NO174149B - Fremgangsm}te for fremstilling av 4-(di-n-propyl)-amino-6-aminokarbonyl-1,3,4,5-tetrahydrobenz-(cd)indolhippurat - Google Patents

Fremgangsm}te for fremstilling av 4-(di-n-propyl)-amino-6-aminokarbonyl-1,3,4,5-tetrahydrobenz-(cd)indolhippurat Download PDF

Info

Publication number
NO174149B
NO174149B NO910735A NO910735A NO174149B NO 174149 B NO174149 B NO 174149B NO 910735 A NO910735 A NO 910735A NO 910735 A NO910735 A NO 910735A NO 174149 B NO174149 B NO 174149B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
amino
propyl
indole
aminocarbonyl
tetrahydrobenz
Prior art date
Application number
NO910735A
Other languages
English (en)
Other versions
NO174149C (no
NO910735L (no
NO910735D0 (no
Inventor
Thomas Joseph Kress
David Lee Varie
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of NO910735D0 publication Critical patent/NO910735D0/no
Publication of NO910735L publication Critical patent/NO910735L/no
Publication of NO174149B publication Critical patent/NO174149B/no
Publication of NO174149C publication Critical patent/NO174149C/no

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/90Benzo [c, d] indoles; Hydrogenated benzo [c, d] indoles
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20Hypnotics; Sedatives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24Antidepressants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32Alcohol-abuse
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04Anorexiants; Antiobesity agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av et krystallinsk salt av en substituert tetrahydrobenz[cd]indol.
Flaugii i U.S.-patent nr. 4.576.959 beskriver at 6-substituert-4-dialkylaminotetrahydrobenz[c,d]indoler og deres farmasøytisk akseptable salter er sentrale serotoninagonis-ter, nyttige for behandling av depresjon, obesity, alkoholisme, røking eller senil demens. Leander i U.S.-patent nr. 4.745.126 beskriver videre at visse 4-dialkylamino-6-aminokarbonyl-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indoler og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter er nyttige for behandling av angst.
Det er kjent innenfor området at det er spesielt fordelaktig at en fast farmasøytisk forbindelse er krystallinsk i steden for amorf. Det er vanlig at krystallinske faste stoffer blir lettere renset, lettere karakterisert og er mere farmasøytisk elegante enn faste stoffer som er amorfe. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer et krystallinsk syreaddisjonssalt av en spesielt foretrukket forbindelse ifølge Flaugh og Leander.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig fremgangsmåte for fremstilling av 4-(di-n-propyl)amino-6-aminokarbonyl-l,3,4 ,5-tetrahydrobenz[cd]indolhippurat, kjennetegnet ved at man kontakter 4-(di-n-propyl)amino-6-aminokarbonyl-l,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol med hippursyre. En ytterligere utførelsesform innbefatter vesentlig (4S)- eller (4R)-4-(di-n-propyl)amino-6-aminokarbonyl-l,3,4,5-tetrahydrobenz [cd] - indolhippurat.
I en ytterligere utførelsesform innbefatter foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for å fremstille krystallinsk hippurat ved oppløsning av indol og hippursyre i et oppløs-ningsmiddel og deretter krystallisering av hippuratet.
Alle temperaturer diskutert heri er uttrykt i °C. Betegnelsen "vesentlig" blir anvendt heri å bety at minst 95 vekt-# av det designerte materialet er tilstede. Basisforbindelsen er ( ± )4 - (di-n-propyl )amino-6-aminokarbonyl-l ,3,4 ,5-tetrahydro-benz [cd] indol, som har strukturen:
Syreaddisjonssaltet fremstilt ifølge oppfinnelsen blir dannet ved kontakting av basisforbindelsen med formel I med hippursyre, også kjent som N-benzoylglycin og også kjent som benzamidoeddiksyre, som har strukturen:
Syreaddisjonssaltet er derfor 4-(di-n-propyl)amino-6-aminokarbonyl-1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indolhippurat. Saltet tilsvarer et en til en molart forhold av indol og hippursyre.
