NO179325B

NO179325B - Indolderivater

Info

Publication number: NO179325B
Application number: NO924829A
Authority: NO
Inventors: Hans Bruderer; Thierry Godel; Rene Imhof; Roland Jakob-Roetne
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1991-12-20
Filing date: 1992-12-14
Publication date: 1996-06-10
Also published as: CN1088576A; DK0548664T3; ES2073847T3; NO179325C; JPH07119215B2; NZ245463A; CN1037510C; CZ381092A3; HUT68178A; AU661076B2; FI925774A0; US5318967A; HU9203956D0; EP0548664B1; EP0548664A1; AU3018692A; NO924829L; CA2084442A1; IL104080A0; DE59202406D1

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører indolderivater. Nærmere bestemt angår den cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-1H-benzo[e]indol-derivater med den generelle formel

hvori R<1> betyr en rest med formelen -0-CO-NR<4>R<5>, R2 betyr lavere alkyl, lavere cykloalkyl eller lavere alkyl substituert med lavere cykloalkyl, eventuelt med lavere alkoksy eller halogen substituert benzoyl, fenyl, eventuelt med lavere alkylsulfonyl substituert benzoylamino, eventuelt med en eller flere okso eller lavere alkyl substituert piperidino-, morfolino-, iso-indolinyl- eller oktahydroisokinolyl,

R<3> betyr hydrogen eller lavere alkyl, R4 betyr lavere alkyl, og R<5> betyr hydrogen eller lavere alkyl, tilsvarende trans-

isomerer eller cis-trans-isomerblandinger og farmasøytisk anvendbare syreaddisjonssalter derav.

Disse forbindelser og salter er nye og utmerker seg ved verdifulle terapeutiske egenskaper. De egner seg spesielt til behandling eller profylakse av kognitive forstyrrelser og senil demens (spesielt Alzheimer-sykdom) og til forbedring av hukommelsesytelsen.

Gjenstand for den foreliggende oppfinnelse er forbindelsene med Formel I, samt tilsvarende trans-isomerer eller cis-trans-isomerblandinger og farmasøytisk anvendbare salter derav som sådanne og som terapeutiske virkestoffer og legemidler som inneholder disse. De finner anvendelse ved behandling eller profylakse av erkjennelsesforstyrrelser og senil demens (spesielt Alzheimer-sykdom) og ved forbedring av hukommelsesytelsen henholdsvis ved fremstilling av legemidler for de nevnte indikasjoner.

Uttrykket "lavere alkyl" omfatter rettkjedede eller forgrenede mettede hydrokarbonrester med inntil 7 karbonatomer, som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek-butyl, isobutyl, n-pentyl, n-heksyl og lignende.

Uttrykket "lavere cykloalkyl" omfatter cykliske mettede hydrokarbonrester med inntil 7 karbonatomer, som cyklopentyl, cykloheksyl og lignende.

Eksempler på de nevnte heterocykliske rester er piperidin-l-yl, morfolin-4-yl, l-oksoisoindolin-2-yl, 1,3-diokso-isoindolin-2-yl, 1,3-diokso-oktahydro-cis-isoindolin-2-yl, 4,4-dimetyl-2,6-dioksopiperidin-l-yl og lignende.

Dersom R<3> i forbindelsene med Formel I henholdsvis i de tilsvarende trans-isomerer betyr hydrogen, og hverken R<1> eller R2 har et asymmetrisentrum, kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen foreligge som enantiomerer, i andre tilfeller er forskjellige diastereomere enantiomerpar mulig. Oppfinnelsen omfatter samtlige mulige stereoisomerer, samt også blandinger derav, spesielt cis-trans-blandinger og/eller racemater.

R<1> sitter eksempelvis i 6- eller 9-stilling på den tri-cykliske ringstruktur. I resten R<1> fremstilt ved formelen -0-CO-NR<4>R<5>, kan R<4> eksempelvis bety metyl, etyl, propyl eller butyl og R<5> hydrogen eller R<4>metyl og R<5>etyl eller R<4> og R<5 >begge metyl.

R<2> kan eksempelvis bety n-propyl, 3-metylbutyl, cyklopentyl, cykloheksylmetyl, 2-cykloheksyletyl, 3 --e-ykloheksyl-propyl, 4-cykloheksylbutyl, 2-cyklopentyletyl, benzyl, 2-fenyletyl, 3-fenylpropyl, 3-benzoylpropyl, 4-benzoylbutyl, 3-(4-metoksybenzoyl)propyl, 4-(3,4-dimetoksybenzoyl)butyl, 5-(3,4-dimetoksybenzoyl)pentyl, 3-(4-fluorbenzoyl)propyl, 4-benzoylaminobutyl, 5-benzoylaminopentyl, 6-benzoylaminoheksyl, 4-(4-metansulfonylbenzoylamino)butyl, 5- (4-metansulfonyl-benzoylamino)pentyl, 6-(4-metansulfonylbenzoylamino)heksyl, 4-aminobutyl, 5-aminopentyl, 6-aminoheksyl, 2-morfolin-4-yletyl, 3-morfolin-4-ylpropyl, 2-piperidin-1-yletyl, 3-piperidin-l-ylpropyl, 4 -(1,3-dioksoisoindolin-l-yl)butyl, 5-(1,3-diokso-isoindolin-l-yl)pentyl, 6-(1,3-dioksoisoindolin-l-yl)heksyl, 5-(1,3-diokso-oktahydro-cis-isoindolin-2-yl)pentyl, 4- (4,4-dimetyl-2,6-dioksopiperidin-l-yl)butyl, 5-(4,4-dimetyl-2,6-dioksopiperidin-l-yl)pentyl, 6-(4,4-dimetyl-2,6-dioksopiper-idin-l-yl)heksyl, 4-(l-oksoisoindolin-2-yl)butyl, 5-(1-okso-isoindolin-2-yl)pentyl eller 6-(l-oksoisoindolin-2-yl)pentyl.

R<3> kan eksempelvis bety hydrogen eller metyl.

Foretrukne forbindelser med Formel I er: ( + )-cis-3-(2-cykloheksyletyl)-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-benzo[e]indol-6-yl-dimetylkarbamat, (-)-cis-3-(2-cykloheksyletyl)-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-benzo[e]indol-6-yl-dimetylkarbamat,

rac-cis-3-(2-cykloheksyletyl)-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-benzo[e]indol-6-yl-dimetylkarbamat,

rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-3-(4-ftalimidobutyl)-1H-benzo[e]indol-6-yl-dimetylkarbamat,

rac-cis-2 , 3,3a,4,5,9b-heksahydro-3-(6-ftalimidoheksyl)-lH-benzo[e]indol-6-yl-dimetylkarbamat,

rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-3-(2-morfolinoetyl)-1H-benzo[e]indol-6-yl-dimetylkarbamat,

rac-2 , 3 , 3aa, 4 , 5, 9bo;-heksahydro-la-metyl-3-propyl-1H-benzo [e]indol-6-yl-dimetylkarbamat,

rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-3-propyl-lH-benzo[e] - indol-9-yl-dimetylkarbamat,

(+)-3-(2-cykloheksyletyl)-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-benzo [e] indol - 6 -yl -metylkarbamat,

( + ).-_3- (2-cykloheksyletyl) -cis-2,3,3a,4,5, 9b-heksahydro-lH-benzo[e]indol-6-yl-propylkarbamat,

( + ) -3-(2-cykloheksyletyl)-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-benzo[e]indol-6-yl-etylmetylkarbamat,

rac-3-cykloheksylmetyl-cis,2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-benzo[e]indol-6-yl-dimetylkarbamat,

rac-3-(3-cykloheksylpropyl)-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-benzo[e]indol-6-yl-dimetylkarbamat,

rac-3-(4-cykloheksylbutyl)-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-benzo[e]indol-6-yl-dimetylkarbamat og

rac-3-(2-cyklopentyletyl)-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-benzo[e]indol-6-yl-dimetylkarbamat.

Forbindelsene med Formel I eller de tilsvarende trans-isomerer eller cis-trans-isomerblandinger og deres farmasøy-tisk aksepterbare syreaddisjonssalter, kan fremstilles ved at man

a) acylerer en forbindelse med den generelle formel

hvori R har den ovenfor angitte betydning, og R<2i> i prinsipp

har den ovenfor angitte betydning for R<2>, men ikke kan bety lavere alkyl substituert med amino,

eller acylerer den tilsvarende trans-isomer eller cis-trans-isomerblanding med et middel som gir en rest med formelen -C0-NR4R<5>, hvorved R4 og R<5> har den ovenfor angitte betydning, eller

b) overfører en forbindelse med den generelle formel

hvori R<1> og R<3> har den ovenfor angitte betydning, og R<5> betyr

lavere alkyl substituert med en rest som kan overføres til en aminogruppe,

eller overfører den tilsvarende trans-isomer eller cis-trans-isomerblanding til en tilsvarende forbindelse med Formel I

eller den tilsvarende trans-isomer eller cis-trans-isomerblanding, hvori R<2> betyr lavere alkyl substituert med amino; eller c) i en forbindelse med Formel I, hvori R<2> betyr lavere alkyl substituert med amino, eller i en tilsvarende trans-isomer eller cis-trans-isomerblanding tilsvarende acylerer aminogruppen; d) om ønsket separerer en oppnådd cis-trans-isomerblanding og/eller diastereomerblanding; og/eller

e) om ønsket spalter opp et oppnådd racemat; og/eller

f) om ønsket overfører en oppnådd forbindelse med Formel I

eller en tilsvarende trans-isomer eller cis-trans-isomerblanding til et farmasøytisk anvendbart syreaddisjonssalt.

Til acylering av den fenoliske hydroksylgruppe i forbindelsene med Formel II eller i de tilsvarende trans-isomerer eller cis-trans-isomerblandinger, anvender man hensiktsmessig tilsvarende karbamoylklorider, som dimetylkarbamoylklorid, etylmetylkarbamoylklorid og lignende, henholdsvis tilsvarende isocyanater, som metylisocyanat, etylisocyanat, propylisocyanat, butylisocyanat og lignende. Ved anvendelse av acyleringsmidler av denne type, foregår acyleringen hensiktsmessig i nærvær av et under reaksjonsbetingelsene inert organisk løs-ningsmiddel, eksempelvis i et aromatisk hydrokarbon som toluen, i et halogenert hydrokarbon som 1,1,2-trikloretan osv.

Videre foregår acyleringen hensiktsmessig i nærvær av 4-dimetylaminopyridin og av base(r), hvorved det som baser i første rekke kommer på tale organiske baser, sofflrtrialkyl-aminer, pyridin osv. Reaksjonstemperatur og reaksjonstid retter seg etter de øvrige reaksjonsparametere; vanligvis kan 1 til 3 0 timers koking med tilbakeløp være tilrådelig.

I tillegg til karbamoylklorider, henholdsvis isocyanater, er egnede acyleringsmidler også blandinger av bis-(triklor-metyl)karbonat og tilsvarende mono- henholdsvis dialkylaminer.

Den substituent som i Formel III betegnes med symbolet R<6>, inneholder en rest som kan overføres til en aminogruppe. Som slike rester kommer først og fremst beskyttede aminogrupper i betraktning, eksempelvis acylerte aminogrupper, som ftalimid og lignende.

De metoder hvorigjennom grupper av den foran beskrevne art kan overføres til en aminogruppe, er enhver fagmann for-trolig med. Dessuten er det også klart for enhver fagmann at bare slike grupper kommer på tale som på den ene side kan overføres til en aminogruppe ved metoder som ikke impliserer andre grupperinger i molekylet, og som på den annen side forblir uskadd under de reaksjonsbetingelser som anvendes ved syntesen av forbindelsene med Formel III ellrr de tilsvarende trans-isomerer eller cis-trans-isomerblandinger.

Ftalimidgruppen overføres på hensiktsmessig måte ved omsetning ved hydrazin i etanol til en aminogruppe.

Acyleringen av en aminogruppe som er tilstede i substitu-enten R<2>, foregår ifølge i og for seg kjente og enhver fagmanns fortrolige metoder, eksempelvis ved omsetning med et reaksjonsvillig funksjonelt derivat av karboksylsyren tilsvarende den acylrest som skal innføres, som benzoylklorid, i nærvær av en base som trietylamin eller lignende, eller med den tilsvarende frie karboksylsyre, som 4-(metylsulfonyl)-benzosyre i nærvær av et egnet kodensasjonsmiddel, som 2-(1H-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetrametyluronium-heksafluorfosfat eller lignende, og en base som trietylamin eller lignende.

Separasjonen av cis-trans-blandinger og av diastereomer-blandinger, samt oppspaltingen av racemater, kan foregå ifølge vanlig anerkjente metoder, hvorved det kan være hensiktsmessig ikke å gjennomføre denne først ved forbindelser-roed Formel I, henholdsvis av tilsvarende trans-isomerer eller cis-trans-isomerblandinger, men allerede på et tidligere syntesetrinn, f.eks. i trinnet med forbindelsene med Formel II, henholdsvis av tilsvarende trans-isomerer eller cis-trans-isomerblandinger.

Også fremstillingen av farmasøytisk anvendbare syreaddisjonssalter av forbindelser med Formel I, henholdsvis av tilsvarende trans-isomerer eller cis-trans-isomerblandinger, kan foregå ifølge metoder som er vanlig anerkjente og fortrolige for enhver fagmann. Så vel salter med uorganiske som også salter med organiske syrer, kommer i betraktning, eksempelvis hydroklorider, hydrobromider, sulfater, metansulfo-nater, p-toluensulfonater, oksalater, tartrater, citrater, maleinater, askorbater, acetater og lignende.

Fremstillingen av utgangsproduktene med Formel II, henholdsvis av tilsvarende trans-isomerer eller cis-trans-isomerblandinger (som tilhører en gruppe forbindelser i prinsippet kjent fra WO 91/00856) forklares i det følgende generelt ved hjelp av et reaksjonsskjema; dessuten inneholder tallrike av de nedenfor videre fremsatte eksempler, utførlige angivelser om fremstillingen av spesifikke forbindelser med Formel II, henholdsvis av tilsvarende trans-isomerer eller cis-trans-isomerblandinger. Derved kommer vanligvis til anvendelse i og for seg kjente og enhver fagmanns fortrolige metoder.

IV v

Metoksytetralonet med Formel IV, overføres først ved hjelp av pyrrolidin, piperidin, morfolin eller et annet sekun-dært amin, som dimetylamin eller dietylamin til et enamin, og dette omsettes deretter med jodacetamid.

V ^ VI

Reduksjonen av dobbeltbindingen foregår hensiktsmessig ved hjelp av trietylsilan og trifluoreddiksyre i et under reaksjonsbetingelsene inert organisk løsningsmiddel, eksempelvis i et klorert hydrokarbon som metylenklorid; derved kan ved siden av forbindelsen med formel VI også dannes den tilsvarende trans-isomer, om enn bare i relativt lavt utbytte (ca. 5-10%). Reduksjonen av dobbeltbindingen kan imidlertid også foregå ved katalytisk hydrogenering, f.eks. i nærvær av Raney-nikkel; derved oppstår utelukkende cis-forbindelsen med Formel

VI.

VI VII

Reduksjonen av okso- til metylengruppen foregår hensiktsmessig med et komplekst metallhydrid i et under reaksjonsbetingelsene inert organisk løsningsmiddel, f.eks. med litiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran.

VII -* VIII

N-substitusjonen foregår hensiktsmessig med et klorid eller bromid med Formelen R<21->Cl, henholdsvis R<21->Br i nærvær av en base som kaliumkarbonat og et alkalimetalljodid som natriumjodid, i et under reaksjonsbetingelsene inert organisk løsningsmiddel, f.eks. i et keton som aceton, metyletylketon og lignende. Omsetningen kan eksempelvis også foregå i toluen eller lignende i nærvær av en organisk base som trietylamin eller lignende.

N-substitusjonen kan også foregå ved at man først acylerer nitrogenatomet, f.eks. ved hjelp av cyklopentyleddik-syreklorid, cyklopentylpropionsyreklorid, propionsyreklorid eller lignende, og deretter reduserer acyleringsproduktet ved hjelp av litiumaluminiumhydrid eller lignende.

Inneholder den innførte substituent R<21> en ftalimidgruppe, så kan man spalte denne og deretter acylere den frie aminogruppe, tilsvarende som beskrevet ovenfor i sammenheng med prosessvariantene b) og c). Man kan også redusere en ftalimidgruppe som er tilstede i den innførte rest R<21>. Reduk-sjon med sink i eddiksyre gir en l-oksoisoindol-2-yl-forbindelse, og katalytisk hydrogenering, f.eks. over Pd/C i iseddik, gir en blanding av en l-oksoisoindolin-2-yl-forbindelse og den tilsvarende 1,3-diokso-oktahydro-cis-isoindol-2-yl-forbindelse.

Skal sluttproduktet R<2> inneholde en med metoksy raono-eller disubstituert fenylrest, slik som tilfellet er med 4-(3 , 4-dimetoksybenzoyl)butyl eller 5-(3,4-dimetoksybenzoyl)-pentyl, så foregår den tilsvarende N-substitusjon først etter eterspaltingen, dvs. at istedenfor sekvensen VII -» VIII II kommer sekvensen VII -» XIII -» II.

VII - » XIII

Eterspaltingen foregår på hensiktsmessig måte ved hjelp av hydrogenbromidsyre i vann eller ved hjelp av bortribromid i metylenklorid eller ved hjelp av pyridinhydroklorid.

XIII -» II

N-substitusjonen foregår hensiktsmessig med et tilsvarende bromid, som 5-brom-3',4'-dimetoksyvalerofenon, 6-brom-(3,4-dimetoksyfenyl)heksan-l-on eller lignende i nærvær av en base som trietylamin eller lignende, i et inert organisk løsningsmiddel som toluen eller lignende.

IV -» IX

Metoksytetralonet med Formel IV overføres først - tilsvarende-- som beskrevet i trinn IV -» V - til et -anamin, og dette omsettes deretter med en bromeddiksyrealkylester.

IX - > X

Forbindelsen med Formel X omsettes med et amin med Formel R<21->NH2, hvoretter det oppnådde produkt reduseres, hensiktsmessig ved hydrogenering i nærvær av Raney-nikkel. Reduksjonen kan imidlertid også foregå ved hjelp av trietylsilan og trifluoreddiksyre, hvorved det ved siden av forbindelsen med Formel X også kan dannes den tilsvarende trans-isomer i lavt utbytte.

X h> VIII

Reduksjonen av okso- til metylengruppen foregår analogt som beskrevet i trinn VI -» VII.

X ^ XI

Alkyleringen i 1-stilling foregår hensiktsmessig med et tilsvarende alkylhalogenid som metyljodid, etter proton-fjerning med en sterk base som litiumdiisopropylamid.

XI - » XII

Reduksjonen av okso- til metylengruppen foregår tilsvarende som beskrevet i trinn VI VII.

VIII henholdsvis XII -> II

Eterspaltingen foregår hensiktsmessig med hydrogenbromidsyre i vann eller ved hjelp av bromtribromid i metylenklorid eller med pyridinhydroklorid.

Fremstillingen av forbindelsene med Formel III eller de tilsvarende trans-isomerer eller cis-trans-isomerblandinger, foregår analogt med dem av forbindelsene med Formel I eller av de tilsvarende trans-isomerer eller cis-trans-isomerblandinger, dvs. i analogi med foranstående reaksjonsskjerna og med den foran beskrevne prosessvariant a).

Som nevnt til å begynne med har forbindelsene med Formel I, samt tilsvarende trans-isomerer eller cis-trans-isomerblandinger og deres farmasøytisk anvendbare syreaddisjons-salter, verdifulle farmakodynamiske egenskaper. De er i stand til å hemme enzymet acetylkolinesterase, og derved forhøye acetylkolinspeilet i hjernen. De egner seg derfor til behandling eller profylakse av kognitive forstyrrelser" og senil demens (spesielt Alzheimer-sykdom) og til forbedring av hukommelsesyteisen.

Bestemmelsen av acetylkolinesterasehemmingen foregikk ifølge metoden til Ellmann et al., Biochem. Pharmacol. 7

(1961) 88, og/eller ifølge metoden til Johnson et al., Analytical Biochemistry 64. (1975), 229. Den etterfølgende tabell inneholder for representative forbindelser med Formel I, samt for standardpreparatet fysostigmin, angivelse av IC 50-verdiene for acetylkolinesterasehemmingen i nM/1, samt angivelse av deres toksisitet (LLD, dvs. "lowest lethal dose"

[laveste letale dose], i mg/kg, hvorved også administrasjons-måte og dyreart er angitt).

