PT96852B - Processo para a preparacao de um sal cristalino de 4-(di-n-propil)amino-6-aminocarbonil-1,3,4,5-tetra-hidrobenz{cd}indole - Google Patents
Processo para a preparacao de um sal cristalino de 4-(di-n-propil)amino-6-aminocarbonil-1,3,4,5-tetra-hidrobenz{cd}indole Download PDFInfo
- Publication number
- PT96852B PT96852B PT96852A PT9685291A PT96852B PT 96852 B PT96852 B PT 96852B PT 96852 A PT96852 A PT 96852A PT 9685291 A PT9685291 A PT 9685291A PT 96852 B PT96852 B PT 96852B
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- hypurate
- solvent
- amino
- compound
- propyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/90—Benzo [c, d] indoles; Hydrogenated benzo [c, d] indoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
ELI LILLY AND COMPANY
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM SAL CRISTALINO DE 4-CDI-n-PROPILÍAMINO—S-AMINOCARBONIL—í ,3,4,5-TETRA-HIDROBEMZC cd3 ÍNDOLE
MEMÓRIA DESCRITIVA
RESUMO
O presente invento diz respeito preparação de hipurato de 4—Cdi—n—propi1 -1., 3,4,S-tetra-hidrofoenzTcdl!indole.
Uí·! Ρ*5 V* C? C Ρ**<51 Γ* cà )amino-S-ami nocarfooni a
IEste sal cristalino agora preparado é útil, nomeadamen·te, para o tratamento oa depressão e ansxeoaoe em seres fowmanos.
sob
-1, referido processo de c ondi ç ões adequadas, de 4 í d i , 4, S~· te tr a-h i drobenzí c d 3 i ndo 1 preparação consiste no contacto, -n~propi1)am i no-S-am i noc arfooni1e c orn á c i do h i pú r i c o .
»
I
Este invento pefere-se ao campo da química farmacêutica © compreende um sal cristalino de um tetra-hidrobensCcdlindole substituído e o seu uso.
Flaugh na patente dos E.U.A. n.2 4.576.959 revela que
6-substi tuídos-4~dialqui laminotetra-hidrobenzC c , d.1 indoles e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis sâo agonistas de serotonina centrais., Citeis para tratar a depressão, obesidade, alcoolismo, tabagismo, ou demência senil. Leander na patente dos E.U.A. ng 4.745.126 revela, além disso, que certos 4-dialquilamino-S-amino-carboni1-1,3,4,5-tetra-hidrobenzEc,dl indoles e os seus sais de adicao de ácidos farmaceuticamente aceitáveis são úteis no tratamento da ansiedade.
έ reconhecido nesta técnica que é particularmente vantajoso que uma substância sólida seja cristalina, em vez de amorfa. Tipicamemte, os sólidos cristalinos sâ'o mais facilmente purificados, mais facilmente caracterizados, e farmaceuticamente mais elegantes do que sólidos que sejam amorfos. Este invento fornece um sal de adicão de ácido cristalino de um composto particularmente preferido de Flaugh e de Leander .
gumári o do Invento
Este invento fornece hipurato ds 4-<d i-n-propi .1 lamino-6-aminocarboni1-í , 3,- 4,5-tetra-hidrobenzf.cd3indole. Numa outra concretização o invento compreende substancialmente hipurato de ¢48)- ou (4R)-4-(di-n-propi 1 )a.mino-6™aminocarboni I-I ,· 3,4,5-tetra-hidrotaenzfcdlindole. Numa outra concretização este invento compreende uma formulação farmacêutica incluindo pelo menos um dos referidos compostos com um excipiente ou dxluente farmacêutico, ou veículo apropriado. Outra concretização deste invento refere-se ao método para o tratamento de situações num mamífero que requeiram modificação- na função da seratonina no corpo administrando uma quantidade suficiente do referido composto para afectar a função da serotonina. Outra concretização do presente invento refere-se ao método para tratar depressões em humanos compreendendo a administração a um indivíduo deprimido· de uma dose anti-depressiva do referido composto. Uma outra caracterização deste invento refere-se a um método para tratar ansiedade em humanos compreendendo a administração a um humano susceptível de sofrer ou sofrendo de ansiedade de uma. dose anti--ansiedade do referido composto. Numa outra concretização o presente invento compreende um método para preparar o hipurato cristalino por dissolução do indole e do ácido hipúrico num solvente e em seguida cristalização do hipurato. Ainda numa, outra concretização o indols & o hipurato são postos em contacto numa mistura de álcool isopropiIico e ãgua.
-4Descrição detalhada da Invenção
Todas as temperaturas aqui referidas são expressas em graus Celsius. 0 termo substancialmente” έ aqui usado para significar que está presente peio menos 95 por cento em peso do material designado. 0 composto base é o < +)4-<di-n-propi1 lamino—
6-aminocarboniI-i,3,4,5~tetra-hidrobenzEcd3indole, o qual tem a estrutura ;
sai de adição de ácido desta- invenção é formado pelo contacto do composto base da Fórmula 1 com ácido hipúrico, também conhecido por N-benzoiIglicina e também conhecido por ácido benzamidoacético, o qual tem a estrutura;
\ // c-nh-ch2-co2h (II)
Q sal de adição de ácido ê, portanto, hipurato de 4-<di-n~propi 1 >amino-S-aminocarboni 1-í , 3 ,· 4,5-tetra-hidrobenzEcd3 indole. 0 sal corresponde numa relação molar de um para um de indo1e para á cido hi pó ri co.