Hippuratsaltet ifølge forbindelsen med formel I har en spesielt fordelaktig egenskap når det gjelder krystallinitet, til forskjell fra flerfoldige andre syreaddisjonssalter med formel I som er blitt dannet. Som en krystallinsk forbindelse kan hippuratsaltet lett bli fremstilt med høy renhet ved oppløsning av basisforbindelsen (indol) i et inert oppløs-ningsmiddel eller blanding av inerte oppløsningsmidler, tilsetning av hippursyre og tillate det på denne måten dannede saltet å krystallisere. Oppløsningsmidlet som velges bør ha evnen til å oppløse hippursyren og indolen bør ikke reagere kjemisk med disse. Oppløsningsmidlet bør ha en lav oppløselighet for hippurat-saltet. Oppløsningsmidlet har også fortrinnsvis et lavt toksisitetsnivå. Oppløsningsmidler inkluderer isopropylalkohl, aceton, etanol, isopropylalkohol og vannblanding, metyletylketon, butanol, tetrahydrofuran, dimetylformamid, acetonitril og en blanding av isopropylalkohol og etylacetat. Foretrukne oppløsningsmidler inkluderer isopropylalkohol, en blanding av isopropylalkohol og vann, og etanol. Om ønskelig kan produktet bli ytterligere renset ved omkrystallisering av det én eller flere ganger fra et slikt oppløsningsmiddel. Alternativt kan et første oppløsnings-middel så som isopropylalkohol bli anvendt i en første krystallisasjon etterfulgt av anvendelse av et andre oppløsningsmiddel så som etanol i minst ett påfølgende krystallisasjonstrinn. Om ønskelig kan morvæsken fra slike påfølgende krystallisasjonstrinn bli resirkulert og anvendt som oppløsningsmiddel for å oppløse hippuratet.
Det er blitt funnet at hippurat kan forbli oppløst til-synelatende i krystallgittere. Det er også blitt funnet at vann ser ut til å bli fortrinnsvis beholdt sammenlignet med visse andre oppløsningsmidler. For å minimalisere eventuell retensjon av andre oppløsningsmidler av saltet, er det derfor foretrukket at vann blir tilsatt til oppløsningsmidlet når kompatibelt. Det er for eksempel foretrukket at minst omtrent 5 volum-#, fortrinnsvis 10 volum-# og mest foretrukket minst omtrent 15 volum-56 vann blir anvendt når isopropylalkohol blir anvendt som primært oppløsningsmiddel. Det kan være nødvendig å varme oppløsningsmidlet for å maksimalisere oppløsning av saltet. Ved krystallisasjon kan saltet dermed bli dannet i en renhet som overskrider 99%. Andre saltformer som ikke er krystallinske, blir ikke så lett renset og kréver ofte anvendelsen av dyre, arbeidskrevende kromatografiske teknikker for rensing.
Organiske og farmasøytiske kjemikere vil vite at hippurat av forbindelsen med formel I innholder et chiralt senter. Forbindelsen fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er nyttig om den eksisterer vesentlig som R-enantiomer, vesentlig som S-enantiomer eller som en blanding av to enantiomerer. Den foretrukne utførelsesformen er hippurat ifølge forbindelsen med formel I som er en vesentlig ren enantiomer, spesielt R-enantiomer.
Dersom det er ønskelig å fremstille den racemiske blandingen av 4-(di-n-propyl)amino-6-aminokarbonyl-l,3,4,5-tetrahydro-benz [cd] indolhippurat , kan basisforbindelsen bli fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet av Flaugh, ovenfor. Følgende fremgangsmåte kan derimot bli anvendt for å fremstille en enkelt enantiomer av basisforbindelsen, som deretter kan bli anvendt for å fremstille en enkelt enantiomer av hippurat-saltet .
Følgende par enantiomerer av l-benzoyl-4,5-epoksy-l,2,2a,3,-4,5-tetrahydrobenz[cd]indolhippurat, kan bli selektivt fremstilt ved fremgangsmåten til Leanna, et al., Tet. Lett., 30, nr. 30, s. 3935-3938 (1989).
Reaksjonen mellom den racemiske blanding av IIIa og III^ med et primært amin inneholdende et chiralsenter så som S-l-fenyletylamin danner et par av diastereomerer med formlene: Diastereomerene kan bli separert ved et antall fremgangsmåter som ofte blir anvendt innenfor fagområdet så som kromatografi og selektiv krystallisering.
En spesiell fordelaktig fremgangsmåte for fremstilling av en vesentlig ren diastereomer med formel IVa i et enkelt trinn er som følger. Reaksjonen blir utført i n-butanol med en konsentrasjon på omtrent 1 gram epoksid pr. 9 ml oppløsnings-middel ved omtrent 90°C i omtrent 16 timer. Ved avkjøling til omtrent romtemperatur forblir diastereomeren ifølge formel IVtø i oppløsning, mens diastereomeren ifølge formel IVa krystalliseres og kan bli samlet ved filtrering.
