PT93032B - Processo para a preparacao de tetra-hidrobenzimidazol - Google Patents

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE TETRA-HIDROBENZI MIDAZOL

-2em que Het representa um grupo heterocíclico, que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes, seleccionados do grupo constituído por um grupo alquilo inferior, um grupo alquenilo inferior, um grupo alquinilo inferior, um grupo cicloal quilalquilo inferior, um grupo aralguilo, um grupo alcoxi in ferior, um grupo nitro, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxi inferiorcarbonilo e um átomo de halogénio; e X representa uma ligação simples, ou -NH-, que está ligada ao átomo de car bono, ou ao átomo de azoto do anel heterocíclico, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável.

composto e fórmula (I) e os seus sais exibem antagonismo contra receptor 5-HT^.

referido processo consiste, por exemplo, em se fazer reagir um composto de fórmula (III):

Het-X -H

III) em que X representa uma ligação simples, que está ligada ao átomo de azoto do anel heterocíclico ou -NH ligado ao átomo de carbono do anel heterocíclico; com um composto de fórmula (II) :

HOOC (H)

CAMPO DE ACÇÃO DO INVENTO

Este invento diz respeito a um derivado de tetrahidrobenzimidazol, representado pela fórmula (I), exposta a seguir, ou a um seu sal farmacêuticamente aceitável , que são proveitosos como antagonistas de 5-HT^- receptores

em que Het representa um grupo heterocíclico, que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes, seleccionados do grupo constituído por um grupo alquilo inferior, um grupo alquenilo inferior, um grupo alquinilo inferior, um grupo alquilo inferior cicloalquilo, um grupo aralquilo, um grupo alcoxi, um grupo nitro, um grupo hidroxilo, um grupo carbonilo alcoxi inferior, e um átomo de halogénio; e X representa uma ligação individual ou -NH-, que está ligado ao átomo de carbono, ou ao átomo de azoto, do grupo heterocíclico.

-4ANTECEDENTES DO INVENTO

Os antagonistas conhecidos, convencionalmente, dos 5-HT^- receptores incluem os compostos de azabiciclo, tais como os divulgados pelas Patentes Britânicas N² 2.125.398, NS 2.166.726, N2 2.166.727 e NS 2.126.728 (correspondentes às Patentes JP-A-59-36675 e JP-A-59-67284; o ter mo JP-A, tal como o empregado nesta Memória Descritiva, designa um Pedido de Patente Japonesa, publicado, mas não examinado ), os compostos de tetrahidrocarbazol, tais como os di vulgados na Patente Britânica NS 2.153.821 (correspondente à JP-A-60-214784), e os compostos de azabiciclo, tais como os divulgados na EP-200.444 (correspondente à JP-A-61-275.276).

SUMÁRIO DO INVENTO

Os inventores têm conduzido investigações vastas sobre os compostos, gue revelam um antagonismo contra os 5-HT^-receptores. Como resultado, eles têm verificado gue o composto, representado pela fórmula (I), é um composto novo, gue exibe uma actividade antagonística elevada ao 5-HT^-receptor, e, deste modo, atingiram o invento em consideração. Os compostos, de acordo com o invento em con sideração, são completamente diferentes, na sua estrutura, de gualguer dos antagonistas do õ-HT^-receptores, conhecidos, descritos no precedente.

-5DESCRIÇAO PORMENORIZADA DO INVENTO

Na fórmula (I), o grupo heterocíclico, tal como o representado por Het, inclui os resíduos de anéis monocíclicos, ou de anéis heterocíclicos condensados. Exemplos específicos do anel heterocíclico são a pirrolidina, a piperidina, a morfolina, o pirrol, o furano, o tiofeno, o imidazol, o oxazol, o tiazol, o pirazol, o isoxazol, o triazol, o tiadiazol, o oxadiazol, a piridina, a piridazina, a pirimidina, a pirazina, o 4H-ciclopentatiazol, o indol, o isoindol , o 2,3-dihidroindol, (indolina), a isoindolina, o hidroxiindol, o indazol, a indolizina, o benzotiofeno, o benzofurano, o benzotiazol, o benzimidazol, o benzoxazol, o 4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno, a 2,3-dihidrobenzimidazol-2-ona, a quinolina, a isoquinolina, a 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, a 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, a 1,4-benzoxazina, a fenotiazina, o carbazol, a B-carbolina, etc.

grupo substituinte(s), na(s) posição(ões) um grupo alquilo inferior, um grupo grupo alquinilo inferior, um grupo quilo, um grupo aralquilo, um grupo nitro, um grupo hidroxilo, um grupo um átomo de halogénio, etc.

heterocíclico pode ter um facultativa(s), tais como alquenilo inferior, um alquilo inferior cicloalalcoxi inferior, um grupo carbonilo alcoxi inferior,

Salvo especificado em contrário, o termo grupo alquilo inferior, tal como o empregado nesta Memória Descritiva, designa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada, tendo 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos específicos do grupo alquilo inferior são os grupos metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo, isobutilo, t-butilo, isopentilo, t-pentilo, isohexilo, etc.

Exemplos do grupo alquenilo inferior incluem os grupos vinilo, alilo, 1-propenilo, 2-butenilo, isopropenilo, etc. Exemplos do grupo alquinilo inferior incluem os grupos etinilo, 2-propinilo, etc. Exemplos do grupo alquilo inferior cicloalquilo incluem os grupos ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, cicloheptilmetilo, etc. Exemplos do grupo aralquilo incluem os grupos benzilo, fenetilo, etc. Exemplos do grupo alcoxi inferior incluem os grupos metoxi, etoxi, propoxi, , butoxi, pentiloxi, hexiloxi, isopropoxi , isobutoxi, t-butoxi, isopentiloxi, t-pentiloxi, isohexiloxi, 2-etilbutoxi, etc. Exemplos do grupo de carbonilo de alcoxi inferior',¹ incluem os grupos metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, etc.

O termo átomo de halogénio inclui os átomos de cloro, bromo, iodo e flúor.

Dos composto, representados pela fórmula (I), os preferidos são aqueles em que Het é representa do pela fórmula:

R¹ em que R representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, um grupo alquenilo inferior, um grupo alquinilo infe rior, um grupo alquilo inferior cicloalquilo, ou um grupo aral^ “ quilo; R representa um atomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, ou um grupo aralquilo; e R representa um atomo de hidrogénio, um grupo alcoxi inferior, um grupo nitro, um grupo hidroxilo, um grupo carbonilo alcoxi inferior, ou um átomo de halogénio; e e em que aqueles tém o az azoto do

X representa uma ligação individual, e em que Het representa um grupo heterocíclico oto; e X é uma ligação individual, ligada ao anel heterocíclico que contém o azoto.

que conátomo de

Também incluídos em consideração encontram-se os sais de alguns dos compostos da fórmula (I). Exemplos de tais sais incluem os sais com bases inorgânicas, por exemplo, com o sódio e com o potássio; os sais com bases orgânicas, por exemplo, a etilamina, a propilamina, a dietilamina, a trietilamina, a morfólina, a piperidina, a N-etilpiperidina, a dietanolamina, e a ciclohexilamina; os sais com os aminoácidos básicos, por exemplo, a lisina, e a ornitina; os sais de amónio; os sais com ácidos minerais, por exemplo, o ácido clorídrico, o ácido sulfúrico, o ácido fosfórico, e o ácido bromídrico; os sais com ácidos orgânicos, por exemplo, o ácido acético, o ácido oxálico, o ácido succínico, o ácido cítrico, o ácido maléico, o ácido málico, o ácido fumárico, o ácido tartárico de dibenzoílo, o ácido tartárico, e o ácido metanossulfónico; e os sais com aminoácidos acídicos, por exem pio, o ácido glutâmico e o ácido - aspártico.

Se bem que os compostos, de acordo com o invento em consideração, estejam representados pela fórmula (I), o invento em consideração inclui, além disso, os tautómeros destes compostos, por exemplo, os compostos representados pela fórmula:

II

Het-X-C

Η

N •N

Além de mais, os compostos do invento em consideração transportam os átomos de carbono assimétricos na molécula; e todos os isómeros, atribuídos a estes átomos de carbono assimétricos, tais como os compostos ópticamente activos, os racematos, os diastereómeros, etc., estão incluídos nos compostos de acordo com o invento em consideração .

Os processos, para a preparação dos compostos, de acordo com o invento em consideração, são descritos a seguir.

PROCESSO 1 (Amidação):

HOOC

ΌΟ

(Ia) (II) (III)

-9em que Het é o que ficou estabelecido no precedente; e X representa uma liqação individual, ligada ao átomo de azoto do grupo heterocíclico ou X^ representa -NH-, ligado ao átomo de carbono do grupo heterocíclico.

composto (Ia), do invento em consideração, pode ser obtido fazendo reagir uma amina, uma amida ou uma ureia, representada pela fórmula (III), com o áci do 4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol-5-carboxílico, representado pela fórmula (II), ou com um seu derivado reactivo.

A reacção é levada a efeito, por qualquer um dos derivados processos conhecidos, para a formação da ligação em cadeia das amidas. Os solventes, que podem ser empregados, não são os limitados especificamente, e incluem o dioxano, o éter de dietilo, o tetrahidrofurano, o clorofór mio, o acetato de etilo, e a dimetilformamida.

composto (II) é submetido à reac ção com o composto (III), encontrando-se quer na forma de um ácido livre, quer na forma de um seu derivado reactivo, por exemplo, um haleto de ácido, um anidrido de ácido, uma azida de ácido, e diversos ésteres activos, empregados de um modo geral, nas sínteses de péptidos. Naquele caso, a formação da ligação em cadeia da amida pode ser efectuada, empregando-se qualquer um dos agentes de condensação, empregados vulgarmen te, por exemplo, a N,N-diciclohexilcarbodiimida.

Em alguns casos, dependentes da natureza do derivado reactivo do composto (II), a reacção é, de preferência, levada a efeito na presença de uma base, tal como as bases inorgânicas, por exemplo, o hidrogéniocarbonato de sódio, o hidrogéniocarbonato de potássio, o carbonato de sódio e o carbonato de potássio; e tal como as bases orgânicas, por exemplo, a trietilamina, a diisopropiletilamina, a dimetilanilina e a piridina.

O composto (III) é empregado, habitualmente, como ele é, ou, se for desejado, depois de ser transformado num seu sal de metal alcalino.

composto (III) é empregado, de modo desejável, numa quantidade equimolar, ou numa quantidade excessiva, em relação ao composto (II), o.u em relação a um seu derivado reactivo.

A reacção é, se for possível, levada a efeito à temperatura ambiente, à temperatura inferior ao seu arrefecimento, ou à temperatura inferior ao seu aquecimento, conforme for pretendido, dependente da natureza do tipo da reacção da ligação em cadeia da amida, mas, habitualmente, à temperatura ambiente, ou à temperatura inferior ao seu arrefecimento .

PROCESSO 2:

HOOC

Het-X²-H + (Illa)

O

(Ib) em que Het é o que foi estabelecido no precedente; e X repre senta uma ligação individual, ligada ao átomo de carbono do anel heterociclico, como está representado por Het.

-11fazendo-se la fórmula la fórmula

O composto (Ib) pode ser obtido reagir um composto heterocíclico, representado pe(Illa), com um ácido carboxílico, representado pedi), ou com um seu derivado reactivo.

A reacção pode ser levada a efeito por qualquer um dos diversos processos conhecidos, para a sintetização dos composto de carbonilo, empregando-se um ácido carboxílico, ou um seu derivado.

Quando for empregado um ácido car boxílico de fórmula (II), a reacção com o composto da fórmula (Illa) é uma reacção de condensação de desidratação, empregara do-se o ácido polifosfórico, por exemplo, como um agente de condensação. A reacção é levada a efeito com, ou sem, um solvente. Os solventes, que podem ser empregados, não estão limi^ tados, na medida em que sejam inertes à reacção, mas, habi tualmente, os solventes, que têm um ponto de ebulição adequado, são os escolhidos, tendo a temperatura da reacção em consideração. Exemplos de solventes adequados são a decalina, a tetralina, a diglima, etc. A reacção é efectuada à temperatura ambiente, ou, de preferência, a uma temperatura inferior ao seu aquecimento.

