 3141, 3135, 1653, 1603, 1578, 1544, 1384,

1367,1357, 1279, 1254 cm-‘.

[cc]_d=-38,7° (metanol).

Tömegspektrum: m/e=300,180.

Elemanalízis a C27H34O4N4 képlet alapján: számított: C: 67,76, H: 7,16, N: 11,71%; mért: C: 67,59, H: 6,93, N: 11,43%.

Röntgen-krisztallográfia szerint az elemi cellaméretek Á-ben megadva a= 10,2974 (5); b= 12,0619 (3); 20,1382 (6).

ct=90°, B=90°, delta=90°-kal. térfogat=2501,29 ±1,45 Á.

2. példa

2,70 g (15 mmol) hippursavat 40 ml izopropil-alkoholban oldunk 70 °C hőmérsékleten. A forró oldathoz hozzáadunk 4,5 g (14,9 mmol) (S)-4-(di-n-propil)amino-6-amino-karbonil-l,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indolt 25 ml izopropil-alkoholban oldva. Az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletűre hűlni, 30 perc elmúltával fehér kristályok keletkeznek. A keveréket 2 órán át kevertetjük, majd egy éjszakán át állni hagyjuk. A keveréket leszűrjük, és a kiszűrt anyagot izopropil-alkohollal mossuk. A kiszűrt anyagot 5 órán át 40 °C hőmérsékleten szárítjuk, 5,5 g szilárd anyagot nyerve. Az NMRanalízis szerint a termék körülbelül 3% (tömeg) izopropil-alkoholt tartalmaz. A szűrletet bepároljuk, a kapott habot vizes bázis/metilén-klorid rendszerben extraháljuk, 24 órán át szárítjuk 50 °C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson. Az 5,4 g szilárd anyagot 65 ml izopropil-alkohol/víz, 90:10 (térfogat) elegyben oldjuk 85 °C hőmérsékleten. Az oldatot kevertetés közben 25 °C hőmérsékletre hagyjuk hűlni. Az edény falát kaparjuk, a beoltott szilárd anyag oltókristályait hozzáadjuk. Az oldatot 5 °C hőmérsékletű hűtőszekrénybe helyezzük, egy óra múlva kristályok keletkeznek. Az edény falát kaparva fokozottabb kristályképződést váltunk ki. A keveréket egy éjszakán át 5 °C hőmérsékle4

HU 217 118 Β ten tartjuk és szüljük. A szilárd anyagot izopropil-alkohollal mossuk, csökkentett nyomáson, 50 °C hőmérsékleten szárítjuk 24 órán át, 3,78 g fehér szilárd anyagot nyerve.

Op.: 190,5-192 °C.

IR (KBr): 3458, 3134, 2975, 1655, 1604, 1545, 1384,

1278 cm-1.

[a]_D=+39,4 (c=0,l metanol).

UV (etanol): 278 nm (ε=4880), 240 nm (ε=44000). Elemanalízis a C₂₇H34O₄N₄ képlet alapján: számított: C: 67,76, H: 7,16, N: 11,71%; mért: C:68,24, H: 7,46, N: 11,40%.

3. példa

A racém (RS)-4-(di-n-propil)-amino-6-aminokarbonil-1,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indol-hippurát előállításához azonos mennyiségű, lényegében tiszta indol-hippurát-enantiomereket hozunk össze. 150 mg (R)-4-(di-n-propil)-amino-6-amino-karbonil-l,3,4,5tetrahidro-benz[c,d]indol-hippurátot összekeverünk 150 mg megfelelő (S)-indol-hippuráttal. A keveréket elkeverjük 10 ml 0,2n sósavban. 10 ml etil-acetátot, majd 10 ml 5n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A vizes és szerves fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 10 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos fázist 10 ml 2n nátrium-hidroxid-oldattal mossuk. Az oldatot nátrium-szulfáttal szárítjuk, az etil-acetátot csökkentett nyomáson eltávolítjuk, 168 mg fehér, szilárd anyagként megkapva a racém szabad bázist. 3 ml izopropil-alkoholt adunk a szilárd termékhez, és kristályt képzünk. Gőzfürdőben melegítve a keveréket, a kristályokat feloldjuk. Az oldatot hozzáadjuk 100 ml (1 ekvivalens) hippursav 1 ml izopropil-alkoholban készült, 70 °C hőmérsékletű oldatához. Kevertetés mellett hagyjuk az oldatot lehűlni. 30 perc elmúltával megkezdődik a kristályosodás. 4 órán át tartó kevertetés után a keveréket leszűrjük, a kiszűrt anyagot izopropil-alkohollal mossuk. Csökkentett nyomáson szárítva 239 mg fehér, szilárd anyagot kapunk.