For å lette diskusjonen vil påfølgende mellomprodukter og produkter vist nedenfor være de som er et resultat av forbindelsen med formel IVa. Anvendelse av R-l-fenyletylamin i steden for S-l-fenyletylamin i ovennevnte reaksjon, vil selvfølgelig resultere i selektiv krystallisasjon av forbindelsen som er et speilbilde av formel IVa, og anvendelse derav i denne syntesen resulterer i påfølgende mellomprodukter og produkter som en enantiomerer av de som er vist nedenfor. Andre optiske aktive primære aminer i tillegg til 1-fenyletylamin kan også bli anvendt.
Neste trinnet i fremstilling av det foretrukne utgangsmateri-alet for forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, er å danne en aziridin med formel V.
Flere fremgangsmåter for dannelsen av aziridiner fra p-aminoalkoholer er kjent innenfor fagområdet. En foretrukket fremgangsmåte er omsetning av forbindelsen med formel IVa med trietylamin og metansulfonylklorid i diklormetan. Følgende forbindelse kan bli isolert fra reaksjonsoppløsningen:
Aziridin med formel V blir hydrogenolysert over en edel metallkatalysator så som palladium. Det er viktig at åpningen av aziridinet for dannelsen av det sekundære aminet er vesentlig regiospesifikt, dvs. aziridinet bør bli åpnet for å danne vesentlig 4-aminoforbindelsen i steden for 5-aminoforbindelsen. En slik fremgangsmåte er katalytisk hydrogenolyse som beskrevet av Y. Sugi og S. Mitsui, Bull. Chem. Soc. Jap., 43, s. 1489-1496 (1970). Foretrukket oppløsningsmiddel er en blanding av eddiksyre og metanol, og reaksjonen blir utført under omtrent en atmosfære hydrogengass ved anvendelse av en edelmetallkatalysator, fortrinnsvis palladium. Reaksjonsblandingen blir rørt ved -5°C helt til aziridin blir konsumert, som bestemt ved tynnsjiktskromatografi eller væskekromatografi. Produktet fra denne hydrogenolysen er et sekundært amin, l-benzoyl-4-(S-l-fenyletyl)amino-l,2,2a,3,4,-5-heksahydrobenz[cd]indol, som ikke behøver å bli isolert. Hydrolysen blir fortsatt ved omtrent 55°C under omtrent 1 atmosfære hydrogengass helt til det sekundære aminet er konsumert, bestemt ved tynnsjiktskromatografi eller væskekro-matograf i. Isolering, for eksempel ved krystallisering, tilveiebringer den vesentlige entantiomerisk rene forbindelsen med formel VI som er:
Forbindelsen med formel VII kan bli fremstilt fra forbindelsen med formel VI ved alkylering med propyljodid i nærvær av en base så som kaliumkarbonat i et oppløsnings-middel så som acetonitril, etterfulgt av jodering med jod og ortoperjodsyre i nærvær av en syre så som svovelsyre eller trifluoreddiksyre i et oppløsningsmiddel så som vandig eddiksyre. Alternativt kan joderingen gå forut for alkylerin-gen. Følgende enantiomer av forbindelsen med formel I
kan bli fremstilt fra forbindelsen med formel VII ved omsetning med en omtrent ekvimolar blanding av karbonmonoksid og ammoniakk i nærvær av en katalysator, fortrinnsvis en palladiumkatalysator så som bis(trifenylfosfln)palladium-klorid eller bis(trifenylfosfin)palladiumbromid. Katalysa-toren er fortrinnsvis tilstede i et forhold på omtrent 0,05 mol pr. mol reaksjonssubstrat. Foretrukket oppløsningsmiddel er toluen, og konsentrasjonen av reaktanten er omtrent 0,5 til omtrent 2,0 gram pr. 100 ml oppløsningsmiddel. Eeaksjons-beholderen blir forseglet og reaksjonsblandingen omrørt ved omtrent 100°C i omtrent 6 timer. Anvendelse av slike katalysatorer for omsetning av arylhalider med karbonmonoksid er beskrevet av Schoenberg og Heck, Journal of Organic Chemistry, 39, s. 3325 (1974) og Schoenberg, Bartoletti og Heck, Journal of Organic Chemistry, 39, s. 3318, (1974). Benzoylgruppen kan deretter bli fjernet ved hvilke som helst av et antall kjente fremgangsmåter, men fortrinnsvis ved
omsetning med omtrent 4 ekvivalenter n-butyl litium i frisk destillert tetrahydrofuran. Avbeskyttelsesreaksjonen blir utført ved omtrent -78°. Reaksjonen blir stoppet ved tilsetning av 1:1 (volum:volum) vann og tetrahydrofuran, og resulterende 4-(di-n-propyl)amino-6-aminokarbonyl-l,2,2a,3,5-heksahydrobenz[cd]indol blir isolert ved avdampning av tetrahydrofuranet, ekstråksjon fra den vandige fasen inn i et oppløsningsmiddel så som metylenklorid og avdampning av oppløsningsmidlet. Oksidasjon av heksahydrobenz-[cd]indol ved omsetning med mangandioksid i eddiksyre ved fremgangsmåten beskrevet av Flaugh i U.S.-patent nr. 4.576.959 eller palladium på karbon i metanol, tilveiebringer det ønskede 4-( di-n-propyl )amino-6-aminokarbonyl-1,3,4 ,5-tetrahydrobenz-[cd]indol.