Quando for empregado um haleto de ácido do ácido carboxílico, de fórmula (II), a reacção é uma reacção de Friedel-Crafts, que pode ser levada a efeito por processos conhecidos, ou por diversas alterações suas, empregando-se um ácido de Lewis, por exemplo, o cloreto de alumí nio, o cloreto férrico, o cloreto estânico, o eterato de etilo de trifluoreto de boro, e o tetracloreto de titânio. Os solventes inertes à reacção podem ser empregados, sendo, de preferência, seleccionados atendendo-se à natureza do ácido de Lewis empregado. Exemplos de solventes utilizáveis são o acetonitrilo e o disulfureto de carbono. A reacção é levada a efeito à temperatura ambiente, ou, habitualmente, à temperatu ra inferior ao seu aquecimento.

-12V

Quando for empregada uma amida de ácido do ácido carboxílico de fórmula (II), a reacção é uma reacção de Vilsmeyer, que é um tipo de reacção conhecido, empregado, frequentemente, para a síntese de compostos de carbo nilo heterocíclico. Os reagentes, para a transformação da amida de ácido num complexo de Vilsmeyer, incluem os agentes ge rais de halogenação, por exemplo, o pentacloreto de fosforo e o oxicloreto de fósforo. Esta reacção pode ser efectuada com, ou sem, um solvente. Quando se empregar um solvente, diversas qualidades de solventes podem ser empregadas, na medida em que sejam inertes à reacção. Um exemplo adequado de solventes é o 1,2-dicloroetano. A reacção é levada a efeito à temperatu ra ambiente, ou à temperatura inferior ao seu aquecimento, e, de preferência, à temperatura inferior ao seu aquecimento.

PROCESSO 3 (N-Alquilação):

(Id) (Ic) em que X é o que ficou estabelecido no precedente; Het¹· repre , 2^_ senta um grupo heterocíclico, tendo -NH- no seu anel; e Het representa um grupo heterocíclico, em que a metade de -NH- em z 4

Het e transformada em -N-, em que R representa um grupo alI 4 R quilo inferior de cicloalquilo,

-13ou um grupo de aralquilo.

Esta reacção é uma reacção de N-al_ quilação. A terminologia alquilação, tal como a empregada nesta Memória Descritiva, designa a introdução de um grupo alquilo inferior, de um grupo alquenilo inferior, de um grupo aJL quinilo inferior, de um grupo alquilo inferior cicloalquilo, ou de um grupo aralquilo. Qualquer uma das diversas técnicas de alquilação é aplicável. Por exemplo, no caso em que a alqui. lação é levada a efeito pela alquilação directa, empregando-se um agente de alquilação, a reacção é conduzida à temperatura inferior à do arrefecimento, à temperatura ambiente, ou à temperatura inferior à do aquecimento, e, de preferência, à tem peratura inferior à do arrefecimento ou à temperatura ambiente Qualquer solvente, inerte à reacção, por exemplo, o dioxano e a dimetilformamida, podem ser empregados. A reacção é efectuada na presença de uma base, ou empregando-se um sal de metal alcalino do composto (Id) , no seu grupo de amino. Exemplos de agentes de alquilação adequados incluem os haletos de alquilo e os sulfatos de alquilo. Exemplos de bases adequadas incluem bases inorgânicas, por exemplo, o hidreto de sódio, o hidrogéniocarbonato de sódio, o hidrogéniocarbonato de potássio, o carbonato de sódio e o carbonato de potássio, e bases orgâni cas, por exemplo, a trietilamina, a diisopropilamina, a dimet_i lanilina e a piridina.

O composto, preparado deste modo, do invento em consideração, é isolado e purificado, quer na forma de livre, quer na forma de um sal, empregando-se os meios químicos habituais, tais como a extracção, a cristaliza ção, a recristalização e diversas técnicas cromatográficas.

composto, tal como o obtido na forma de um racemato, pode dar origem a isómeros puros estereoquimicamente, empregando-se um composto de partida adequado ou por técnicas de decomposição gerais (por exemplo, um proces so que compreende a obtenção de um sal de um diastereómero,

-14com um ácido tartárico de vulgar, ópticamente dibenzoílo, seguida activo, por exemplo, o ácido da decomposição óptica).

Os compostos, de acordo com o invento em consideração, e os seus sais inibem, especificamente, a bradicardia transitória, originada pela serotonina, em ratos anestesiados, como se verifica pelo Exemplo de Análise 1, descrito a sehuir, nesta Memória Descritiva, e são, deste modo, aceites como sendo antagonismo contra o 5-HT^-receptor.

Por isso, os compostos do invento em consideração e os seus sais são, por isso, considerados como supressores de vómitos, originados por agentes anticancerosos, por exemplo, a Cisplatina, ou a readiação, e como sendo proveitosos na prevenção e no tratamento da enxaqueca, da dor de cabeça provocada pela aglomeração, da nevralgia do trigémeo, da ansiedade, das doenças gastrointestinais, da úlcera péptica, da síndroma do intes_ tino irritável, etc.

Uma composição farmacêutica, contendo, pelo menos, um dos compostos do invento em consideração ou os seus sais, como o seu ingrediente activo, é preparada em diversas formas de dosagem, tais como os comprimidos, os pós, os grânulos, as cápsulas, as pílulas, os líquidos, as injecções, os supositórios, as pomadas, as pastas e outras idênticas, utilizando os veículos, os excipientes e outros aditivos empregados convencionalmente na técnica farmacêutica. A compo sição pode ser administrada pela via oral , incluindo a admi nistração sublingual, ou pela via parenteral.

Os veículos, ou os excipientes, para as composições farmacêuticas, incluem os materiais, farmacêuticamente aceitáveis, não tóxicos, sólidos ou líquidos, por exemplo a lactose, o estearato de magnésio, o amido, o talco, a gelatina, o agar, a pectina, a goma arábica, o azeite, o óleo de gergelim, a manteiga de cacau, o etileno de gll. col e outros idênticos.

Una dose clínica do composto do invento em consideração é determinada adequadamente, tomando em conta a doença, o peso do corpo, a idade, o sexo, etc, do doente. Ela oscila, habitualmente, entre 0,1 a 10 mg, por dia para a administração intravenosa, e entre 0,5 a 50 mg por dia para a administração por via oral, para um adulto, numa dose única, ou em doses diversas divididas:

Os efeitos farmacológicos dos compostos do invento em consideração foram confirmados pelos Exemplos de Análises.

EXEMPLO DE ANÁLISE NO. 1

Antagonismo Contra o ã-HT^Receptor

Ratos machos, de nove semanas de idade, da estirpe de Wistar, foram anestesiados com uma administração intraperitonal de 1 grama por quilograma de uretano; e a tensão arterial e o ritmo do coração foram medidos, sob respiração artificial. A redução transitória, no ritmo do coração e na tensão arterial, originada pela administração intravenosa de serotonina, ou de 2-metilserotina, que é agonista selector de 5-HT^, foi considerada como um índice da reacção ao receptor de 5-HT^ /reflexo de Bezold-Jarish; Paintal, A.S., Revista de Fisiologia, Volume 53, página 159 (1973) 7Quando o composto do invento em consideração, ou um seu sal, é administrado intravenosamente (0,03 a 3 pg/kg), ou quando é administrado por via oral (1 a 30 pg/kg), 10 minutos, ou 60 minutos antes da administração da serotinina (ou da 2-metilserotonina) , respectivamente, a redução no ritmo do coração e na tensão arterial, originada

-16pela serotonina, ou pela 2-metilserotonina, é inibida, dependendo da dose.

A actividade inibitória do com posto do invento em consideração sobre o reflexo de BezoldJarish (BJ), originado pela serotonina, nos ratos, é apresentada pela Tabela 1, a seguir.

TABELA 1

N8. do Exemplo do Composto em Análise

Actividade Inibitória do Reflexo de BJ (EDç-θ: ug/kg, intravenosa)

0,29

0,044

0,80

0,063

EXEMPLO DE ANÁLISE NO.2

Inibição do Vómito, Originado pelo Agente Anticanceroso

Quando os furões machos, com o pe so de 1 a 1,5 kg, recebem, por via subcutânea, ou por via oral

-170,01 a 0,3 mg/kg do composto dó invento em consideração, o vómito, originado pela administração intraperitonal, de 10 mg/kg de Cisplatina, é inibido.

EXEMPLO DE ANÁLISE NS 3

Inibição da Defecação devida à Tensão

Ratos machos, com nove semanas de idade, da estirpe de Wistar, foram metidos numa gaiola, para a tensão restringida, e o número de fezes foi medido. A administração do composto do invento em consideração, ou de um seu sal (1 a 100 jjg/kg), em dependência da dose, inibiu a aceleração da defecação, originada pela tensão restringida.

EXEMPLO DE ANÁLISE N° 4

Toxicidade

A toxicidade aguda, dos compostos do invento em consideração, em ratos machos, foi de 100 a 150 mg/kg, transmitidos intravenosamente, como foi determinado pelo processo de altos e baixos, indicando que os compostos são de uma toxicidade reduzida.

-180 invento em consideração é, agora, evidenciado, com mais pormenores, esclarecidos pelos Exemplos de Esclarecimento, pelos Exemplos e pelos Exemplos de Formulação, mas deve compreender-se gue o invento em consideração não.deve ser julgado como tendo limites, para esse efeito .

EXEMPLO DE ESCLARECIMENTO NS 1

Em 600 ml de ácido acético, dissolveram-se 40,0 gramas de sulfato de carboxilato de 5-benzimidazol de metilo, num autoclave de 1 litro de volume, e adicionaram-se à solução 11 gramas de paládio a 10% sobre o carbono, como um catalisador, para se conduzir a hidrogenação, a 802C, a uma pressão de 60 atmosferas, durante 5 horas. O catalisador foi separado por filtração, e o licor mãe foi concentrado, sob uma pressão reduzida, dando origem a 41,0 gramas de sulfato de 4,5,6 , 7-tetrahidrobenzimidazol-5-carboxilato de metilo, como um óleo.

(b)

COOH

Numa mistura de 350 ml de água e 340 ml de ácido clorídrico concentrado, dissolveram-se 41,0 gramas do sulfato do éster oleoso, obtido em (a) precedente, e a mistura foi agitada a 1002C, durante 3 horas. Depois da concentração, o cristal resultante foi lavado com acetona, dando origem a 29,6 gramas (76,8%, baseado no éster de benzimidazol) de sulfato de ácido 4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol-5-carboxílico.

Propriedades Físicoquímicas:

Ponto de fusão: 145 a 148QC.

Ressonância magnética nuclear:£ 1,θ0 θ 3,00 (7H, m), 8,84 (1H, s).

Espectro de massa (EI): m/z; 166 (M⁺, como um composto livre) (Cl): m/z; 167 (M⁺+ 1, como livre) um composto

-20EXEMPLO DE ESCLARECIMENTO N° 2 ho₂c

H

A 0,30 grama de cloridrato de ácido 4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol-5-carboxílico, contendo o cloreto de sódio, adicionaram-se 5 ml de cloreto de tionilo, seguidos pela agitação, a 90°C, durante 2 horas. O excesso do cloreto de tionilo foi retirado por destilação, sob uma pressão reduzida. Ao resíduo, adicionaram-se 10 ml de diclorometano, e adicionaram-se 2 ml de dietilamina a 5°C, seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 16 horas. À mistura, adicionaram-se 40 ml de diclorometano, e a mistura foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogéniocarbonato de sódio, e foi seca sobre o sulfato de magnésio anidro. O solvente foi retirado por destilação, sob uma pressão reduzida, obtendo-se 0,22 grama de N,N-dietil-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol-5-carboxamida.

Propriedades Fisicoquímicas:

NMR (TMS, CDC1₃): $ 1,15 (t, 6H), 2,0-3,5 (m, 7H), 3,10 (q,

4H) , 8,15 (s, 1H) , 9,50 (s, 1H)

Espectro de massa (FAB, POS) m/z; 222 (M⁺ + 1)

Ao composto obtido no precedente, adicionou-se 1 ml de uma solução a 4N de cloreto de hidrogénio, em acetato de etilo, e o solvente foi retirado por destilação,

-21sob uma pressão reduzida, tendo-se obtido 0,27 grama de hidrocloreto de N,N-dietil-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol-5-carboxamida.