(+)-3-(2-cykloheksyletyl)-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-benzo[e]indol-6-yl-metylkarbamat: 18;

(+)-3-(2-cykloheksyletyl)-cis-2,3,33,4,5,9b~heksahydro-lH-benzo[e]indol-6-yl-etylkarbamat: 2460;

( + )- 3-(2-cykloheksyletyl)-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-benzo[e]indol-6-yl-propylkarbamat: 2,6;

rac-3-(2-cykloheksyletyl)-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-benzo[e]indol-6-yl-butylkarbamat: 793;

(+)-3-(2-cykloheksyletyl)-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-benzo [e]indol-6-yl-etylmetylkarbamat: 3,5;

rac-3-cykloyheksylmetyl-cis-2 , 3 , 3a, 4,5, 9b-h.eksah.ydro- 1H-benzo[e]indol-6-yl-dimetylkarbamat: 3 6;

rac-3-(3-cykloyheksylpropyl)-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksa-hydro-lH-benzo[e]indol-6-yl-dimetylkarbamat: 19;

rac-3-(4-cykloheksylbutyl)-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-benzo[e]indol-6-yldimetylkarbamat: 3 5;

rac-3-(2-cyklopentyletyl)-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-benzo[e]indol-6-yl-dimetylkarbamat: 30 ;

rac-3-(3-metylbutyl)-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-benzo[e]indol-6-yl-dimetylkarbamat: 67;

rac-3-fenetyl-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-benzo[e]-indol-6-yl-dimetylkarbamat: 47;

rac-3-propyl-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-benzo[e]-indol-6-yl-dimetylkarbamat: 40;

rac-3-(3-fenylpropyl)-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-benzofe]indol-6-yl-dimetylkarbamat: 36;

rac-3-(3-morfolin-4-yl-propyl)-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksa-hydro-lH-benzo[e]indol-6-yl-dimetylkarbamat: 63;

rac-3-(2-piperidin-l-yl-etyl)-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksa-hydro-lH-benzo[e]indol-6-yl-dimetylkarbamat: 31;

rac-3- [5-(1,3-dioksoisoindolin-2-yl)-pentyl]-cis-2,3,3a, - 4,5,9b-heksahydro-lH-benzo[e]indol-6-yl-dimetylkarbamat: 2,7;

rac-3- [4- (l-oksoisoindolin-2-yl) -butyl] -cis--2 , 3 , 3a, 4 , - 5, 9b-heksahydro-lH-benzo[e]indol-6-yl-dimetylkarbamat: 8,6;

rac-3-[5-(1-oksoisoindolin-2-yl)-pentyl]-cis-2,3,3a,4,-5,9b-heksahydro-lH-benzo[e]indol-6-yl-dimetylkarbamat: 4,5;

rac-3-[6-(1-oksoisoindolin-2-yl)-heksyl]cis-2,3,3a,4,-5, 9b-heksahydro-lH-benzo[e]indol-6-yl-dimetylkarbamat: 2,9;

rac-3-(3-benzoylpropyl)-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-benzo[e]indol-6-yl-dimetylkarbamat: 8,3;

rac-3-(4-benzoylbutyl)-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-benzo[e]indol-6-yl-dimeylkarbamat: 612;

rac-3-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-bytyl]-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-benzo[e]indol-6-yl-dimetylkarbamat: 1,4;

rac-3-[5-(3,4-dimetoksybenzoyl)-pentyl]-cis-2,3,3a,4,5,-9b-heksahydro-lH-benzo[e]indol-6-yl-dimetylkarbamat: 1,2;

rac-3-[4-(4,4-diemtyl-2,6-diokso-piperidin-1-yl)-butyl]-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-benzo[e]indol-6-yl-dimetylkarbamat : 13 ;

rac-3-[5-(4,4-dimetyl-2,6-dioksopiperidin-l-yl)-pentyl]-cis-2 , 3 , 3a,4,5,9b-heksahydro-lH-benzo[e]indol-6-yl-dimetylkarbamat : 11;

rac-3- [6-(4,4-dimetyl-2,6-dioksopiperidin-l-yl)-heksyl]-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-benzo te]indol-6-yl-dimetylkarbamat : 8 ;

rac-3 - [3-(4-fluorbenzoyl)-propyl]-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-benzo[e]indol-6-yl-dimetylkarbamat: 6,8

rac-N-[4-(6-dimetylkarbamoyloksy)-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-benzo[e]indol-3-yl)-butyl]-4-metansulfonyl-benzamid: 6,7;

rac-N-[5-(6-dimetylkarbamoyloksy)-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-benzo[e]indol-3-yl)-pentyl]-4-metansulfonyl-benzamid: 5,1;

rac-N-[6-(6-dimetylkarbamoyloksy)-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-benzo[e]indol-3-yl)-heksyl]-4-metansulfonyl-benzamid: 5,6;

rac-N-[4-(6-dimetylkarbamoyloksy)-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-benzo[e]indol-3-yl)-butyl]-benzamid: 16;

rac-N- [5- (6-dimetylkarbamoyloksy) -cis-2, 3,3*a,4, 5, 9b-heksahydro-lH-benzo[e]indol-3-yl)-pentyl]-benzamid: 15,2;

rac-N-[6-(6-dimetylkarbamoyloksy)-cis-2,3,3a,4,5, 9b-heksahydro-lH-benzo[e]indol-3-yl)-heksyl]-benzamid: 11;

rac-cis-(3-cyklopentylpropyl)-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-benzo[e]indol-6-yl-dimetylkarbamat: 14;

rac-cis-3-cyklopentyl-2, 3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-benzo-[e]indol-6-yl-dimetylkarbamat: 95;

rac-3-(4-aminobutyl)-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-cis-benzo[e] indol-6-yl-dimtylkarbamat: 267;

rac-3-(5-aminopentyl)-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-cis-benzo [e]indol-6-yl-dimtylkarbamat: 111;

rac-3-(6-aminoheksyl)-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-cis-benzo[e]indol-6-yl-dimtylkarbamat: 8;

rac-3-benzyl-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-cis-benzo[e] - indol-6-yl-dimetylkarbamat: 49;

rac-3-[5-(1, 3-dioksooktahydro-cis-isoindol-2-yl)pentyl]-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-cis-benzo [e]indol-6-yl-dimetylkarbamat: 7,8; og

(+)-trans-3-(2-cykloheksyletyl)-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-benzo[e] indol-6-yl-dimetylkarbamat: 22.

Dessuten har forbindelsene ifølge oppfinnelsen affinitet for Sigma-reseptorer (bestemt ifølge Weber et al., Proe. Nati. Acad. Sei. USA 83 (1986), 8784) og delvis også for muskarinreseptorer (bestemt ifølge Watson et al., Pharmacol. Exp. Ther. 237 (1986), 419 og ifølge Eberlein et al., Trends Pharmacol. Science 10. (1989), 50) . Av den etterfølgende bindingsprofil fremgår det at forbindelse A på den ene side, har affinitet til Sigma-reseptorer og på den annen side har affinitet fortrinnsvis for muskarinreseptorer av M2-typen:

Derved har forbindelsen A antagonistiske egenskaper på muskarinreseptoren, da den i mikromolare konsentrasjoner antagoniserer en ved muskarinagonister indusert kontraksjon av et preparat fra Plexus Myentericus hos marsvinungen (ifølge Kilbinger et al., Eur. J. Pharmacol. 103 (1984), 313).

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen og deres farmasøytisk anvendbare syreaddisjonssalter kan finne anvendelse som legemidler, f.eks. i form av farmasøytiske preparater. De farma-søytiske preparater kan administreres oralt, f.eks. i form av tabletter, lakktabletter, drageer, hard- og mykgelatinkapsler, løsninger, emulsjoner eller suspensjoner. Administrasjonen kan imidlertid også foregå rektalt, f.eks. i form av stikkpiller, eller parenteralt, f.eks. i form av injeksjons-løsninger.

Som videre nevnt foran, er legemidler inneholder en forbindelse ifølge denne oppfinnelse eller et farmasøytisk anvendbart syreaddisjonssalt derav, likeså gjenstand for den foreliggende oppfinnelse. Fremstilling av slike legemidler utføres ved at man bringer en eller flere forbindelser ifølge denne oppfinnelse og/eller farmasøytisk anvendbare syreaddisjonssalter derav, og om ønsket ett eller flere andre terapeutiske virksomme stoffer, sammen med en eller flere terapeutisk inerte eksipienter over i en galenisk administrasjonsform.

Til fremstilling av tabletter, lakktabletter, drageer og hardgelatinkapsler kan man som eksipienter anvende f.eks. laktose, maisstivelse eller derivater derav, talk, stearinsyre eller dens salter.

For mykgelatinkapsler egner seg som eksipienter f.eks. vegetabilsk olje, voks, fett, halvfaste og flytende polyoler osv.

Til fremstilling av løsninger og siruper egner seg som eksipienter f.eks. vann, polyoler, sakkarose, invertsukker, glukose og lignende.

Til injeksjonsløsninger egner seg som eksipienter f.eks. vann, alkoholer, polyoler, glycerol, vegetabilske oljer osv.

Til stikkpiller egner seg som eksipienter f.eks. naturlige eller herdede oljer, voks, fett, halvflytende eller flytende p_olyoler og lignende.

De farmasøytiske preparater kan dessuten også inneholde konserveringsmidler, løseformidlere, stabiliseringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler, søtemidler, fargemidler, aromatiseringsmidler, salter til forandring av det osmotiske trykk, buffere, overtrekksmidler eller antioksydanter. De kan dessuten også inneholde andre terapeutisk verdifulle substan-ser.

Man kan anvende forbindelsene ifølge denne oppfinnelse og farmasøytisk anvendbare syreaddisjons-salter derav til behandling eller profylakse av kognitive forstyrrelser og senil demens (spesielt Alzheimer-sykdom) og til forbedring av hukommelsesytelsen. Doseringen kan variere innenfor vide grenser, og må naturligvis tilpasses i hvert enkelt tilfelle til de individuelle betingelser. Generelt bør ved oral administras-jon en dagdose på ca. 1 til 200 mg være passende, hvorved imidlertid den nettopp angitte øvre grense også kan over-skrides, når dette skulle vise seg nødvendig.

Tilslutt kan også forbindelsene ifølge denne oppfinnelse og farmasøytisk anvendbare syreaddisjonssalter derav anvendes til fremstilling av legemidler for behandling eller profylakse av kognitive forstyrrelser og senil demens (spesielt Alzheimer-sykdom) og til forbedring av hukommelsesytelsen.

I de etterfølgende eksempler som illustrerer den foreliggende oppfinnelsen, men som ikke på noen måte skal inn-skrenke dennes omfang, er samtlige temperaturer angitt i celsius grader.

Eksempel 1

a) 439 g (2,49 mol) 5-metoksy-2-tetralon og 227 ml (3,67 mol) pyrrolidin ble løst i 3 liter toluen. Etter tilsetning

av 16,4 g (0,09 mol) p-toluensulfonsyremonohydrat, ble blandingen kokt i 4 timer, hvorved det oppståtte vann ble fjernet kontinuerlig ved hjelp av en vannutskiller. Deretter ble toluen avdestillert i vakuum. Resten ble løst i 1 liter tetrahydrofuran, hvoretter det ved romtemperatur ble tilsatt dråpevis en løsning av 500 g (2,70 mol) jodacetamid i 2,5 liter tetrahydrofuran. Blandingen ble kokt i 3 0~minutter med tilbakeløp, deretter avkjølt til romtemperatur og etterrørt i ytterligere 12 timer. Det faste materialet ble~frafiltrert og vasket med tetrahydrofuran. Man oppnådde 475 g (89%) 1,3,4,5-tetrahydro-6-metoksy-2H-benzo[e]indol-2-on som hvite krystaller med smp. 220-222°C.

b) 313 g (1,45 mol) 1,3,4,5-tetrahydro-6-metoksy-2H-benzo-[e] indol-2-on ble oppslemmet i 3 liter metylenklorid. Etter

tilsetning av 690 ml (4,33 mol) trietylsilan, ble ved 0°C langsomt tildryppet 500 ml (6,53 mol) trifluoreddiksyre, hvorpå blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur,

deretter avkjølt med et is-etanolbad, innstilt alkalisk med ca. 83 0 ml 2 8%-ig natronlut, tømt over i vann og ekstrahert med metylenklorid. Den organiske fase ble vasket med mettet koksaltløsning og tørket med natriumsulfat. Etter avdestillering av løsningsmiddelet i vakuum, ble resten oppslemmet i iskald eter. Det faste materialet ble frafiltrert, ettervasket med eter og tørket. Man fikk 210 g (67%) rac-cis-1,3,3a,4,5,9b-heksahydro-6-metoksy-2H-benzo[e]indol-2-on som hvite krystaller med smp. 192-194°C.

c) En oppslemming av 25 g (0,66 mol) litiumaluminiumhydrid i 2 liter tetrahydrofuran, ble porsjonsvis tilsatt 71,5 g (0,33

mol) rac-cis-1,3,3a,4,5,9b-heksahydro-6-metoksy-2H-benzo[e]-indol-2-on. Blandingen ble kokt over natten med tilbakeløp, avkjølt til ca. -10°C og deretter hydrolysert, idet det ble tildryppet i rekkefølge 25 ml vann, 25 ml 15%-ig natronlut og 75 ml vann. Den faste rest ble frafiltrert og ettervasket med metylenklorid. De organiske faser ble inndampet. Resten ble løst i metylenklorid, og løsningen tørket med natriumsulfat. Etter avdestillering av løsningsmiddelet i vakuum og krystallisasjon i kjøleskap, fikk man 64,0 g (96%) rac-cis-2,3,3a,4,-5,9b-heksahydro-6-metoksy-lH-benzo[e]-indol som grå krystaller.

En liten prøve ble løst i etanol og tilsatt etanolisk HCl. Etter inndamping og omkrystallisasjon fra etanol, fikk man rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-6-metoksy-lH-benzo[e]-indol-hydroklorid med et smp. på 226-23l°C.

d) En oppslemming av 24,1 g (0,12 mol) rac-cis"^ , 3 , 3a, 4 ,-5,9b-heksahydro-6-metoksy-lH-benzo[e]-indol, 28,3 g (0,15 mol)

2-cykloheksyletylbromid, 26,3 g (0,19 mol) kaliumkarbonat og 6,22 g (0,04 mol) natriumjodid i 550 ml etylmetylketon, ble kokt i 3 dager med tilbakeløp. Det faste materialet ble frafiltrert, og løsningsmiddelet avdestillert i vakuum. Resten ble løst i eddiksyreester, hvoretter løsningen ble vasket med vann og koksaltløsning og inndampet. Etter kromatografering over kieselgel (eddksyreester-metylenklorid 1:2), fikk man 16,1 g (43%) rac-cis-3-(2-cykloheksyletyl)-

2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-6-metoksy-lH-benzo[e]indol som en beige olje.

MS: m/e (% basistopp): 313 (M<+>, 11), 217 (21), 216 (100), 108 (13) , 44 (13) .

e) 16,1 g (0,05 mol) rac-cis-3-(2-cykloheksyletyl)-2,3,3a,-4,5,9b-heksahydro-6-metoksy-lH-benzo[e]indol ble kokt med 270

ml 48%-ig vandig hydrogenbromidsyre i 3 timer ved 12 0°C. Etter avdestillasjon av hydrogenbromidsyren i vakuum, ble resten løst i metylenklorid/vann. Etter ekstraksjon med metylenklorid ved pH 8, ble løsningsmiddelet avdestillert i vakuum. Etter kromatografering over kieselgel (metylenkloridmetanol 10:1) fikk man 10,3 g (67%) rac-cis-3-(2-cykloheksyletyl) -2 , 3 , 3a, 4 , 5 , 9b-heksahydro-lH-benzo [e] indol-6-ol som en beige olje.

En liten prøve ble løst i etanol og tilsatt etanolisk HC1. Etter inndamping og omkrystallisasjon fra etanol, fikk man rac-cis-3-(2-cykloheksyletyl)-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-benzo[e]indol-6-ol-hydroklorid med smp. 223-224°C.

f) En oppslemming av 2,00 g (0,006 mol) rac-cis-3-(2-cykloheksyletyl) -2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-benzo[e]indol-6-ol i

160 ml toluen, ble tilsatt 2 ml (0,014 mol) trietylamin, 0,88 g (0,007 mol) 4-dimetylaminopyridin og 0,7 ml (0,007 mol) dimetylkarbamoylklorid og deretter kokt i 4 timer under til-bakeløp. Etter avkjøling ble blandingen helt over i en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning. Etter ekstraksjon med metylenklorid og kromatografi over kieselgel med eddiksyre-ester/héksan 1:2, ble oppnådd 2,40 g rac-cis-3 ^2-cykloheksyletyl) -2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-benzo[e]indol-6-yl-dimetylkarbamat som olje.

MS: m/e (% basistopp): 370 (M<+>, 7), 274 (18), 273 (100), 72 (60) .

Den oppnådde olje ble løst i etanol og tilsatt etanolisk HC1. Etter avdestillasjon fikk man 2,34 g (94%) rac-cis-3-(2-cykloheksyletyl)-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-1H-benzo[e]indol-6-yl-dimetylkarbamathydroklorid som et beige skum.

Eksempel 2

a). En løsning av 6,98 g (0,023 mol) rac-cis-3-(2-cykloheksyletyl)-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-benzo[e]indol-6-ol i 70 ml metylenklorid, ble blandet med en løsning av 5,80 g (0,017 mol) (-)-2,2'-(1,1'-binaftyl)fosforsyre i 70 ml etanol og 70 ml metylenklorid. Etter avdestillasjon av løsnings-middelet i vakuum, ble resten omkrystallisert fem ganger fra etanol og deretter slemmet opp i vandig ammoniakkløsning. Ekstraksjon med eter ga 2,53 g (36%) (+)-cis-3-(2-cykloheksyletyl) -2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-benzo[e]indol-6-ol som hvite krystaller med smp. 130-133°C, [ a?£= +65,9°C (MeOH, Ol%) .

En liten prøve ble løst i etanol og tilsatt etanolisk HCl. Etter inndamping og omkrystallisering fra etanol, fikk man (+)-cis-3-(2-cykloheksyletyl)-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-1H-benzo[e]indol-6-ol-hydroklorid som hvite krystaller med smp. 199-200°C, [a]<2>D= +35,7 (MeOH, C=l%) .

b) En oppslemming av 2,53 g (0,008 mol) (+)-cis-3-(2-cykloheksyletyl) -2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-benzo[e]indol-6-ol i

100 ml toluen, ble tilsatt 1,4 ml (0,01 mol) trietylamin, 1,24 g (0,01 mol) 4-dimetylaminopyridin og 0,93 ml (0,01 mol) dimetylkarbamoylklorid. Blandingen ble kokt i 4 timer med tilbakeløp. Etter avdestillering av løsningsmiddelet i vakuum, ble resten løst i metylenklorid. Løsningen ble ekstrahert med vann og mettet vandig koksaltløsning. Ekstraktene ble tørket med natriumsulfat og inndampet. Kromatografi over kieselgel med eddiksyreester/n-heksan/metylenklorid 1:1:1, ga 2,4 9 g av en olje som ble løst i etanol og tilsatt -2,3 ml 8,8M etanolisk HCl. Etter inndamping ble resten løst i metylenklorid. Etter filtrering ble løsnings-middelet destillert av i vakuum. Resten ble slemmet opp i eddiksyreester. Etter frafiltrering og tørking ved 60°C i vakuum, fikk man 2,37 g (69%) (+)-cis-3-(2-cykloheksyletyl)-2 , 3 , 3a,4,5,9b-heksahydro-lH-benzo [e]indol-6-yl-dimetylkarbamathydroklorid som fargeløse krystaller med smp. 207°C.

Eksempel 3

a) En løsning av 14,1 g (0,047 mol) rac-cis-3-(2-cykloheksyletyl) -2 , 3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-benzo[e]indol-6-ol i

150 ml metylenklorid, ble blandet med en løsning av 9,81 g

(0,028 mol) ( + )-2,2'-(1,1'-binaftyl)fosforsyre i 150 ml etanol og 150 ml metylenklorid. Etter avdestillering av løsnings-middelet i vakuum, ble resten omkrystallisert fem ganger fra etanol og deretter slemmet opp i vandig ammoniakkløsning. Ekstraksjon med eter ga 2,09 g (14%) (-)-cis-3-(2-cykloheksyletyl) -2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-benzo[e]indol-6-ol som hvite krystaller med smp. 130-133°C, [a]2^ = -63,4° (MeOH,

C=l%) .

En liten prøve ble løst i etanol og tilsatt etanolisk HCl. Etter inndamping av løsningen og omkrystallisering av resten fra etanol, fikk man (-)-cis-(2-cykloheksyletyl)-2,3,-3a,4,5,9b-heksahydro-lH-benzo[e] indol-6-ol-hydroklorid som hvite krystaller med smp. 199-200°C, [ ct?v= "33,7° (MeOH, C=l%).

b) En oppslemming av 1,78 g (0,006 mol) (-)-cis-3-(2-cykloheksyletyl) -2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-benzo [e]indol-6-ol i

100 ml toluen, ble tilsatt 1 ml (0,007 mol) trietylamin, 0,87 g (0,007 mol) 4-dimetylaminopyridin og 0,66 ml (0,007 mol) dimetylkarbamoylklorid og kokt i 24 timer under tilbakeløp. Etter avdestillering av løsningsmiddelet i vakuum, ble resten løst i metylenklorid, hvoretter løsningen ble ekstrahert med vann og koksaltløsning. Ekstraktene ble tørket med natriumsulf at og inndampet. Kromatografi over kieselgel med metylenklorid/metanol 20:1, ga 1,12 g av en olje som ble løst i etanol og tilsatt etanolisk HCl. Etter inndamping og omkrystallisering fra eddiksyreester, fikk man 0,70 g (29%) (-)-cis-3-(2-cykloheksyletyl)-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-benzo[e]indol-6-yl-dimetylkarbamathydroklorid som fargeløse krystaller med smp. 206°C.