Fremstilling av 4-(di-n-propyl)amino-6-aminokarbonyl-l,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indolhippurat blir oppnådd ved oppløsning av basisforbindelsen ifølge formel I i et inert oppløsnings-middel som beskrevet ovenfor og kontakting av dette med en eller flere ekvivalenter hippursyre. Kontaktingen kan bli utført ved en temperatur på omtrent 0°C til omtrent 100°C, fortrinnsvis fra omtrent 0°C til omtrent 25°C. Egnede oppløsningsmidler innbefatter de som er diskutert ovenfor.
Følgende eksempler er tilveiebragt for å illustrere foreliggende oppfinnelse og skal ikke begrense denne.
EKSEMPEL 1
Hippursyre (0,60 gram, 3,3 mmol) ble kombinert med aceton (30 ml) og varmet til 45°C for å oppløse hippursyren. (R)-4-(di-N-propyl )amino-6-aminokarbonyl-l ,3,4 ,5-tetrahydrobenz[cd]-indol (1,0 g 3,3 mmol) løst opp i aceton (10 ml) ble dråpevis tilsatt til 45°C oppløsningen av hippursyre. Blandingen ble avkjølt med omrøring under nitrogen. Etter 30 minutter ved 25° C ble mindre enn 1 mg såkrystaller tilsatt. I løpet av 1 minutt ble oppløsningen sløret og krystaller begynte å bli dannet og falle til bunnen av flasken. Blandingen ble rørt i 30 minutter og deretter latt stå i 1 time. Blandingen ble filtrert, og det faste stoffet ble vasket med aceton med reagenskvalitet. Det faste stoffet ble tørket av luftstrøm og deretter tørket under vakuum for å tilveiebringe 1,32 g hvite faste stoffer. Analyse av det faste stoffet ga følgende resultater.
Smeltepunkt: 192-194"C
UV (etanol): 240 nm (c = 42.000), 281 nm (c = 5650)
IR (KBr): 3141, 3135, 1653, 1603, 1578, 1544, 1384,
1367, 1357, 1279, 1254
[a]D = -38,7° (metanol)
MS: m/e = 300, 180
Røntgenkrystallografi tilveiebragte enhetscelledimensjoner i Å på: a = 10.2974(5); b = 12.0619(3); 20.1382(6).
med a = 90" , (3 = 90" , S = 90"
volum = 2501.29 1.45 A<3>
EKSEMPEL 2
2,70 g (15 mmol) hippursyre ble tilsatt til 40 ml isopropylalkohol. Blandingen ble oppvarmet til 70° C for å oppløse hippursyren. Til den varme oppløsningen ble det omtrent tilsatt 4,5 g (14,9 mmol) (S )-4-(di-n-propyl)amino-6-aminokarbonyl-1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol oppløst i 25 ml isopropylalkohol. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur og etter 30 minutter ble hvite krystaller dannet. Blandingen ble omrørt i 2 timer, og deretter latt stå overnatt.
Blandingen ble filtrert og kaken ble vasket med isopropylalkohol. Kaken ble tørket ved 40° C i 5 timer for å tilveiebringe 5,5 g faststoff. Ved NMR inneholdt det faste stoffet omtrent 3 vekt-# isopropylalkohol. Filtratet ble konsentrert til et skum ekstrahert med en vandig basis/metylenklorid-blanding, og tørket 24 timer ved 50°C under vakuum. 5,4 g av faststoffet ble løst opp i 65 ml av en blanding av isopropylalkohol og vann (90:10, v/v) ved 85° C. Oppløsningen ble avkjølt til 25°C med omrøring. Flasken ble rispet og såkrystaller av det faste materialet som var blitt oppløst ble tilsatt. Oppløsningen ble plassert i et kjøleksap ved 5°C, og etter en time var krystaller blitt dannet. Risping av flasken forårsaket at flere krystaller ble dannet. Blandingen ble lagret ved 5°C overnatt og filtrert. Det faste stoffet ble vasket med isopropylalkohol og vakuumtørket ved 50°C i 24 timer for å tilveiebringe 3,78 g hvitt faststoff. Analyse v det hvite faste stoffet tilveiebragte følgende data:
Smeltepunkt: 190,5-192°C
IR (KBr): 3458, 3134, 2975, 1655, 1604, 1545, 1384,
1278 cm-1.