Op.: 175-177 °C.

[a]_D=0,06 (metanol).

4. példa

A keményzselatin kapszulákat az alábbi alkotórészekből álló keverékkel töltjük:

mg kapszulánként hippurát 40,0 keményítőpor 220,0 keményítő, önthető por (előzselatinezett keményítő) 74,2 szilikonolaj (350 mPa s) 0,8

Az alkotórészeket összekeverjük, és 335 mg keveréket töltünk egy keményzselatin kapszulába.

5. példa

A keményzselatin kapszula az alábbi keverékkel is megtölthető:

mg kapszula hippurát 0,16 keményítő 178,3 keményítő, önthető por 51,0 (előzselatinezett keményítő) szilikonolaj (350 mPa s) 0,54

A keményítőt vizes hippurátoldatban granuláljuk. A granulátumot egy éjszakán át szárítjuk. Ezt a granulátumot 0,84 mm lyukbőségű szitán átengedjük, és alaposan elkeverjük az előzőleg összekevert önthető keményítőporral és szilikonnal, majd átengedjük egy 1,68 mm lyukbőségű szitán, 230 mg készítményt töltünk egy keményzselatin kapszulába.

6. példa

A tablettákat az alábbi alkotórészekből készítjük:

mg tablettánként

hippurát	40,0
cellulóz, mikrokristályos	251,7
kolloidális szilícium-dioxid	4,5
sztearinsav	2,3
magnézium-sztearát	1,5

Az alkotórészeket összeőröljük és 300 mg tömegű tablettákká sajtoljuk.

7. példa

A tablettát az alábbi összetételű keverékből készítjük:

mg tablettánként

hippurát	0,16
keményítő	104,84
mikrokristályos cellulóz	35,0
poli(vinil-pirrolidon)
(10 tömeg%-os vizes oldat)	4,0
nátrium-karboxi-metil-keményítő	4,5
magnézium-sztearát	0,5
talkum	1,0

A keményítőt és a cellulózt egy 0,84 mm lyukbőségű szitán átengedjük, és alaposan összekeverjük. A kapott porhoz hozzákeverjük a poli(vinil-pirrolidon)-oldatot, majd átengedjük egy 4,76 mm lyukbőségű szitán. A granulátumot 50-60 °C hőmérsékleten szárítjuk és egy 1 mm lyukbőségű szitán leszitáljuk. A nátrium-karboximetil-keményítőt, a magnézium-sztearátot és a talkumot 0,56 mm lyukbőségű szitán engedjük át, majd hozzáadjuk a granulátumhoz és összekeveqük. A keveréket tablettasajtolóban 150 mg tömegű tablettákká préseljük.

Alternatív módon eljárhatunk úgy is, hogy a hippurátot, keményítőt és cellulózt 0,84 mm lyukbőségű szitán engedjük át, és alaposan elkeveijük. A kapott porhoz hozzáadjuk a poli(vinil-pirrolidon)-oldatot és 4,76 mm lyukbőségű szitán átengedjük az anyagot. A granulátumot 50-60 °C hőmérsékleten szárítjuk és 1 mm lyukbőségű szitán átszitáljuk. A nátrium-karboxi-metil-keményítőt, a magnézium-sztearátot és a talkumot, amit előzőleg egy 0,56 mm lyukbőségű szitán leszitálunk, hozzáadjuk a granulátumhoz és összekeveqük. A keverékből 150 mg tömegű tablettákat sajtolunk.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1 Eljárás 4-(di-n-propil)-amino-6-amino-karbonil1,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indol-hippurát előállítására, azzal jellemezve, hogy 4-(di-n-propil)-amino-6-amino5

HU 217 118 Β karbonil-1,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indolt hippursavval reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott sót kristályos formában elválasztjuk és/vagy tisztítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (4R)-4-(di-n-propil)-amino-6-amino-karbonill,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indolt reagáltatunk hippursavval.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (4S)-4-(di-n-propil)-amino-6-amino-karbonill,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indolt reagáltatunk hippursavval.
4. Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hippurátot a szerves oldószeres vagy vizes oldatból kikristályosítjuk.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves oldószerként izopropanolt vagy etanolt alkalmazunk.
6. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, 5 hogy a kristályos hippurátot egy második oldószerből is kikristályosítjuk, átkristályosított hippurátot és anyalúgot nyerve.
7. Eljárás 4-(di-n-propil)-amino-6-amino-karbonil1,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indol-hippurátot tartalmazó
10 gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1., 2. vagy 3. igénypontok bármelyike szerint előállított hatóanyagot egy vagy több, gyógyászati szempontból alkalmazható adalékanyaggal, hordozóval vagy hígítóval gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.