EXEMPLO 1

Em 0,7 ml de cloreto de tionilo, 0,13 grama de hidrocloreto do ácido 4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol-5-carboxílico (contendo o cloreto de sódio) foi refluído, durante 30 minutos, e os componentes voláteis foram removidos por destilação, sob uma pressão reduzida. O resíduo foi adicionado a uma solução de 0,15 grama de 3,5-dimetilindolina e 0,15 ml de trietilamina em 2 ml de diclorometano, sob um arrefecimento a gelo. Depois de se agitar a mistura, à temperatura ambiente, de um dia para o outro, 5 ml de uma solução aguosa de carbonato de sódio foram adicionados àguela mistura, e a mistura foi extraída com o clorofórmio. O estrato orgânico foi seco, e o solvente foi removido por destilação, sob uma pressão reduzida. O resíduo foi submetido a uma cromatografia de coluna de gel de sílica, empregando-se o clorofórmio/metanol como um diluente, tendo-se obtido 0,11 grama de 5-/(2,3-dihidro-3,3-dimetilindol-i-il)carbonil/-4,5,6,7-tetra-22hidrobenzimidazol, como uma substância oleosa. A substância oleosa foi, em seguida, tratada com uma solução de ácido fumárico em metanol/acetonitrilo, tendo-se obtido 0,09 grama de fumarato de 5-/( 2,3-dihidro-3,3-dimetilindol-l-il )carbonil_7-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol.

Propriedades Físicoquímicas:

Ponto de fusão: 119 a 1239C.

Análise Elementar de C._OH-.N_o0.C.H.O..H„O.O.3CH_.CN:

lo Z1 J 444 z J

Calculada, em percentagem: C 61,44; H 6,36; N 10,46.

Verificada, em percentagem:C 61,60; H 6,03; N 10,46.

Espectro de Massa: (EI): m/z 295 (M⁺, como um composto livre).

Pela mesma maneira que no Exemplo 1, os compostos seguintes foram sintetizados.

EXEMPLO 2

Fumarato de 5-/~( 2 , 3-dihidroindol-l-il )carbonilJ7-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol

-23Propriedades Fisicoquímicas:

Ponto de fusão: 206 a 2082C (metanol/acetonitrilo) .

Análise Elementar de C._rH._N_o0.C.H.0..3H„O:

17 3 444 2

Calculada, em percentagem: C 61,78; H 5,60; N 10,81.

Verificada, em percentagem:C 61,92; H 5,53; N 10,68.

Espectro de massa (EI): m/z; 267 (M⁺, como um composto livre ) .

EXEMPLO 3

5-/~(2-Metil-2,3-dihidroindol-l-il )carbonil_7-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol

Me

H

Propriedades Fisicoquímicas:

Ponto de fusão: 230 a 2342C (com decomposição) (recristalização em acetato de etilo/hexano).

Análise Elementar de C^^gN^O:

-24Calculada, em percentagem: C 72,57; H 6,81; N 14,93. Verificada, em percentagem: C 72,76; H 6,78; N 14,62.

Espectro de massa: m/z; 281 (M⁺).

EXEMPLO 4

Uma mistura de 0,27 grama (1,05 mmoles) de hidrocloreto de N ,N-dietil-4,5,6,7-tetrahidrobenzi midazol-5-carboxamida, 0,16 ml (1,25 mmoles) de 1-metilindol, e 0,15 ml (1,65 mmoles) de oxicloreto de fósforo, foi aquecida a 80°C, durante 2 horas, enquanto se agitava. Adicionaram-se 30 ml de água, e a mistura foi tornada básica, com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a IN, seguido de extracção com o acetato de etilo. O estrato de acetato de etilo foi seco, sobre o sulfato de magnésio anidro, e foi filtrado. O filtrado foi destilado, sob uma pressão reduzida, e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna de gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol/amónia aquosa, na proporção

-25de 10:1:0,1, em volume) e pela cromatografia de camada fina preparatória (solvente de revelação: diclorometano/metanol/ amónia aguosa, na proporção de 10:1:0,1, em volume), tendo-se obtido 20 mg de uma substância espumante. Ao produto, adicionaram-se 10 mg de ácido fumárico, para o transformar num furnarato. A recristalização em acetato de etilo/metanol, na proporção de 10:1, em volume, deu origem a 10 mg de fumarato de 5-/7 1-metilindol-3-il )carbonil/-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol.

Propriedades Fisicoquímicas:

Ponto de fusão: 97 a 102SC.

Espectro de Massa (EI): m/z; 279 (M⁺, como um composto livre).

Resonância Magnética Nuclear (CDCl^)^' (como um composto livre):

1,90-3,00 (7H, m, CH₂; CH ) , 3,80 (3H, s, N-Me), 7,20 (2H, m, ArH), 7,50-8,00 (4H, m, ArH), 8,30 (IH, m, NH)

EXEMPLO 5

O

HOOC-

-26Α 53 ml de acetonitrilo, adicionaram-se 5,3 gramas de sulfato do ácido 4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol-5-carboxílico e 2,9 ml de cloreto de tionilo, e a mistura foi agitada, a 53 a 55ÕC, durante 1,5 horas. A mistura foi destilada, sob uma pressão reduzida, retirando-se 10 a 15 ml do solvente. Depois de se terem adicionado 15 ml de acetonitrilo, a mistura foi destilada, novamente, sob uma pressão reduzida, retirando-se 10 a 15 ml do solvente. A solução residual foi adicionada, gota a gota e lentamente, a uma solução de 14,2 gramas de pirrolidina em 50 ml de acetonitrilo, a 22C, ou inferior. Depois da adição, a temperatura restituiu-se à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada, durante 1 hora, seguida pela concentração, sob uma pressão reduzida. Ao resíduo, adicionaram-se 30 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e a mistura foi extraída com o clorofórmio, a 50 ml, por três vezes. O estrato de clorofórmio foi seco, sobre o sulfato de magnésio anidro, foi concentrado sob uma pressão reduzida, foi tratado com o ácido clorídrico em etanol, e foi cristalizado novamente em etanol/acetato de etilo, tendo-se obtido 4,25 gramas (82,9%) de hidrocloreto de N-/(4,5,6,7-tetrahidroben zimidazol-5-il ) carboni 1_7 pirrolidina .

Propriedades Fisicoquímicas:

Ponto de fusão: 234 a 2362C. Análise Elementar de ^ci2^Hl8^N3 Calculada, em percentagem: Verificada, em percentagem

Espectro de Massa (EI): m/z;

0C1,O.2H₂O:

C 55,57; H Cl 13,67.

: C 55,64; H Cl 13,79.

291 (M⁺, como livre).

7,15; N 16,20 6,99; N 16,18 um composto

Pela mesma maneira que a do Exemplo 5, os compostos seguintes foram sintetizados.

-27EXEMPLO 6

Fumarato de 4-(4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol-5-ilcarbonil)-2,3-dihidro-l,4-benzoxazina

Propriedades Fisicoquímicas:

Ponto de fusão: 176 a 178 C (metanol/acetonitrilo).

Espectro de Massa: (EI): m/z; 283 (M⁺, como um composto livre )

Análise Elementar de C.,Η_πΊΝ_Ί0_Ί.C.Η.O.

17 3 2 444

Calculada, em percentagem: C 60,14; Verificada, em percentagem: C 59,95;

H 5,30; H 5,28;

N 10,52.

N 10,55.

EXr.MPLD 7

Ο

(itmol) de hidrocloreto do ácida 4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol-5-carboKÍ 1 ico, com uma pureza de 34,57. (contendo o cloreto de sódio), e a mistura foi agitada, a 90'^:'C, durante 4 horas „ Depoisi de se ter arrefecido, a solução foi destilada, sob uma pressão reduzida, para se retirar o cloreto de tionilo. Ao resíduo, adicionaram—se 10 ml de diclcrometano, e 0,20 ml (1,59 mmoles) de

1,2,3,4-tetrahidroquinolina e (2,53 mmoles) de trietilamina, seguido pela agitação, à temperatura ambiente, durante 48 horas. Λ mistura da reacção, adicionaram-se 40 ml de tano, e a mistura foi lavada com uma. solução aquosa de de sódio e foi seca, sobre o sulfato de magnésio solvente foi retirado, por destilação, sob uma. pressão d ic1oromehidróxido anidro. □ reduzida, e o resíduo foi submetido á cromatografia de coluna de silic<

empregando-se o dic lorometano/metanol/amónia aquosa, na. proporção de 10:1:0,1, em volume, como eluente, para, se obter 100 mg de uma substância, tipo espuma, que foi, em seguida, tratada, com 40 mg de ácido fumárico em etanol, para se transformar num fumarata. Uma nova cristalização, em acetato de etilo/meta.nel , na proporção de 10:1, em volume, deu origem a 90 mg (33,37.) de fumarata de 1-1(4,5,6,7 — te t ra h id robenz i m i d a z o1-5-29il )carbol7-l,2,3,4-tetrahidroquinolina.

Propriedades Fisicoquímicas:

Ponto de fusão: 98 a 100SC.

Análise Elementar de . 2^0:

Calculada, em percentagem: C 58,19; H 6,27; N 9,69.

Verificada, em percentagem: C 58,43; H 5,73; N 9,53.

NMR (DMSO-dg) £ ppm: 1,90 (4H, q, 7Hz, quinolina CH₂x2), 2,00·

-3,00 (7H, m, benzimidazole CH₂x3, CH) , 3,70 (2H, t, J=7Hz, CH₂N), 6,60 (2H, s, ácido fumárico CHx2 ) , 7,16 (5H, m, ArH, NH ) , 7,55 (1H, s, imidazole CH)

Espectro de Massa: (EI): m/z; 281 (M⁺, como um composto livre

EXEMPLO 8

A 5 ml de cloreto de tionilo, adicionou-se 0,58 grama (0,98 mmoles) de hidrocloreto do ácido 4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol-5-carboxílico, com uma pureza

de 34,57. (contenda o cloreto da sódio), seguido pela agitação a 9€>‘-’C, durante 4 horas. Depois de se ter arrefecido, a mistura cie?, reacção foi destilada, sob uma pressão reduzida, para se retirar o cloreto de tionilo. Ao resíduo, adicionaram-se 10 ml de diclorometano, 0,20 ml (1 mmoles)

1,2,3,4-tetranidroisoquinolina e 0,35 ml (2,53 mmoles) de trietilamina, e a mistura foi agitada., à temperatura ambiente, durante 49 horas. A mistura da reacção, adicionaram-se 40 ml de diclQromets.no, e a. mistura foi lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1M, e foi seca, sobre o sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi retirado do resíduo, por destilação, sob uma pressão reduzida. D residuo foi submetido â. cromatografia de coluna gel de silica, empregando-se o dicloro··· metano/.Tistanol/amónia aquosa, na proporção de 13:1:0,1, em volume, coma um eluente, para se obter 0,15 grama de uma substância tipo espuma branca, qu foi, em seguida, cristalizada novamente em éter de? dieti 1 o/acetato de etilo, para se obter 40 mg (14,87) de — 1,2,3,4—tetrahidro isoquino1ina.