Eksempel 4

a) En løsning av 1,00 g (0,005 mol) rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-6-metoksy-lH-benzo[e] indol i 60 ml etylmetylketon,

ble tilsatt 0,86 g (0,006 mol) kaliumkarbonat, 0,29 g (0,002 mol) natriumjodid og 1,40 g (0,005 mol) N-(4-brombutyl)-ftalimid. Blandingen ble kokt i 24 timer under tilbakeløp og etter avkjøling tilsatt vann. Man ekstraherte med eddiksyre-ester, tørket ekstrakene med natriumsulfat og destillerte av

løsningsmiddelet i vakuum. Kromatografi over kieselgel med metylenklorid/metanol 20:1, ga 2,10 g (quant.) rått rac-cis-N-[4-(1, 2,3a,4,5,9b-heksahydro-6-metoksy-3H-benzo[e]indol-3-yl)-butyl]ftalimid som lysegule krystaller. En liten prøve ble omkrystallisert fra eddiksyreester/eter, og viste da et smeltepunkt på 103-105°C.

b) En løsning av 2,00 g (0,005 mol) rac-cis-N-[4-(1,2,3a, 4 , - 5,9b-heksahydro-6-metoksy-3H-benzo[e]indol-3-yl)-butyl] -

ftalimid i 100 ml metylenklorid, ble dråpevis tilsatt en løsning av 2,4 ml (0,025 mol) bortribromid i 10 ml metylenklorid, hvoretter det ble omrørt i 1,5 time ved romtemperatur. Under avkjøling med isbad, ble tildryppet 32 ml (0,065 mol) 2N natronlut. Blandingen ble helt over i vann, hvoretter en vandig natriumhydrogenkarbonatløsning ble tilsatt, inntil det var oppnådd en pH på 8. Man ekstraherte med metylenklorid, tørket ekstraktene over natriumsulfat og destillerte av løsningsmiddelet i vakuum. Kromatografi over kieselgel med metylenklorid/metanol 20:1, ga en olje som ble løst i etanol og tilsatt etanolisk HCl. Avdestillering av løsningsmiddelet og omkrystallisering fra metanol, ga 0,3 g (14%) rac-N-[4-(cis-l,2,3a,4,5,9b-heksahydro-6-hydroksy-3H-benzo[e] indol-3-yl)butyl]ftalimidhydroklorid som hvite krystaller med smp. 258-260°C (spalt.).

c) En blanding av 0,12 g (0,28 mmol) rac-cis-N-[4-(1,2,-3a, 4 , 5,9b-heksahydro-6-hydroksy-3H-benzo[e]indol-3-yl)-butyl] -

ftalimidhydroklorid, 0,03 ml (0,34 mmol) dimetylkarbamoylklorid, -0,05 ml (0,34 mmol) trietylamin og 0,042. g (0,34 mmol) 4-dimetylaminopyridin i 10 ml toluen, ble kokt i 4 timer under tilbakeløp og deretter helt over i vann. Man ekstraherte med toluen, tørket ekstraktene med natriumsulfat og avdestillerte løsningsmiddelet i vakuum. Resten ble kromatografert over kieselgel med metylenklorid/metanol (20:1) og deretter løst i etanol. Løsningen ble tilsatt etanolisk HCl og inndampet. Man løste resten i metylenklorid, tilsatte eter, destillerte av løsningsmiddelet og fikk 0,11 g (79%) rac-cis-2,3,3a,4,-5,9b-heksahydro-3-(4-ftalimidobutyl)-lH-benzo[e]indol-6-yl-dimetylkarbamathydroklorid som skum.

MS: m/e (% basistopp): 461 (M<+>, 8), 457 (2), 274 (19), 273

(100), 216 (4), 200 (3), 160 (10), 130 (2), 72 (57).

Eksempel 5

a) En løsning av 1,00 g (0,005 mol) rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-6-metoksy-lH-benzo[e]indol i 60 ml etylmetylketon,

ble tilsatt 0,85 g (0,006 mol) kaliumkarbonat, 0,28 g (0,002 mol) natriumjodid og 1,60 g (0,005 mol) N-(6-bromheksyl)-ftalimid. Blandingen ble kokt i 24 timer under tilbakeløp, avkjølt, tilsatt vann og ekstrahert med eddiksyreester. Ekstraktene ble tørket med natriumsulfat, hvorpå løsnings-middelet ble avdestillert i vakuum. Kromatografering av resten over silikagel med metylenklorid/metanol (20:1), ga 1,90 g av en olje som ble løst i metylenklorid. Etter tilsetning av etanolisk HCl og avdestillering av løsnings-middelet, fikk man 2,00 g (87%) rac-cis-N-[6-(1,2,3a,4,5,9b-heksahydro-6-metoksy-3H-benzo[e]indol-3-yl)heksyl]ftalimidhydroklorid.

MS: m/e (% basistopp): 432 (M<+>, 6), 217 (15), 216 (100), 185 (4), 160 (7).

b) En løsning av 1,80 g (0,004 mol) rac-cis-N-[6-(1,2,3a,4,-5,9b-heksahydro-6-metoksy-3H-benzo[e]indol-3-yl)heksyl] -

ftalimidhydroklorid i 100 ml metylenklorid, ble dråpevis tilsatt en løsning av 1,8 ml (0,019 mol) bortribromid i 10 ml metylenklorid. Blandingen ble omrørt i 1,5 time ved romtemperatur, deretter under avkjøling med et isbad, dråpevis tilsatt 25 ml (0,05 mol) 2N natronlut og deretter helt over i vann, hvorpå én vandig natriumhydrogenkarbonatløsning~ble tilsatt, inntil en pH på 8 var oppnådd. Man ekstraherte med kloroform, tørket ekstraktene over natriumsulfat og destillerte av løs-ningsmiddelet i vakuum. Resten ble kromatografert over silikagel med metylenklorid/metanol (20:1). Den oppnådde olje ble løst i etanol og tilsatt etanolisk HCl. Avdestillering av løsningsmiddelet og omkrystallisering fra metanol, ga 0,93 g (53%) rac-cis-N-[6-(l,2,3a,4,5,9b-heksahydro-6-hydroksy-3H-benzo[e]indol-3-yl)-heksyl]ftalimidhydroklorid som hvite krystaller med smp. 218°C. c) En blanding av 0,30 g (0,66 mmol) rac-cis-N-[6 -(1,2,3a,-4,5, 9b-heksahydro-6-hydroksy-3H-benzo[e]indol-3-yl)-heksyl]-ftalimidhydroklorid, 0,06 ml (0,66 mmol) dimetylkarbamoylklorid, 0,19 ml (1,32 mmol) trietylamin og 0,08 g (0,66 mmol) 4-dimetylaminopyridin i 10 ml toluen, ble kokt i 24 timer under tilbakeløp og deretter helt over i mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning. Man ekstraherte med metylenklorid, tørket ekstraktene med natriumsulfat og destillerte av løsningsmiddelet i vakuum. Resten ble kromatografert over silikagel med metylenklorid/metanol (20:1) og løst i metylenklorid. Løsningen ble tilsatt etanolisk HCl og inndampet.

Man løste resten i metylenklorid, tilsatte eter og destillerte av løsningsmiddelet. Det ble oppnådd 0,12 g (32%) rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-3-(6-ftalimidoheksyl)-lH-benzo[e]-indol-6-yl-dimetylkarbamathydroklorid som skum.

MS: m/e (% basistopp): 489 (M<+>, 7), 396 (2) 274 (19), 273

(100), 201 (2), 160 (8), 72 (64).

Eksempel 6

a) 28 g (0,16 mol) 5-metoksy-2-tetralon og 12,5 g (14,5 ml, 0,175 mol) pyrrolidin ble løst i 150 ml toluen. Blandingen

ble kokt i 2 timer på vannutskiller, avkjølt, tilsatt 31,7 g (0,19 mol) bromeddiksyreetylester og kokt i 2 timer under tilbakeløp. Blandingen ble deretter inndampet, løst i 150 ml etanol/vann (5:1) og på nytt kokt i 2 timer med tilbakeløp. Løsningsmiddelet ble avdestillert i vakuum, og resten løst i eddiksyreester. Løsningen ble vasket med vann og mettet kok-saltløsning, tørket med MgS04, filtrert og inndampet. Resten ble løst i eter, behandlet med aktivkull, og omkrystallisert. Man fikk 18,4 g rac-1,2,3,4-tetrahydro-5-metoksy-2-okso-1-naftyleddiksyreetylester som hvite krystaller. Av morluten kunne ved kromatografering over silikagel med cykloheksan/- eddiksyreester (4:1), ytterligere oppnås 10,3 g hvite krystaller. Samlet utbytte: 28,7 g (68%) hvite krystaller med smp. 36-40°C.

b) En løsning av 6,3 0 g (0,024 mol) 1,2,3,4-tetrahydro-5-metoksy-2-okso-l-naftyleddiksyreetylester i 100 ml toluen, ble

tilsatt 3,1 ml (0,024 mol) 4-(2-aminoetyl)morfolin, hvorpå

blandingen ble kokt i 2 0 timer med vannutskiller. Etter inn-dampning ble det hydrert med 1 g Raney-nikkel i 10 0 ml etanol ved 120°C og 180 bar. Produktet ble kromatografert over silikagel med metylenklorid/metanol (9:1). Man fikk 6,80 g (86%) oljeaktig rac-cis-1,3,3a,4,5,9b-heksahydro-6-metoksy-3-(2-morfolinoetyl)-2H-benzo[e]indol-2-on.

MS: m/e (% basistopp): 330 (M<+>, 3), 299 (1), 160 (3), 149 (4), 113 (23), 100 (100).

c) 1,0 (27,2 mmol) litiumaluminiumhydrid ble oppslemmet i 20 ml tetrahydrofuran under argon. Etter tildrypping av en

løsning av 6,8 g (0,021 mol) rac-cis-1,3,3a,4,5,9b-heksa-hydro-6-metoksy-3-(2-morfolinoetyl)-2H-benzo[e]indol-2-on i 20 ml tetrahydrofuran, ble blandingen kokt i 1 time under tilbakeløp og deretter forsiktig dråpevis først tilsatt 5 ml eddiksyreester, og deretter mettet vandig Na2S04-løsning, inntil det var oppstått et fullstendig hvitt bunnfall. Etter filtrerting og inndamping av filtratet, ble resten løst i 100 ml etanol. Løsningen ble dråpevis tilsatt 7 ml (0,041 mol) 21%-ig etanolisk HCl-løsning og omrørt i 4 timer ved romtemperatur, hvorved det falt ut krystaller. Omkrystallisering av disse krystaller fra etanol, ga 6,35 g (79%) rac-cis-2,3,-3a,4,5,9b-heksahydro-6-metoksy-3-(2-morfolinoetyl)-lH-benzo-[e]indol-hydroklorid som hvite krystaller med smp. 125-155°C (spalt.).

d) 6,28 g (0,016 mol) rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-6-metoksy-3-(2-morfolinoetyl)-lH-benzo[e]indol-hydroklorid ble

løst i 0"", 5 liter 48%-ig vandig HBr, kokt i 4 timer under tilbakeløp og deretter inndampet, hvoretter resten ble løst i vann. Løsningen ble nøytralisert, idet først fast Na2C03 og deretter mettet vandig NaHC03-løsning ble tilsatt. Man rystet ut tre ganger med CH2C12, vasket den organiske fase med mettet vandig NaHC03- og NaCl-løsninger, tørket den med Na2S04, filtrerte, inndampet filtratet og kromatograferte resten over 0,27 g silikagel med metylenklorid/metanol (4:1). Produktet (4,8 g) ble løst i 150 ml etanol. Man dryppet til 6 ml (0,035 mol) 21%-ig etanolisk HCl-løsning og rørte om i 4 timer ved romtemperatur, hvorved det falt ut krystaller. Omkrystalli-

sering fra etanol ga 4,97 g (82%) rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksa-hydro-3-(2-morfolinoetyl)-lH-benzo [e]indol-6-ol-dihydroklorid som hvite krystaller med smp. 230-275°C (spalt.),

e) 1,00 g (0,003 mol) rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-3-(2-morfolinoetyl)-lH-benzo[e]indol-6-ol-dihydroklorid, løst i 50

ml vann, ble nøytralisert med 5,6 ml IN natronlut (5,6 mmol, 2,1 ekv.). Man ekstraherte med eter, vasket den organiske fase med mettet vandig NaHC03- og NaCl-løsning, tørket den med Na2S04, filtrerte fra og inndampet filtratet. Den oljeaktige rest ble løst i 50 ml toluen. Man tilsatte etter hverandre 0,30 g (0,41 ml, 0,003 mol) trietylamin, 32,5 mg (266 /xmol, 0,1 ekv.) 4-dimetylaminopyridin og 0,27 ml (0,003 mol) dimetylkarbamoylklorid. Blandingen ble kokt 2 timer under tilbakeløp, helt over i vann og ekstrahert med CH2Cl2. Man vasket den organiske fase med mettet vandig NaHC03- og NaCl-løsninger, tørket den med Na2S04, filtrerte fra, inndampet filtratet og kromatograferte resten på 22 0 g silikagel med metylenklorid/metanol (9:1). Den oppnådde olje (0,8 g) ble løst i 10 ml etanol. Man dryppet til 0,92 ml (0,0045 mol) 4,89N etanolisk HCl-løsning og felte med eddiksyreester. Krystallene ble frafiltrert, løst i varm etanol og behandlet med aktivkull. Etter frafiltrering, inndamping og omkrystallisering fra etanol/eddiksyreester, fikk man 0,57 g (48%) rac-cis,2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-3-(2-morfolinoetyl)-lH-benzo[e] - indol-6-yl-dimetylkarbamatdihydroklorid som hvite krystaller med smp. 170-220°C (spalt.).

Eksempel 7

a) En løsning av 15,0 g (0,057 mol) 1,2,3,4-tetrahydro-5-metoksy-2-okso-l-naftyleddiksyreetylester i 250 ml toluen, ble

tilsatt 9,45 ml (0,114 mol) propylamin, hvorpå blandingen ble kokt i 17 timer med vannutskiller. Etter inndamping og tre gangers omkrystallisering, ble oppnådd 4,4 g hvite krystaller. Kromatografi av morluten over silikagel med eter/heksan (2:1) og omkrystallisering, ga 2,45 g ytterligere materiale. Samlet utbytte: 6,85 g, smp. 81-83°C.

6,80 g (0,026 mol) av det oppnådde produkt ble hydrogenert med 1,5 g Raney -nikkel i 400 ml etanol ved 120°C og 140

bar i løpet av 15 timer. Produktet ble kromatografert over silikagel med heksan/eter (1:1). Man fikk 5,20 g av et oljeaktig rac-cis-1,3,3a,4,5,9b-heksahydro-6-metoksy-3-propyl-2H-benzo[e]indol-2-on. b) 2,73 g (0,027 mol) diisopropylamin ble løst i 150 ml tørr tetrahydrofuran under argon. Ved -78°C ble tildryppet 16,7 ml 1,61M butyllitium i heksan (0,027 mol), hvoretter blandingen ble omrørt i 15 minutter ved 0°C, igjen avkjølt til -78°C og dråpevis tilsatt en løsning av 6,40 g (0,025 mol) rac-cis-1, 3 , 3a,4 , 5 , 9b-heksahydro-6-metoksy-3-propyl-2H-benzo-[e]indol-2-on i 100 ml tetrahydrofuran. Man lot temperaturen av den gule løsning stige til 0°C, avkjølte igjen til -78°C, og tildryppet deretter en løsning av 3,83 g (0,027 mol) metyljodid i 30 ml tetrahydrofuran. Man lot temperaturen av blandingen stige til 0°C og rørte om i 3 timer ved denne temperatur. Forsiktig ble deretter tildryppet 10 ml av en mettet vandig NH4C1-løsning. Blandingen ble rystet ut med eddiksyreester, hvorpå den organiske fase ble vasket med vann, tørket med MgS04, filtrert og inndampet. Man kromatograferte resten over 150 g silikagel med heksan/eter (1:1) og fikk 4,8 g (71%) rac-1,3,3aa,4,5,9ba-heksahydro-6-metoksy-la-metyl-3-propyl-2H-benzo[e]indol-2-on som lysegul olje. c) 1,33 g (0,0035 mol) litiumaluminiumhydrid ble tilsatt til en løsning av 4,8 g (0,018 mol) rac-1, 3 , 3ao;, 4 , 5 , 9ba-heksa-hydro-6-metoksy-la-metyl-3-propyl-2H-benzo[e]indol-2-on i 100 ml tetrahydrofuran under argon. Blandingen ble kokt i 2 timer under tilbakeløp og deretter ved 5-lO°C forsiktig tilsatt først 10 ml av en mettet vandig NH4Cl-løsning og deretter 50 ml vann, og tilslutt rystet ut med eddiksyreester. Den organiske fase ble tørket med MgS04, filtrert og inndampet, hvorpå resten ble kromatografert over 13 0 g silikagel med metylenklorid/metanol (49:1). Man fikk 4,35 g (95%) rac-2,3 , 3aa,4 , 5 , 9ba-heksahydro-6-metoksy-la-metyl-3-propyl-1H-benzo [e]indol som lysegul olje. d) 4,35 g (0,017 mol) rac-2 , 3 , 3ao;, 4, 5 , 9ba-heksahydro-6-metoksy-lot-metyl-3-propyl-lH-benzo [e] indol ble kokt i 150 ml

48%-ig vandig HBr i løpet av 1,5 time under tilbakeløp, hvorpå

blandingen ble inndampet. Resten ble nøytralisert med 50 ml vann, 5 ml 2N vandig NaOH-løsning og 50 ml mettet NaHC03-løsning, og ekstrahert tre ganger med 100 ml CH2Cl2 hver gang. De samlede organiske faser ble tørket over MgS04, filtrert og inndampet. Den brune rest (4,8 g) ble løst i 10 ml etanol og 3 0 ml eddiksyreester, hvorpå 3,7 ml (21,5 mmol) 5,8N etanolisk HCl-løsning ble tildryppet. Blandingen ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur, hvorved det falt ut krystaller. Krystallene ble frafiltrert, vasket med eddiksyreester og eter og tørket i vakuum (2,7 g). Av morluten kunne ved krystalli-sering utvinnes ytterligere 1,1 g. Den samlede mengde ble deretter løst i metanol, hvorpå løsningen ble behandlet med aktivkull, filtrert og inndampet. Resten ble omkrystallisert to ganger fra metanol/eddiksyreester, og man oppnådde 2,65 g (56%) rac-2,3,3aa,4,5,9ba-heksahydro-la-metyl-3-propyl-lH-benzo[e]indol-6-ol-hydroklorid med smp. 201-203°C. e) lg (0,0035 mol) rac-2 , 3 , 3aot, 4 , 5 , 9ba-heksahydro-la-metyl-3-propyl-lH-benzo[e]indol-6-ol-hydroklorid, løst i 50 ml vann,

ble nøytralisert med 3,7 ml IN natronlut, hvoretter det ble

ekstrahert med eter. Den organiske fase ble vasket med mettet vandig NaHC03- og NaCl-løsning, tørket over Na2S04, filtrert og inndampet. Den oljeaktige rest ble fortynnet med 50 ml toluen, hvorpå det ble tilsatt etter hverandre 0,3 8 g (0,52 ml, 0,004 mol) trietylamin og 43,3 mg (355 /xmol, 0,1 ekv.) 4-dimetylaminopyridin og deretter tildryppet 0,34 ml (0,004 mol) dimetylkarbamoylklorid. Blandingen ble kokt i 2 timer under tilbakeløp, deretter avkjølt og helt over i vann> hvoretter det ble rystet ut med CH2Cl2. Den organiske fase ble vasket med mettet vandig NaHC03- og NaCl-løsning, tørket med Na2SO, filtrert og inndampet. Resten ble kromatografert over 22 0 g silikagel med metylenklorid/metanol (9:1). Den oppnådde olje (1,11 g) ble løst i 10 ml etanol, hvorpå det ble tilsatt dråpevis 0,75 ml (3,7 mmol) 4,89N etanolisk HCl-løsning og deretter eddiksyreester inntil løsningen ble blakket. Deretter ble blandingen omrørt i 4 timer ved romtemperatur og 1 time ved 0°C. De utskilte krystaller ble frafiltrert, vasket med eddiksyreester og tørket ved l50°C/0,02 Torr i løpet av 3

timer. Man fikk 1,14 g (91%) rac-2,3,3aa,4,5,9ba-heksahydro-la-metyl-3-propyl-lH-benzo[e]indol-6-yl-dimetylkarbamathydroklorid som hvite krystaller med smp. 240-247°C.

Eksempel 8

a) 8,81 g (0,05 mol) 8-metoksy-2-tetralon og 3,91 g (4,55 ml, 0,055 mol) pyrrolidin ble løst i 50 ml toluen. Blandingen

ble kokt i 2 timer med vannutskiller, etter avkjøling tilsatt 10,2 g (0,06 mol) bromeddiksyreetylester, deretter kokt videre 1 2 timer under tilbakeløp og tilslutt inndampet. Resten ble løst i 60 ml etanol/vann (5:1), hvoretter løsningen ble kokt i 2 timer under tilbakeløp. Deretter ble løsningsmiddelet destillert av i vakuum. En løsning av resten i eddiksyreester ble vasket med vann og mettet koksaltløsning, tørket med MgS04, filtrert og inndampet. Resten ble kromatografert over silikagel med cykloheksan/eddiksyreester (4:1). Man fikk 12,0 g (92%) av en oljeaktig rac-1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksy-2-okso-1-naftyleddiksyreetylester. b) En løsning av 11,8 g (0,045 mol) rac-1,2,3,4 -tetrahydro-8-metoksy-2-okso-l-naftyleddiksyreetylester i 100 ml toluen,

ble tilsatt 7,4 ml (0,09 mol) propylamin. Blandingen ble kokt i 20 timer med vannutskiller, og deretter inndampet. Resten ble hydrogenert med 4 g Raney-nikkel i 200 ml etanol ved 120°C og 14 0 bar. Produktet ble kromatografert over silikagel med cykloheksan/eddiksyreester (1:1). Man fikk 10,1 g (87%) av et oljeaktig rac-cis-1,3,3a,4,5,9b-heksahydro-9-metoksy-3-propyl-2H-benzo[e]indol-2-on. En prøve ble krystallisert fra heksan og ga hvite krystaller med smp. 74-76°C.

c) 1,44 g (0,038 mol) litiumaluminiumhydrid ble slemmet opp i 20 ml tetrahydrofuran under argon, hvoretter ctet ble tilsatt

dråpevis en løsning av 9,83 g (0,038 mol) rac-cis-1,3,3a,4,-5,9b-heksahydro-9-metoksy-3-propyl-2H-benzo[e] indol-2-on i 50 ml tetrahydrofuran. Blandingen ble kokt i 1 time under til-bakeløp og deretter etter avkjølingen forsiktig dråpevis tilsatt først 10 ml eddiksyreester og deretter mettet vandig Na2S04-løsning, inntil det var oppstått et fullstendig hvitt bunnfall. Etter filtrering og inndamping av filtratet, fikk man rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-9-metoksy-3-propyl-lH-

benzo[e]indol som olje, som uten ytterligere rensing ble innsatt i det neste trinn.

d) 8,58 g (0,035 mol) rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-9-metoksy-3-propyl-lH-benzo[e]indol ble kokt i 0,5 liter 48%-ig

vandig HBr i 4 timer under tilbakeløp. Blandingen ble helt over i en iskald vandig løsning av 200 g (5 mol) NaOH. Man tilsatte fast NaHC03 og rystet ut tre ganger med CH2Cl2. De samlede organiske faser ble vasket med mettet vandig NaHC03-og NaCl-løsning, tørket med Na2S04, filtrert og inndampet. Resten ble kromatografert over silikagel med eddiksyreester. Produktet ble krystallisert i heksan. Man fikk 6,4 g (8 0%) rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-3-propyl-lH-benzo[e]indol-9-ol som hvite krystaller med smp. 130-132°C.