□ sal hipurato do composto da Fórmula I tem a propriedade particularmente vantajosa da cristal inida.de, ao contrário de numerosos outros sais de adição de ácidos da Fórmula I que foram preparados. Como substância cristalina , o sal hipurato pode ser preparado com alto grau de pureza dissolvendo o composto base <indole) num solvente inerte ou mistura de solventes inertes, juntando ácido hipúrico, e deixando o sal deste modo formado cristalizar. 0 solvente escolhido deve ser capaz de dissolver o ácido hipúrico e o indole mas não reagir quimicamente com ambos. 0 solvente deve ter baixa solubilidade relativamente ao sal hipurato. Preferentemente o solvente tem também um baixo nível de toxicidade. Os solventes incluem álcool isopropilico, acetona, etanol,· álcool isopropi 1 ico misturado com água, meti I-et i 1-cetona, butanol, tetra-hidrofurano, dimetilformamida, acetonitrilo, © uma mistura de álcool isopropilico e acetato de etilo. Os solventes preferenciais incluem álcool isopropi 1 ico, uma. mistura de álcool isopropilico e água, e etanol. Se desejado, o produto pode pósteriormente ser purificado pela sua recristalização uma ou mais vezes a partir do referido solvente. Em alternativa um primeiro solvente tal como álcool isopropí1ico pode ser usado numa primeira cristalização seguida peia utilização de um segundo solvente tal como etanol pelo menos num passo subsequente de cristalização. Se desejado, o líquido-mãe a partir de tais passos subsequentes de cristalização pode ser reciclado e usado como solvente para dissolver o hipurato.
Descobriu-se que o hipurato pode reter evidentemente solvente na rede cristalina. Desco.br iu-se também que a água parece ser preferencialmente retida em comparação com alguns outros solventes. Assim para minimizar qualquer retenção de outros solventes pelo sal, é preferível que a água seja adicionada ao solvente quando compatível. Por exemplo, é preferível que pelo menos cerca de 5 por cento, mais preferivelmente 10 por cento, e ainda mais preferívelmente 15 por cento por em volume ds água, seja usado quando o álcool isopropílico é usado como solvente primário. Como é típico, pode ser necessário aquecer o solvente para maximizar a dissolução do sai. Por cristalização o sal pode então ser preparado com uma pureza excedendo os 95%. Dutras formas salinas as quais não são cristalinas não são tão facilmente purificadas e frequeniemenie exigem o emprego de dispendiosas, e demoradas técnicas cromatograficas para a sua purificação.
Químicos orgânicos e farmacêuticos reconhecerão que o hipurato do composto da Fórmula I contém um centro quiral. 0 composto deste invento é útil, se exixtir substancialmente como o enantiómero <R>, substancialmente como o enantiómero <S), ou como uma mistura dos dois enantiómeros. A concrectização preferida é o hipurato do composto da Fórmula I o qual é um enantiómero substancialmente puro, especialmente o enantiómero R.
Se f or desejado preparar a mistura racémica de hipurato de 4-<di-n-propi I )amino-6-aminocarboni 1-1, 3,4,5- tetra-hidrobenzEcdjíndole, então o composto base pode ser preparado pelo método revelado por Flaugh, supra. No entanto, o método seguinte pode ser usado para preparar um enantiómero individual do composto ba.se, o qual pode em seguida ser utilizado para preparar o enentiómero indivicual do sal hipurato.
seguinte par de enantiômeros de 1-benzoi1-4,5-epoxi-1,2,2a,3,4,5-hexa-hidrobenzCcdlíndole podem ser seiectivamente preparados pelos métodos de Leanna, et al., Tet. Lett., 30, n2 30, pp. 3935-3938 <1989).
Inb
A reacç&o da mistura racémica amina primária, contendo um centro guiral amina produz um par de diastereómeros da de 1.11
a.
tal como fórmula:
111^ com uma S-l-fenileti1-
Os diasterómeros podem ser separados por um número de métodos freguentemente usados nesta técnica tais como a cromato— grafia e a cristalização selectiva.
Um método partícularmente vantajoso para preparar um diasterómero da Fórmula. IV_ num único pa.sso é como se segue. A reacção è conduzida em nb u t a π o 1 numa concenc-ração de cerca tíe I grama do expóxido para 9 mililitros de solvente a cerca de 90°C durante cerca de 16 horas. Depois de arrefecido até cerca da temperatura ambiente, o diasterómero da. Fórmula IV, permanece em solução, enguanto o diasterómero da Fórmula IV_ cristaliza e pode ser rec οIh i do por f i1traç So.
Pa r a s i mp 1 i f i c a r a a r gumen ta ç ão ,· os subseguen tes intermediários e produtos mostrados a seguirfoaixo são os gue resultam do composto da Fórmula IV_. Claro gue, o uso de R·cá “* X T © 1 } X .1 © t· X X ί?.Γΐ· X :Í<S ©ίΥϊ V©.iu dc-1 X *“ f isrΪΊ X J. © t X .1 í&itt X 11©, FicS Pfcrtfz C íS1—· £?.Γ*ϊ t-ter’’’’’ rior resultará na erxstalização seleetiva do composto o qual έ a ifô-sgefê no ©sp©Iho da. Fórmula IV 3 © o s©u uso nesta síntese resulta em intermediários e
produtos subsequentes os quais sSo os enantxómeros daqueles mostrados a seguir. Também podem ser usadas outras aminas primárias opticamente activas em adicção á l-feniletxlamina.