[a]D = +39,4° (c = 0,1, metanol)
UV (etanol): 278 nm (c = 4880), 240 nm (c = 44000)
Analyse (C27H34N4<O>4)
EKSEMPEL 3
En racemisk blanding av (RS)-4-(di-n-propyl)amino-6-aminokar-bonyl-1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indolhippurat ble fremstilt ved å kombinere like mengder vesentlig rene enantiomeriske indolhippurater. 150 mg (R)-4-(di-n-propyl )amino-6-aminokar-bonyl-1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indolhippurat ble kombinert med 150 mg av tilsvarende (S )-indolhippurat. Blandingen ble oppslemmet i 10 ml i 0,2 normal HC1. 10 ml etylavetat ble tilsatt etterfulgt av 10 ml 5 normal natriumhydroksid. Vandige og organiske lag ble separert, og det vandige laget ble ekstrahert med 10 ml etylacetat. Kombinerte etylacetatlag ble vasket med 10 ml 2 normal natriumhydroksid. Væsken ble tørket med natriumsulfat og etylacetat fjernet ved vakuum for å oppnå 168 mg hvitt faststoff som er racemisk fri base. 3 ml isopropylalkohol ble tilsatt til det faste produktet og krystaller ble dannet. Krystallene ble løst opp ved opp-varming på et dampbad. Denne oppløsningen ble tilsatt til en oppløsning inneholdende 100 mg (en ekvivalent) hippursyre i 1 ml isopropylalkohol ved 70°C. Oppløsningen ble avkjølt med omrøring. Et presipitat ble dannet etter 30 minutter. Etter omrøring i 4 timer ble blandingen filtrert og det faste stoffet vasket med isopropylalkohol. Vakuumtørking ga 239 mg hvitt faststoff som hadde følgende egenskaper.
Smeltepunkt: 175°-177°C
[a]D = 0,06° (metanol)
Saltet fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er nyttig for behandling av forstyrrelser som kan dra fordel av en 5ET1A reseptoragonist. Slike forstyrrelser innbefatter angst, depresjon, senil demens og konsumpsjonsforstyrrelser så som obesiti, alkoholisme og røking.
Forbindelsen fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse blir vanligvis administrert i form av en farmasøytisk sammen-setning. Slike sammensetninger blir fremstilt på en måte som er velkjent innenfor det farmasøytiske området. Foreliggende oppfinnelse innbefatter dermed også farmasøytiske sammensetninger inneholdende 4-(di-n-propyl)amino-6-aminokarbonyl-1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indolhippurat assosiert med minst én farmasøytisk akseptabel eksipient.
Ved fremstilling av de farmasøytiske sammensetningene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, blir hippurat-saltet vanligvis blandet med en eksipient, fortynnet med en eksipient eller innbefattet innenfor en slik bærer som kan være i form av en kapsel, pute, papit eller annen beholder. Når eksipienten virker som et fortynningsmiddel, kan den være et fast, semifast eller flytende materiale som virker som en bærer eller et medium for det aktive ingredienset. Farma-søytiske sammensetninger kan dermed bli dannet av tabletter, piller, pulvere, tabletter, puter, cachéer, eleksirer, suspensjoner, emulsjoner, oppløsninger, siruper, aerosoler (som et faststoff eller i et flytende medium), salver inneholdende for eksempel opp til 10 vekt-# av den aktive forbindelsen, bløte eller harde gelatinkapsler, supposi-torier, sterile injiserbare oppløsninger og sterilt pakkede pulvere.
Noen eksempler på egnede eksipientér inkluderer laktose, dekstrose, sukrose, sorbitol, mannitol, stivelse, gummi-acaci.a, kalsiumf osfat, alginater, tragakant, gelatin, kalsiumsilikat, mikrokrystallinsk cellulose, polyvinylpyrrolidon, cellulose, vann, sirup og metylcellulose. Formuler-ingene kan i tillegg innbefatte smøremidler så som talk, magnesiumstearat, silikonolje eller mineralolje, fuktemidler, emulgerende og suspenderende midler, konserveringsmidler så som metyl- og prpylhydroksybenzoater, søtningsmidler eller smaksmidler. Sammensetningene kan bli formulert for å tilveiebringe hurtig, vedvarende eller forsinket frigjøring av det aktive ingredienset etter administrasjon til pasienten ved å anvende velkjente fremgangsmåter.