6,22 g (0,027 mol) derav ble løst i 220 ml eddiksyre-ester/etanol (10:1), hvoretter 6 ml (0,035 mol) av en 5,87M etanolisk HCl-løsning ble tildryppet, og det ble omrørt i 4 timer ved 0°C. Man fikk 6,18 g (82%) rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-3-propyl-lH-benzo[e]indol-9-ol-hydroklorid som hvite krystaller med smp. 207-2l3°C.

e) En blanding av 1,10 g (0,004 mol) rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-3-propyl-lH-benzo[e]indol-9-ol-hydroklorid, 0,61 g

(0,005 mol) dimetylkarbamoylklorid, 1,4 ml (0,01 mol) trietylamin og 0,61 g (0,005 mol) 4-dimetylaminopyridin i 40 ml toluen, ble kokt 4 timer under tilbakeløp, og deretter helt over i en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning, hvoretter det ble ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktet ble tørket med natriumsulfat, filtrert og inndampet—i vakuum. Resten ble renset ved kromatografi over silikagel med metylenklorid/metanol (99:1) og over aluminiumoksyd med" metylenklorid, og løst i etanol. Etter tilsetning av etanolisk HCl, ble løsningsmiddelet destillert av. Det ble oppnådd 1,20 g (86%) rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-3-propyl-lH-benzo[e]-indol-9-yl-dimetylkarbamathydroklorid som skum.

MS: m/e (% basistopp): 302 (M<+>, 9), 273 (51), 72 (100), 42 (18) .

Eksempel 9

a) Man løste 4,0 g (0,01525 mol) 1,2,3,4-tetrahydro-5-metoksy-2-okso-l-naftyleddiksyreetylester i 80 ml toluen,

tilføyet 1,98 ml (0,01525 mol) aminometylcykloheksan og kokte i 23 timer med vannutskiller. Etter inndamping ble resten hydrogenert med 1,5 g Raney-nikkel i 150 ml etanol ved 120°C og 14 0 bar i løpet av 10 timer. Etter kromatografi over silikagel med cykloheksan/eddiksyreester 3:1, ble produktet løst i varm isopropyleter og krystallisert ved romtemperatur. Man fikk 3,82 g (80%) rac-cis-3-cykloheksylmetyl-1,3,3a,4,-5,9b-heksahydro-6-metoksy-2H-benzo[e]indol-2-on som hvite krystaller med smp. 136-137°C.

b) 0,92 g (0,02412 mol) litiumaluminiumhydrid ble slemmet opp i 40 ml THF under argon. Man dryppet til en løsning av

3,78 g (0,01206 mol) rac-cis-3-cykloheksylmetyl-1,3,3a,4,5,9b-heksahydro-6-metoksy-2H-benzo[e]indol-2-on i 40 ml THF og kokte 2 timer under tilbakeløp. Forsiktig dryppet man deretter til etter hverandre 0,9 ml vann, 0,9 ml 4N natronlut og 2,7 ml vann, hvoretter blandingen ble kokt med tilbakeløp, inntil det var oppstått et fullstendig hvitt bunnfall. Etter tilsetning av tørr Na2S04, filtrering og inndamping, fikk man en olje som ble kromatografert over silikagel med cyklo-heksan/eddksyreester 4:1. Man fikk 3,53 g (98%) oljeaktig rac-cis-3-cykloheksylmetyl-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-6-metoksy-lH-benzo[e]indol.

MS: m/e (% basistopp) = 299 (C20<H>29NO<+>, 5), 216 (100), 185 (8), 150"- (10) , 144 (7), 115 (14).

c) 3,46 g (0,01155 mol) rac-cis-3-cykloheksylmetyl-2,3,3a,-4,5,9b-heksahydro-6-metoksy-lH-benzo[e]indol ble løst i 0,13

liter 48%-ig vandig HBr og kokt i 5 timer under tilbakeløp. Blandingen ble helt over i en iskald vandig løsning av 46,3 g (1,16 mol) NaOH, hvoretter det etter tilsetning av fast NaHC03 ble rystet ut tre ganger med CH2C12. Den organiske fase ble vasket med mettet vandig NaHC03- og NaCl-løsning, tørket med Na2S04 og deretter filtrert, hvoretter filtratet ble inndampet. Ved kromatografi av resten over silikagel med cykloheksan/- eddiksyreester 4:1, fikk man 3,38 g (100%) oljeaktig rac-cis-

3-cykloheksylmetyl-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-benzo[e]indol-6-ol.

0,49 g (0,00171 mol) av den oppnådde olje ble løst i 15 ml metanol. Man dryppet til 0,35 ml (0,00173 mol) 4,93N etanolisk HCl-løsning og inndampet. Hydrokloridet som ble tilbake som rest, ble krystallisert fra etanol/eter. Utbytte: 0,47 g (85%) hvite krystaller med smp. 195-197°C.

d) 2,78 g (0,00973 mol) rac-cis-3-cykloheksylmetyl-2,3,3a,-4,5,9b-heksahydro-lH-benzo[e]indol-6-ol ble løst i 50 ml

toluen. Man tilsatte etter hverandre 1,97 g (2,71 ml, 0,01948 mol) trietylamin og 120 mg (980 /xmol, 0,1 ekv.) 4-dimetylaminopyridin og tildryppet deretter 1,79 ml (0,01948 mol) klormaursyredimetylamid. Blandingen ble kokt i 2 timer under tilbakeløp, deretter avkjølt, helt over i vann og rystet ut med toluen. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket med Na2S04, filtrert og inndampet. Ved kromatografi av resten over 22 0 g silikagel med cykloheksan/eddikester 1:1, fikk man 3,3 g (95%) oljeaktig rac-cis-3-cykloheksylmetyl-2,3,3a,4,-5, 9b-heksahydro-lH-benzo[e]indol-6-yl-dimetylkarbamat.

3,24 g (0,00909 mol) av den oppnådde olje ble løst i 30 ml etanol. Man dryppet til 1,83 ml (9,12 mmol) 4,93N etanolisk HCl-løsning og dampet inn. Hydrokloridet som ble tilbake som rest, ble krystallisert fra acetonitril/eter. Utbytte: 2,99 (82%) hvite krystaller med smp. 192-194°C.

Eksempel 10

a) Man løste 4,0 g (0,01525 mol) 1,2,3,4,-tetrahydro-5-metoksy-2-okso-l-naftyleddiksyreetylester i 80 rai- toluen, tilføyet 2,29 ml (0,016 mol) 3-fenylpropylamin og kokte i 20 timer med vannutskiller. Etter inndamping ble resten hydrogenert med 1,5 g Raney-nikkel i 150 ml etanol ved 120°C og 140 bar i løpet av 10 timer. Produktet ble kromatografert over silikagel med cykloheksan/eddiksyreester 2:1. Man fikk 3,13 g (61%) oljeaktig rac-cis-3-(3-cykloheksylpropyl)-1,3,3a,4,5,9b-heksahydro-6-metoksy-2H-benzo[e]indol-2-on. MS: m/e (% basistopp) = 341 (<C>22H31N02<+>, 92), 258 (52), 245 (26), 230 (100), 173 (72), 158 (52), 144 (23), 128 (19), 115 (31) .

b) 0,38 g (0,010 mol) litiumaluminiumhydrid ble slemmet opp i 40 ml THF under argon. Man dryppet til en løsning av 3,2 6 g

(0,00955 mol) rac-cis-3-(3-cykloheksylpropyl)-1,3,3a, 4,5,9b-heksahydro-6-metoksy-2H-benzote]indol-2-on i 30 ml THF og kokte 2 timer under tilbakeløp. Forsiktig dryppet man deretter til i rekkefølge 10 ml eddiksyreester og en mettet vandig Na2S04-løsning, inntil det var oppstått et fullstendig hvitt bunnfall. Etter filtrering og inndamping fikk man en olje som ble kromatografert over silikagel med cykloheksan/- eddiksyre-ester 1:1. Man fikk 2,64 g (84%) oljeaktig rac-cis-3- (3-cykloheksylpropyl)-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-6-metoksy-lH-benzo[e] indol.

MS: m/e (% basistopp) = 327 (<C>22H33NO<+>, 10), 216 (100), 185 (5,5) , 159 (7) , 144 (4,5) .

c) 2,62 g (0,008 mol) rac-cis-3-(3-cykloheksylpropyl)-2,3,-3a,4,5,9b-heksahydro-6-metoksy-lH-benzo[e]indol ble løst i

0,09 liter 48%-ig vandig HBr og kokt i 5 timer under tilbake-løp. Blandingen ble helt over i en iskald vandig løsning av 32 g (0,8 mol) NaOH, hvoretter det etter tilsetning av fast NaHC03 ble rystet ut tre ganger med CH2C12. Den organiske fase ble vasket med mettet vandig NaHC03- og NaCl-løsning, tørket med Na2S04, filtrert og inndampet. Ved kromatografi av resten over silikagel med cykloheksan/eddiksyreester 1:1, fikk man 0,92 g (37%) oljeaktig rac-cis-3-(3-cykloheksylpropyl)-2,3,-3a,4,5,9b-heksahydro-1H-benzo[e] indol-6-ol.

0,2 01 g av den oppnådde olje ble løst i 1 ml etanol. Man dryppet til 0,135 ml (0,673 mol) 5N etanolisk HCT-løsning og deretter ^eddiksyreester, inntil løsningen ble blakket. Deretter rørte man i 1 time ved romtemperatur og 1 time ved 0°C. De utskilte krystaller ble frafiltrert, vasket med eddiksyre-ester og tørket ved l50°C/0,02 Torr i løpet av 2 timer. Man fikk 0,20 g (89%) av hydrokloridet som hvite krystaller med smp. 216-221°C.

d) 0,67 g (0,00214 mol) rac-cis-3-(3-cykloheksylpropyl)-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-benzo[e]indol-6-ol ble løst i 20

ml toluen. Man tilsatte i rekkefølge 0,277 g (0,31 ml, 0, 00224 mol) trietylamin og 26 mg (214 /xmol, 0,1 ekv) 4-di-

metylaminopyridin og dryppet deretter til 0,21 ml (0,00224 mol) klormaursyredimetylamid. Blandingen ble kokt i 5 timer under tilbakeløp, deretter avkjølt, helt over i vann og rystet ut med CH2C12. Den organiske fase ble vasket med mettet vandig NaHC03- og NaCl-løsning, tørket med Na2S04, filtrert og inn-dampet. Ved kromatografi av resten over 220 g silikagel med CH2Cl2/MeOH 9:1, fikk man 0,787 g av en olje som ble løst i ca. 5 ml etanol. Man dryppet til 0,42 ml (2,1 mmol) 5N etanolisk HCl-løsning og deretter eddiksyreester, inntil løsningen ble blakket, hvoretter det ble rørt i 16 timer ved romtemperatur. De utskilte krystaller ble frafiltrert, omkrystallisert og tørket ved l00°C/0,02 Torr i løpet av 3 timer. Man fikk 0,55 g (61%) rac-cis-3-(3-cykloheksylpropyl)-2,3,3a,4,5,9b-heksa-hydro-lH-benzo[e]indol-6-yl-dimetylkarbamathydroklorid som hvite krystaller med smp. 158-163°C.

Eksempel 11

a) Man løste 5,0 g (0,0191 mol) 1,2,3,4-tetrahydro-5-metoksy-2-okso-l-naftyleddiksyreetylester i 100 ml toluen, tilføyet 3,0 ml (0,0191 mol) 4-fenylbutylamin og kokte 16 timer med vannutskiller. Etter inndamping ble resten hydrogenert med 2,0 g Raney-nikkel i 200 ml etanol ved 120°C og 140 bar i løpet av 10 timer. Produktet ble kromatografert over silikagel med n-heksan/eddiksyreester 3:1. Man fikk 5,60 g (82,5%) oljeaktig rac-cis-3-(4-cykloheksylbutyl)-1,3,3a,4,-5,9b-heksahydro-6-metoksy-2H-benzo[e]indol-2-on. MS: m/e (% basistopp) = 355 (<C>23<H>33N02<+>, 60), 272 (16), 258 (11), 244 (12), 230 (60), 173 (40), 159 (30), 1*5 (25), 83 (18) , 55 (100) , 41 (83) .

b) 0,79 g (0,02 08 mol) litiumaluminiumhydrid ble slemmet opp i 20 ml THF under argon. Man dryppet til en løsning av 5,60 g

(0,01575 mol) rac-cis-3-(4-cykloheksylbutyl)-1,3,3a,4,5,9b-heksahydro-6-metoksy-2H-benzo[e]indol-2-on i 60 ml THF og kokte 0,5 time under tilbakeløp. Forsiktig dryppet man til i rekkefølge 10 ml THF/vann 4:1, 4 ml av en 15%-ig vandig NaOH-løsning og 2 ml vann, hvoretter blandingen ble kokt i 15 minutter under tilbakeløp, inntil det var oppstått et fullstendig hvitt bunnfall. Etter filtrering, inndamping og

kromatografi av resten over silikagel med n-heksan/eddiksyre-ester 1:1, fikk man 5,0 g (93%) oljeaktig rac-cis-3-(4-cykloheksylbutyl) -2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-6-metoksy-lH-benzo[e]-indol.

c) 5,0 g (0,0146 mol) rac-cis-3-(4-cykloheksylbutyl)-2,3,-3a,4,5,9b-heksahydro-6-metoksy-lH-benzo[e]indol-6-ol ble løst 1 0,17 liter 48%-ig vandig HBr og kokt i 5 timer under til-bakeløp. Blandingen ble helt over i ca. 200 g is og tilsatt 200 ml 28%-ig vandig NaOH-løsning. Man rystet ut tre ganger med eddiksyreester, hvorpå den organiske fase ble vasket med mettet koksaltløsning, tørket med MgS04, filtrert og inn-dampet. Ved kromatografi av resten over silikagel med n-heksan/eddiksyreester 1:1, fikk man 4,3 g (90%) oljeaktig rac-cis-3-(4-cykloheksylbutyl)r2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-benzo[e]indol-6-ol.

1,0 g (0,00305 mol) av den oppnådde olje ble løst i 50 ml etanol. Man dryppet til 0,74 ml (3,36 mmol) 4,56N etanolisk HCl-løsning, avkjølte til 0°C og tilsatte 100 ml eter. De utskilte krystaller ble frafiltrert, vasket med kald eter og tørket ved l50°C/0,05 Torr i løpet av 1 time. Man fikk 0,98 g (88%) av hydrokloridet som hvite krystaller med smp. 228-230°C.

d) 3,30 g (0,01008 mol) rac-cis-3-(4-cykloheksylbutyl)-2 , 3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-benzo[e]indol-6-ol ble løst i 70

ml 1,2-dikloretan. Man tilsatte i rekkefølge 3,05 g (4,2 ml, 0, 0301 mol) trietylamin og 330 mg (2,70 /xmol, 0,27 ekv.) 4-dimetylaminopyridin og dryppet deretter til 2,8-ml (0,03024 mol) klormaursyredimtylamid. Blandingen ble kokt 1 time under tilbakeløp, deretter avkjølt, helt over i vann og rystet ut med CH2C12. Den organiske fase ble vasket med mettet vandig koksaltløsning, tørket med MgS04, filtrert og inndampet, hvoretter resten ble kromatografert over silikagel med n-heksan/eddiksyreester 1:1. Den oppnådde olje (3,2 g) ble løst i 100 ml eter. Man dryppet til 1,85 ml (8,83 mmol) 4,78N etanolisk HCl-løsning og behandlet den oljeaktige suspensjon i 15 minutter i et ultralydbad. Deretter rørte man i 1 time ved romtemperatur og filtrerte fra de utskilte krystaller. Etter

omkrystallisasjon fra 120 ml varm eddiksyreester og tørking ved l00°C/0,02 Torr i løpet av 3 timer, fikk man 2,90 g (83%) rac-cis-3-(4-cykloheksylbutyl)-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-1H-benzo[e]indol-6-yl-dimetylkarbamathydroklorid som hvite krystaller med smp. 145-147°C.

Eksempel 12

a) Man løste 5,0 g (0,0246 mol) rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksa-hydro-6-metoksy-lH-benzo[e]indol i 100 ml CH2Cl2, tilføyet 4,1

ml (0,0295 mol) trietylamin og dryppet til ved 15°C under argon en løsning av 4,3 ml (0,0295 mol) 3-cyklopentyleddik-syreklorid i 40 ml CH2C12. Blandingen ble omrørt i 0,5 time ved romtemperatur, deretter helt over i vann og rystet ut med

CH2C12. Den organiske fase ble vasket med mettet vandig NaHC03-og NaCl-løsning, tørket med MgS04, filtrert og inn-dampet. Ved kromatografi av resten over silikagel med n-heksan/eddiksyreester 3:1, fikk man 6,50 g (84%) av en lysegul oljeaktig rac-cis-3-(cyklopentylacetyl)-2,3,3a,4,5,9b-heksa-hydro-6-metoksy-lH-benzo[e]indol.

MS: m/e (% basistopp) = 313 (<C>20H27N02<+>, 28), 245 (26), 186 (34), 173 (16), 160 (17), 115 (13), 87 (100).

b) 1,02 g (0,0269 mol) litiumaluminiumhdyrid ble slemmet opp i 30 ml THF under argon. Man dryppet til en løsning av 6,5 g

(0,0207 mol) rac-cis-3-(cyklopentylacetyl)-2 , 3 , 3a,4,5,9b-heksahydro-6-metoksy-lH-benzo[e]indol i 80 ml THF og kokte 1 time under tilbakeløp. Forsiktig dryppet man til i rekkefølge 10 ml THF/vann 9:1, 2 ml av en 4N vandig NaOH-løsning og 2 ml vann, hvdrpå blandingen ble kokt i 15 minutter lffider tilbake-løp, inntil det var oppstått et fullstendig hvitt bunnfall. Etter filtrering og inndamping fikk man en olje som ble løst i 100 ml etanol. Man dryppet til 5,1 ml (0,0245 mol) 4,78N etanolisk HCl-løsning, rørte i 15 minutter og inndampet. Resten krystalliserte fra 100 ml varm eddiksyreester. Man fikk 5,87 g (86%) rac-cis-3-(2-cyklopentyletyl)-6-metoksy-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-benzo[e]indol-hydroklorid som hvite krystaller med smp. 185-187°C (spalt.).

c) 5,80 g (0,0173 mol) rac-cis-3-(2-cyklopentyletyl)-6-metoksy-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-benzo[e]indol-hydroklorid ble løst i 0,18 liter 48%-ig vandig HBr og kokt i 5 timer under tilbakeløp. Blandingen ble helt over i ca. 200 g is og tilsatt 200 ml 28%-ig vandig NaOH-løsning. Man rystet ut tre ganger med eddiksyreester, hvorpå den organiske fase ble vasket med mettet koksaltløsning, tørket med MgS04, filtrert og inndampet. Ved kromatografi av resten over silikagel med eddiksyreester, oppnådde man 4,20 g (85%) oljeaktig rac-cis-3-(2-cyklopentyletyl)-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-benzo[e] indol-6-ol.

1,2 g (0,0042 mol) av den gulaktige olje ble løst i 25 ml etanol. Man dryppet til 1,05 ml (0,00505 mol) 4,80N etanolisk HCl-løsning og tilsatte den hvite oppslemming med 50 ml eter. Man rørte i 1 time ved 0°C. De utskilte krystaller ble frafiltrert, vasket med eter og tørket ved l50°C/0,02 Torr i løpet av 2 timer. Man fikk 1,20 g (89%) av hydrokloridet som hvite krystaller med smp. 205-207°C (spalt.). d) 3,0 g (0,0105 mol) rac-cis-3-(2-cyklopentyletyl)-2,3,3a,4,-5,9b-heksahydro-lH-benzo[e]indol-6-ol ble løst i 100 ml 1,2-dikloretan. Man tilsatte i rekkefølge 3,2 g (4,4 ml, 0,0315 mol) trietylamin og 300 mg (0,00446 mol, 0,25 ekv.) 4-dimetylaminopyridin og dryppet deretter til 3,1 ml (0,0315 mol) klormaursyredimetylamid. Blandingen ble kokt i 1,5 time under tilbakeløp, deretter avkjølt, helt over i vann og rystet ut med CH2C12. Den organiske fase ble vasket med mettet vandig koksaltløsning, tørket med MgS04, filtrert og inndampet. Ved kromatografi av resten over silikagel med eddiksyreester/n-heksan lrl, fikk man 3,2 g av en olje som ble lø»t i 60 ml eddiksyreester. Man dryppet til 2,1 ml (0,010 mol) av 4,78N etanolisk HCl-løsning, hvorpå det skilte seg ut krystaller ved avkjøling til 0°C. Krystallene ble frafiltrert og tørket ved l30°C/0,02 Torr i løpet av 1,5 time. Man fikk 2,93 g (83%) rac-cis-3-(2-cyklopentyletyl)-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-benzo[e] indol-6-yl-dimetylkarbamathydroklorid som hvite krystaller med smp. 178-180°C (spalt.).

Eksempel 13

a) Man løste 4,06 g (0,020 mol) rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-6-metoksy-lH-benzo[e]indol i 80 ml CH2Cl2, tilføyet

3,35 ml (0,024 mol) trietylamin og dryppet til ved 20°C under argon en løsning av 3,7 ml (0,024 mol) 3-cyklopentylpropionsyreklorid i 40 ml CH2C12. Blandingen ble omrørt 1 time ved romtemperatur, deretter helt over i vann og rystet ut med CH2C12 • Den organiske fase ble vasket med mettet vandig NaHC03- og NaCl-løsning, tørket med MgS04, filtrert og inndampet. Ved kromatografi av resten over silikagel med n-heksan/- eddiksyreester 1:1, fikk man 4,75 g (72,5%) rac-cis-3-(3 - cyklopentylpropionyl)-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-6-metoksy-lH-benzo[e]indol som et lysegult oljeaktig materiale.