Propri	edades Fisicoquimicas:
Fonto	de fusão: 128 a 130':'C
NMR (D	IdSO-d )^ppm: 2,00-3,00	(7H,	m, C H;	3, CH,	ben	zimidazol,3,0
	(2H, t,	J=5Hz	, ch2>,	3,40(	2H,	t, J = 5Hz,
	-CH.-,-) ,	4,24	(2H, s,	CH.-,Ν )	5 z p	x-.z iíjH, m,
	ArH, MH)	1
Espect	ro de Massa (EI): m/z;	2Q1 (	M+)

EXEMPLO 9 w·

HO₂C_>x^x\^N

H,srô,

Uma mistura de 0,78 grama de sulfato do ácido 4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol-5-carboxílico e 3 ml de cloreto de tionilo foi aquecida a 502C, durante 20 minutos, e o excesso do cloreto de tionilo foi retirado por concentração, sob uma pressão reduzida, para se obter o cloreto do ácido carboxílico. Uma solução do cloreto do ácido carboxílico resultante, em 3 ml de dimetilformamida, foi adicionada a uma solução de dimetilformamida (30 ml) de 1,61 gramas de 2-hidroxibenzimidazol e 0,50 grama de hidreto de sódio oleoso a 60%, sob o arrefecimento a gelo, e a mistura da reacção foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 hora, seguido pela concentração, sob uma pressão reduzida. O resíduo foi tornado acídico pelo ácido clorídrico a 0,5 N, e qualquer substância insolúvel foi retirada por filtração. O filtrado foi tornado básico com o carbonato de potássio, e o cristal, formado des-i te modo, foi recolhido por filtração, foi lavado com água, e foi agitado em acetona, de um dia para o outro. 0 cristal resultante foi recolhido por filtração, dando origem a 0,20 grama (24%) de l-/“( 4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol-5-il ) carbonil_7-2 , 3-dihidrobenzimidazol-2-ona.

Propriedades Fisicoquímicas:

Ponto de fusão: 271 a 2742C.

Análise Elementar de ^ci5^Hi4^N4°2Calculada, em percentagem: C Verificada, em percentagem:C

Espectro de Massa (EI): m/z; 282

O.4H₂O: 62,23; 62,41; (M⁺) .

5,15;

5,02;

N 19,35. N 19,06.

Pela mesma maneira que pio 9, os compostos seguintes foram sintetizados.

a do Exem

EXEMPLO 10

Fumarato de 5-metoxi-l-/~( 4,5,6 , 7-tetrahidrobenzimidazol-5-il ) carbonil7~2,3-dihidrobenzimidazol-2-ona

COOH

HOOC

Propriedades Físicoquímicas:

Ponto de fusão: 215 a 218°C

Espectro de Massa (EI): m/z (com decomposição) (recrista lizado em metanol).

312 (M⁺, como um composto livre)

-33NMB (DMSO-dg) £ ppm: 1,57-2,34 (2H, m), 2,34-3,10 (4H, m), 3,76 (3H, s), 3,90-4,28 (1H, m), 6,58 (2H, s), 6,32-6,84 (2H, m), 7,62 (1H, s), 7,89 (1H, d, J=8Hz)

EXEMPLO 11

Fumarato de l-metil-3-/~( 4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol-5-il )carbonil7-2,3-dihidrobenzimidazol-2-ona .NCO

COOH

HOOC

Propriedades Físicoquímicas:

Ponto de Fusão: 145 a 1472C (recristalizado em metanol/ acetonitrilo).

Espectro de Massa (EI): m/z 296 (M⁺, como um composto livre)

Análise Elementar de C. .H.,N O„.C.H O . .O.5H„O):

lb lb 4 2 4 4 4 2

Calculada, em percentagem: C 57,00; H 5,02; N 13,30. Verificada, em percentagem: C 56,91; H 5,06; N 13,31

-34EXEMPLO 12

Em 10 ml de 1,2-dicloroetano, foram refluídos, ao calor, 1,32 gramas de sulfato do ácido 4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol-5-carboxílico e 1,78 gramas de cloreto de tionilo, durante 30 minutos. O excesso do cloreto de tionilo e o solvente foram retirados por destilação, sob uma pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em 4,0 ml de dimetilformamida seca. A solução foi adicionada a uma solução de 2,7 gramas de 2-aminobenzotiazol em 10 ml de dimetilformamida seca, sob arrefecimento a gelo, seguido por agitação, à temperatura ambiente, durante 1 hora. 0 solvente foi retirado por destilação, sob uma pressão reduzida, e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna de gel de sílica, empregando-se um solvente misto de cloreto de metileno/metanol, como um solvente de revelação, seguida pela recristalização em etanol, obtendo-se 0,8 grama (53,7%) de N-( 2-ben zotiazolil )-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol-5-ilcarboxamida.

Propriedades Físicoguímicas:

Ponto de Fusão: 165 a 167°C.

Análise Elementar de C._CH..N.OS.O.25H_O:

14 4 2

Calculada, em percentagem: C 59,49; H 4,82; N 18,50;

S 10,59.

Verificada, em percentagem: C 59,30;

S 10,68.

Espectro de massa (EI): m/z; 298 (M⁺)

H 4,73; N 18,49;

-35Pela mesma maneira que a do Exemplo 12, os compostos seguintes foram sintetizados.

EXEMPLO 13

N-(2-Benzimidazolil)-4, 5 ;6,7-tetrahidrobenzimidazol-5-ilcarboxamida

Propriedades Fisicoquímicas:

Ponto de Fusão: 182 a 185°C.

Análise Elementar de C._H._N_c0.0.6H_O:

10 0 z

Calculada, em percentagem: C 61,67; H 5,58; N 23,97. Verificada, em percentagem: C 61,63; H 5,44; N 23,97.

Espectro de Massa (EI): m/z; 281 (M⁺)

λ.

-36EXEMPLO 14

N-(Quinolin-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol-5-ilcarbox mida

Propriedades Fisicoquímicas:

Ponto de fusão: 296 a 297QC.

Análise Elementar de Ο^^Η^θΝ^Ο.0,25H₂O:

Calculada, em percentagem: C 68,79; H 5,60; N 18,87. Verificada, em percentagem: C 68,69; H 5,66; N 18,75.

Espectro de Massa (EI): m/z; 292 (M⁺).

-37EXEMPLO 15

N-(5-Metil-l,3,4-tiadiazol-2-il) - 4,5,6,7-tetrahidrobenzimid zol-5-carboxamida

Propriedades Fisicoquímicas:

Ponto de Fusão: Superior a 300SC.

Análise Elementar de C^^H^^N^OS.0,2H^0:

Calculada, em percentagem: C 49,50; H 5,06; N 26,24;

S 12,01.

Verificada, em percentagem: C 49,86; H 4,97; N 26,40;

S 11,68.

Espectro de Massa (EI): m/z; 263 (M⁺).

-38EXEMPLO 16

N-(9-Etilcarbazol-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol-5-c boxamida

^C2^H5

Propriedades Físicoquímicas:

Ponto de Fusão: 168 a 170°C.

Análise Elementar de ^C22^H22^N4°‘θ'^^H2^0:

Calculada, em percentagem: C 71,91; H 6,31; N 15,25. Verificada, em percentagem: C 71,77; H 6,13; N 15,13

Espectro de Massa (EI): m/z; 358 (M⁺).

-39EXEMPLO 17

Hidrocloreto de N-/( 4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol-5-il)carbonil7fenotiazina

H

Propriedades Físicoquímicas:

Ponto de fusão: 268 a 270QC.

Análise Elementar de C₂qH^^N₃OS.HC1.0,5H₂O:

Calculada, em percentagem:

C 61,14; H 4,87; N 10,69; Cl 9,02.

Verificada, em percentagem:

C 61,15; H 4,64; N 10,60; Cl 8,59.

Espectro de Massa (EI): m/z; 347 (M⁺, como um composto livre).

-40EXEMPLO 18

N-(5,6-Dihidro-4H-ciclopentatiazol-2-il)-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol-5-carboxamida

Propriedades Fisicoquímicas:

Ponto de Fusão: 164 a 1652C.

NMR (DMSOg) £ ppm: 1,70-3,00 (13H), 7,426 (1H) Espectro de Massa (EI): m/z; 288 (M⁺), 255

EXEMPLO 19

Dihidrocloreto de N-(pirimidin-2-il)-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol-5-carboxamida

2HC1

Propriedades Físicoquímicas:

Ponto de Fusão: 287 a 289QC.

Análise Elementar de C^H^N^O . 2HC1 ; 1,4Η.?0:

Calculada, em percentagem:

C 42,22; H 5,25; N 20,51; Cl 20,77.

Verificada, em percentagem:

C 42,35; H 5,00; N 20,69; Cl 20,45.

Espectro de Massa (EI): m/z; 243 (M⁺, como um composto livre).

EXEMPLO 20

Di-hidrocloreto de N-piridin-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol-5-carboxamida

NHC

-42•N

2HC1

Propriedades Fisicoquímicas:

Ponto de fusão: 285 a 287SC.

Análise Elementar de C..Ν.O.2HC1:

14 4

Calculada, em percentagem:

C 49,54; H 5,12; N 17,77.

Verificada, em percentagem:

C 49,74; H 5,26; N 17,53.

Espectro de Massa (EI): m/z; 242 (M⁺, como um composto livre

-43EXEMPLO 21

N- ( 3-Et οχ i carboni 1 -4,5,6,7 - tetrahidroben zo/bj7 tiofen-2-il ) -4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol-5-carboxamida cooc₂h₅

H

Propriedades Fisicoquímicas:

Ponto de fusão: 159 a 1612 C.

Análise Elementar de ^^9^23^3^3^Calculada, em percentagem:

C 61,10; H 6,21; N 11,25; S 8,59.

Verificada, em percentagem:

C 60,87; H 6,16; N 11,05; S 8,62.

Espectro de Massa (EI), m/z; 373 (M⁺).

-44EXEMPLO 22

N-(lndazol-6-il)-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol-5-carboxamid

O

H

Propriedades Físicoquímicas:

Ponto de Fusão: Superior a 3002C.

Análise Elementar de Ν,-O:

Calculada, em percentagem:

C 64,04; H 5,37; N 24,89.

Verificada, em percentagem:

C 63,79; H 5,42; N 24,75.

Espectro de Massa (EI): m/z; 281 (M⁺).

-45EXEMPLO 23

Ο

gramas de hidrocloreto de N-/ (4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol-5-il)carbonil7pirrolidina, obtidos no Exemplo 5, foram adicionados a 40 ml de dicloroetano, e 2,74 gramas de indol e 4,4 ml de oxicloreto de fósforo foram adicionados àqueles. A mistura foi agitada a 80QC a 85QC, durante 7 horas, e, em seguida, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. A mistura, adicionaram-se 40 ml de uma solução aquosa fria de carbonato de potássio, seguido de extracção com o clorofórmio. O extracto foi seco, sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi removido, por filtração, sob uma pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna, empregando-se o clorofórmio/metanol, como um eluente, tendo-se obtido 1,82 gramas de 5-/Tindol-3-il)carbonil7-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol, como uma substância tipo espuma. Em 1 ml de metanol , dissolveu-se 0,16 gramas do produto resultante e 0,06 grama de ácido fumárico, e 5 ml de acetonitrilo adicionaram-se à solução. O cristal formado foi recolhido, por filtração, tendo-se obtido 0,13 grama de furnarato de 5-/ indol-3-il)carbonil7-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol .

Propriedades Físicoquímicas:

Ponto de fusão: 153 a 1542C.

Análise Elementar de Ο.,Η,,Ν, O. C.H .0.. 0,15CH CN.O,65H_nO:

15 3 444' ' 2

-46Calculada, em percentagem: C 61,07; H

Verificada, em percentagem:C 61,11; H

Espectro de Massa (FAB): m/z; 266 (M⁺ +1 , livre)

5,24; N 11,05.

5,01; N 11,04.

como um composto

Pela mesma maneira que a do Exem pio 23, os compostos seguintes foram sintetizados.

EXEMPLO 24

3/4 Fumarato de 5-f (1,2-dimetilindol-3-il ) carbonil_7-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol

Propriedades Fisicoquímicas:

Ponto de fusão: 220 a 223SC.

Análise Elementar de C._ΟΗ_Ί JLO.3/4C.H.O.:

19 3 444

Calculada, em percentagem: C 66,30; H 5,83; N 11,05. Verificada, em percentagem:C 66,50; H 5,83; N 11,13.

Espectro de Massa (EI): m/z; 293 (M⁺( como um composto livre).

EXEMPLO 25

Fumarato de 5-/~( 2-metilindol-3-il ) carbonil7~4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol

1/2

HOOC

223SC.