Sammensetningene blir fortrinnsvis formulert i en enhetsdoseringsform, der hver dosering inneholder fra omtrent 0,01 mg til omtrent 50 mg, vanligvis omtrent 0,1 mg til omtrent 25 mg, basert på den frie basen, dvs. frie 4-(di-n-propyl)-am i no - 6 - am i nokarb ony 1 -1,3,4,5-1 et rahydrobenz [cd] indol. Betegnelsen "enhetsdoseringsform" betegner fysisk diskrete enheter egnet som enhetsdoseringer for mennesker og andre pattedyr, idet hver enhet inneholder en forutbestemt mengde av det aktive materialet beregnet å produsere den ønskede terapeutiske virkningen, sammen med en egnet farmasøytisk eksipient. Mengden av forbindelsen som blir administrert og administrasjonsfrekvensen vil bli bestemt av en lege, i lys av relevante omstendigheter inkludert tilstanden som blir behandlet, valgt administrasjonsvei, alder, vekt og responsen til den individuelle pasienten og alvorligheten til pasien-tens symptomer, og derfor skal overnevnte doseringsområder ikke begrense rammen av oppfinnelsen.
I følgende formuleringseksempler blir betegnelsen "hippurat" anvendt for å betegne forbindelsen fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse. Disse eksemplene er illustrerende og skal ikke begrense rammen av oppfinnelsen på noen måte.
Formulering 1
Harde gelatinkapsler blir fremstilt ved anvendelse av følgende ingredienser:
Ovennevnte ingredienser blir blandet og fylt til harde gelatinkapsler i mengder på 335 mg.
Formulering 2
En alternativ fremgangsmåte for å fremstille harde gelatinkapsler blir tilveiebragt som følger:
Stivelsen blir granulert med en oppløsning av hippurat i vann. Granuleringen blir tørket overnatt. Denne granuleringen blir deretter sendt igjennom en 20 mesh sikt og blandet grundig med stivelsestrømbart pulver og silikon på forhånd blandet og sendt gjennom en 10 mesh sikt. Formuleringen blir deretter fylt i harde gelatinkapsler i mengder på 230 mg.
Formulering 3
En tablettformulering blir fremstilt ved anvendelse av ingrediensene nedenfor:
Komponentene blir blandet og kompremert for dannelsen av
tabletter som hver veier 300 mg.
Formulering 4
Stivelse og cellulose blir sendt igjennom en 20 mesh sikt og blandet grundig. Oppløsning av polyvinylpyrrolidon blir blandet med resulterende pulvere som deretter blir sendt igjennom en 4 mesh sikt. Granulene blir tørket ved 50-60°C og sendt gjennom en 16 mesh sikt. Natriumkarboksymetylstivelse, magnesiumstearat og talk som tidligere var blitt sendt igjennom en 30 mesh sikt, ble deretter tilsatt til granulene og blandet. Blandingen ble deretter komprimert på en tablettmaskin for å tilveiebringe tabletter som hver veier 150 mg.
En alternativ fremgangsmåte for fremstilling er å sende hippurat, stivelse og cellulose gjennom en 20 mesh sikt og blande dette grundig. Oppløsning av polyvinylpyrrolidon blir deretter blandet med resulterende pulvere som deretter blir sendt igjennom en 4 mesh sikt. Granulene blir tørket ved 50-60°C og sendt igjennom en 16 mesh sikt. Natrium-karboksy-metylstivelse, magnesiumstearat og talk som tidligere var blitt sendt igjennom en 30 mesh sikt ble deretter tilsatt til granulene og blandet. Blandingen ble deretter komprimert på en tablettmaskin for å tilveiebringe tabletter som hver veier 150 mg.

Claims (5)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av 4-(di-n-propyl)amino-6-aminokarbonyl-1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indolhippurat, karakterisert ved at man kontakter 4-(di-n-propyl )amino-6-aminokarbonyl-l,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol med hippursyre.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at (4R)-4-(di-n-propyl)amino-6-aminokarbonyl-l,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol kontaktes med hippursyre.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at (4S )-4-(di-n-propyl)amino-6-aminokarbonyl-l,3,4 ,5-tetrahydrobenz[cd]indol kontaktes med hippursyre.
4. Fremgangsmåte ifølge kravene 1, 2 eller 3, karakterisert ved at hippurat krystalliseres fra en oppløsning inneholdende et egnet organisk oppløsningsmiddel og vann.
5 . Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at nevnte organiske oppløsningsmiddel som anvendes er isopropanol eller etanol.