A próximo passo na preparação no material ds partida indicado para os compostos do invento é formar uma azxridxna da Fórmula V.
çsh5
CeH5
Nesta técnica são formar aziridinas a partir de rido é a reacção do composto cloreto de metanosulfonilo em pode ser isolado a partir oa s conhecidos diversos métodos para beta amxnoáxcoois. 0 método prere~ da Fórmula IV.. com tr ieti lamina e d i c1o rornetano. 0 segu i nte c ompos to o 1 u ç ão em r ea c ç ão ·· ί ο c6h5
A aziridina da Fórmula V é hidrogenólisada sobre um de metal nobre um catalxzador tal como o paladio. é importante que a abertura da aziridina para formar a amina secundaria seja subs™ t a nc x a 1 men t e reqioespecis x.ca,· x .e. a az x rxdins deve ser aberta para formar substancia3.mente o composto 4-amino em vez do compos™ to 5-amxno. Um tal método é a hidrogenólise catalítica tal como é ensinada por Y. Sugi e S. Mitsui , Buli. Chem. Soe. -Jap., 43, pp. 1489-1436 <13701. 0 solvente preferido é uma mistura de ácido acétxco e metanol ι e a reacçAo e conouzxda soo* sproximadsmenfe uma atmosfera de gas hidrogénio usando um metal nobre, preferen™ temente paladxo. A mxstura oe reaccSo e agxx-ada até ~5®C snqusnto a aziridina é consumida, como é determinado por cromatografia de camada fina ou por cromatografia líquida. 0 produto desta hidro™ genoxise é urna amina secundarxa, i~foenzoil—^—ío—l—fenxxer-x 11™ ·»,ι·.ι*ί νΐ'-,—.’ί O A d?:: X i :«í 4. i i ,t;»íS ; ·„.· ; -·* ;
de ser isolada, cerca de 1 atmosf
P £ OPizãLiíffi X Oíi?.c fina ou por croma c r x s ta 1 i za ç So f o r mente puro da Fór oie, a. qual náo precxsa da a cerca de 55 °C sob até a amina secundária cromatograf xa. os camaoa 1 ame n to, pop exemp 1 o ,· po r ialmente enantiomer ica.™
5-hexa-h x drohenz E c d 3 i nd> A hxdrôlxse e continua* e r a oe gas h x o r ogen i o omo é determxnaoo por tografia líquida. 0 iso nece o composto sustanc mu1a V1 o qual è:
c6h5
U COfupOSto da FÔPFisU3.c:í VII pode Ser preparado O PSPT>XP do composto ds Fórmula VI por alquilação com iodeto de propilo na presença de uma íoase vax como caroonato de potsssxo com um solvente tal como acetonitrilo, seguido de iodsçâo por iodo e o ácido ortoperxóoxco na presença de um a.cxdo tal como ácido sulfúrico ou ácido trifluoracético num solvente tal como ácido acético aquoso. Alternativamente, a xodação pode preceder a alquilaçao.
VII seguinte enantiómero do composto da Fórmula I ,N (nC3H7)a //
Ia pode ser preparado a partir do composto da Fórmula VII por reação coro uma mistura aproximadamente equimolar de monóxido de carbono e amoníaco na presença de um catalisador, de preferência um catalisador de paládio tal como um cloreto ds bis<trifenilfosfxnalpalâdio ou brometo de bisítriíenilíosfinalpaládio. 0 catalisador preferencialmente deve estar presente numa relação de cerca de 0,05 mole por mole de substrato de reacção. 0 solvente prefererido é tolueno, e a concentração do reagente é de cerca de 0,5 e 2,0 gramas por 100 mililitros de solvente. 0 vaso da reacção e selado e a mistura da reacção agitada a aproximadamente 100°C durante aproximadamente 6 horas. 0 uso destes catalisadores para a reacção de haletos de arílos com monóxido de carbono é exposto por Schoenberg Heck, JounT^^„.^rsanic_Çhemistrx, 33, P· 3325 (1374) e Schoenberg,Bartoletti e Heck, -Journal of Qrganic Chem istab 39, P- 331S (1374). 0 grupo benzoilo pode então ser removido por qualquer um de uma série de métodos conhecidos nesta técnica, mas, preferencialmente por reacção com aproximadamente 4 equivalentes de n-butil litio em tetra-hidrofurano recém destilado. A reação de desprotecção é realizada a cerca de -78°. A reacção é temperada por adição de água e tetra-hidrof urano i ::!. < volume Ivolumelno, e o resultante 4-ídi-n-propiIlamino-S-aminocarboni1•13“
-1,2,2 ,3,4,5-hexa-bidrob©nzEcd3indole é isolado por evaporação a do tetra-bidrofurano, extração da fase aquosa nurn solvente tal corno cloreto de metileno, e evaporação do solvente, fit oxidação do hexa-hidrobenzCcd]índole por reacção com dióxido ds manganês em ác i do acético pelo método revelado por Flaugb na patente dos
E.U.A. No. 4.576.353 ou com paládio sobre carbono em metanol fornece o desejado 4~<di~npropi1) amino-5-aminocarboni1-1,3,4,5“tetra-hídrobenztcdJindole.