Propriedades Fisicoquímicas

Ponto de fusão: 221 a

Análise Elementar de C. JH, .1/2C.Η.Ο ..0,25Η_ηΟ:

17 3 444 ' 2

Calculada, em percentagem: C 66,75; Η 5,75; Ν 12,29

Verificada, em percentagem:C 66,73; H 5,75; N 12,29

Espectro de Massa (EI): m/z; 279 (M⁺, como um composto livre)

EXEMPLO 26

Fumarato de 5-//2-'oenzilindol-3-il )-carbonilJ7-4,5,6 drobenzimidazol , 7-tetrah

COOH

HOOC

Propriedades Fisicoquímicas:

Ponto de Fusão: 183 a 186SC.

Análise Elementar de C_N_o0.C .H.0 . .0,1H_O 23 21 3 444 ' 2

Calculada, em percentagem: C 68,52; H 5,37

Verificada, em percentagem:C 68,38; H 5,50

Espectro de Massa (EI): m/z; 355 (M⁺, como um livre).

; N 8,88.

; N 8,87.

composto

EXEMPLO 27

3/4 Fumarato de 5-/-(5-metoxiindol-3-il)carbonil7-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol

MeO

3/4

HOOC

COOH

Propriedades Fisicoquímicas:

Ponto de Fusão: 162 a 164°C.

Análise Elementar de C.-.H. _,N_.O» . 3/4C . H .0 . .

17 3 2 444

Calculada, em percentagem: C 60,36; H Verificada, em percentagem: C 60,33; H

Espectro de Massa (EI): m/z; 295 (M⁺, como livre).

0,2CH₃CN.O,85H₂O: 5,54; N 11,04. 5,25; N 10,93.

um composto

EXEMPLO 28

Fumarato de 5-/( 5-cloro-2-metilindol-3-il)-carbonil7-4,5,6,7

-tetrahidrobenzimidazol

Propriedades Físicoquímicas:

Ponto de Fusão: 212 a 2132C.

Análise Elementar de C_ _,H. ,N_.OC1 .

/ lo J

Calculada, em percentagem:

C 58,68;

Verificada, em percentagem:

C 58,43;

Espectro de Massa (FAB, Pos): m/z

H 4,67; N 9,78;

H 4,91; N 9,67;

; 314 (M⁺ + 1, composto

Cl 8,25

Cl 8,24 como um livre ) .

-51EXEMPLO 29

5-/~( 5-Ni troindol-3-il )carbonil7-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol

Propriedades Físicoquímicas:

Ponto de Fusão: 227 a 2292C.

NMR (DMSO-dg) 100M, $ : 2,00 (2H, m), 2,70 (4H, m) , 3,63 (1H, m), 7,44 (lH,s) , 7,64 (1H, d, Jg _? = 12Hz), 8,10 (1H, dd,

J. _ i 12Hz, J. , = 4Hz), 12,56 6,7 '4,6 (1H, br ) .

Espectro de Massa (EI): m/z; 310 (M⁺).

-52EXEMPLO 30

5-/7 5-Metoxicarbonil indol-3-il) carbonil7-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol

Propriedades Fisicoquímicas:

Ponto de Fusão: 205 a 209°C.

NMR (DMSO-dg) 100M : 1,90-2,15 (2H, m), 2,83 (4H, br),

3,75 (1H, br), 7,56 (1H, d, J_{6 ?} 12Hz), 7,84 (1H, dd, Jg _? = 12Hz, ^J4(6 = 3Hz), 8,62 (1H, d, J₂,_NH = 4Hz) , 8,90 (2H, s) , 12,60 (1H, d, ^J2 ,NH

Espectro de Massa (EI): m/z; 323 (M⁺).

-53EXEMPLO 31

1/2 Fumarato de 5-/~( 5-hidroxiindol-3-il ) carbonil^-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol

1/2

HOOC

COOH

Propriedades Físicoquímicas:

Ponto de Fusão: 282 a 286°C.

NMR (DMSO-dg) 100M $ : 1,90	( 2H , br)	, 2,85 (4H, br)
3,74	(1H, br)	, 6,76 (1H, s),
6,84	(1H, dd,	Jg 7 = 12Hz,
J4,6	= 4Hz) ,	7,41 (1H, d,
J6,7	= 12Hz) ,	7,74 (1H, d,
J4,6	= 4Hz ) ,	8,50 (1H, d,
J2 .NH	= 5Hz ) ,	9,07 (1H, s),
11,95	(1H, d, O2,NH)

Espectro de Masa (EI): m/z; 281 (M , como um composto livre).

EXEMPLO 32

A 5 ml de dimetilformamida seca, adicionou-se 0,04 grama de hidreto de sódio oleoso a 60%, e a ele se adicionou, lentamente e à temperatura ambiente, 0,51 grana de 5-/ (indol-3-il)carbonil7-4,5,6,7-tetrahidro-lH-benzimidazol, tal como o obtido no Exemplo 23. Trinta minutos depois, a ele se adicionou, lentamente e a 0°C, 0,07 grama de brometo de benzilo, seguido de agitação à temperatura ambiente, de um dia para o outro. A mistura da reacção, adicionaram-se 20 ml de agua e 20 ml de clorofórmio, para a separação de líquido-líquido. O extracto orgânico foi lavado, com água, e foi seco, sobre o sulfato de magnésio anidro. O solvente foi retirado por destilação, e o resíduo foi submetido à cromatografia, empregando-se o clorof órmio/metanol, como eluente. A substância tipo espuma resultante (0,12 grama) foi cristalizada novamente, em conjunto com 0,04 grama de ácido fumárico, em etanol/acetato de etilo, tendo-se obtido 0,10 grama de fumarato de 5-/ (l-benzilindol-3-il)carbonil7-4,5,6,7-tetrahidrobeniz imidazol.

Propriedades Físicoquímicas:

Ponto de fusão: 117 a 118QC.

-55Análise Elementar de C„_H„,N_o0.C.H.O..0,75H_O:

21 3 444 ' 2

Calculada,	em percentagem:	c,	66,86	; h	5,51	; N	8,66.
Verif içada	, em percentagem:	C,	66,83	; h	5,48	; N	8,88.
Espectro de	Massa (EI): m/z;	321	(M+,	como	um	composto li

vre) .

Pela mesma maneira que a do Exem pio 32, os compostos seguintes foram sintetizados.

EXEMPLO 33

Fumarato de 5-/( 1-ciclohexilmetilindol-3-il)carbonil7~4,5,6,7

-tetrahidrobenzimidazol

Propriedades Físicoquímicas:

Ponto de fusão: 95 a 1005C (etanol/acetato de etilo).

Análise Elementar de C„ . C . H . 0 . . 0,5AcOEt:

23273 444

Calculada, em percentagem: C 62,46; H 7,05; N 7,54. Verificada, em percentagem:C 62,59; H 6,69; N 7,19.

Espectro de Massa (EI): m/z; 361 (Μ , como um composto li vre) .

EXEMPLO 34

Fumarato de 5-/7 l-alilindol-3-il )carbonil 7-4,5,6 , 7-tetrahidr benzimidazol

Propriedades Físicoquímicas:

Ponto de fusão: 144 a 1452C (metanol/acetato de etilo)

Análise Elementar de C._QH._nN,0.C.H.0..0,35AcOEt.0,3H_n0 19 19 3 444' '2

Calculada, em percentagem: C 64,03; H 5,81; N 9,18. Verificada, em percentagem:C 64,00; H 5,74; N 9,17.

Espectro de Massa (EI): m/z; 305 (M⁺, como um composto livre ) .

EXEMPLO 35

Fumarato de 5-/~( l-n-butilindol-3-il )carbonil7-4,5,6,7-tetrahi drobenzimidazol.

HOOC'COOH

Propriedades Fisicoquímicas:

Ponto de Fusão: 104 a 106SC (etanol/acetonitrilo).

Análise Elementar de C__rH._ΊΝ_ΊΟ.C.H.O..0,8H„O:

23 3 444 ' 2

Calculada, em percentagem: C 63,78; H 6,38; N 9,30.

Verificada, em percentagem: C 63,82; H 6,14; N 9,33.

Espectro de Massa (EI): m/z; 321 (M⁺, como um composto livre).

-58EXEMPLO 36

Fumarato de 5-/ΥΪ-(2-proponil)indol-3-il7carbonil7-4,5,6,7-tetrahidrobenizimidazol

Propriedades Fisicoquímicas:

Ponto de Fusão 130 a 131QC (etanol/acetonitrilo

C4H4°4	.1,	,3H2O:
62,38;	H	5,37;	N	9,49.
62,38;	H	5,19;	N	9,21.
3 (M+,	como um	composto

livre ) .

-59EXEMPLO 37

Ο

Em 5 ml de acetonitrilo, suspendeu-se 0,53 grama de sulfato do ácido 4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol-5-carboxílico, e adicionou-se à suspensão 0,29 ml de cloreto de tionilo. A suspensão foi agitada a 55 a 60°C, durante 1 hora, e o solvente foi removido por destilação, sob uma pressão reduzida. Ao resíduo, adicionaram-se 4,6 ml de benzotiofeno, e a isto se adicionou, em seguida 0,4 grama de cloreto de alumínio. Depois de se agitar, a 602C, durante 3 horas, a mistura da reacção foi derramada numa solução aquosa fria de carbonato de potássio. A solução foi ajustada a um pH de 8 a 9, e foi extraída com o clorofórmio. 0 estrato orgânico foi seco sobre o sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi retirado por destilação. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna de gel de sílica, empregando-se o clorofórmio/metanol , como eluente, tendo-se obtido o 5-Z”(benzotiof en-3-il )carbonil_7-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol. O produto foi tratado com uma quantidade equimolar de ácido fumárico, pela maneira habitual, e foi cristalizado, novamente, em etanol /acetonitrilo , tendo-se obtido 0,04 grama de fumarato de 5-/7benzotiof en-3-il )carbonil7-4,5,6, 7-tetrahidrobenzimidazol.

Propriedades Fisicoquímicas:

Ponto de Fusão: 135 a 1372C.

Análise Elementar	de C.CH1 .N_OS. 16 14 2	C .H .0 . 4 4 4	.0,3EtOH	. 0,2H2O:
Calculada, em	percentagem: C S	59,50; 7,71.	H 4,90;	N 6,74;
Verificada, em	percentagem:C S	59,41; 7,91.	H 5,07;	N 6,53;
Espectro de Massa	(EI): m/z; 282	(M+ ,	como um	composto

livre).

EXEMPLO 38

O

Uma mistura de 2 gramas de ácido polifosfórico, 5 ml de tiofeno e 2,91 gramas de sulfato do ácido 4,5,6 , 7-tetrahidrobenzimidazol-5-carboxílico foi agitada, a 1002C, durante 8 horas. Depois de se ter arrefecido, a ela se adicionaram 20 ml de água fria, e a mistura da reacção

-61foi lavada com o tolueno (20 ml x 2). O estrato aquoso foi ajustado a um pH de 8 a 9, com o carbonato de potássio, e foi extraído com o clorofórmio. O extracto orgânico foi seco sobre o sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi removido por destilação. O resíduo foi tratado com uma solução a 4N de cloreto de hidrogénio em acetato de etilo, e, em seguida, foi cristalizado novamente em metanol/acetonitrilo, tendo-se obtido 0,13 grama de cloridrato de 5-/7 tiof en-2-il )carbonil_7-4,5 , 6,7-tetrahidrobenzimidazol.

Propriedades Fisicoquímicas:

Ponto de Fusão: 218 a 2208C

Análise Elementar de · ^H^1:

Calculada, em percentagem:

C 53,63; H 4,88; N 10,42; S 11,93.

Verificada, em percentagem:

C 53,25; H 4,98; N 10,62; S 11,70.

Espectro de Massa (EI): m/z; 232 (M⁺, como um composto livre ) .

EXEMPLO 39

HC1

II

A uma solução de 0,5 grama de hidrocloreto de N-/(4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol-5-il)carbo nil/pirrolidina e 0,39 grama de 2-metilindolizina em 5 ml de 1,2-dicloroetano, adicionou-se, gota a gota e lentamente,

0,90 grama de oxicloreto de fósforo. A mistura da reacção foi refluída a 85SC, de um dia para o outro. Depois de se ter arrefecido até a temperatura ambiente, àquela mistura se adicio naram 5 ml de água. O estrato orgânico foi retirado, e ao estrato aquoso se adicionaram 10 ml de clorofórmio. A solução foi ajustada a um pH de 9, com uma solução aquosa a 20% de hidróxido de sódio, e, em seguida, foi extraída com o clorofór mio. O estrato orgânico foi seco sobre o sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi removido por destilação. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna de gel de sílica, empregando-se o clorofórmio/metanol como eluente, seguido pela recristalização em etanol, tendo-se obtido 0,21 grama de 5/(-2-metilindolizin-3-il)carbonil/-4,5,6,7-tetrahidrobenzimid£ zol.