NO910735A 1990-02-26 1991-02-25 Fremgangsmåte for fremstilling av 4-(di-n-propyl)-amino-6-aminokarbonyl-1,3,4,5-tetrahydrobenz-(cd)indolhippurat NO174149C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US48518590A 1990-02-26 1990-02-26

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO910735D0 NO910735D0 (no) 1991-02-25
NO910735L NO910735L (no) 1991-08-27
NO174149B true NO174149B (no) 1993-12-13
NO174149C NO174149C (no) 1994-03-23

Family

ID=23927224

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO910735A NO174149C (no) 1990-02-26 1991-02-25 Fremgangsmåte for fremstilling av 4-(di-n-propyl)-amino-6-aminokarbonyl-1,3,4,5-tetrahydrobenz-(cd)indolhippurat

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5397799A (no)
EP (1) EP0444852B1 (no)
JP (1) JP3157007B2 (no)
KR (1) KR100208114B1 (no)
CN (1) CN1027503C (no)
AT (1) ATE126506T1 (no)
AU (1) AU629453B2 (no)
BR (1) BR9100767A (no)
CA (1) CA2037099C (no)
CY (1) CY1887A (no)
DE (1) DE69112099T2 (no)
DK (1) DK0444852T3 (no)
ES (1) ES2077796T3 (no)
FI (1) FI95464C (no)
GR (1) GR3017940T3 (no)
HK (1) HK175495A (no)
HU (1) HU217118B (no)
IE (1) IE67801B1 (no)
IL (1) IL97306A (no)
LV (1) LV10251B (no)
NO (1) NO174149C (no)
NZ (1) NZ237181A (no)
PT (1) PT96852B (no)
RU (2) RU2034837C1 (no)
SG (1) SG69975A1 (no)
TW (1) TW219933B (no)
YU (1) YU47594B (no)
ZA (1) ZA911258B (no)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5302612A (en) * 1990-02-26 1994-04-12 Eli Lilly And Company 6-substituted-hexahydrobenz[cd]indoles
IL97308A (en) * 1990-02-26 1996-10-31 Lilly Co Eli Xahydrobenz [DC] Induced indoles in position 6, their preparation process and pharmaceutical preparations containing them
IL97309A (en) * 1990-02-26 1996-11-14 Lilly Co Eli Intermediates for hexahydrobenz] [DC indoles and a process for making their pure enantiomers
US5364856A (en) * 1991-03-28 1994-11-15 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[CD]indoles
US5665744A (en) * 1991-03-28 1997-09-09 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2A,3,4,5-hexahydrobenzn [cd] indoles
TW248556B (no) * 1993-01-18 1995-06-01 Takeda Pharm Industry Co
US7588924B2 (en) 2006-03-07 2009-09-15 Procter & Gamble Company Crystal of hypoxia inducible factor 1 alpha prolyl hydroxylase
EP3026044B8 (en) 2006-06-26 2018-12-19 Akebia Therapeutics, Inc. Prolyl hydroxylase inhibitors and methods of use
EP2496084B1 (en) 2009-11-06 2015-06-10 Aerpio Therapeutics Inc. Compositions and methods for treating colitis
CA2837560C (en) 2011-06-06 2017-02-14 Akebia Therapeutics Inc. Compounds and compositions for stabilizing hypoxia inducible factor-2 alpha as a method for treating cancer
NO2686520T3 (no) 2011-06-06 2018-03-17
CN114404414A (zh) 2013-06-13 2022-04-29 阿克比治疗有限公司 用于治疗贫血症的组合物和方法
TWI665190B (zh) 2013-11-15 2019-07-11 阿克比治療有限公司 {[5-(3-氯苯基)-3-羥基吡啶-2-羰基]胺基}乙酸之固體型式,其組合物及用途
US10150734B2 (en) 2015-01-23 2018-12-11 Akebia Therapeutics, Inc. Solid forms of 2-(5-(3-fluorophenyl)-3-hydroxypicolinamido)acetic acid, compositions, and uses thereof
BR112017021097B1 (pt) 2015-04-01 2024-01-02 Akebia Therapeutics, Inc Formulação de dosagem oral e seu uso
TW202406895A (zh) 2018-05-09 2024-02-16 美商阿克比治療有限公司 用於製備2-[[5-(3-氯苯基)-3-羥基吡啶-2-羰基]胺基]乙酸之方法
US11524939B2 (en) 2019-11-13 2022-12-13 Akebia Therapeutics, Inc. Solid forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino} acetic acid

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4110339A (en) * 1977-11-25 1978-08-29 Eli Lilly And Company 4-(Di-n-propyl)amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indole