MS: m/e (% basistopp) = 327 (C21H29N02<+>, 32), 258 (20), 245 (43), 186 (42), 159 (23), 115 (21), 100 (41), 87 (100).

b) 0,71 g (0,0187 mol) litiumaluminiumhydrid ble slemmet opp i 20 ml THF under argon. Man dryppet til en løsning av 4,7 g

(0,01435 mol) rac-cis-3-(3-cyklopentylpropionyl)-2,3,3a,4,-5,9b-heksahydro-6-metoksy-lH-benzo[e]indol i 50 ml THF og kokte 0,5 time under tilbakeløp. Forsiktig dryppet man til i rekkefølge 10 ml THF/vann 4:1, 4 ml av en 15%-ig vandig NaOH-løsning og 2 ml vann, hvorpå blandingen ble kokt i 10 minutter under tilbakeløp, inntil det var oppstått et fullstendig hvitt bunnfall. Etter filtrering og inndamping fikk man en olje som ble kromatografert over silikagel med n-heksan/eddiksyreester

1:1. Man fikk 4,40 g (98%) rac-cis-3-(3-cyklopentylpropyl)-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-6-metoksy-lH-benzo[e]indol som gulaktig oljeaktig materiale.

MS: m/e (% basistopp) = 313 (C21<H>31<N>O<+>, 6,8), 216 (100), 185 (7), 159"" (6), 144 (3), 128 (3), 115 (4), 101 (5T."

c) 4,40_g (0,014 mol) rac-cis-3 - (3-cyklopentylpropyl) -2, 3 , - 3a,4,5,9b-heksahydro-6-metoksy-lH-benzo[e]indol ble løst i

0,16 liter 48%-ig vandig HBr og kokt i 17 timer under tilbake-løp. Blandingen ble helt over i ca. 200 g is og tilsatt 180 ml 28%-ig vandig NaOH-løsning. Man rystet ut tre ganger med CH2C12, hvorpå den organiske fase ble vasket med vann, tørket med MgS04, filtrert og inndampet. Ved kromatografi av resten over silikagel med n-heksan/eddiksyreester 1:1, fikk man 3,1

g (74%) rac-cis-3-(3-cyklopentylpropyl)-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-benzo[e]indol-6-ol som oljeaktig materiale.

3,0 g (0,010 mol) av den gulaktige olje ble løst i 40 ml etanol. Man dryppet til 2,4 ml (11,0 mmol) av 4,56N etanolisk HCl-løsning og tilsatte den hvite suspensjonen med 100 ml eter og rørte i 1 time ved 0°C. De utskilte krystaller ble frafiltrert, vasket med eter og tørket ved 150°C/0,05 Torr i løpet av 1 time. Man oppnådd 2,95 g (88%) av hydrokloridet som hvite krystaller med smp. 206-209°C (spalt.),

d) 2,0 g (0,00668 mol) rac-cis-3-(3-cyklopentylpropyl)-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-benzo[e]indol-6-ol ble løst i 40

ml 1,2-dikloretan. Man tilsatte i rekkefølge 2,03 g (2,8 ml, 0,020 mol) trietylamin og 200 mg (1,64 /zmol, 0,25 ekv.) 4-dimetylaminopyridin og dryppet deretter til 1,8 ml (0,020 mol) klormaursyredimetylamid. Blandingen ble kokt 1,5 time under tilbakeløp, deretter avkjølt, helt over i vann og rystet ut med CH2C12. Den organiske fase ble vasket med mettet vandig koksaltløsning, tørket med MgS04, filtrert og inndampet. Ved kromatografi av resten over silikagel med n-heksan/eddksyreester 1:1, fikk man 1,9 g av en olje som ble løst i 80 ml eter. Man dryppet til 1,2 ml (5,64 mmol) av 4,78N etanolisk HCl-løsning og behandlet den oljeaktige suspensjon i 20 minutter i et ultralydbad. Man frafiltrerte de utskilte krystaller og omkrystalliserte dem fra 100 ml varm eddiksyre-ester. Etter tørking ved 100°C/0,010 Torr i løpet av 2 timer, fikk man 1,90 g (91%) rac-cis-3-(3-cyklopentylpropyl)-2,3,3a,-4,5,9b-heksahydro-lH-benzo[e]indol-6-yl-dimetylkarbamathydroklorid som hvite krystaller med smp. 127-130°C (spalt.).

Eksempel 14

a) Man J.øste 4,6 g (0,01755 mol) 1, 2 , 3 , 4 ,-tetrahdyro-5-metoksy-2-okso-l-naftyleddiksyreetylester i 80 ml toluen,

tilføyet 2,04 ml (0,01755 mol) 3-metylbutylamin og kokte 24 timer med vannutskiller. Etter inndamping ble resten hydrogenert med 1,8 g Raney-nikkel i 200 ml etanol ved 120°C og 140 bar i løpet av 10 timer. Det oppnådde materialet ble kromato-graf ert over silikagel med cykloheksan/eddiksyrester 3:1. Produktet ble løst i varm isopropyleter og krystallisert ved romtemperatur. Man fikk 2,84 g (56%) rac-cis-1,3,3a,4,5,9b-heksahydro-6-metoksy-3-(3-metylbutyl)-2H-benzo[e]indol-2-on

som hvite krystaller med smp. 8l-82°C og 0,79 g (16%) oljeaktig materiale av morluten.

b) 0,98 g (0,02593 mol) litiumaluminiumhydrid ble slemmet opp i 50 ml THF under argon. Man dryppet til en løsning av

3,61 g (0,01297 mol) rac-cis-1,3,3a,4,5,9b-heksahydro-6-metoksy-3-(3-metylbutyl)-2H-benzo[e]indol-2-on i 50 ml THF og kokte 2 timer under tilbakeløp. Forsiktig dryppet man til i rekkefølge 1,0 ml vann, 1,0 ml av en 4N vandig NaOH-løsning og 3,0 ml vann, hvorpå blandingen ble kokt med tilbakeløp, inntil det hadde oppstått et fullstendig hvitt bunnfall. Etter tilsetning av tørr Na2S04, filtrering og inndamping, fikk man en olje som ble kromatografert over silikagel med cykloheksan/- eddiksyreester 1:1. Man fikk 3,23 g (94%) oljeaktig rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-6-metoksy-3-(3-metylbutyl)-lH-benzo-[e]indol.

MS: m/e (% basistopp) = 273 (Cl8<H>27<N>O<+>, 10), 216 (100), 185 (9), 159 (8), 144 (3), 128 (3), 101 (6).

c) 3,19 g (0,01167 mol) rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-6-metoksy-3-(3-metylbutyl)-lH-benzo- [e]indol ble løst i 0,13

liter 48%-ig vandig HBr og kokt i 5 timer under tilbakeløp. Blandingen ble helt over i en iskald vandig løsning av 46,3 g (1,16 mol) NaOH. Dertil satte man fast NaHC03 og rystet ut tre ganger med CH2C12. Den organiske fase ble vasket med mettet vandig NaHC03- og NaCl-løsning, tørket med Na2S03,

filtrert og inndampet. Produktet oppnådd ved kromatografi av resten over silikagel med cykloheksan/eddiksyreester 2:1, ble løst i varm n-heksan og krystallisert ved romtemperatur. Man fikk 2,52 g (75%) rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-3-(3-metylbutyl)-lH-benzo-[e]indol-6-ol som hvite krystaller med smp. 70-72°C og 0,59 g (16%) oljeaktig materiale fra morluten.

0,40 g (0,00154 mol) av de oppnådde krystaller ble løst i 40 ml etanol. Man dryppet til 0,32 ml (0,00158 mol) av 4,93N etanolisk HCl-løsning og dampet inn. Hydrokloridet ble krystallisert fra varm etanol. Utbytte: 0,3 7 g (81%) hvite krystaller med smp. 215-217°C. d) 2,71 g (0,01045 mol) rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-3-(3-metylbutyl)-lH-benzo-[e]indol-6-ol ble løst i 60 ml toluen.

Man tilsatte i rekkefølge 2,1 g (2,90 ml, 0,0208 mol) trietylamin og 128 mg (1045 /imol, 0,1 ekv.) 4-dimetylaminopyridin og dryppet deretter til 1,92 ml (0,02088 mol) klormaursyredimetylamid. Blandingen ble kokt i 2 timer under tilbakeløp, deretter avkjølt, helt over i vann og rystet ut med toluen. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket med Na2S04, filtrert og inndampet. Ved kromatografi av resten over silikagel med eddiksyreester, fikk man 2,91 g (84%) av et oljeaktig rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-3-(3-metylbutyl)-lH-benzo-[e]indol-6-yl-dimetylkarbamat.

2,60 g (0,00786 mol) av den oppnådde olje ble løst i 3 0 ml etanol. Man dryppet til 1,60 ml (7,89 mmol) av 4,93N etanolisk HCl-løsning og dampet inn. Hydrokloridet ble krystallisert fra acetonitril/eter. Utbytte: 2,62 g (91%) hvite krystaller med smp. 206-209°C.

Eksempel 15

a) Man løste 4,0 g (0,01525 mol) 1,2,3,4-tetrahydro-5-metoksy-2-okso-l-naftyleddiksyreetylester i 80 ml toluen, tilføyet 2,02 ml (0,016 mol) 2-fenyletylamin og kokte 20 timer med vannutskiller. Etter inndamping ble resten hydrogenert med 1,5 g Raney-nikkel i 150 ml etanol ved 70°C og 80 bar i løpet av 10 timer. Produktet ble kromatografert over silikagel med cykloheksan/eddiksyreester 1:1. Produktet ble krystallisert i heksan/eddiksyreester. Man fikk 3,13 g (64%) rac-cis-1,3,3a,4,5,9b-heksahydro-6-metoksy-3-fenetyl-2H-benzo-[e]indol-2-on som hvite krystaller med smp. 89-90°C. b) 0,3557 g (0,00936 mol) litiumaluminiumhydrTd ble slemmet opp i 40 ml THF under argon. Man dryppet til en løsning av 3,01 g (0,00936 mol) rac-cis-1,3,3a,4,5,9b-heksahydro-6-metoksy-3-fenetyl-2H-benzo[e]indol-2-on i 40 ml THF og kokte 2 timer med tilbakeløp. Forsiktig dryppet man til i rekkefølge 10 ml eddiksyreester og en mettet vandig Na2S04-løsning, inntil det var oppstått et fullstendig hvitt bunnfall. Etter filtrering og inndamping, fikk man 2,9 g (100%) oljeaktig rac-cis-2 , 3 , 3a,4,5,9b-heksahydro-6-metoksy-3-fenetyl-lH-benzo[e]indol. c) 2,88 g (0,00936 mol) rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-6-metoksy-3-fenetyl-lH-benzo[e]indol ble løst i 0,106 liter 48%-ig vandig HBr og kokt 5 timer under tilbakeløp. Blandingen ble helt over i en iskald vandig løsning av 3 7,4 g (0,93 6 mol) NaOH. Deretter tilsatte man fast NaHC03 og rystet ut tre ganger med CH2Cl2. Den organiske fase ble vasket med en mettet vandig NaHC03- og NaCl-løsning, tørket med Na2S04, filtrert og inndampet. Ved kromatografi av resten over silikagel med sykloheksan/eddiksyreester 1:1, fikk man 2,69 g (98%) oljeaktig rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-3-fenetyl-lH-benzo-[e]indol-6-ol.

En porsjon av den oppnådde olje ble løst i 1 ml etanol og 10 ml eddiksyreester. Man dryppet til en 5N etanolisk HCl-løsning og rørte i 1 time ved romtemperatur og 1 time ved 0°C. De utskilte krystaller ble frafiltrert og vasket med eddiksyreester. Etter omkrystallisasjon ble krystallene tørket i 2 timer ved l50°C/0,02 Torr. Man oppnådde hydroklordet som hvite krystaller med smp. 270-27l°C.

d) 2,69 g (0,00917 mol) rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-3-fenetyl-lH-benzo-[e]indol-6-ol ble løst i 90 ml toluen. Man

tilsatte i rekkefølge 0,974 g (1,34 ml, 0,00963 mol) trietylamin og 112 mg (917 /xmol, 0,1 ekv.) 4-dimetylaminopyridin og tildryppet deretter 0,88 ml (0,00963 mol) klormaursyredimetylamid. Blandingen ble kokt 5 timer under tilbakeløp, deretter avkjølt, helt over i vann og rystet ut med CH2C12. Den organiske fase ble vasket med mettet vandig NaHC03- og NaCl-løsning, tørket med Na2S04, filtrert og inndampet. Ved kromatografi av resten over silikagel med diklormetan/iso-propylalkohol og krystallisasjon av produktet i-heksan/eddiksyreester, fikk man 3,08 g (92%) rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksa-hydro-3-fenetyl-lH-benzo-te]indol-6-yl-dimetylkarbamat som gulaktige krystaller med smp. 98-l02°C.

2,59 g (0,00711 mol) av disse krystaller ble løst i 10 ml etanol og 4 0 ml eddiksyreester. Man dryppet til 1,64 ml (0,00746 mol) 4,56N etanolisk HCl-løsning. Deretter rørte man i 1 time ved romtemperatur og 1 time ved 0°C. De utskilte krystaller ble frafiltrert, omkrystallisert og tørket ved l20°C/0,02 Torr i løpet av 3 timer. Man fikk 2,32 g (81%) av hydrokloridet som hvite krystaller med smp. 222-226°C.

Eksempel 16

a) Man løste 2,35 g (0,0116 mol) rac-cis-2,3,3a,4 , 5,9b-heksahydro-6-metoksy-lH-benzo[e]indol i 40 ml CH2Cl2, tilføyet

2,80 ml (0,0201 mol) trietylamin og dryppet til ved 25°C under argon en løsning av 1,1 ml (0,0127 mol) propionsyreklorid i 10 ml CH2C12. Blandingen ble omrørt 1 time ved romtemperatur, deretter helt over i vann og rystet ut med CH2C12. Den organiske fase ble tørket med MgS04, filtrert og inndampet. Ved kromatografi av resten over silikagel med eter/eddiksyre-ester 1:1, fikk man 3,0 g (99,7%) rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksa-hydro-6~metoksy-3-propionyl-lH-benzo[e] indol som et lysegult, oljeaktig materiale, som krystalliserte over natten, smp. 81°C.

b) 0,90 g (0,0232 mol) litiumaluminiumhydrid ble slemmet opp i 40 ml THF under argon. Man dryppet til en løsning av 3,0 g

(0,0116 mol) rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-6-metoksy-3-propionyl-lH-benzo[e]indol i 50 ml THF og kokte 1 time under tilbakeløp. Forsiktig dryppet man til 25 ml av en mettet vandig NH4C1-løsning, filtrerte og rystet ut filtratet med eddiksyreester. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket med MgS04, filtrert og inndampet. Ved kromatografi av resten over silikagel med CH2Cl2/MeOH 49:1, fikk man 2,65 g (93%) rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-6-metoksy-3-propyl-1H-benzo[e]indol som et fargeløst, oljeaktig materiale.

c) 2,65 g (0,0108 mol) rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-6-metoksy-3-propyl-lH-benzo[e]indol ble løst i 0,15 liter 48%-ig

vandig HBr og kokt 1 time under tilbakeløp. Blandingen ble inn-dampet, og resten tatt opp i CH2Cl2, hvoretter det ble rystet ut med en blanding av en mettet NaHC03-løsning (100 ml) og en 2N NaOH-løsning (20 ml). Ekstraktene ble tørket med MgS04, filtrert og inndampet. Den lett rosa olje (2,5 g) ble løst i 40 ml metanol. Man dryppet til 2,05 ml (11,89 mmol) 5,8N etanolisk HCl-løsning og rørte i 1 time ved romtemperatur og 1 time ved 0°C. De utskilte krystaller ble frafiltrert og vasket med eddiksyreester. Etter opparbeiding av morluten ble oppnådd tilsammen 2,4 g (83%) rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksa-

hydro-3-propyl-lH-benzo[e]indol-6-ol-hydroklorid som hvite krystaller med smp. 242-244°C.

d) 0,68 g (0,00293 mol) rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-3-propyl-lH-benzo[e]indol-6-ol ble løst i 40 ml toluen. Man

tilsatte i rekkefølge 0,31 g (0,43 ml, 0,00308 mol) trietylamin og 4 0 mg (0,3 mmol, 0,1 ekv.) 4-dimetylaminopyridin og dryppet deretter til 0,28 ml (0,00308 mol) klormaursyredimetylamid. Blandingen ble kokt 2 timer under tilbakeløp, deretter avkjølt, helt over i vann og rystet ut med toluen. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket med Na2S04, filtrert og inndamet. Ved kromatografi av resten over silikagel med eddiksyreester/etanol 9:1, fikk man 0,72 g (0,00238 mol, 81%) av en olje, som ble tatt opp i 30 ml etanol. Man dryppet til 0,48 ml (2,37 mmol) 4,93N etanolisk HCl-løsning og dampet inn. Resten ble omkrystallisert i etanol/eter, og rac-cis-2,3,3a,4,5, 9b-heksahydro-3-propyl-lH-benzo[e]indol-6-yl-dimetylkarbamathydrokloridet ble tørket ved l20°C/0,02 Torr i løpet av 1 time. Utbytte: 0,69 g (85%), hvite krystaller med smp. 168-170°C.

Eksempel 17

a) Man løste 4,0 g (0,01525 mol) 1,2,3,4-tetrahydro-5-metoksy-2-okso-l-naftyleddiksyreetylester i 80 ml toluen, tilføyde 2,29 ml (0,016 mol) 3-fenylpropylamin og kokte 20 timer med vannutskiller. Etter inndamping ble resten hydrogenert med 1,5 g Raney-nikkel i 150 ml etanol ved 70°C og 80 bar i løpet av 10 timer. Produktet ble kromatografert over silikagel med cykloheksan/eddiksyreester 1:1. "Man fikk 4,02 g (76%) oljeaktig rac-cis-1,3,3a,4,5,9b-heksahydro-6-metoksy-3-(3-fenylpropyl)-2H-benzo[e]indol-2-on. MS: m/e (% basistopp) = 335 (C22<H>25<N>02<+>, 52), 231 (100), 230 (49), 183 (31), 159 (32), 158 (42), 144 (16), 115 (25), 91 (55) .

b) 0,457 g (0,01204 mol) litiumaluminiumhydrid ble slemmet opp i 40 ml THF under argon. Man dryppet til en løsning av

4,04 g (0,01204 mol) rac-cis-1,3,3a,4,5,9b-heksahydro-6-metoksy-3-(3-fenylpropyl)-2H-benzo[e]indol-2-on i 40 ml THF og kokte i 2 timer under tilbakeløp. Forsiktig dryppet man til i

rekkefølge 10 ml eddiksyreester og en mettet vandig Na2S04-løsning, inntil det var oppstått et fullstendig hvitt bunnfall. Etter filtrering og inndamping fikk man en olje som ble kromatografert over silikagel med cykloheksan/eddiksyreester 3:1. Man fikk 3,46 g (89%) oljeaktig rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-6-metoksy-3-(3-fenylpropyl)-lH-benzo[e]indol.

MS: m/e (% basistopp) = 321 (C22<H>27NO<+>, 10) 216 (100), 185 (7), 159 (7), 144 (3), 115 (5,5), 91 (16).

c) 3,45 g (0,0107 mol) rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-6-metoksy-3-(3-fenylpropyl)-lH-benzo[e]indol ble løst i 0,121

liter 48%-ig vandig HBr og kokt i 5 timer under tilbakeløp. Blandingen ble helt over i en iskald vandig løsning av 42,8 g (1,07 mol) NaOH. Etter tilsetning av fast NaHC03, ble det rystet ut tre ganger med CH2Cl2. Den organiske fase ble vasket med mettet vandig NaHC03- og NaCl-løsning, tørket med Na2S04, filtrert og inndampet. Ved kromatografi over silikagel med cykloheksan/eddiksyreester 1:1 og krystallisasjon i heksan/- eddiksyreester, fikk man 2,53 g (77%) rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-3-(3-fenylpropyl)-lH-benzo[e]indol-6-ol som hvit-aktige krystaller med smp. 98-l00°C. Morluten ble inndampet, og resten kromatografert over silikagel med cykloheksan/eddiksyreester 1:1. Man fikk 0,62 g ytterligere oljeaktig materiale (2,12 mmol, 19%); samlet utbytte: 96%.

Den oppnådde olje (0,62 g, 2,12 mmol) ble løst i 1 ml etanol og 10 ml eddiksyreester. Man dryppet til 0,42 ml (2,12 mmol) 5N etanolisk HCl-løsning, og rørte i 1 time ved romtemperatur og 1 time ved 0°C. De utskilte krystaller ble frafiltrert og vasket med eddiksyreester. Etter omkrystallisasjon ble krystallene tørket ved 150°C/0,02 Torr i løpet av 2 timer. Man fikk 0,38 g (55%) av hydrokloridet som hvite krystaller med smeltepunkt 180-183°C.

d) 2,5 g (0,00813 mol) rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-3-(3-fenylpropyl)-lH-benzo[e]indol-6-ol ble løst i 50 ml 1,2-dikloretan. Man tilsatte i rekkefølge 2,46 g (3,4 ml, 0,0244 mol) trietylamin og 250 mg (2,05 mmol, 0,25 ekv.) 4-dimetylaminopyridin og dryppet deretter til 2,2 ml (0,0244 mol) klormaursyredimetylamid. Blandingen ble kokt 1 time under tilbakeløp, deretter avkjølt, helt over i vann og rystet ut med CH2C12- Den organiske fase ble vasket med mettet vandig NaHC03- og NaCl-løsning, tørket med Na2S04, filtrert og inn-dampet, hvoretter resten ble kromatografert over silikagel med eddiksyreester.