A preparação de hípurato de 4-<dí-npropi 1 )am.ino-6™aminoc a rboni1-1,3,4,5-te t ra-hidrobsnzEc d 3i ndo1e é c onssgui da a t ra vés da dissolução do composto base da Fórmula I num solvente inerte como é descrito aqui anteriormente e contactando-o com um ou mais equivalentes de ácido hipúrico. 0 contacto pode ser conduzido a uma temperatura de cerca de 0°C a 100°C, pref©rentemente de cerca de 0°C a cerca de 25°C. Solventes adequados incluem os que foram anfet1 iormente ref er i dos.
Os exemplos seguintes destinam-se a ilustrar o presenteinvento e não são para ser interpretados como limitando o seu amfo i to.
Exemplo i
Acido hipúrico <0,06 gramas, 3,3 milimoles) foi combinado com acetona <30 mililitros) e aquecido até 45*0 para dissolver o ácido bipúrico. <R3--4-<di--N;”propií3amino™6“aminocarbonil“ -1,3,4,5-tetra-hidrobsnzEcd3indole <1,0 g 3,3 mmol) dissolvido em acetona <10 ml) foi adicionado gota a gota à solução de ácido bipórico. A solução foi arrefecida enquanto se agitava sob azoto.
Depois de 30 minutos a 25eC, foram adicionados e menos de um miligrama de cristais semente. Passado um minuto a solução e ficou turva s os cristais começara.m a formar—se e a cair para o fundo do balão. A mistura foi agitada 30 minutos e em seguida deixada repousar uma hora. A mistura foi filtrada e o resíduo sólido lavado com acetona de qual idade reagente. 0 resíduo sólido foi seco por fluxo de ar e de seguida seco sob vácuo para dar .1,32 gramas de resíduo sólido branco. A Análise do sólido deu os segu i ntes resuItados.
Ponto de fusão: Í92-Í34OC
UV (etanol): 240nm (6 = 42, | 000), | 281nm | <6 = 5550) | |
IV (KBr); 3141, 3135, | 1553, | 1578, | 1544, 1384, 1357, 1357, | |
1273, 1254 | ||||
= ”33,7'·’ (metanol) | ||||
EM; m\e = 300, 180 | ||||
Análise: Η,.,Λ 0, N z. / o 4 4 | C. | H | N | |
Teoria | 67 | ',76 | 7, 16. | 11,71 |
Encontrado | 57 | ', 53 | 5,33 | 11,43 |
cristalografia de Raios- | X em | 0 A fornecem | dimensões de células | |
uni tári as de; a; =10,2374(5); | b: = | 12,0513( | 3); 20,1382(5). |
com « =90% β=30° δ·= 90° volume =2501,29 ± 1,45 A''
2,70 gramas <15 mmoles) de ácido hipúrico foram adicionados a 40 ml de álcool isopropí1ico. A mistura foi aquecida a 70’“' C para dissolver o ácido bãpúrico .4 solução aquecida foram acrescentados aproximadamente 4,5 g <14,3 moles) de <3)-4-<di—N—propi1)ami ηο-6-ami nocarboni1-1,3;4,5-tetra-hi drobensEcd 3i ndo1e dissolvidos em 25 ml de álcool isopropi1ico. A solução foi deixada arrefecer até á temperatura ambiente, passados 30 minutos formaram-se cristais brancos. A mistura foi agitada durante 2 horas e então deixada repousar durante a noite. A mistura foi filtrada e o bolo lavado cor·! álcool isopropi 1 i co. 0 bolo foi seco a 40°C durante 5 horas para produzir -5,.5 g de resíduo sólido Por FíMNo sólido continha aproximadamente 3 por cento do peso de á 3. c οο 1 i sop r op i 1 i c o . 0 f i 11 r ado f o i c onc en t r ado a té uma espuma, extraído com uma mistura de base aquosa / cloreto de metileno, e seco 24 horas a 50°C sob no vácuo. 5,4 g do sólido foram dissolvidos em 65 mi de uma mistura de álcool isopropíiico e água <30:10, viv) a 85 °C. A solução foi deixada arrefecer até 25° C com agitação. 0 balão foi raspado e foram adicionados cristais semente do material sólido que tinha sido dissolvido. A solução foi colocada num refrigerador a 5°C; apôs uma hora formaram-se cristais. Raspar o balaõ' causou mais formação de cristais. A mistura foi guardada a 5°C durante, a noite e filtrada. 0 resíduo sólido foi lavado com álcool isopropi1ico e seco sob vácuo a 50°C durante 24 horas para fornecer 3,78 g de sólido branco.