Propriedades Físicoquímicas:

Ponto de fusão: 260 a 264QC

Análise Elementar de ,O,I5C2H5OH.0,2Η^Ο:

Calculada, em percentagem: C 71,68; H 6,36; N 14,50 Verifiçada,em percentagem: C 71,71; H 6,16; N 14,46

Espectro de Massa (EI): m/z; 279 (M⁺).

-63EXEMPLO 40

Pela mesma maneira que a do Exem pio 39, excepto pela substituição de 2-metilindolizina por pirrol, foi sintetizado 5-/( 2-pirrolil ) carbonil_7-4,5,6,7-te trahidrobenzimidazol, de fórmula apresentada a seguir.

Propriedades Físioquimicas:

Ponto de fusão: 225 a 2269C

Análise Elementar de ^C22^H13^N3^O:

Calculada, em percentagem: C 66,96; H 6,09; N 19,52 Verificada em percentagem: C 66,74; H 6,23; N 19,41

Espectro de Massa (EI): m/z; 215 (M⁺).

EXEMPLO 41

A uma suspensão de 7,0 gramas de hidricloreto de N-/”( 4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol-5-il) carbo nil/pirrolidina e 5,4 gramas de N-metilindol em 70 ml de cloreto de etileno, foram adicionados 12,6 gramas de oxicloreto de fósforo, e a mistura foi agitada, a 80 a 85°C, durante 7 horas. Depois de se ter deixado a mistura a arrefecer-se, a mistura foi arrefecida até 0 a 53C, e adicionaram-se, lenta mente, à mistura da reacção, 70 ml de água fria, enquanto se mantinha a temperatura da mistura abaixo da temperatura am biente, para, por esse meio, se decompor o excesso do oxiclore to de fosforo. O estrato organi aquoso foi ajustado a um pH de hidróxido de sódio a 20%, sob o extracção de clorofórmio. Ao ex ram-se 70 ml de água, e a ele s a 6N, sob o arrefecimento a gel se ajustar a um pH de 2,4 a 2,8 retirado. O extracto aquoso foi ele, se adicionaram 40 ml de me alcalina, com uma solução aquos enquanto se arrefecia. O cristã filtração, e foi lavado com uma co foi retirado, e o estrato 9, com uma solução aquosa de arrefecimento, seguido pela trato de clorofórmio, adicionae adicionou o ácido clorídrico o, enquanto se agitava, para . O estrato de clorofórmio foi lavado com o clorofórmio, e a tanol. A solução foi tornada a de hidróxido de sódio a 20%, formado foi recolhido por mistura fria, na proporção de

-651:1, em volume, de metanol e água, tendo-se obtido 6,87 gramas (89,9%) de 5-/(l-metilindol-3-il)carbonil/-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol.

Propriedades Fisicoquímicas:

Ponto de FUsão: 139 a 141QC.

Espectro de Massa (EI): m/z; 279 (M⁺) ¹H-NMR (CDC1_o-DMSO-d,):

J D

1,80-2,32 (M,	2H )	, 2,56-3,04 (m,	4H) ,	3,32-3,60
(m, 1H), 3,90	1 s ,	3H), 7,12-7,20	(m ,	3H), 7,40
(s , 1H ) , 7,92	(s ,	1H), 8,20-8,40	(m ,	1H)
Análise Elementar de	C17	H1?N3O,0,2EtOH.0	, 35H	2°:

Calculada em percentagem: C 70,88; H 6,46; N 14,25 Verificada em percentagem C 70,83; H 6,50; N 14,23

EXEMPLO 42 •N

1/2

HOOC

COOH ch₃

-665-/(l-Metilindol-3-il JcarbonilJ⁷4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol foi tratado com uma quantidade meia molecular do ácido fumárico, em etanol, de uma maneira conhecida, para se obter a 1/2 fumarato de 5-/( 1-metilindol-3-il) carbonil_7-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol.

Propriedades Físicoquímicas:

Ponto de Fusão: 224 a 225PC Análise Elementar de ^^9^^9^3^3^:

Calculada, em	percentagem: C	67,64; H	5,68;	N	12,45
Verificada,em	percentagem: C	67,56; H	5,66;	N	12,35
Espectro de Massa	(FAB): m/z; 280	(M+ + 1,	como	um	com-

posto livre)

EXEMPLO 43

Conversão óptica (1) de 5-/~( l-metilindol-3-ii ) carbonil7-4,5,6 ,

7-tetrahidrobenzimidazol (a) A 60 ml de metanol, adicionaram-se 5,87 gramas de 5-/~( l-metilindol-3-il )carbonil_/-4,5,6,7-te trahidrobenzimidazol, obtido no Exemplo 41, e a eles se adi cionou uma solução de 7,52 gramas de ácido (+)-dibenzoíltartárico, em 240 ml de metanil, para de uma só vez se formar uma solução límpida. Deixando-se a solução a assentar-se, à temperatura ambiente, durante uma noite, precipitaram-se cristais, que foram recolhidos, por filtração, e foram cristalizados,

-67novamente, por três vezes, em dimetilformamida/água, tendo-se obtido 2,30 gramas de ( + )-dibenzoíltartarato de (R)—((—)—5— Z”(l-metilindol-3-il ) carbonilj⁷-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol.

Propriedades Fisicoquímicas:

/ρ/Ζθθ = +30,6“ (c=l,10, dimetilf ormamida)

Ponto de Fusão: 169,0 a 170,0°C

Análise Elementar de C._H_n_N_o0,C._OH. .0_o.H_O 17 17 3 ' 18 14 8 2

Calculada, em percentagem: C 64,12; H 5,07; N 6,41 Verifiçada,em percentagem: C 64,13; H 5,03; N 6,55

Espectro de Massa (FAB): m/z; 280 (M⁺+l, como um composto livre) (b) A uma solução aquosa do ácido cl<a rídrico a 2N, adicionaram-se 2,2 gramas do composto obtido em (a) precedente, e a solução foi lavada com o acetato de etilo e, em seguida, foi ajustada a um pH de cerca de 9, com o carbonato de sódio. 0 extracto aquoso foi extraído com clorofórmio/metanol, na proporção de 4:1, em volume. O extracto foi seco sobre o sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi retirado, por destilação, tendo-se obtido 0,94 grama de (R)-(-) -/~(5-l-metilindol-3-il )carbonil_/-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol, como uma substância espumante.

= -16,5° (c=l,13, metanol) (c) (R)-(-)-5-/7l-metilindol-3-il) carbonil7-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol (0,56 grama), obtido em (b) precedente, foi tratado com 0,21 grama de ácido fumárico, em metanol/acetonitrilo, tendo-se obtido 0,64 grama de fumarato de (R )-(-)-5-/( l-metilindol-3-il )carbonilj^f4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol.

Ζχ/^θ = -28,1° (c=l,22.metanol )

Ponto de fusão: 150,5 a 151,5°C

Análise Elementar de C. -,Η, _N_o0 . C .H . O . . 0,35CH _OCN. 0,25H„O:

17 3 444' 3 ' 2

Calculada, em percentagem: C 62,91; H 5,49; N 11,33

Verifiçada,em percentagem: C 62,94; H 5,41; N 11,35

Espectro de Massa (EI): m/z; 279 (M⁺, como um composto livre)

EXEMPLO 44

Em etanol/acetato de etilo, dissolveram-se 100 mg de (R )-(-)-5-/( l-metil-3-indol) carbonil_7 4.5.6.7- tetrahidrobenzimidazol, obtido no Exemplo 43 (b), e a ele se adicionou uma solução de cloreto de hidrogénio, em ace tato de etilo. O cristal, formado deste modo, foi recolhido e cristalizado, novamente, em etanol, tendo-se obtido 70 mg de hidrocloreto de (R)-(-)-5-/( l-metilindol-3-il)carbonil/-4,5,

6.7- tetrahidrobenzimidazol.

-42,9° (c=l,02, metanol)

Ponto de Fusão: 215 a 2302C Análise Elementar de C^çH^7N3O.HC1:

Calculada, em percentagem: C 64,66; H 5,75; N 13,31; Cl 11,23 Verifiçada,em percentagem: C 64,37; H 5,80; N 13,12; Cl 11,17 Espectro de Massa (EI): m/z; 279 (M⁺, como um composto livre)

EXEMPLO • t e t r a h i cl r o b e n z i m i d a 2 o 1

i. 1 /Ca!'

1 1—4

a) Pela mesma maneira que a do Exemplo empregando-se o ácido í-)-dibenzoí1tartáríco, se benzoí1tartarato de (S)-(+)-5-C(1-meti1indol -4,5,6,7-tetrahidroben2 imidaξο1.

43ía), excepto o b t e v e o ( — } d i. — -3- i 1 ) c ar bon i 1 3 C^3 (C = 1,07, dimeti1formamida)

Ponto de fusão: 163,5 a 169,5'-'C

Análise Elementar de C . Η_0 :

Calculada, em percentagem: C 64,12; H 5,07; N 6,41

Verificada, em percentagem: C 64,13; H 5,13; M 6,71.

Espectro de Massa (FAB): m/z; 230 (M +1 como um composto livre)

b) Pela mesma. maneira empregando—se o sal obtido em -5 - Γ. ( 1-meti 1 indo 1-3—i 1 ícarbon como uma substancia tipo p Ll m Θ. _a que a do Exemplo 43(b), excepto (a) precedente, obteve-se (3)-( + )-13-4,5,6,7-tetrahidrobrnz imidasol,

C^-3 metanol)

c) Pela mesma maneira que a do Exemplo 43 (c), excepto empregando-se (S)-(+)-5-C(1-meti 1 indo1-3-i1)carbonil3-4,5,6,7“tetrahidrobenziniidazol , tal como o obtido em (b) precedente, se o b teve um c r 1 s ta 1 de t u ma r a to de (3)-(+ > — C ( 1 —me ti 1 indo 1 — 3—1.1 ) c a r— bon11J—4,5,6,7-tetrahidrcbenz i m i d a z ο I.

Ponto de Fusão: 151,0 a 152,OSC

Análise Elementar de C. _H. -,Ν-,0 . C .H .0 . . 0,35CH..CN. 0,25H_n0 :

17 3 444' 3 ' 2

Calculada, em percentagem: C 62,91; H 5,49; N 11,33.

Verificada,em percentagem: C 62,96; H 5,39; N 11,37.

Espectro de Massa (EI): m/z; 279 (M⁺, como um composto livre)

EXEMPLO 46

COOH

COC1

O sulfato do ácido 4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol-5-carboxílico (1,32 gramas) foi refluído, em 10 ml de 1,2-dicloroetano, em conjunto com 1,78 gramas de cloreto de tionilo, durante 30 minutos, e o excesso de cloreto de tionilo e o solvente foram retirados, por destilação, sob uma pressão reduzida. Ao resíduo, adicionaram-se 10 ml de

-711,2-dicloroetano, e a eles se adicionaram 1,6 ml de indolina, gota a gota e lentamente, a 30°C, ou a uma temperatura inferior, enquanto se agitava, seguido de agitação à temperatura ambiente, durante 2 horas. A mistura da reacção foi extraída sucessivamente, de uma só vez, com 30 ml de água, e, por duas vezes, com 20 ml de água. O extracto aquoso reunido foi ajustado a um pH de 9 a 10, com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 10%, e, em seguida, foi extraído com o cloreto de metileno. O extracto de cloreto de metileno reunido foi lavado com água, e foi seco sobre o sulfato de magnésio anidro. O solvente foi retirado, por destilação, sob uma pressão reduzi da. 0 resíduo foi cristalizado, novamente, em acetato de etilo, tendo-se obtido 1,1 grama (82,7%) de 5-/”( 2,3-dihidroindol -1-il )carbonil_7-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol .

Ponto de Fusão: 175 a 178QC Espectro de Massa (EI): m/z; 267 (M⁺) ¹H-NMR (CDC1 -DMSO-d, ) :

o b

1,80-2,36 (m, 2H), 2,48-3,12 (m, 5H), 3,24 (t, 2H), 4,20 (t, 2H), 6,84-7,30 (m, 3H),7,50 (s, 1H), 8,20 (dd, 1H)

Análise Elementar de lb 1 /	n3o	.0,25H20:
Calculada, em	percentagem:	C	70,70; H	6,49;	N	15,46.
Verificada,em	percentagem:	C	70,79; H	6,37;	N	15,19 .

-72EXEMPLO 47

5-/72,3-Dihidroindol-l-il)carbo nilj⁷ —4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol , tal como o obtido no Exemplo 46, foi tratado com o ácido clorídrico, em etanol , pe_ la maneira habitual, tendo-se obtido o hidrocloreto de 5-/7 2,3 -dihidroindol-l-il)carbonil/-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol de fórmula:

Propriedades Físicoquimicas:

Ponto de Fusão: Superior a 2502C Análise Elementar de C^gH^gN^OCl:

Calculada, em percentagem: C 63,26; H

Verifiçada,em percentagem: C 63,15; H Espectro de Massa (EI): m/z; 267 (M⁺,

5,97; N 13,83; Cl 11,67

5,97; N 13,80; Cl 11,78 como um composto livre)

-73EXEMPLO 48

Conversão óptica (1) de 5-/~( 2,3-dihidroindol-l-il) carbonil_/4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol (a) 4 gramas de 5-/'(2,3-dihidroindol-1-il )carbonil_7-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol, tal como o obtido no Exemplo 46, foram dissolvidos em 50 ml de metanol , e a eles foi adicionada uma solução metanólica (250 ml) de 2,70 grmas de ácido (-)-dibenzoíltartárico. O cristal, formado deste modo, foi recolhido por filtração, e o cristal foi cristalizado, novamente, em dimetilformamida/água, tendo-se obtido 2,88 gramas de um (-)-dibenzoíltartarato, que revelava uma rotação óptica de -34,0° (20° C, D-linha de sódio, c=0,63 g/dl, dimetilformamida).

Propriedades Fisicoquímicas:

Ponto de Fusão: 163,5 a 165,0°C

Análise Elementar de C. _r Η. -,Ν-,0 . C. _nH. . 0_n . 0,7DMF . 2,2H_0 :

17 3 18 14 8 ' '2

Calculada, em percentagem: C 60,59; H 5,66; N 7,22.

Verifiçada,em percentagem: C 60,53; H 5,28; N 7,26.

Espectro de massa (EI): m/z; 267 (M⁺, como um composto livre).

(b) O sal, preparado do antecedente (2,65 gramas), foi adicionado ao ácido clorídrico 2N, e a solução foi lavada com o acetato de etilo. A solução foi, em se guida, ajustada a um pH de 9, com o carbonato de sódio. O extracto aquoso foi extraído com o clorofórmio/metanol, na proporção de 4:1, em volume, e o extracto foi seco sobre o sulfa to de magnésio anidro. 0 solvente foi retirado por destilação tendo-se obtido 0,95 grama de uma base, que revelava uma rota-74-

ção óptica de -6,3 (209C, D-linha de sódio, c=l,05 g/dl, metanol), como uma substância tipo espuma.

Propriedades Físicoquímicas:

Ponto de fusão: 100 a 1069C

Análise Elementar de C., ,H_n _N_.O , 02AcOEt. 0,5H_O:

lo 1 / J z

Calculada, em percentagem: C 68,64; H 6,72; N Verifica<± em percentagem : C 68,62; H 6,53; N Espectro de massa (EI): m/z; 267 (M⁺) .

14,29;

14,30.

c) A base tipo espuma, obtida no precedente, foi dissolvida em etanol/acetato de etilo, e a solução foi tratada com uma solução de cloreto de hidrogénio em acetato de etilo, tendo-se obtido 0,94 grama de um cristal de um hidrocloreto, que revelava uma rotação óptica de +19,19 (209C, D-linha de sódio, c=l,06 g/dl, em metanol).

Propriedades Físicoquimicas:

Ponto de Fusão: 241 a 2449C (com decomposição)

Análise Elementar de C, ,H, _N_.O . HC1:

lo 1 / 3

Calculada, em percentaqem: C 63,26; H 5,97; N 13,83; Clll,67 Verificada em percentagem : C 63,18; H 6,04; N 13,78; Clll,45 Espectro de Massa (EI): m/z; 267 (M⁺, como um composto livre).

EXEMPLO 49

Conversão óptica (2) de 5-/Ϊ2,3-dihidroindol-l-il)carbonil74,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol (a) Pela mesma maneira que a do Exemplo 48(a), excepto no empreqo do ácido (+)-dibenzoíltartárico se obteve um cristal de um (+)-dibenzoíltartarato, que revelava uma rotação óptica de +33,42 (20QC, D-linha de sódio c=0,60, dimetilformamida).

Propriedades FÍsicoquímicas:

Análise Elementar de C. ,H. -,N_.O . C. _oH_n „0_o . 0,7DMF . 1,85H-O :

17 3 18 14 8 ' ' 2

Calculada, em percentaqem: C 61,13; H 5,61; N 7,28.

Verificada, em percentaqem : C 61,12; H 5,28; N 7,28.

Espectro de Massa (EI): m/z; 267 (M⁺, como um composto livre) .

(b) Pela mesma maneira que a do Exemplo 48(b), excepto no empreqo do sal, tal como o obtido em (a) precedente, se obteve uma base, que revelava uma rotação óptica de +7,92 (202C, D-linha de sódio; c=l,06, metanol), como uma substância tipo espuma

Propriedades Físicoquímicas:

Ponto de fusão: 98 a 1032C.

Análise Elementar de ^ci6^Hi7^N3°,0155AcOEt. 0,5^0:

Calculada, em percentaqem C 68,86; H 6,68; N 14,51.

Verificada em percentaqem : C 68,65; H 6,66; N 14,45.

Espectro de massa (EI): m/z; 267 (M+).

(c) Pela mesma maneira que a do Exemplo 48(c), excepto no emprego da base tipo espumante, tal co mo a obtida em (b) precedente, se obteve um cristal de um hi drocloreto, que revelava uma rotação óptica de -19,23 (208C, D-linha de sódio, c=l,07; metanol).

Propriedades Fisicoquímicas:

Ponto de fusão: 239 a 2423C (com decomposição).

Análise Elementar de C. ,Η_η _N_.O . HC1:

o 1 / i

Calculada, em percentagem: C 63,26; H 5,97; N 13,83; Cl 11,67 Verificada, em percentagem : C 63,07; H 5,99; N 13,76; Cl 11,58

Espectro de massa (EI): m/z; 267 (M⁺, como um composto livre ) .

COOH

-ΊΊEm 40 ml de acetonitrimo, foram suspensos 5,00 gramas de sulfato de ácido 4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol-5-carboxílico, e 2,75 ml de cloreto de tionilo se adcionaram à suspensão. A suspensão foi agitada, a 55°C, durante 1 hora, e o solvente foi destilado, sob uma pressão reduzida. Ao resíduo, adicionaram-se 20 ml de nitrobenzeno e 1,80 ml de 2-metilbenzofurano, e a eles se adicionaram, em seguida, 2,20 ml de tetracloreto de estanho. Depois de se agitar, a 852C, durante uma noite, a eles se adicionaram 40 ml de uma solução de ácido clorídrico aquosa a 1M e 40 ml de éter de etilo. O extracto orgânico foi retirado; 40 ml de clorofórmio se adicionaram, e, em seguida, a solução foi ajustada a um pH de 9, com uma solução aquosa a 10% de hidróxido de sódio. A solução da reacção foi filtrada, através de celite, e, em seguida, foi extraída com o clorofórmio, contendo metanol a 10%.

O extracto orgânico foi recolhido e o solvente foi destilado.

A base livre do produto objectivo, obtido pelo tratamento do resíduo com a cromatografia de coluna de gel de sílica, empregando-se o clorofórmio/metanol, se adcicionou uma quantidade calculada de ácido fumálico, para a converter num fumarato, e ela foi cristalizada, novamente, em etanol, tendo-se obtido 0,14 grama de fumarato de 5-/(2-metilbenzofuran-3-il )carbonil74,5,6,7-tetrahidroben zimidazol.

Propriedades Fisicoquímicas:

Ponto de Fusão: 188 a 1892C.

Análise Elementar de C, _,H. _c N_O_-C . H . O . :

16 2 2 444

Calculada,	em percentagem: C	63,63; H	5,09; N	7,07.
Verificada,	em percentagem: C	63,47; H	5,06; N	7,01.
Espectro de	Massa (EI) : m/z;	280 (M+,	como uma	base livre)

EXEMPLO 51

5-/~(Indolizin-3-il)carbonil7-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol.

Pela mesma maneira que a do Exem pio 39, excepto na substituição de 2-metilindolizina por indo lizina, se obteve o composto mencionado no precedente.

Propriedades Físicoquímicas:

Ponto de Fusão: 210 a 212QC.

Análise Elementar de C^gH^^N^O . 0,1 f^O :

Calculada, em percentagem: C 71,94; H 5,74; N 15,73.

Verifiçada,em percentagem: C 72,08; H 5,79; N 15,67.

Espectro de Massa (EI): m/z; 265 (M⁺).

-79EXEMPLO 52

5-/~(l-Metilindolizin-3-il )carbonil_7-4,5,6,7-tetrahidrobenzimi dazol.

Pela mesma maneira que a do Exem pio 39, excepto na substituição de 2-metilindolizina por 1-me tilindolizina, se obteve o composto mencionado no precedente.

Propriedades Fisicoquimicas:

Ponto de Fusão: 122 a 1232C.

Análise Elementar de C^H^N^O . 0,25 Ο^Η^θΟ.Ο,4 ^0:

Calculada, em percentagem: C 70,87; H 6,71; N 13,77. Verifiçada,em percentagem: C 70,88; H 6,88; N 13,66. Espectro de Massa (EI): m/z; 279 (M⁺).

-79a-

EXEMPLO

(1) A 10 ml de dicloroetsnn foram adicionados 1,03 g de hidroc1oreto de 5-pirrolidinocarboni1—4,5,6,7~tetrahidrobenzim.idazole e 1,,18 ml de oxiclorsto de fósforo, e a mistura foi agitada a S0'^:'C durante 1 hora. Λ mesma temperatura foram adicionados, gota a gota e durante 15 minutos, 0,69 g de 3-meti1indolizina em 2 ml de dic1oroetano. A mistura foi refluxada com agitação durante 3 horas após as quais a mistura foi deitada em ml de água qelada, e então agitada. à temperatura ambiente durante 30 minutos. Após a separação 1 iquido-1iquido, a camada aquosa foi lavada com 10 ml de dic1orometano. Adicionalmente, ajustou-se o pH da camada aquosa a cerca

Je com solução de hidroxido de sódio a. 207. e a seguir ex traiu-se duas vezes com 2P ml de· c 1 orofórmio-metanol . A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. □ resíduo foi lavado com 20 ml de dic1orometano—acetato de etilo (3:1) para se obter 1,00 g de

5~ Γ. (3-meti1 indo1iz in-1-i 1 ) carbcn 113-4,5,0,7-tetrahidrobenz imida z o 1 e .