Den oppnådde olje (3,0 g) ble tatt opp i 60 ml eddiksyre-ester. Man dryppet til 1,90 ml (8,66 mmol) 4,56N etanolisk HCl-løsning. Deretter rørte man 2 timer ved romtemperatur og 1 time ved 0°C. De utskilte krystaller ble frafiltrert, vasket med eter og tørket ved l20°C/0,02 Torr i løpet av 1 time. Man fikk 2,80 g (85%) rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-3-(3-fenylpropyl)-lH-benzo[e]indol-6-yl-dimetylkarbamathydroklorid som hvite krystaller med smp. 173-176°C.

Eksempel 18

tilføyde 2,22 ml (0,01525 mol) N-(3-aminopropyl)morfolin og kokte 43 timer med vannutskiller. Etter inndamping ble resten hydrogenert i 10 timer med 1,5 g Raney-nikkel i 150 ml etanol ved 12 0°C og 14 0 bar. Produktet ble kromatografert over silikagel med eddiksyreester/metanol 5:1, løst i varm isopropyleter og krystallisert ved romtemperatur. Man fikk 3,58 g (68%) rac-cis-1,3,3a,4,5,9b-heksahydro-6-metoksy-3-(3-morfolin-4-yl-propyl)-2H-benzo[e]indol-2-on som hvite krystaller med smp. 65-67°C og 0,93 g (18%) oljeaktig materiale av morlutene.

b) 0,99 g (0,02595 mol) litiumaluminiumhydrid-bile slemmet opp i 50 ml THF under argon. Man dryppet til en løsning av

4,47 g (0,01298 mol) rac-cis-1,3,3a,4,5,9b-heksahydro-6-metoksy-3-(3-morfolin-4-yl-propyl)-2H-benzo[e]indol-2-on i 50 ml THF og kokte 2 timer under tilbakeløp. Forsiktig dryppet man til etter hverandre 1,0 ml vann, 1,0 ml av en 4N vandig NaOH-løsning og 3,0 ml vann, hvorpå blandingen ble kokt med tilbakeløp, inntil det var oppstått et fullstendig hvitt bunnfall. Etter tilsetning av tørr Na2S04, filtrering og inndamping, fikk man en olje som ble kromatografert over silikagel med eddiksyreester/metanol 1:1. Man fikk 3,79 g (88%) olje-

aktig rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-6-metoksy-3-(3-morfolin-4-yl-propyl)-lH-benzo[e]indol.

MS: m/e (% basistopp) = 330 (C20<H>30<N>202<+>, 18), 243 (33), 228 (46), 216 (95), 202 (51), 160 (19), 159 (19), 127 (52), 112 (35), 100 (100).

c) 3,75 g (0,01135 mol) rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-6-metoksy-3-(3-morfolin-4-yl-propyl)-lH-benzo[e]indol ble løst i

0,13 liter 48%-ig vandig HBr og kokt i 5 timer under tilbake-løp. Blandingen ble helt over i en iskald vandig løsning av 46,3 g (1,16 mol) NaOH. Etter tilsetning av fast NaHC03, rystet man ut tre ganger med CH2C12. Den organiske fase ble vasket med mettet vandig NaHC03- og NaCl-løsning, tørket med Na2S04, filtrert og inndampet. Ved kromatografi over silikagel med metanol, fikk man 3,20 g (89%) oljeaktig rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-3-(3-morfolin-4-yl-propyl)-lH-benzo-[e]indol-6-ol.

0,39 g (0,00123 mol) av den oppnådde olje ble løst i 50 ml etanol. Man dryppet til 0,50 ml (0,002475 mol) 4,93N etanolisk HCl-løsning og dampet inn. Dihydrokloridet ble krystallisert fra etanol/eter. Utbytte: 0,37 g (77%), hvite krystaller med smp. 2l9-221°C.

d) 3,37 g (0,01065 mol) rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-3-(3-morfolin-4-yl-propyl)-lH-benzo[e]indol-6-ol ble løst i 60

ml toluen. Man tilsatte i rekkefølge 2,155 g (2,97 ml, 0,0214 mol) trietylamin og 130 mg (1065 /zmol, 0,1 ekv.) 4-dimetylaminopyridin og dryppet deretter til 1,96 ml (0,0213 mol) klormaursyredimetylamid. Blandingen ble kokt i ""2" timer under tilbakeløp, deretter avkjølt, helt over i vann og rystet ut med toluen. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket med Na2S04, filtrert og inndampet. Ved kromatografi av resten over silikagel med metanol, fikk man 3,66 g (89%) oljeaktig rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-3-(3-morfolin-4-yl-propyl)-lH-benzo[e]indol-6-yl-dimetylkarbamat.

3,61 g (0,01017 mol) av den oppnådde olje ble løst i 40 ml etanol. Man dryppet til 4,17 ml (20,56 mmol) 4,93N etanolisk HCl-løsning og dampet inn. Dihydrokloridet ble

krystallisert fra etanol/eter. Utbytte: 3,90 g (91%), hvite krystaller med smp. 233-235°C.

Eksempel 19

a) Man løste 4,0 g (0,01525 mol) 1,2,3,4,-tetrahydro-5-metoksy-2-okso-l-naftyleddiksyreetylester i 250 ml toluen,

tilsatte 4,05 ml (0,0305 mol) 2-piperidinoetylamin og 0,13 g p-toluensulfonsyremonohydrat og kokte i 4 timer med vannutskiller. Etter inndamping ble resten hydrogenert med 1,3 g Raney-nikkel i 500 ml etanol ved 12 0°C og 14 0 bar i løpet av 10 timer. Produktet ble kromatografert over silikagel med CH2Cl2/MeOH 49:1. Man fikk 4,45 g (89%) oljeaktig rac-cis-1, 3 , 3a,4,5,9b-heksahydro-6-metoksy-3-(2-piperidonoetyl)-2H-benzo[e]indol-2-on.

b) 1,0 g (0,0268 mol) litiumaluminiumhydrid ble slemmet opp i 50 ml THF under argon. Man dryppet til en løsning av 4,4 g

(0,0134 mol) rac-cis-1,3,3a,4,5,9b-heksahydro-6-metoksy-3-(2-piperidonoetyl)-2H-benzo[e]indol-2-on i 100 ml THF og kokte 1 time under tilbakeløp. Forsiktig dryppet man til 25 ml av en mettet vandig NH4C1-løsning, filtrerte og rystet ut filtratet med eddiksyreester. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket med MgS04, filtrert og inndampet. Man fikk 3,8 g (90%) rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-6-metoksy-3-(2-piperidino-etyl ) - lH-benzo [e] indol som en fargeløs olje.

c) 3,8 g (0,0121 mol) rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-6-metoksy-3-(2-piperidinoetyl)-lH-benzo[e]indol ble løst i 0,35

liter 48%-ig vandig HBr og kokt 5 timer under tilbakeløp. Blandingen ble inndampet, og resten tatt opp i CH2Cl2, hvorpå det ble rystet ut med en blanding av 100 ml mettet NaHC03-løsning og 20 ml 2N NaOH-løsning. Ekstraktene ble tørket med MgS04, filtrert og inndampet. Skummet som ble tilbake som rest (3,8 g), ble løst i 50 ml etanol. Man filtrerte, dryppet til 4,8 ml (27,84 mmol) 5,8N etanolisk HCl-løsning og rørte 1 time ved romtemperatur og 1 time ved 0°C. De utskilte krystaller ble frafiltrert og vasket med eddksyreester. Man fikk 4,3 g (95%) rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-3-(2-piper-idinoetyl) -lH-benzo[e]indol-6-ol-dihydroklorid som hvite krystaller med smp. 265-267°C.

d) 1,0 g (0,00268 mol) rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-3-(2-piperidinoetyl)-lH-benzo[e]indol-6-ol-dihydroklorid ble

løst i en fortynnet vandig NaOH-løsning og rystet med eddiksyreester. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket over Na2S04, filtrert og inndampet. Resten ble løst i 40 ml toluen, hvoretter det ble tildryppet etter hverandre 0,28 g (0,39 ml, 0,0279 mol) trietylamin og 35 mg (0,28 mmol, 0,1 ekv.) 4-dimetylaminopyridin og deretter 0,26 ml (0,0279 mol) klormaursyredimetylamid. Blandingen ble kokt i 2 timer under tilbakeløp, deretter avkjølt, helt over i vann og rystet ut med toluen. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket med Na2S04, filtrert og inndampet. Ved kromatografi av resten over silikagel med eddiksyreester/etanol 1:1, fikk man 0,82 g (82%) oljeaktig rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-3-(2-piper-idinoetyl)-lH-benzo[e]indol-6-yl-dimetylkarbamat.

0,76 g (0,002 05 mol) av den oppnådde olje ble løst i 3 0 ml etanol. Man dryppet til 0,83 ml (4,09 mmol) 4,93N etanolisk HCl-løsning, inndampet og omkrystalliserte fra etanol/- eter. Krystallene ble frafiltrert, vasket med eter og tørket ved 120°C/0,02 Torr i 1 time. Man fikk 0,84 g (92%) av dihydrokloridet som hvite krystaller med smp. 183-185°C.

Eksempel 2 0

a) 10,67 g (52,5 mmol) rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-6-metoksy-lH-benzo[e]indol ble tilsatt 250 ml toluen, 14,5 g (63

mmol) N-(4-brombutyl)-3,3-dimetylglutarimid og 6,9 g (9,5 ml, 68,2 mmol) trietylamin og omrørt i et oljebad over natten ved en oljebådtemperatur på 115°C. Etter avkjøling"*ble det utfelte bunnfall avsuget og vasket med toluen, hvorpå filtratet ble inndampet. Den oppnådde brune olje (20,7 g) ble filtrert over en 20-dobbelt mengde silikagel med eddiksyre-ester. Den oppnådde base (12,6 g brunaktig olje) ble på vanlig måte overført til hydrokloridet, og man fikk 11,9 g (23%) rac-cis-1-[4-(6-metoksy-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-benzo[e]indol-3-yl)-butyl]-4,4-dimetylpiperidin-2,6-dion-hydroklorid i form av gule krystaller med smp. 115-116°C.

b) 8,8 g (22,1 mmol) rac-cis-1-[4-(6-metoksy-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-benzo[e]indol-3-yl)-butyl]-4,4-dimetylpiperidin-2,6-dion ble godt blandet med 100 g pyridinhydroklorid og omrørt under argonatomosfære i et oljebad i løpet av 4 timer ved en oljebadtemperatur på 180°C. Etter avkjøling ble blandingen tilsatt isvann, hvorpå den brune løsning ble gjort alkalisk med ammoniumhydroksydløsning og deretter ekstrahert med metylenklorid. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Det oppnådde brune oljeaktige produkt (9,8 g) ble kromatografert på en 30-ganger så stor mengde silikagel. De enhetlige eluater som ble oppnådd i tynnsjiktkromatogram ved hjelp av metylenklorid/eddiksyreester 1:1, ble slått sammen og inndampet. Den oppnådde olje krystalliserte etter tilsetning av heksan. Man fikk 5,5 g (65%) rac-cis-1-[4-(6-hydroksy-2,3,3a, 4,5,9b-heksahydro-lH-benzo[e]indol-3-yl)-butyl]-4,4-dimetylpiperidin-2,6-dion i form av gulaktige krystaller med smp. 131-132°C.

c) 5,0 g (13,0 mmol) rac-cis-1-[4-(6-hydroksy-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-benzo[e]indol-3-yl)-butyl] -4,4-dimetylpiperidin-2,6-dion ble løst i 250 ml toluen. Løsningen ble tilsatt 2,76 g (3,8 ml, 27 mmol) trietylamin og 1,68 g (1,43 ml, 16 mmol)

dimetylkarbamoylklorid og 250 mg 4-dimetylaminopyridin og omrørt under argonatomosfære i et oljebad over natten ved en oljebadtemperatur på 110°C. Etter avkjøling ble den organiske fase vasket i rekkefølge med vann, natriumhydrogenkarbonat-løsning og vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Den oppnådde brune olje (6,5 g) ble kromatografert over den 30-dobbelte mengde silikagel. De enhetlige eluater oppnådd i tynnsjiktkromatogram ved hjelp av metylenklorid/eddiksyre-ester 1:1, ble slått sammen og inndampet. Den oppnådde gule oljeaktige base (4,0 g) ble på vanlig måte overført til hydrokloridet, hvorved det ble oppnådd 4,0 g (62%) rac-cis-3-[4-(4,4-dimetyl-2,6-diokso-piperidin-l-yl)-butyl]-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-benzo[e]indol-6-yl-dimetylkarbamathydroklorid som gulaktige krystaller med smp. 190-192°C (spalt.).

Eksempel 21

a) Analogt som beskrevet i Eksempel 2 0 a), ble det ved omsetning av rac-cis,2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-6-metoksy-lH-benzo[e]indol med N-(5-brompentyl)-3,3-dimetylglutarimid

oppnådd rac-cis-1-[5-(6-metoksy-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-1H-benzo[e]indol-3-yl)pentyl]-4,4-dimetylpiperidin-2,6-dion, og isolert i form av hydrokloridet som gulaktige krystaller med smp. 112-114°C (spalt.); utbytte: 59%. b) Tilsvarende som beskrevet i Eksempel 20 b), ble det av 9,2 g (21,6 mmol) rac-cis-1-[5-(6-metoksy-2,3,3a,4,5,9b-heksa-hydro-lH-benzo[e]indol-3-yl)pentyl]-4,4-dimetylpiperidin-2,6-dion ved hjelp av pyridinhydroklorid, oppnådd 7,9 g rac-cis-1-[5-(6-hydroksy-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-benzo[e]indol-3-yl)pentyl]-4,4-dimetylpiperidin-2,6-dion; gulaktige krystaller med smp. 133-134°C etter krystallisasjon fra t-butylmetyl-eter/heksan. c) 5,0 g (12,54 mmol) rac-cis-1-[5-(6-hydroksy-2,3,3a,4 , - 5,9b-heksahydro-lH-benzo[e]indol-3-yl)pentyl]-4,4-dimetyl-piperidin-2 ,6-dion ble løst i 250 ml toluen, tilsatt 2,67 g (3,7 ml, 26,4 mmol) trietylamin, 1,62 g (1,4 ml, 15,4 mmol) dimetylkarbamoylklorid og 250 mg 4-dimetylaminopyridin, og omrørt i et oljebad over natten ved en oljebadtemperatur på 110°C. Etter avkjøling ble den organiske fase vasket i rekke-følge med vann, natriumhydrogenkarbonatløsning og vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Den oppnådde brune olje (6,3 g) ble kromatografert over den 30-dobbelte mengde silikagel med metylenklorid/eddiksyreester 1:1, og den rensede base (5,9 g lysegul olje) ble overført til hydrokloridet på vanlig måte. Etter krystallisasjon fra eddiksyreester/eter, fikk man 5,1 g (80%) rac-cis-3-[5-(4,4-dimetyl-2,6-dioksopiperidin-l-yl) -pentyl] -2 , 3 , 3a, 4 , 5 , 9b-heksahydro-lH-benzo [eH-ndol-6-yl-dimetylkarbamathydroklorid i form av gulaktige krystaller med smp. 133-135°C (spalt.).

Eksempel 22

a) Tilsvarende som beskrevet i Eksempel 20 a), ble det av rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-6-metoksy-lH-benzo[e]indol

ved omsetning med N-(6-bromheksyl)-3,3-dimetylglutarimid oppnådd rac-cis-1-[6-(6-metoksy-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-benzo[e]indol-3-yl)-heksyl]-4,4-dimetylpiperidin-2,6-dion; smp. av hydrokloridet 99-10l°C, gulaktige krystaller, utbytte: 72%. b) Tilsvarende som beskrevet i Eksempel 20 b), ble det av 9,2 g (21,56 mmol) rac-cis-1-[6-(6-metoksy-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-benzo[e]indol-3-yl)-heksyl]-4,4-dimetylpi-peridin-2 , 6-dion ved hjelp av pyridinhydroklorid, oppnådd 7,9 g (89%) rac-cis-1-[6-(6-hydroksy-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-1H-benzo[e]indol-3-yl)-heksyl]-4,4-dimetylpiperidin-2,6-dion; gulaktige krystaller med smp. 98,5-99°C, etter krystallisasjon fra eter/heksan. c) 5,0 g (12,12 mmol) rac-cis-1-[6-(6-hydroksy-2,3,3a,4,-5,9b-heksahydro-lH-benzo[e]indol-3-yl)-heksyl]-4,4-dimetylpi-peridin-2 ,6-dion ble løst i 200 ml toluen, hvorpå løsningen ble tilsatt 2,57 g (3,55 ml, 25,45 mmol) trietylamin, 1,56 g (1,33 ml, 14,53 mmol) dimetylkarbamoylklorid og 250 mg 4-dimetylaminopyridin og omrørt i et oljebad under argonatmos-fære over natten ved en oljebadtemperatur på 110°C. Etter avkjøling ble den organiske fase vasket i rekkefølge med vann, natriumhydrogenkarbonatløsning og vann, tørket over magnesium-sulf at og inndampet. Den oppnådde brune olje (6,0 g) ble kromatografert i en 3 0-ganger så stor mengde silikagel. Etter inndamping av eluatene oppnådd ved hjelp av metylenklorid/- eddiksyreester 1:1, fikk man 3,0 g gulaktig rac-cis-3-[6-(4,4-dimetyl-2,6-dioksopiperidin-l-yl)heksyl]-2,3 , 3a,4,5,9b-heksa-hydro-lH-benzo[e]indol-6-yl-dimetylkarbamat, som på vanlig måte ble overført til hydrokloridet. Man fikk 3,0 g (48%) hydroklorid i form av gulaktige krystaller med smp. 144,5-146°C.

Eksempel 23

En oppslemming av 2,00 g (0,0067 mol) ( + )-cis-3-(2-cykloheksyletyl) -2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-benzo[e] indol-6-ol i 100 ml acetonitril, ble tilsatt 1,9 ml (0,013 mol) trietylamin og 1,6 ml (0,027 mol) metylisocyanat. Blandingen ble kokt i 5 timer under tilbakeløp, og deretter helt over i en vandig natriumhydrogenkarbonatløsning, hvorpå det ble ekstrahert med metylenklorid. Etter tørking av den organiske fase med natriumsulfat og avdamping av løsningsmiddelet, ble resten kromatografert over silikagel med metylenklorid/metanol 20:1. Den oppnådde olje ble løst i etanol og tilsatt en ekvimolar mengde etanolisk HCl. Etter inndamping løste man resten i metylenklorid, behandlet med aktivkull og natriumsulfat, filtrerte og avdampet løsningsmiddelet. Resten ble slemmet opp i eddiksyreester, frafiltrert og tørket i vakuum. Man fikk 1,58 g (60%) (+)-cis-3-(2-cykloheksyletyl)-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-benzo[e]indol-6-yl-metylkarbamathydroklorid med smp. 209-212°C.

MS: m/e (% basistopp) = 356 (M<+>, 9), 299 (4), 259 (100), 202 (66) , 171 (6) .

Eksempel 24

En oppslemming av 2,00 g (0,0067 mol) (+)-cis-3-(2-cykloheksyletyl) -2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-benzo[e]indol-6-ol i 100 ml acetonitril ble tilsatt 1,9 ml (0,013 mol) trietylamin og 2,1 ml (0,027 mol) etylisocyanat. Blandingen ble kokt i 20 timer under tilbakeløp og deretter helt over i en vandig natriumhydrogenkarbonatløsning, hvorpå det ble ekstrahert med metylenklorid. Etter tørking av den organiske fase med natriumsulfat og avdamping av løsningsmiddelet, ble resten kromatografert over silikagel med metylenklorid/metanol 20:1. Den oppnådde olje ble løst i etanol og tilsatt en ekvimolar mengde etanolisk HCl. Etter inndamping løste man resten i metylenklorid, behandlet med aktivkull og natriumsulfat, filtrerte og avdampet løsningsmiddelet i vakuum. Resten ble slemmet opp i eddiksyreester, frafiltrert og tørket i vakuum. Man fikk 1,39 g (51%) (+)-cis-3-(2-cykloheksyletyl)-2,3,3a,4,-5,9b-heksahydro-lH-benzo[e]indol-6-yl-etylkarbamathydroklorid med smp. 133-136°C.

MS: m/e (% basistopp) = 370 (M<+>, 4), 299 (4), 273 (71), 202

(100) , 171 (9) , 145 (8) .

Eksempel 25

En oppslemming av 2,00 g (0,0067 mol) (+)-cis-3-(2-cykloheksyletyl) -2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-benzo[e]indol-6-ol i 100 ml acetonitril, ble tilsatt 1,9 ml (0,013 mol) trietylamin og 2,6 ml (0,027 mol) propylisocyanat. Blandingen ble kokt 20 timer under tilbakeløp, og deretter helt over i vandig natriumhydrogenkarbonatløsning, hvorpå det ble ekstrahert med metylenklorid. Etter tørking av den organiske fase med natriumsulfat og avdamping av løsningsmiddelet, ble resten kromatografert over silikagel med metylenklorid/metanol 20:1. Den oppnådde olje ble løst i eddiksyreester og tilsatt en ekvimolar mengde etanolisk HCl. Etter tørking med natriumsulf at og inndamping til et volum på ca. 3 0 ml, kunne oppnås ved filtrering 1,78 g (63%) (+)-cis-3-(2-cykloheksyletyl)-2 , 3 , 3a,4,5,9b-heksahydro-lH-benzo[e]indol-6-yl-propylkarbamat-hydroklorid med smp. 125-131°C.

MS: m/e (% basistopp) = 384 (M<+>, 6), 287 (64), 202 (100), 171 (7) .