A análise do sólido branco forneceu os dados seguintes :
Ponto de fusão: 130,5-132°C
IV<K'Br): 3458, 3134, 2375, 1655, 1604, 1545, 1384, 1278 cm1 = +33,4U <c = 0,1, metanol)
UV (etanol): 278nm <€ = 4880), 240nm <£ - 44000)
Análise: <C2? H34 N, Cp C Η N
Teoria Encontrado
67,76
68,24
7,16 11,71
7,46 11,40
Exem£lo„3
Uma mistura racêmica cie hipurato de <R8.)-4-<di-n-propil )amino-S-aminocarboni1-1 ,3,4,6-tetra-hidrobensEcdJindoie foi preparada combinando quantidades iguais do hipurato de indoleenantiomêricos substançialmerste puros. ISO mg de hipurato de CR)-4-(di-npropiI >amino-6-aminocarboni 1---1,3,4,-5-tetra-hidrobenzEcdlindole foram combinados com ISO mg do correspondente hipurato ds CSl-indols. A mistura foi transformada em pasta em 10 ml de HCL 0,2 normal. 10 ml de acetato de etilo foram adicionados seguidos de .1.0 ml de hidróxido de sódio 5 normal. As camadas aquosa e orgânicas e aquosas foram separadas e a camada aquosa foi extraida com 10 ml de acetato de etilo. As camadas de acetato de etilo forais combinadas com 10 ml de hidroxido de sódio .2 normal. 0 líquido foi seco com sulfato de sódio e o acetato de etilo removido por vácuo para se obter 168 mg de sólido branco o qual é a base livre racêmica. 3 ml de álcool isopropí .1. ico foram adicionados a.o produto sólido e formaram-se cristais. Os cristais foram dissolvidos por aquecimento num banho de vapor. Esta solução fo:i. adicionada a uma solução contendo 100 mg (um equivalente) de ácido hipúrico em 1 ml de álcool isopropílico a. 7O’''C. A solução foi deixada arrefecer com agitação. Formou-se um precipitado passados 30 minutos. Apôs 4 horas de agitação a mistura foi filtrada e o sólido lavado com álcool isopropílico. A secagem por vácuo deu 233 mg de sólido branco o qual tinha as seguintes propriedades.
Ponto de fusão: 175u- 177°C íhx 1 θ = 0, OE·'’ C me tano I) sal da presente invenção é útil para, tratar perturbações as quais podem ser benef©ciados por um agonista receptor SHT1A. Estas perturbações incluem ansiedade, depressão , demência senil, e desordens consumptivas tais corno obesidade, alcoolismo e tabagismo.
presente composto é administrado usualmente sob a forma, de uma composição farmacêutica. Tais composições são preparadas de uma maneira bem conhecida na técnica farmacêutica. Deste modo, a presente invenção também inclui composições farmacêuticas contendo hipurato de 4-Cdi-n-propi 1 lamino-S-aminoearboni 1-1,3,4, S-tetra-hidrobenzí. cd3 indole associado com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Ao preparar as composições farmacêuticas da presenteinvenção, o sal hipurato é normalmente misturado com um excipiente, diluidb por um excipiente ou incluido nele, como suporte o gual pode estar na forma de uma. cápsula, saquinho, papel ou outro contentor. Quando o excipiente serve de diluente, ele pode ser um material sólido, semi-sólido ou liquido o qual actua como um veiculo, suporte ou meio para o ingrediente activo. Assim, as composições farmacêuticas podem ser na forma de pastilhas, comprimidos, pôs, pastilhas em forma de comprimidos, pílulas, pós, pastilhas, saquinhos, hóstias, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis <como u,m sólido ou em meio liquido), pomadas contendo por exemplo até ÍO por cento em peso do composto activo, cápsulas de gelatina moles e duras, supositórios, soluções estéreis injectâveis e pós embalados estéreis.
Alguns exemplos de excipisntes adequados incluem lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amido, goma, acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcrstaíina, polivinilpirrolidona, celulose, água, xarope, e metiIcelulose. As formulações podem incluir adieionalmente agentes lubrificantes tais como talco, estearato de magnésio, óleo de si li cone, ou óleo mineral, agentes humidificantes, agentes emulsionantes e de suspensão, agentes conservantes tais hidroxibenzoatos de metilo e propil, agentes edulcorantes ou agentes aromatizantes. fts composições da invenção podem ser formuladas de modo a fornecer uma libertação do ingrediente activo rápida, sistemática ou retardada após a administração ao paciente empregando procedimentos bem conhecidos na técnica.
As composições são preferencialmente formuladas numa forma de dosagem unitária, contendo cada dosagem desde cerca de 0,01 a cerca de 50 mg, mais frequentemnte desde cerca de 0,1 mg a cerca de 25 mg, baseado na base livre, i. é., o 4-Cdi-npropi1)amino-6-aminocarboni1-1,3,4,5-tetra-hidrofoenzí cdlindole 1i vre. 0 termo forma de dosagem unitária refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias para seres humanos ou outros mamíferos, contendo cada unidade uma quantidade predeterminada de material activo calculada para: produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um excipiente farmacêuticamente adequado. Infere-se que a quantidade de composto realmente administrada e a frequência da administração serão determinadas pelo médico, á luz das circunstâncias relevantes, incluindo a situações a ser tratada, a via de administração escolhida, a idade, peso, e a resposta individual de cada paciente, e a gravidade dos sintomas do paciente, e por conseguinte, as gamas de dosagem anterior não pretendem limitar de maneira nenhuma o âmbito do invento.
.Nos exemplos de formulação seguintes, o termo Hipurato é usado para referir o composto da presente invenção. Estes exemplos são meramente ilustrativos e não pretendem limitar, de modo algum, o âmbito da invenção .