US4576959A (en) * 1984-02-06 1986-03-18 Eli Lilly And Company 6-Substituted-4-dialkylaminotetrahydrobenz[c,d]indoles
US4745126A (en) * 1987-03-12 1988-05-17 Eli Lilly And Company Method of treating anxiety with tetrahydrobenz[c,d]indole-6-carboxamides
DE3809155A1 (de) * 1988-03-18 1989-09-28 Bayer Ag 1,3,4,5-tetrahydrobenz-(c,d)-indole
US5204340A (en) * 1989-04-11 1993-04-20 Eli Lilly And Company Tetrahydrobenz(c,d)indole serotonin agonists
US5229409A (en) * 1990-08-15 1993-07-20 Eli Lilly And Company 6-substituted-tetrahydrobenz[cd]indoles

Also Published As

Publication number Publication date
IE910625A1 (en) 1991-08-28
IL97306A0 (en) 1992-05-25
FI910895A0 (fi) 1991-02-25
HK175495A (en) 1995-11-24
GR3017940T3 (en) 1996-02-29
JP3157007B2 (ja) 2001-04-16
AU7197191A (en) 1991-08-29
KR100208114B1 (ko) 1999-07-15
CN1027503C (zh) 1995-01-25
FI95464B (fi) 1995-10-31
FI95464C (fi) 1996-02-12
EP0444852A3 (en) 1992-02-19
HUT56542A (en) 1991-09-30
RU2034837C1 (ru) 1995-05-10
RU2083561C1 (ru) 1997-07-10
DK0444852T3 (da) 1995-12-11
YU47594B (sh) 1995-10-24
CY1887A (en) 1996-04-05
FI910895A (fi) 1991-08-27
ES2077796T3 (es) 1995-12-01
YU32791A (sh) 1994-01-20
DE69112099T2 (de) 1996-02-08
HU217118B (hu) 1999-11-29
TW219933B (no) 1994-02-01
ATE126506T1 (de) 1995-09-15
IL97306A (en) 1996-10-16
NZ237181A (en) 1992-06-25
CA2037099C (en) 2001-09-11
CA2037099A1 (en) 1991-08-27
SG69975A1 (en) 2000-01-25
LV10251A (lv) 1994-10-20
NO174149C (no) 1994-03-23
EP0444852B1 (en) 1995-08-16
PT96852B (pt) 1998-07-31
KR910021375A (ko) 1991-12-20
BR9100767A (pt) 1991-10-29
IE67801B1 (en) 1996-05-01
PT96852A (pt) 1991-10-31
AU629453B2 (en) 1992-10-01
CN1054589A (zh) 1991-09-18
US5397799A (en) 1995-03-14
LV10251B (en) 1995-04-20
EP0444852A2 (en) 1991-09-04
JPH04217662A (ja) 1992-08-07
NO910735L (no) 1991-08-27
NO910735D0 (no) 1991-02-25
DE69112099D1 (de) 1995-09-21
ZA911258B (en) 1992-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO174149B (no) Fremgangsm}te for fremstilling av 4-(di-n-propyl)-amino-6-aminokarbonyl-1,3,4,5-tetrahydrobenz-(cd)indolhippurat
US5637611A (en) Medicaments
FI87785C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktivt, kristallint paroxetinhydrokloridhemihydrat
FR2712591A1 (fr) Nouvelles arylpipérazines dérivées d&#39;indole, leur préparation et leur utilisation thérapeutique.
JP3447291B2 (ja) 医薬として有用であるインドールピペラジンから誘導される5−ht1d−5−ht1b受容体の選択的リガンド
US20240228440A1 (en) Organic compound salts
US6706710B2 (en) Form of (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamide
JP3898219B2 (ja) フエニルインドール化合物
JPH04211652A (ja) ヘキサヒドロベンズ[cd]インドール
US5827871A (en) Medicaments 1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles and 5-HT1 agonist use thereof
FR2707639A1 (fr) Nouveaux composés indoliques dérivés d&#39;arylamines comme ligands sélectifs des récepteurs 5HT1D et 5HT1B.
KR20030042038A (ko) 온단세트론 히드로클로라이드의 신규한 결정 형태 및용매화물 형태와 이들의 제조 방법
JP4799592B2 (ja) フェニルエタノールアミンの結晶形の製造方法
NO179325B (no) Indolderivater
US5612331A (en) Tetrahydrocarbazole derivatives as 5-HT1-like agonists
US4452802A (en) Antihypertensive spiro[benzofuran-azalkanes]
TW302359B (no)
CA2584918A1 (en) Cyanothiophenes, the production thereof and their use as medicaments
EP0603432B1 (en) Tetrahydrocarbazole derivatives for the manufacture of a medicament for the treatment of a disease where a 5-HT1-like agonist is indicated
MXPA06010357A (en) Indol-1-yl-acetic acid derivatives
JPS63154661A (ja) 1,3,4,5−テトラヒドロベンズ〔cd〕インド−ル誘導体