Eksempel 26

En suspensjon av 2,00 g (0,0067 mol) rac-cis-3-(2-cykloheksyletyl) -2 , 3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-benzo[e]indol-6-ol i 100 ml acetonitril, ble tilsatt 1,9 ml (0,013 mol) trietylamin og 3,0 ml (0,027 mol) butylisocyanat. Blandingen ble kokt i 20 timer under tilbakeløp, og deretter helt over i vandig natriumhydrogenkarbonatløsning, hvorpå det ble ekstrahert med metylenklorid. Etter tørking av den organiske fase med natriumsulfat og avdamping av løsningsmiddelet, ble resten kromatografert over silikagel med metylenklorid/metanol 20:1. Den oppnådde olje ble løst i metanol og tilsatt en ekvimolar mengde etanolisk HCl. Etter tørking med natriumsulfat og inndamping til et volum på ca. 30 ml og filtrering, ble oppnådd 1,11 g (38%) rac-cis-3-(2-cykloheksyletyl)-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-benzo [e]indol-6-yl-butylkarbamathydroklorid med smp. 192-194°C.

MS: m/e -(% basistopp) = 398 (M<+>, 5), 301 (69), ^202 (100).

Eksempel 2 7

En suspensjon av 2,00 g (0,0067 mol) (+)-cis-3-(2-cykloheksyletyl) -2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-benzo[e] indol-6-ol i 100 ml toluen, ble tilsatt 1,1 ml (0,008 mol) trietylamin og 1,00 g (0,008 mol) 4-dimetylaminopyridin og 1,00 g (0,008 mol) klormaursyreetylmetylamid. Blandingen ble kokt i 4 timer under tilbakeløp, og deretter helt over i vandig natrium-hydrogenkarbonatløsning, hvorpå det ble ekstrahert med metylenklorid. Etter tørking av den organiske fase med natriumsulfat og avdamping av løsningsmiddelet, ble resten kromatografert over silikagel med metylenklorid/metanol 20:1. Den oppnådde olje ble løst i eddiksyreester og tilsatt en ekvimolar mengde etanolisk HCl. Etter tørking med natriumsulf at, inndamping til et volum på ca. 25 ml og filtrering, ble oppnådd 24,9 g (88%) (+)-cis-3-(2-cykloheksyletyl)-2,3,-3a,4, 5, 9b-heksahydro-lH-benzo[e]indol-6-yl-etylmetylkarbamat-hydroklorid med smp. 181-184°C.

MS: m/e (% basistopp) = 384 (M<+>, 9), 287 (100), 200 (3), 86 (24) .

Eksempel 28

a) En løsning av 1,00 g (0, 005 mol) rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-6-metoksy-lH-benzo [e]indol i 60 ml etylmetylketon,

ble tilsatt 0,86 g (0,006 mol) kaliumkarbonat, 029 g (0,002 mol) natriumjodid og 1,50 g (0,005 mol) N-(5-brompentyl)-naftalimid. Blandingen ble oppvarmet i 24 timer under til-bakeløp, og etter avkjøling tilsatt vann. Man ekstraherte med eddiksyreester, tørket ekstraktene med natriumsulfat og avdampet løsningsmiddelet i vakuum. Kromatografi over silikagel med metylenklorid/metanol 20:1, ga 1,97 g (95%) rac-N-[5-(cis-l,2,3a,4,5,9b-heksahydro-6-metoksy-3H-benzo[e]indol-3-yl)pentyl]ftalimid.

MS: m/e (% basistopp) = 418 (M<+>, 7), 216 (100), 185 (7).

Smp. for hydrokloridet 158-160°C.

b) En løsning av 15,0 g (0,036 mol) rac-N-[5-(cis-1, 2,3a,-4,5,9b-heksahydro-6-metoksy-3H-benzo[e]indol-3-yl)pentyl]-ftalimid i 120 ml metylenklorid, ble dråpevis tilsatt en løsning av 17,3 ml (0,179 mol) bortribromid i 6 0-ml metylenklorid, hvorpå det ble omrørt i 2 timer ved 0°C. Under av-kjøling med isbad ble tildryppet en løsning av 20,4 g (0,51 mol) natriumhydroksyd i 70 ml vann. Blandingen ble helt over i vann, hvorpå vandig natriumhydrogenkarbonatløsning ble tilsatt, inntil det var oppnådd en pH på 8. Man ekstraherte med metylenklorid, tørket ekstraktene over natriumsulfat og avdestillerte løsningsmiddelet i vakuum. Kromatografi over silikagel med eddiksyreester, ga 3,1 g (21%) rac-N-[5-(cis-1,2,3a,4,5,9b-heksahydro-6-hydroksy-3H-benzo[e]indol-3-yl)-

pentyl]ftalimid som brun olje. En liten prøve ble med etanolisk HCl overført til hydrokloridet, smp. 246-248°C. MS: m/e (% basistopp) = 404 (M<+>, 7), 202 (100), 160 (6), 145 (5) . c) En blanding av 2,50 g (0,006 mol) rac-N-[5-(cis-1,2,3a,-4,5,9b-heksahydro-6-hydroksy-3H-benzo[e]indol-3-yl)pentyl]-ftalimid, 0,68 g (0,007 mol) dimetylkarbamoylklorid, 1,0 ml (0,007 mol) trietylamin og 0,91 g (0,007 mol) 4-dimetylaminopyridin i 100 ml toluen, ble kokt i 4 timer under tilbakeløp og deretter helt over i vandig natriumhydrogenkarbonatløsning. Man ekstraherte med toluen, tørket ekstraktene med natriumsulf at og avdampet løsningsmiddelet i vakuum. Resten ble kromatografert over silikagel med eddiksyreester, og man oppnådde 2,39 g (81%) rac-3-[5-(1, 3-dioksoisoindolin-2-yl)-pentyl]-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-cis-benzo[e]indol-6-yl-dimetylkarbamat som gul olje. 0,6 g av denne olje ble med etanolisk HCl overført i det tilsvarende hydroklorid.

MS: m/e (% basistopp) = 475 (M<+>, 7), 273 (100), 160 (7), 72 (50) .

Eksempel 29

a) En løsning av 8,55 g (0,02 mol) rac-cis-N-[4-(1,2,3a,4,-5,9b-heksahydro-6-metoksy-3H-benzo[e]indol-3-yl)butyl]ftalimid

i 250 ml eddiksyre, ble tilsatt 3,88 g (0,06 mol) sinkpulver. Man kokte i 1,25 timer under tilbakeløp og avdampet deretter eddiksyren. Resten ble tatt opp i eddiksyreester, hvorpå det ble ekstrahert med vann og mettet koksaltløsning. Den organiske fase ble tørket med natriumsulfat og inndampet, hvorpå resten ble kromatografert over silikagel med eddiksyreester/- metanol 9:1. Man fikk 1,19 g (14%) rac-2-[4-(6-metoksy-2,3,-3a,4,5,9b-heksahydro-lH-cis-benzo[e]indol-3-yl)butyl]isoindolin-l-on som gult skum.

MS: m/e (% basistopp) = 390 (M<+>, 12), 216 (100), 202 (19), 146 (14) , 91 (10) .

b) En løsning av 1,14 g (0,003 mol) rac-2-[4 -(6-metoksy-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-cis-benzo[e]indol-3-yl)butyl]isoindolin-l-on i 30 ml metylenklorid, ble ved 0°C dråpevis tilsatt en løsning av 1,4 ml (0,015 mol) bortribromid i 10 ml metylenklorid, hvorpå det ble omrørt 1,5 timer ved 0°C. Under avkjøling med isbad ble det tildryppet en løsning av 1,65 g (0,04 mol) natriumhydroksyd i 20 ml vann, hvorpå det ble omrørt i ytterligere 3 0 minutter. Deretter ble blandingen helt over i en vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og ekstrahert med metylenklorid. Den organiske fase ble tørket med natriumsulfat og inndampet. Kromatografi av resten over silikagel med CH2Cl2/MeOH 9:1, ga 0,61 g (55%) rac-3-[4-(1-okso-isoindolin-2-yl)butyl]-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-cis-benzo[e]indol-6-ol som et hvitt skum. Derav ble 0,10 g tilsatt 0,5 ml 8,6 molar etanolisk saltsyre og inndampet. Resten ble løst i metylenklorid. Etter tørking med Na2S04 og inndamping, fikk man 0,08 g hydroklorid som et hvitt skum.

MS: m/e (% basistopp) = 376 (M<+>, 8), 202 (100), 188 (18), 171 (6) , 146 (12) . c) En blanding av 0,50 g (0,0013 mol) rac-3-[4-(1-okso-isoindolin-2-yl)butyl]-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-cis-benzo-[e] indol-6-ol, 0,15 ml (0,0016 mol) dimetylkarbamoylklorid, 0,49 ml (0,0035 mol) trietylamin og 0,20 g (0,0016 mol) 4-dimetylaminopyridin i 30 ml toluen, ble kokt i 2 timer under tilbakeløp. Man avdampet løsningsmiddelet i vakuum, løste resten i metylenklorid og ekstraherte med vann og mettet vandig koksaltløsning. Etter tørking med natriumsulfat, inndamping og kromatografering over silikagel med metylenklorid/metanol 9:1, fikk man 560 mg gul olje, som ble tilsatt 2 ml 8,6 molar etanolisk saltsyre. Man inndampet, løste resten i-metylenklorid, tørket med natriumsulf ak-,, filtrerte og avdampet løsningsmiddelet. Det ble oppnådd 455 mg (71%) rac-3- [4- (l-okso-indolin-2-yl) butyl] -2,3, 3a, 4 , 5"T9b-heksahydro - lH-cis-benzo[e]indol-6-yl-dimetylkarbamathydroklorid som et hvitt skum.

MS: m/e (% basistopp) = 447 (M<+>, 16), 273 (100), 259 (14), 146 (15), 72 (75).

Eksempel 3 0

a) En løsning av 3,10 g (0,007 mol) rac-N-[5-(cis-1,2,3a,4,-5,9b-heksahydro-3H-benzo[e]indol-3-yl)pentyl]ftalimid i 100 ml

iseddik, ble tilsatt 1,0 g 10% palladium/karbon, og hydrogen-

ert ved 6 0°C i 6 timer ved 2 0 bar hydrogentrykk. Eddiksyren ble avdestillert, og resten tatt opp i metylenklorid. Løsningen ble vasket med 2N natronlut, tørket med natriumsulfat og inndampet. Kromatografi over silikagel med eddiksyre-ester/metanol 19:1, ga 0,80 g (27%) rac-cis-2-[5-(6-metoksy-2,3,3a, 4,5,9b-heksahydro-lH-benzo [e]indol-3-yl)pentyl]isoindolin-l-on som en gul olje [MS: m/e (% basistopp) = 404 (M<+>, 6), 216 (100), 202 (8), 185 (6), 146 (7)], samt 1,64 g (55%) rac-2-[5-(6-metoksy-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-cis-benzo[e] - indol-6-yl)pentyl]oktahydro-cis-isoindol-1,3-dion som en gul olje ([MS: m/e (% basistopp) = 424 (M<+>, 7), 216 (100), 185 (5)] .

b) En blanding av 0,8 g (0,002 mol) rac-cis-2-[5-(6-metoksy-2,3,3a, 4 , 5,9b-heksahydro-lH-benzo [e]indol-3-yl)pentyl]isoindolin-l-on og 8,0 g (0,07 mol) pyridinhydroklorid, ble tilsatt 3 dråper dimetylformamid og omrørt i 2 timer ved 180°C. Etter

avkjølingen, helte man blandingen over i vandig natriumhydro-genkarbonatløsning og ekstraherte med eddiksyreester som var tilsatt ca. 1% metanol. Etter tørking med natriumsulfat, inndamping og kromatografering over silikagel med metylenklorid/metanol /ammoniakkvann 110:8:1, fikk man 0,5 g (65%) rac-2-[5-(6-hydroksy-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-cis-benzo-[e]indol-3-yl)-pentyl]isoindolin-l-on. Derav ble 120 mg overført til hydrokloridet.

MS: m/e (% basistopp) = 390 (M<+>, 7), 202 (100), 188 (9), 146 (19) .

c) En blanding av 0,33 g (0,0008 mol) rac-2-[5<*1>"(6-hydroksy-2,3,3a,4,5, 9b-heksahydro-lH-cis-benzo- [e]indol-3-yl)-pentyl]-isoindolin-l-on, 0,09 ml (0,001 mol) dimetylkarbamoylklorid, 0,14 ml (0,001 mol) trietylamin og 0,12 g (0,001 mol) 4-dimetylaminopyridin i 10 ml toluen, ble kokt i 3 timer under tilbakeløp og deretter helt over i vandig natriumhydrogenkarbonat løsning, hvorpå det ble ekstrahert med metylenklorid. Etter tørking med natriumsulfat og inndamping, ble resten kromatografert over silikagel med metylenklorid/metanol/- ammoniakkvann 110:8:1. Den resulterende fargeløse olje ble tilsatt etanolisk HCl, hvorpå løsningen ble tørket med natriumsulfat og inndampet. Man fikk 0,3 g (71%) rac-3-[5-(1-oskoisoindolin-2-yl)pentyl]-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-cis-benzo[e]indol-6-yl-dimetylkarbamathydroklorid som hvitt skum. MS: m/e (% basistopp) = 461 (M<+>, 3), 389 (2), 273 (54), 146 (19), 72 (100).

Eksempel 31

a) En blanding av 1,50 g (0,0035 mol) rac-2-[5-(6-metoksy-2 , 3 , 3a,4 , 5, 9b-heksahydro-lH-cis-benzo[e]indol-6-yl)pentyl]-oktahydro-cis-isoindol-1,3-dion og 15,0 g (0,13 mol) pyridinhydroklorid ble tilsatt 6 dråper dimetylformamid og rørt i 2 timer ved 180°C. Etter avkjøling helte man blandingen over i vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og ekstraherte med metylenklorid. Etter tørking med natriumsulfat, inndamping og kromatografi over silikagel med metylenklorid/metanol/- ammoniakkvann 110:8:1, fikk man 0,66 g (69%) rac-2-[5-(6-hydroksy-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-cis-benzo[e]indol-3-yl)pentyl]-oktahydro-cis-isoindol-1,3-dion. En liten prøve ble overført til hydrokloridet.

MS: m/e (% basistopp) = 410 (M<+>, 8), 202 (100), 171 (6), 81 (10) . b) En blanding av 0,50 g (0,001 mol) rac-2-[5-(6-hydroksy-2 , 3 , 3a,4 , 5,9b-heksahydro-lH-cis-benzo[e]indol-3-yl)pentyl]-oktahydro-cis-isoindol-1,3-dion, 0,14 ml (0,0015 mol) dimetylkarbamoylklorid, 0,2 ml (0,0 015 mol) trietylamin og 0,18 g (0,0015 mol) 4-dimetylaminopyridin i 20 ml toluen, ble kokt i 3 timer under tilbakeløp og deretter helt over i vandig natriumhydrogenkarbonatløsning, hvorpå det ble ekstrahert med metylenklorid. Etter tørking og inndamping ble resten kromatografert over silikagel med eddiksyreester/metanol 9:1. Den oppnådde fargeløse olje ble tilsatt etanolisk HCl, og løsningen ble tørket med natriumsulfat og inndampet. Man fikk 0,5 g (85%) rac-3-[5-(1,3-dioksooktahydro-cis-isoindol-2-yl)-pentyl]-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-cis-benzo[e]indol-6-yl-dimetylkarbamathydroklorid som et hvitt skum.

MS: m/e (% basistopp) = 481 (M<+>, 8), 273 (100), 200 (5), 72 (90) .

Eksempel 32

a) En løsning av 9,72 g (0,024 mol) rac-cis-N-[6-(1,2,3a, - 4,5,9b-heksanhydro-6-metoksy-3H-benzo[e]indol-3-yl)heksyl]-ftalimid i 200 ml eddiksyre, ble tilsatt 4,70 g (0,072 mol) sinkpulver. Man kokte i 1,25 timer under tilbakeløp og avdampet deretter eddiksyren. Resten ble tatt opp i eddiksyre-ester og ekstrahert med vann og mettet koksaltløsning. Den organiske fase ble tørket med natriumsulfat og inndampet,

hvorpå resten ble kromatografert over silikagel med eddiksyre-ester/metanol 9:1. Man fikk 0,98 g (10%) rac-2-[6-(6-metoksy-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-cis-benzo[e]indol-3-yl)heksyl]isoindolin-l-on som gul olje.

MS: m/e (% basistopp) = 418 (M<+>, 10), 216 (100), 146 (20). b) En løsning av 0,92 g (0,002 mol) rac-2-[6-(6-metoksy-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-cis-benzo[e]indol-3-yl)heksyl]isoindolin-l-on i 30 ml metylenklorid, ble ved 0°C dråpevis tilsatt en løsning av 1,06 ml (0,012 mol) bortribromid i 10 ml metylenklorid, hvorpå det ble omrørt i 2 timer ved 0°C. Under avkjøling med et isbad, ble tildryppet en løsning av 1,23 g (0,03 mol) natriumhydroksyd i 20 ml vann, hvorpå det ble omrørt i ytterligere 3 0 minutter. Deretter ble blandingen helt over i vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og ekstrahert med metylenklorid. Tørking med natriumsulfat, inndamping og kromatografering over silikagel med metylenklorid/metanol 14:1, ga 0,41 g (46%) rac-3-[6-(l-okso-isoindolin-2-yl)-heksyl]-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-cis-benzo[e]indol-6-ol som hvitt skum.

MS: m/e (% basistopp) = 404 (M<+>, 7), 202 (100), 121 (41).

c) En blanding av 0,41 g (0,001 mol) rac-3-[6-(1-okso-isoindolin-2-yl)heksyl]-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-cis-benzo[e]-indol-6-ol, 0,11 ml (0,0012 mol) dimetylkarbamoylklorid, 0,31 ml (0,0022 mol) trietylamin og 0,15 g (0,0012 mol) 4-dimetylaminopyridin i 50 ml toluen, ble kokt i 1,5 timer under til-bakeløp. Man avdampet løsningsmiddelet i vakuum, løste resten i metylenklorid og ekstraherte med vann og mettet vandig kok-saltløsning. Etter tørking med natriumsulfat, inndamping og kromatografering over silikagel med metylenklorid/metanol 19:1, fikk man 0,39 g råprodukt som ble tilsatt 0,18 ml 8,6 molar etanolisk saltsyre. Man inndampet løsningen, løste resten i metylenklorid, behandlet løsningen med natriumsulfat og aktivkarbon, filtrerte og avdampet løsningsmiddelet. Derved ble det oppnådd 0,3 g (58%) rac-3-[6-(1-okso-isoindolin-2-yl)heksyl]-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-cis-benzo[e] - indol-6-yl-dimetylkarbamathydroklorid som beige skum.

MS: m/e (% basistopp) = 475 (M<+> 7), 274 (18), 273 (100), 146 (10) , 72 (54) .

Eksempel 33

a) En løsning av 5,00 g (0,025 mol) rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-6-metoksy-lH-benzo[e]indol, 4,5 g (0,025 mol) a-klorbutyrofenon og 6,9 ml (0,05 mol) trietylamin i 150 ml toluen, ble kokt i 2 dager under tilbakeløp. Filtrering, inndamping og kromatografering over silikagel med eddiksyre-ester/heksan 1:1, ga 3,18 g (37%) rac-4-(6-metoksy-2,3,3a,-4,5,9b-heksahydro-lH-cis-benzo[e]indol-3-yl)-1-fenylbutan-l-on som en brun olje. En prøve ble med etanolisk saltsyre over-ført til hydrokloridet. Smp. av hydrokloridet 178-182°C.

MS: m/e (% basistopp) = 349 (M<+>, 8), 229 (34), 216 (100), 214 (19), 185 (8), 159 (8), 147 (8), 105 (19), 77 (17), 71 (14).

b) En løsning av 2,41 g (0,007 mol) rac-4-(6-metoksy-2,3 , - 3a,4,5,9b-heksahydro-lH-cis-benzo [e]indol-3-yl)-2-fenylbutan-l-on i 100 ml 48%-ig hydrogenbromidsyre, ble kokt i 2 timer med tilbakeløp. Etter inndamping ble resten tatt opp i metylenklorid og vann. Vannfasen ble tilsatt 2N natronlut, inntil det var oppnådd en pH-verdi på 14. Deretter ble det ekstrahert en gang med mettet vandig ammoniumkloridløsning og en gang med mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning. Etter tørking av den organiske fase med natriumsulfat og inndamping, ble resten kromaografert med eddiksyreester over silikagel. Det oppnådde faste materiale løste man i en blanding av etanol og metylenklorid, tilsatte 0,8 ml 8,8M vandig hydrogenbromidsyre og avdampet løsningsmiddelet. Man fikk 21 g (73%) rac-4-(6-hydroksy-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-cis-benzo[e]indol-3-yl)-1-fenylbutanonhydrobromid som brune

krystaller. En prøve ble omkrystallisert fra etanol/eter og viste et smeltepunkt på 217-220°C. MS: m/e (% basistopp) = 335 (M<+>, 7), 215 (41), 202 (100), 171 (8) , 145 (9) , 105 (16) . c) En blanding av 1,00 g (0,003 mol) rac-4-(6-hydroksy-2,3,-3a,4,5,9b-heksahydro-lH-cis-benzo[e]indol-3-yl)-1-fenyl-butanonhydrobromid, 0,33 ml (0,0036 mol) dimetylkarbamoylklorid, 1,0 ml (0,007 mol) trietylamin og 0,44 g (0,0036 mol) 4-dimetylaminopyridin i 30 ml toluen, ble kokt i 3 timer med tilbakeløp. Man avdampet løsningsmiddelet i vakuum, løste resten i metylenklorid og ekstraherte løsningen med vann og mettet vandig koksaltløsning. Etter tørking av den organiske fase med natriumsulfat, inndamping og kromatografering over silikagel med eddksyreester/metanol 19:1, fikk man 0,92 g gul olje som ble løst i etanol. Man tilsatte løsningen med 0,36 ml 8,8M vandig hydrogenbromidsyre og inndampet. Resten ble løst i varm etanol og behandlet med aktivkarbon. Etter varm filtrering avdampet man løsningsmiddelet og slemmet resten opp i eddksyreester. Etter filtrering fikk man 0,87 g (74%) rac-3 -(4-okso-4-fenylbutyl)-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-cis-benzo-[e]indol-6-yl-dimetylkarbamathydrobromid som beige krystaller med smeltepunkt 183-186°C.