I seguinte
Formulação 1
Cápsulas de gelatina dura são preparadas usando os ã ingredientes:
Quantidade CssgXcâpsula)
Hipurato
40,0
Pó de Amido
220,00 misturad<
guantida»;
Pó de Amido Fluível (amido pré gelatinizado)
Fluido de Silicone (350 c en t x s t-ok es)
74,:
0,S
Os ingredientes anteriormente referidos :<s e introduzidos em cápsulas de gelatina dura· des de 33-550 mg.
-Of.-, de?.»-.' «Γίίΐ i
Formulação 2 na dura é fornecidí s 1t© r na t i vo par a como se segue;
ul (· ·:
Ouant-idade C«g/cápsulaj
Hipurato 0,16
Amido 178,3
Pó de Amido Fluível (amido pré gelatinizado) -51,0
Fluido de Silicon© (350 cent-isi-okes5 0,54 anulado com uma solução de hxpur t:!
amido
égua. 0 granulado s seco | ..*4. , IH WW i | <δΠΧ·© 3. | ΓΚ | 5i te. |
passado através de um cr | i VO | de mal | h& | 20 |
te com o pô de amido flu | ivei | © O 3 | x I * | L c one |
passado através de um c | r x V© | í d© Frt | alf | **t Si J. |
introduzida em cápsulas | C3© | g© .1 Sí t x | Hei | QUVâ |
£.3 ν.-ί,’ότ £2 P <5 DLí X 3 d O © ©ÍPt-esiO i'il X 3 t U Ρ Si d O C © iYí Ρ1 © v S?. Fí: © ιΊ préviamente misturado © í7 Τ Ο ΓíTíÍjí I. ct. Ç o.O é? ©:Y*íY*ciO © j! i :~· U 3. Π ’-.· X O Si d © S d © -.2’ O mg.
* 1
Formulação
Uma fómula para comprimidos é preparada usando os ingredientes abaixo referidos;
Quantidade isas/compr imido>
H i pu ra to 40,0
Celulose, Microcristalina 251,7
Diáxido de Si1ícone Co1oida1 4,5
Acido Esteárico 2,3
Estearato de Magnésio 1,5
Os componentes são misturados e comprimidos para formar comprxmxdos pesando cada um 3UU mgs.
Formulação 4 é preparada usando o componentes a seguir rerer3.dos rereridos:
Quantidade CmgZcomprimido?
Hipurato | O,16 |
Aiaido | 104,84 |
Celulose, Microcristalina | 35,0 |
Poiivinilpi rrolidona €Solução em égua a 10S.) | 4,0 |
Carboxisaeti 1 Amido de sódico | 4,5 |
Estearato de Magnésio | 0,5 |
Talco | 1,0 |
amido © a celulose são passados através de um crivo de malha 20 e misturados completamente. A solução de poliviniIpirrolxdona é misturada com os pôs resultantes os quais são em seguida passados através de um crivo de malha 4. Os grânulos são secos a 50-60° e passados através de um crivo de malha. 16. 0 carboximeti 1-amido sódico, o estearato de magnésio e o talco que foram previamente passados através de crivo de malha 30, são em seguida adicionados aos grânulos e misturados. A mistura é então comprimida numa máquina de comprimidos para produzir comprimidos pesando cada um ISO mg.
Um método alternativo de preparação é passar o hipurato, o amido e a celulose através de um crivo de malha 20 & misturar completamente. A solução de poiivinilpirrolidona é em seguida misturada corri os pôs resultantes os quais são passados através de um crivo de malha 4. Os grânulos são secos a uma temperatura de 50-S0e e passados através de um crivo de malha
16. 0 carfooximstiI—amido de sôdico, o estearato de magnésio e o talco que foram préviamente passados através de um crivo de malha 30; são em seguida adicionados aos grânulos e misturados. A mistura é então comprimida numa máquina de comprimidos para produzir comprimidos pesando cada um 150 mg.
fc
Claims (4)
- REIVINDICAÇÕES lã h'ocesso para a preparação de hipurato de 4~<di-n-propi I ) arn i no-S-ai»inoc ar bon i 1S-tetra-hidrobenzEcd3indole, caracterizado por ami no-S-ami noca r bon i1 compreender o contacto de 4-<di 1,3,4,5-tetra-hidrobenzEcdlindol-n-propi1)” e com a ci do hipúrico.
- 2ã. - Processo de acordo com a Reivindicação í, caracterizado por se fazer contactar (4R)-4~Cdi-n-propi1)ami no-S-aminocar bon x 1 — 1, ·4,4, S*—tetra hi orobenz E c d 3 x ndo 1 e c om ac x. oo hx. púr x co .
- 3ã. — Processo de acordo comi a Reivindicação i, caracterizado por se fazer contactar <4S)-4-Cdx-n-propx1)amino-S-aminocarbonx1-1,3,4,5~tetra~hidrobenzEcd3 indole com écido hi púrico.