Propriedades fisicoquimicas:

Ponto fusão: 219-221°C

An á 1 i -- e Eleítien tar parc^;. Calculada (7): C 72.35 Encontrada (X) C 72,42 Espectro de massa (EI)

Ci7^H17N-O„O..05AcOEt H 6,21; M 14,72 H 6,13; N 14,E!4 m/z 279 (M⁺)

H.-.0 (2) 0,56 g uu Cuiitpusto obtidu em (1) toi dissolvido em 10 ml de uma solução de etanol—acetato de etilo (4:6) e 0,5 ml de uma solução 4 M de cloreto de hidrogénio—acetato de etilo foi

-79b-

adicionsda. L*s cristais assim cristais foram recri sta 3. izados a O,33 g de hidrocloreto de 5-C -4,5,6,7-tetrahidrobenz imidazo1e formados foram recolhidos e o partir de etanol para se obte (7—meti 1 indo1i z in—1 — i1)c arboni 1 j

Propriedades físicoquímicas:

Ponto fusão: 25Q-255'^:'C (decomposição)

Análise Elementar para C H^KO.HCl 1 / 17 ύ

Calculado (7.): C 64,66; H 5,75; N 13,31; Cl 11,23 Encontrado (7.) C 64,43; H 5, Q5; N 13,21; Cl 11,14 Espectro de massa (EI): m/z 279 (M⁺, como um cumposto 1ivre)

-80COMPOSIÇÃO DO EXEMPLO 1 (Comprimidos)

Composto do Exemplo 44 (designado, nesta Memória Descritiva, a seguir, por Composto A)	0,2	mg
Lactose	106,4	mg
Amido de milho	48,0	mg
Celulose de hidroxipropilo	4,8	mg
Estearato de magnésio	0,6	mg

Total: 160,0 mg, por comprimido

O composto A (200 mg), a lactose (106,4 mg) e o amido de milho (48 gramas) foram misturados uniformemente, e a eles se adicionaram 48 ml de uma solução aquosa a 10% de celulose de hidroxipropilo. A mistura foi gra nulada, por meio de um granulador. Aos grânulos, adicionou-se 0,6 grama de estearato de magnésio, e a mistura foi puncionada, para se obterem 1.000 comprimidos, pesando cada um 160 mg

COMPOSIÇÃO DO EXEMPLO 2 (Pós)

Composto A	0,4	mg
Manitol	770,0	mg
Amido de milho	199,6	mg
Polivinilpirrolidona	30,0	mg

Total

1.000,0 mg

-βί-

ο composto A (0,4 grama), o manitol (770 gramas) e o amido de milho (199,6 grmas) foram mistu rados uniformemente, e a eles se adicionaram 300 ml de uma so lução aquosa a 10% de polivinilpirrolidona, seguido de granulação, por meio de um granulador, para se preparar 1 kg de pós .

COMPOSIÇÃO DO EXEMPLO 3 (Cápsulas)

Composto A	0,2	mg
Amido de milho		198,8	mg
Estearato de cálcio		1,0	mg
	Total	200	mg

O composto A (0,2 grama), o amido de milho (198,8 mg) e o estearato de cálcio (1 grama) foram misturados uniformemente, e a mistura foi a encher as cápsulas N2.3 com 200 mg, para se prepararem 1.000 cápsulas.

COMPOSIÇÃO DO EXEMPLO 4 (Xaropes)

Composto A 0,2 mg

Sacarose 8,0 mg

Agua pura, para se perfazerem 5 ml

O composto A (0,2 grama) e a sacarose (8 gramas) foram dissolvidos em água destilada, para

-82se prepararem 5 litros de um xarope.

COMPOSIÇÃO DO EXEMPLO 5 (Injecções)

Composto A 0,3 mg

Cloreto de sódio 9 mg

Agua destilada injectavel, para se perfazer composto A (300 mg) e o cloreto de sódio (9 gramas) foram dissolvidos em água destilada iri jectável, para se prepararem 1.000 ml de uma solução. A solução foi filtrada e com ela se encheram 1.000 ampolas com 1 ml cada, enquanto se substituía a atmosfera da ampola com o gás nitrogénio. As zmpolas foram esterilizadas num autoclave.

Conquanto o invento tenha sido descrito em pormenor e com referência a processos de realização específicos, deve ser compreendido, por um técnico na especialidade, que diversas alterações e modificações podem ser feitas neles, sem se afastar do seu espirito e do campo de acção.

Claims (10)

1. REIVINDICAÇÕES:

   lã. - Processo para a preparação de um derivado de tetra-hidrobenzimidazol, representando pela fórmula (I):

   em que Het representa um grupo heterocíclico, que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes, seleccionados do grupo constituído por um grupo alquilo inferior, um grupo alquenilo inferior, um grupo alquinilo inferior, um grupo cicloalquil-alquilo inferior, um grupo aralquilo, um grupo alcoxi inferior, um grupo nitro, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxi inferior-carbonilo, e um átomo de halogénio; e X representa uma ligação simples ou -NH-, que está ligada ao átomo de carbono, ou ao átomo de azoto, do anel heterocíclico, ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável, caracterizado por:

   a) para a preparação de um derivado tetra-hidrobenzimidazol, representado pela fórmula (Ia):

   Ο

   Η em que Het representa um grupo heterociclico, que pode ser substituído por 1 a 3 substituíntes, seleccionados do grupo constituído por um grupo de alquilo inferior, um grupo alquenilo inferior, um grupo alquinilo inferior, um grupo cicloalquil-alquilo inferior, um grupo aralquilo, um grupo alcoxi inferior, um grupo nitro, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxi inferior-carbonilo, e um átomo de halogénio; e representa uma ligação simples, que está ligada ao átomo de azoto do anel heterociclico ou -NH- ligado ao átomo de carbono do anel heterociclico, se fazer reagir uma amina, amida ou uma ureia, representadas pela fórmula (III):

   Het-X •-H (III ) em que Het e X são o que com um ácido carboxílico, ficou estabelecido no precedente, representado pela fórmula (II):

   HOOC

   -85(H) ou com um seu derivado reactivo.

   b) para a preparação de um derivado de tetra-hidrobenzimidazol, representado pela fórmula (lb):

   O (ib) em que Het representa um grupo heterocíclico, que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes, seleccionados do grupo constituído por um grupo alquilo, um grupo alquenilo inferior, um grupo alquinilo inferior, um grupo cicloalquil-alquilo inferior, um grupo aralquilo, um grupo alcoxi inferior, um grupo nitro, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxi inferior-carbo
2. 2 nilo e um atomo de halogénio; e X representa uma ligação simples que está ligada ao átomo de carbono do anel heterocicli-86co como representado por Het, se fazer reagir de um composto heterociclico, representado pela fórmula (Illa):

   Het-X -H (Illa) em que Het e X são o que ficou estabelecido no precedente, com um ácido carboxílico, representado pela fórmula (II)

   HOOC (ID com um seu derivado reactivo.

   c) para a preparação de um derivado de tetra-hidrobenzimidazol, representado pela fórmula (Ic):

   O

   Het²'X^_c (ic)

   Ν'

   H

   -872 , 1 em que Het representa um grupo heterociclico derivado de Het , representado um grupo heterociclico, que tem -NH- no seu anel, gue pode ser substituído por 1 a
3. 3 substituintes, seleccionados do grupo constituído por um grupo alquilo inferior, um grupo alquenilo inferior, um grupo cicloalquil-alquilo inferior, um grupo aralquilo, um grupo alcoxi inferior, um grupo nitro, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxi inferior-carbonilo, e um átomo de halogénio, sendo o referido -NH- em Het^ convertido em

   -N2 4 em que Het , em que R representa um grupo alquilo inferior, um grupo alquenilo inferior, um grupo alquinilo inferior, um grupo cicloalquil-alquilo inferior, ou um grupo aralquilo; e X representa uma individual ou -NH-, que está ligado ao átomo de carbono, ou ao átomo de azoto, no anel heterocíclico, se N-alquilar um composto, representado pela fórmula (Id):

   II

   Het¹-X-C (Id) em que Het¹ e X são o que ficou estabelecido no precedente.

   -882ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, a), caracterizado por Het ser um grupo heterocíclico contendo o azoto, e ser uma ligação individual.

   32.

   reivindicação 1, b) cíclico representado caracterizado pela fórmula

   Processo de acordo com a por Het ser um grupo hetero- em que R representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, um grupo alquenilo inferior, um grupo alquinilo inferior, um grupo cicloalquil-alquilo inferior, ou um grupo aralquilo; R representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, ou um grupo aralquilo; e R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo alcoxi inferior, um grupo nitro, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxi inferior-carbonilo, ou um átomo de halogénio.
4. 4â. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o referido grupo heterociclico contendo azoto ser
5. 5§. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o referido grupo heterociclico contendo azoto ser reivindicação 3 2 3 e R e R serem

   H
6. 6â. caracterizado por cada um, um átomo

   Processo de acordo r! ser um grupo de de hidrogénio.

   com a metilo, reivindicação 3 2 3 nilo, e R e R
7. 7â. - Processo de acordo caracterizado por R^ ser um grupo de serem cada um, um átomo de hidrogénio com a 2-propi-90-
8. 8ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto em que Het é representado pela fórmula em que R representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, um grupo alquenilo inferior, um grupo alquinilo inferior, um grupo cicloalquil-alquilo inferior, ou um grupo de aralquilo; R representa um atomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, ou um grupo aralquilo; e R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo alcoxi inferior, um grupo nitro, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxi inferior-carbonilo, ou um átomo de halogénio; e X representa uma ligação simples.
9. 9ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto em que Het representa um grupo heterociclico contendo azoto; e X é uma ligação simples, ligada ao átomo de azoto do anel heterocíclico contendo azoto.
10. 10ã. - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por o referido composto ser 5-/7(l-metilindol-3-il) carboniL/-4,5,6,7-tetra-hidroben zimidazol.

    115. - Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o referido composto ser um composto (R).

    125. - Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o referido composto ser um composto (S).

    135. - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por o referido composto ser 5(2-propinil) indol-3-il_7carbonil7-4,5,6,7-tetra-hidrobenzimidazol.

    145. - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por o referido composto ser 5-/(2,3-di-hidroindol-l-il)carbonil7-4,5,6,7-tetra-hidrobenzimidazol.

    155. - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por o referido composto ser 1-/(4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol-5-il)carbonil7-2,3-di-hidrobenzimidazol-2-ona.

    165. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se incluir na referida composição um derivado de tetra-hidrobenzimidazol, representado pela fórmula (I), que se segue, ou um seu sal farmacêuticamente aceitável:

    Η em que Het representa um grupo heterocíclico, que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes, feeleccionados do grupo constituído por um grupo alquilo inferior, um grupo alquenilo inferior, um grupo alquinilo inferior, um grupo cicloalquil-alquilo inferior, um grupo aralquilo, um grupo alcoxi, um grupo nitro, um grupo de hidroxilo, um grupo alcoxi inferior-carbonilo e um átomo de halogénio; e X representa uma ligação simples ou -NH-, que está ligada ao átomo de carbono, ou ao átomo de azoto, do anel heterocíclico, juntamente com um veículo farmacêuticamente aceitável.

    17ã. reivindicação 16, caracterizado por ção que é um antagonista ãHT^.

    Processo de acordo com a se preparar uma composiacordo com a uma composição rointestinais.

    18â. - Processo de reivindicação 17, caracterizado por se proceder que é um agente de tratamento para doenças gast

    19â. - Processo de acordo com a reivindicação 18, caracterizado por se preparar uma composição em que as referidas gastrointestinais são um síndroma intesti-93- nal.

    20â. - Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por se preparar uma composição que é um aqente de tratamento para a náusea e/ou para o vómito, oriqinado pela quimioterapia, ou pela radiação.

    21ã. - Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por se preparar uma composição que é um agente de tratamento para a enxaqueca, para a dor provocada pela aglomeração, e para a nevralgia do trigémeo.

    222. Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por se prepara uma composição que é um agente para as doenças de ansiedade e psicóticas.

    232. - Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por se preparar uma composição em que Het é representado pela fórmula

    R¹ em que R representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, um grupo alquenilo inferior, um grupo alquinilo inferior, um grupo cicloalquilo-alquilo inferior de cicloalqui-94lo, ou um grupo aralquilo; R representa um átomo de hidrogé3 mo, um grupo alquilo inferior, ou um aralquilo; e R representa um átomo de hidrogénio, um grupo alcoxi inferior, um grupo nitro, um grupo alcoxi inferior-carbonilo, ou um átomo de halogénio; e X representa uma ligação individual.

    24â. - Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por se preparar em que Het re presenta um grupo heterociclico contendo azoto; e X representa uma ligação simples que está ligada ao átomo de azoto do referido anel heterociclico contendo azoto.

    Lisboa, 1 de Fevereiro de 1990