- 4â. - Processo de acordo com as Reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizado por o referido hipurato ser cristalizado a partir de uma solução contendo um solvente orgânico aoeguado e égua.Sã. — Processo de scordo com a Reivindicação 4, caracterizado por o referido solvente orgânico ser isopropanol ou etanol.Sê. — Processo de acordo terizado por o hipurato cristalino com a neivindicação 4, caracser c r x s τ-a 1 x zaoo a pa r τ· x r tr_.-7q um segundo 'solvente de modo a um 1iquxdo-mae.'ornscsr hipurato r ; P XSX«s&.&£ί£ίLisboa, 22 de Fevereiro de Í.331
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US48518590A | 1990-02-26 | 1990-02-26 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PT96852A PT96852A (pt) | 1991-10-31 |
PT96852B true PT96852B (pt) | 1998-07-31 |
Family
ID=23927224
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PT96852A PT96852B (pt) | 1990-02-26 | 1991-02-22 | Processo para a preparacao de um sal cristalino de 4-(di-n-propil)amino-6-aminocarbonil-1,3,4,5-tetra-hidrobenz{cd}indole |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5397799A (pt) |
EP (1) | EP0444852B1 (pt) |
JP (1) | JP3157007B2 (pt) |
KR (1) | KR100208114B1 (pt) |
CN (1) | CN1027503C (pt) |
AT (1) | ATE126506T1 (pt) |
AU (1) | AU629453B2 (pt) |
BR (1) | BR9100767A (pt) |
CA (1) | CA2037099C (pt) |
CY (1) | CY1887A (pt) |
DE (1) | DE69112099T2 (pt) |
DK (1) | DK0444852T3 (pt) |
ES (1) | ES2077796T3 (pt) |
FI (1) | FI95464C (pt) |
GR (1) | GR3017940T3 (pt) |
HK (1) | HK175495A (pt) |
HU (1) | HU217118B (pt) |
IE (1) | IE67801B1 (pt) |
IL (1) | IL97306A (pt) |
LV (1) | LV10251B (pt) |
NO (1) | NO174149C (pt) |
NZ (1) | NZ237181A (pt) |
PT (1) | PT96852B (pt) |
RU (2) | RU2034837C1 (pt) |
SG (1) | SG69975A1 (pt) |
TW (1) | TW219933B (pt) |
YU (1) | YU47594B (pt) |
ZA (1) | ZA911258B (pt) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5302612A (en) * | 1990-02-26 | 1994-04-12 | Eli Lilly And Company | 6-substituted-hexahydrobenz[cd]indoles |
IL97308A (en) * | 1990-02-26 | 1996-10-31 | Lilly Co Eli | Xahydrobenz [DC] Induced indoles in position 6, their preparation process and pharmaceutical preparations containing them |
IL97309A (en) * | 1990-02-26 | 1996-11-14 | Lilly Co Eli | Intermediates for hexahydrobenz] [DC indoles and a process for making their pure enantiomers |
US5364856A (en) * | 1991-03-28 | 1994-11-15 | Eli Lilly And Company | 6-heterocyclic-4-amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[CD]indoles |
US5665744A (en) * | 1991-03-28 | 1997-09-09 | Eli Lilly And Company | 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2A,3,4,5-hexahydrobenzn [cd] indoles |
TW248556B (pt) * | 1993-01-18 | 1995-06-01 | Takeda Pharm Industry Co | |
US7588924B2 (en) | 2006-03-07 | 2009-09-15 | Procter & Gamble Company | Crystal of hypoxia inducible factor 1 alpha prolyl hydroxylase |
EP3026044B8 (en) | 2006-06-26 | 2018-12-19 | Akebia Therapeutics, Inc. | Prolyl hydroxylase inhibitors and methods of use |
EP2496084B1 (en) | 2009-11-06 | 2015-06-10 | Aerpio Therapeutics Inc. | Compositions and methods for treating colitis |
CA2837560C (en) | 2011-06-06 | 2017-02-14 | Akebia Therapeutics Inc. | Compounds and compositions for stabilizing hypoxia inducible factor-2 alpha as a method for treating cancer |
NO2686520T3 (pt) | 2011-06-06 | 2018-03-17 | ||
CN114404414A (zh) | 2013-06-13 | 2022-04-29 | 阿克比治疗有限公司 | 用于治疗贫血症的组合物和方法 |
TWI665190B (zh) | 2013-11-15 | 2019-07-11 | 阿克比治療有限公司 | {[5-(3-氯苯基)-3-羥基吡啶-2-羰基]胺基}乙酸之固體型式,其組合物及用途 |
US10150734B2 (en) | 2015-01-23 | 2018-12-11 | Akebia Therapeutics, Inc. | Solid forms of 2-(5-(3-fluorophenyl)-3-hydroxypicolinamido)acetic acid, compositions, and uses thereof |
BR112017021097B1 (pt) | 2015-04-01 | 2024-01-02 | Akebia Therapeutics, Inc | Formulação de dosagem oral e seu uso |
TW202406895A (zh) | 2018-05-09 | 2024-02-16 | 美商阿克比治療有限公司 | 用於製備2-[[5-(3-氯苯基)-3-羥基吡啶-2-羰基]胺基]乙酸之方法 |
US11524939B2 (en) | 2019-11-13 | 2022-12-13 | Akebia Therapeutics, Inc. | Solid forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino} acetic acid |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4110339A (en) * | 1977-11-25 | 1978-08-29 | Eli Lilly And Company | 4-(Di-n-propyl)amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indole |
US4576959A (en) * | 1984-02-06 | 1986-03-18 | Eli Lilly And Company | 6-Substituted-4-dialkylaminotetrahydrobenz[c,d]indoles |
US4745126A (en) * | 1987-03-12 | 1988-05-17 | Eli Lilly And Company | Method of treating anxiety with tetrahydrobenz[c,d]indole-6-carboxamides |
DE3809155A1 (de) * | 1988-03-18 | 1989-09-28 | Bayer Ag | 1,3,4,5-tetrahydrobenz-(c,d)-indole |
US5204340A (en) * | 1989-04-11 | 1993-04-20 | Eli Lilly And Company | Tetrahydrobenz(c,d)indole serotonin agonists |
US5229409A (en) * | 1990-08-15 | 1993-07-20 | Eli Lilly And Company | 6-substituted-tetrahydrobenz[cd]indoles |
-
1990
- 1990-06-26 TW TW079105258A patent/TW219933B/zh active
-
1991
- 1991-02-20 ZA ZA911258A patent/ZA911258B/xx unknown
- 1991-02-20 IL IL9730691A patent/IL97306A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-02-21 NZ NZ237181A patent/NZ237181A/en unknown
- 1991-02-22 PT PT96852A patent/PT96852B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-02-22 JP JP05064391A patent/JP3157007B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-02-25 YU YU32791A patent/YU47594B/sh unknown
- 1991-02-25 HU HU91629A patent/HU217118B/hu unknown
- 1991-02-25 RU SU914894699A patent/RU2034837C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-02-25 IE IE62591A patent/IE67801B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-02-25 AU AU71971/91A patent/AU629453B2/en not_active Ceased
- 1991-02-25 KR KR1019910003029A patent/KR100208114B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-02-25 NO NO910735A patent/NO174149C/no unknown
- 1991-02-25 FI FI910895A patent/FI95464C/fi active
- 1991-02-26 BR BR919100767A patent/BR9100767A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-02-26 ES ES91301501T patent/ES2077796T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-26 DE DE69112099T patent/DE69112099T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-02-26 SG SG1996007257A patent/SG69975A1/en unknown
- 1991-02-26 EP EP91301501A patent/EP0444852B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-26 AT AT91301501T patent/ATE126506T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-02-26 CN CN91101296A patent/CN1027503C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-02-26 CA CA002037099A patent/CA2037099C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-02-26 DK DK91301501.2T patent/DK0444852T3/da active
-
1992
- 1992-12-03 RU RU9292004575A patent/RU2083561C1/ru not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-05-19 US US08/064,539 patent/US5397799A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-08 LV LVP-93-509A patent/LV10251B/xx unknown
-
1995
- 1995-11-01 GR GR950403048T patent/GR3017940T3/el unknown
- 1995-11-16 HK HK175495A patent/HK175495A/xx not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-04-05 CY CY188796A patent/CY1887A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PT96852B (pt) | Processo para a preparacao de um sal cristalino de 4-(di-n-propil)amino-6-aminocarbonil-1,3,4,5-tetra-hidrobenz{cd}indole | |
CA2493310C (en) | 3-z-[1-(4-(n-((4-methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-n-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylene]-6-methoxycarbonyl-2-indolinone-monoethanesulphonate and the use thereof as a pharmaceutical composition | |
ES2345662T3 (es) | Derivados de acido indol-1-il-acetico. | |
PT98168B (pt) | Processo para a preparacao de novos derivados do indole e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
US20080262069A1 (en) | Carvedilol phosphate salts and/or solvates thereof, corresponding compositions, and/or methods of treatment | |
BRPI0308696B1 (pt) | Composto derivado de quinolina, seu processo de preparação, sua composição farmacêutica e seus usos | |
BRPI0315959B1 (pt) | Use of the compound, method for the treatment, method for reducing the morbidity and mortality associated with the excess of weight and process for the preparation of the compound | |
KR20010042731A (ko) | 키나제 및 사이클린/cdk 착체에 대한 억제 효과가 있는치환된 인돌리논 | |
SK11062002A3 (sk) | Fenylpiperazínové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie | |
CZ20022319A3 (cs) | Substituovaná fenylpiperazinová sloučenina a farmaceutický prostředek, který ji obsahuje | |
PT90269B (pt) | Processo para a preparacao de carboxamidas hetero-alifaticas e de composicoes farmaceuticas que as contem | |
JP3898219B2 (ja) | フエニルインドール化合物 | |
FR2707639A1 (fr) | Nouveaux composés indoliques dérivés d'arylamines comme ligands sélectifs des récepteurs 5HT1D et 5HT1B. | |
HU193251B (en) | Process for preparing indolo/4,3-a,b/-phenanthridine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
JPS62181252A (ja) | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
FI85139C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara indolkarboxamidderivat samt deras salter. | |
PT1499623E (pt) | ''processo papa a preparação de 1, 2, 3, 9-tetra-hidro-9-metil-3- [(2-metil-1h-imidazol-1-il) metil] -4h-carbazol-4-ona'' | |
JP4707115B2 (ja) | トリテルペン誘導体の新規結晶 | |
WO2023116879A1 (zh) | 一种glp-1受体激动剂的结晶形式及其制备方法 | |
JPS6072886A (ja) | 安息香酸誘導体 | |
SK283451B6 (sk) | 3-Substituované 1-arylindolové zlúčeniny, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie | |
JPS6050792B2 (ja) | インド−ル誘導体 | |
PT93032B (pt) | Processo para a preparacao de tetra-hidrobenzimidazol |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BB1A | Laying open of patent application |
Effective date: 19910704 |
|
FG3A | Patent granted, date of granting |
Effective date: 19980408 |
|
MM4A | Annulment/lapse due to non-payment of fees, searched and examined patent |
Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES Effective date: 20071008 |