MS: m/e (% basistopp) = 406 (M<+>, 4), 286 (33), 273 (100), 147 (14), 105 (21), 72 (91).

Eksempel 34

a) En løsning av 8,00 g (0,039 mol) rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydfo-6-metoksy-lH-benzo[e]indol, 9,49 g (0V039 mol) 5-brom-l-fenylpentan-l-on og 10,9 ml (0,079 mol) trietylamin i 240 ml toluen, ble kokt i 2 dager med tilbakeløp. Løsnings-middelet ble avdestillert i vakuum, resten tatt opp i metylenklorid, og løsningen ekstrahert med vann og mettet koksalt-løsning. Tørking av den organiske fase over natriumsuflat, inndamping og kromatografering over silikagel med eddiksyre-ester, ga 9,7 g (68%) rac-5-(6-metoksy-2,3,3a,4,5,9b-heksa-hydro-lH-cis-benzo[e]indol-3-yl)-1-fenylpentan-l-on som en brun olje. En prøve ble med etanolisk saltsyre overført til hydrokloridet. Smp. for hydrokloridet 145-150°C.

MS (hydroklorid): m/e (% basistopp) = 363 (M<+>, 12), 216

(100), 185 (7), 159 (5), 105 (9). b) En oppslemming av 9,50 g (0,026 mol) rac-5-(6-metoksy-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-cis-benzo[e]indol-3-yl)-1-fenyl-pentan-l-on i 200 ml 48%-ig hydrogenbromidsyre, ble kokt i 2 timer med tilbakeløp. Etter inndamping ble resten tatt opp i metylenklorid og vann. Vannfasen ble tilsatt 2N natronlut, inntil det,var oppnådd en pH-verdi på 14. Deretter ble det ekstrahert med mettet vandig ammoniumkloridløsnig. Tørking av den organiske fase med natriumsulfat, inndamping og kromatografi over silikagel med eddiksyreester, ga 8,43 g (92%) rac-3-(5-okso-5-fenylpentyl)-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-cis-benzo[e]indol-6-ol som brune krystaller. En prøve ble over-ført til hydrobromidet med 8,8N vandig hydrogenbromidsyre. Smp. for hydrobromidet: 26l-264°C. MS (hydrobromid): m/e (% basistopp) = 349 (M<+>, 9), 202 (100), 171 (5), 145 (7), 105 (13), 77 (8). c) En blanding av 4,0 g (0,011 mol) rac-3-(5-okso-5-fenyl-pentyl) -2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-cis-benzo[e]indol-6-ol,

1,3 ml (0,014 mol) dimetylkarbamoylklorid, 1,9 ml (0,014 mol) trietylamin og 1,68 g (0,014 mol) 4-dimetylaminopyridin i 120 ml toluen, ble kokt i 3 timer under tilbakeløp. Man avdampet løsningsmiddelet i vakuum, løste resten i metylenklorid og ekstraherte løsningen med vann og mettet vandig koksaltløsnig. Etter tørking av den organiske fase med natriumsulfat, inndamping og kromatografi over silikagel med eddiksyreester/- metanol 19:1, fikk man 3,9 g gul olje som ble Tøst i etanol. Man tilsatte løsningen 1,8 ml 8,6M etanolisk HCl, behandlet med aktivkarbon og inndampet. Resten ble slemmet opp i eddiksyreester og filtrert. Man fikk 3,64 g (70%) rac-3-(5-okso-5-fenylpentyl)-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-cis-benzo[e]indol-6-yl-dimetylkarbamathydroklorid som et amorft pulver.

MS: m/e (% basistopp) = 420 (M<+>, 8), 273 (100), 200 (3), 105 (17) , 77 (11) , 72 (70) .

Eksempel 3 5

a) En løsning av 10,0 g (0,49 mol) rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-6-metoksy-lH-benzo[e]indol i 250 ml 48%-ig hydrogenbromidsyre, ble kokt i 2 timer under tilbakeløp. Man destillerte av hydrogenbromidsyren, løste resten i en blanding av 3 0 ml metanol, 500 ml metylenklorid og ca. 200 ml vann, og tilsatte løsningen 2N natronlut inntil det var oppnådd en pH-verdi på 10-11. Deretter tilsatte man mettet vandig ammonium-kloridløsning, inntil det var oppnådd en pH-verdi på 7,5. Man ekstraherte to ganger med 200 ml hver gang av en 20%-ig løs-ning av metanol i metylenklorid og fire ganger med 150 ml kloroform hver gang. Etter tørking av ekstraktene med natriumsulfat og inndamping, løste man resten i 200 ml metanol og felte ut produktet ved tilsetning av eter. Filtrering ga 9,57 g rac-2 , 3 , 3a,4,5,9b-heksahydro-lH-cis-benzo[e]indol-6-ol (delvis som hydroklorid).

MS: m/e (% basistopp) = 189 (M<+>, 100), 172 (16), 145 (35), 131 (15), 115 (15), 68 (15), 56 (48).

b) En suspensjon av 3,0 g (0,016 mol) rac-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-cis-benzo[e]indol-6-ol, 5,2 g (0,017 mol) 5-brom-3',4'-dimetoksyvalerofenon (som kan oppnås i analogi med den fremgangsmåte som er beskrevet i EP-A2-310126) og 2,4 ml (0,017 mol) trietylamin i 150 ml toluen, ble kokt i 22 timer med tilbakeløp. Etter avkjøling helte man blandingen over i vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og ekstraherte med eddiksyreester. Kromatografering over silikagel med metylenklorid/metanol 20:1, ga 0,94 g (15%) rac-5-(6-hydroksy-2,3,-3a,4,5,9b-heksahydro-lH-cis-benzo [e]indol-3-yl)-1-(3,4-di-metoksyfenyl)-pentan-l-on som et fast stoff. En liten prøve ble med etanolisk HCl overført til hydrokloridet"; smp. for hydrokloridet 230-232°C. _

MS: m/e (% basistopp) = 409 (M<+>, 12), 202 (100), 188 (5), 165 (5), 145 (5).

c) En blanding av 0,70 g (0,0017 mol) rac-5-(6-hydroksy-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-cis-benzo[e]indol-3-yl)-1-(3,4-di-metoksyfenyl)-pentan-l-on, 0,19 ml (0,002 mol) dimetylkarbamoylklorid, 0,28 ml (0,002 mol) trietylamin og 0,25 g (0,002 mol) 4-dimetylaminopyridin i 40 ml toluen, ble kokt 21 timer med tilbakeløp og deretter helt over i vandig natriumhydrogen-karbonatløsning. Man ekstraherte med eddiksyreester og kromatograferte over silikagel med metylenklorid/metanol 20:1. Den oppnådde olje ble løst i litt metanol. Etter tilsetning av en ekvimolar mengde etanolisk HCl, ble det tørket med natriumsulfat og inndampet. Man fikk 0,84 g (95%) rac-3-[5-(3,4-dimetoksyfenyl)-5-okso-pentyl]-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-cis-benzo[e]indol-6-yl-dimetylkarbamathydrogenklorid som et amorft pulver.

MS: m/e (% basistopp) = 480 (M<+>, 8) 273 (100), 259 (5), 221 (5), 200 (5), 165 (11), 72 (70).

Eksempel 36

a) En suspensjon av 3,10 g (0,014 mol) rac-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-cis-benzo[e]indol-6-ol, 4,80 g (0,015 mol) 6-brom-(3,4-dimetoksyfenyl)heksan-l-on (som kan oppnås ifølge EP-A2-310.126) og 3,8 ml (0,027 mol) trietylamin i 150 ml toluen, ble kokt i 16 timer med tilbakeløp og etter avkjøling helt over i vandig natriumhydrogenkarbonatløsning, hvorpå det ble ekstrahert med eddiksyreester. Kromatografi av den rest som ble tilbake ved inndamping av ekstraktet over silikagel med metylenklorid/metanol 20:1, ga 1,6 g (17%) rac-6-(6-hydroksy-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-cis-benzo[e]indol-3-yl)-1-(3,4-dimetoksyfenyl)heksan-l-on som et brunt fast stoff. En liten prøve ble overført med etanolisk HCl til hydrokloridet; smp. 165-168°C.

MS: m/e (% basistopp) = 423 (M<+>, 17), 202 (100), 165 (8), 145 (5) .

b) En blanding av 1,30 g (0,003 mol) rac-6-(6-hydroksy-2 , 3 , 3a, 4-, 5 , 9b-heksahydro-lH-cis-benzo [e] indol-3—yl) -1- (3,4-dimetoksyfenyl)heksan-l-on, 0,34 ml (0,0037 mol) dimetylkarbamoylklorid, 0,52 ml (0, 0037 mol) trietylamin og~0,45 g (0,0037 4-dime.tylaminopyridin i 80 ml toluen, ble kokt i 21 timer med tilbakeløp og deretter helt over i vandig natriumhydrogen-karbonatløsning, hvorpå det ble ekstrahert med eddiksyreester. Kromatografi av den rest som ble tilbake ved inndamping av ekstraktet over silikagel med metylenklorid/metanol 20:1, ga en olje som ble løst i 20 ml etanol og tilsatt en ekvimolar mengde etanolisk HCl. Etter inndamping ble resten løst i metylenklorid. Man behandlet løsningen med natriumsulfat og aktivkarbon, filtrerte og inndampet filtratet. Resten ble .

slemmet opp i eter, hvoretter oppslemmingen ble filtrert. Man fikk 0,92 g (56%) rac-3-[6-(3,4-dimetoksyfenyl)-6-oksoheksyl]-2 , 3 , 3a,4,5,9b-heksahydro-lH-cis-benzo[e] indol-yl-dimetylkarbamathydroklorid som amorft pulver.

MS: m/e (% basistopp) = 494 (M<+>, 10) 273 (100), 165 (12), 72 (72) .

Eksempel 3 7

a) En oppslemming av 2,03 g (0,01 mol) rac-cis-2,3,3a,4,-5,9b-heksahydro-6-metoksy-lH-benzo[e]indol, 2,76 g (0,02 mol)

kaliumkarbonat, 0,2 g (0,001 mol) natriumjodid og 4,00 g (0,02 mol) a-klor-p-fluorbutyrofenon i 40 ml etylmetylketon, ble kokt under tilbakeløp i 18 timer og deretter helt over i vann, hvoretter det ble ekstrahert ved pH 8-9 med eddiksyreester. Kromatografi av resten som ble tilbake ved inndamping av ekstraktet over silikagel med eddksyreester/heksan 2:1, ga 3,35 g (91%) rac-1-(4-fluorfenyl)-4-(6-metoksy-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-cis-benzo[e]indol-3-yl)butan-l-on som en farge-løs olje.

MS: m/e (% basistopp) = 367 (M<+>, 9), 229 (32), 216 (100), 185 (7) , 165 (7) , 159 (7) , 123 (18) .

b) 3,3 g (0,009 mol) rac-1-(4-fluorfenyl)-4-(6-metoksy-2, 3 , 3a,4,5,9b-heksahydro-lH-cis-benzo[e] indol-3-yl)butan-l-on

i 200 ml 48%-ig vandig hydrogenbromidsyre, ble kokt i 1 time med tilbakeløp. Etter inndamping ble helt over i vann og ekstrahert ved pH 8-9 med metylenklorid. Kromatografi av den ved inndampingen av ekstraktet tilbakeblivende rest over silikagel. med metylenklorid/metanol 20:1, ga 2,45 g (77%) rac-1-(4-fluorfenyl)-4-(6-hydroksy-2,3 , 3a,4,5,9b-heksahydro-lH-cis-benzo[e]indol-3-yl)butan-l-on som et grått fast stoff. En liten prøve ble overført til hydrokloridet med en ekvimolar mengde etanolisk HCl; smp. 232-234°C.

MS: m/e (% basistopp) = 353 (M<+>, 8), 215 (37), 202 (100), 165 (8) , 145 (11) , 123 (27) , 95 (17) .

c) En blanding av 2,00 g (0,006 mol) rac-1-(4-fluorfenyl)-4-(6-hydroksy-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-cis-benzo[e]indol-3-yl)butan-l-on, 0,64 ml (0,007 mol) dimetylkarbamoylklorid, 1,0 ml (0,007 mol) trietylamin og 0,85 g (0,007 mol) 4-dimetylaminopyridin i 100 ml toluen, ble kokt i 5 timer med tilbake-løp og deretter helt over i vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning, hvorpå det ble ekstrahert med eddiksyreester. Kromatografi av den ved inndampingen av ekstraktet tilbakeblivende rest over silikagel med metylenklorid/metanol 40:1, ga 2,14 g fast stoff. Dette løste man i 15 ml eddiksyre-ester, tilsatte 35 ml n-heksan og avkjølte i kjøleskap. Etter frafiltrering og tørking fikk man 1,59 g (66%) rac-3-[4-(4-fluorfenyl)-4-oksobutyl]-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-cis-benzo[e]indol-6-yl-dimetylkarbamat som beige krystaller med smp. 95-97°C.

MS: m/e (% basistopp) = 424 (M<+>, 1), 286 (9), 273 (41), 165 (5), 123 (23), 95 (16), 72 (100).

Eksempel 3 8

En løsning av 6,40 g (0,014 mol) rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-3-(4-ftalimidobutyl)-lH-benzo[e]indol-6-yl-dimetylkarbamat og 7,7 ml (0,037 mol) hydrazinhydrat i 200 ml etanol, ble kokt i 2 timer med tilbakeløp og deretter omrørt over natten ved romtemperatur. Etter filtrering avdampet man løsningsmiddelet og løste resten i metylenklorid. Etter ekstraksjon med vann og med mettet vandig koksaltløsning, ble den organiske fase tørket med natriumsulfat og inndampet. Man fikk 3,66 g (80%) rac-3-(4-aminobutyl)-2,3,3a,4,5,9b-heksa-hydro-lH-cis-benzo[e]indol-6-yl-dimetylkarbamat som en mørk olje. Derav løste man 0,2 g i etanol, tilsatte 0,1 ml 8,6M etanolisk HCl og inndampet. Resten ble løst i metylenklorid og behandlet med aktivkarbon og natriumsulf at. """"Etter filtrering og ^inndamping, løste man resten på nytt i 2 ml metylenklorid og tilsatte under omrøring 2 0 ml eter og deretter 3 0 ml heksan. Etter 1 times omrøring ble det faste materialet frafiltrert og tørket. Man fikk 0,17 g rac-3-(4-aminobutyl)-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-cis-benzo[e]indol-6-yl-dimetylkarbamathydroklorid som et hygroskipisk fast stoff.

MS: m/e (% basistopp) = 331 (M<+>, 6), 273 (74), 259 (12), 216 (11), 72 (100).

Eksempel 3 9

En løsning av 3,46 g (0,01 mol) rac-3-(4-aminobutyl)-2,3,3a,4,5, 9b-heksahydro-lH-cis-benzo[e]indol-6-yl-dimetylkarbamat, 2,10 g (0,01 mol) 4-(metylsulfonyl)benzosyre, 4,0 0 g (0,01 mol) 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetrametyluronium-heksaf luorf osf at og 2,9 ml (0,021 mol) trietylamin i 80 ml dimetylformamid, ble omrørt i 22 timer ved romtemperatur og deretter helt over i vandig natriumhydrogenkarbonatløsning, hvoretter det ble ekstrahert med metylenklorid. Etter tørking av ekstraktet med natriumsulfat og inndamping, ble resten kromatografert tre ganger over silikagel, og til og med først med metylenklorid/metanol 9:1, deretter med eddiksyreester/- metanol 4:1 og til slutt med metylenklorid/metanol 20:1. Det oppnådde faste materialet ble løst i eddiksyreester/metanol og tilsatt en ekvimolar mengde etanolisk HCl. Den oppnådde løsning ble tørket med natriumsulfat og filtrert. Avdamping av løsningsmiddelet ga 2,10 g (37%) rac-cis-3-[4-(4-metyl-sulf onylbenzoylamino) -butyl]-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-benzo[e]indol-6-yl-dimetylkarbamathydroklorid som et beige skum.

MS: m/e (% basistopp) = 513 (M<+>, 7), 273 (100), 259 (5), 216 (7), 183 (12), 121 (5), 107 (5), 72 (65).

Eksempel 4 0

En løsning av 1,79 g (0,004 mol) rac-3-[5-(1,3-dioksoiso-indolin-2-yl)-pentyl]-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-cis-benzo-[e]-indol-6-yl-dimetylkarbamat og 0,48 ml (0,01 mol) hydrazinhydrat i" 35 ml etanol, ble kokt i 2 timer med tTlbakeløp og deretter_omrørt over natten ved romtemperatur. Etter filtrering avdestillerte man løsningsmiddelet og løste resten i metylenklorid. Etter ekstraksjon med vann ble den organiske fase tørket med natriumsulfat og inndampet. Kromatografering av resten over silikagel med metylenklorid/metanol/ammoniakk-vann 90:10:1, ga 0,9 g (69%) rac-3-(5-aminopentyl)-2,3,3a,4,-5,9b-heksahydro-lH-cis-benzo[e]indol-6-yl-dimetylkarbamat som en lysegul olje. En liten prøve ble med en ekvimolar mengde etanolisk HCl overført til bis-hydrokloridet.

MS: -m/e (% basistopp) = 345 (M<+>, 6), 273 (100), 259 (14), 84 (12) , 72 (73) .

Eksempel 41

En løsning av 0,60 g (0,002 mol) rac-3-(5-aminopentyl) - 2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-cis-benzo[e]indol-6-yl-dimetylkarbamat, 0,35 g (0,002 mol) 4-(metylsulfonyl)benzosyre, 0,66 g (0,002 mol) 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetrametyluroni-umheksafluorfosfat og 0,48 ml (0,003 mol) trietylamin i 10 ml dimetylformaid, ble omrørt over natten ved romtemperatur og deretter helt over i vandig natriumhydrogenkarbonatløsning, hvoretter det ble ekstrahert med metylenklorid. Etter tørking av den organiske fase med natriumsulfat og inndamping, ble resten kromatografert to ganger over silikagel, og til og med først med metylenklorid/metanol/ammoniakkvann 105:8:1 og deretter med eddksyreester/metanol 4:1. Den oppnådde olje (0,6 g) ble overført til hydrokloridet med en ekvimolar mengde etanolisk HCl. Man fikk 0,57 g (58%) rac-cis-3-[5-(4-metan-sulf onylbenzoylamino) pentyl]-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-1H-benzo[e]indol-6-yl-dimetylkarbamathydroklorid som et hvitt, amorft pulver.

MS: m/e (% basistopp) = 527 (M<+>, 1), 273 (44), 200 (7), 183 (12), 121 (9), 104 (5), 72 (100).

Eksempel 42

En løsning av 6,60 g (0,014 mol) rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-3-(6-ftalimidoheksyl)-lH-benzo[e]indol-6-yl-dimetylkarbamat og 7 ml (0,035 mol) hydrazinhydrat i 200 ml etanol, ble kokt i 4 timer med tilbakeløp og omrørt ved romtemperatur over helgen. Etter filtrering avdampet man løs-ningsmiddelet og løste resten i metylenklorid. Man ekstraherte med vann, tørket den organiske fase med natriumsulfat, filtrerte og inndampet filtratet. Av de oppnådde 4,57 g olje, ble 0,5 g kromatografert over silikagel med metylenklorid/- metanol/ammoniakkvann 90:10:1. Den oppnådde olje ble løst i etanol og tilsatt etanolisk HCl. Avdestillasjon av løsnings-middelet ga 0,4 g rac-3-(6-aminoheksyl)-2,3,3a,4,5,9b-heksa-hydro-lH-cis-benzo[e]indol-6-yl-dimetylkarbamat-bishydroklorid som et beige amorf fast materiale.

MS: m/e (% basistopp) = 359 (M<+>, 4), 273 (100), 295 (8), 72 (82) .

Eksempel 43

En løsning av 2,5 g (0,007 mol) rac-3-(6-aminoheksyl)-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-cis-benzo[e]indol-6-yl-dimetylkarbamat (råprodukt), 1,40 g (0,007 mol) 4 -(metylsulfonyl)-benzosyre, 2,65 g (0,007 mol) 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-1,1,-3,3-tetrametyluronium-heksafluorfosfat og 1,40 g (0,014 mol) trietylamin i 50 ml dimetylformamid, ble omrørt i 20 timer ved romtemperatur og deretter helt over i vandig natriumhydro-genkarbonatløsning, hvoretter det ble ekstrahert med metylenklorid. Etter tørking med natriumsulfat og inndamping, ble det kromatografert to ganger over silikagel, og til og med først med metylenklorid/metanol 20:1 og deretter med eddiksyreester/metanol 4:1. De resulterende 1,8 g fast materiale ble løst i metylenklorid, hvoretter 0,5 ml 8,2N etanolisk HCl ble tilsatt. Etter tørking over natriumsulfat, filtrering og inndamping, fikk man 1,96 g (49%) rac-3-[6-(4-metylsulfonyl-benzoylamino) -heksyl]-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-cis-benzo-[e]indol-6-yl-dimetylkarbamat som et amorft fast materiale. MS: m/e (% basistopp) = 541 (M<+>, 3), 448 (7), 273 (100), 183 (13) , 121 (6) , 107 (8) , 72 (90) .

Eksempel 44

a) En blanding av 30,0 g (0,07 mol) rac-cis-N-[4-(1,2,3a,4,-5,9b-heksahydro-6-metoksy-3H-benzo[e]indol-3-yl)butyl]ftalimid

og 120 g (1,0 mol) pyridinhydroklorid ble tilsatt 10 dråper dimetylf ormamid og omrørt i 18 timer ved 180 °C. """"Etter avkjø-ling ble Jplandingen slemmet opp i vandig natriumhydrogen-karbonatløsning og ekstrahert med metylenklorid. Den uløste rest i vannfasen ble frafiltrert og slemmet opp i metanol som var blitt tilsatt 4 dråper 6N saltsyre. Den uløste del ble frafiltrert og tatt opp i en blanding av metylenklorid/metanol ca. 1:1. Så filtrerte man og dampet inn filtratet. Den således oppnådde svarte olje (11,2 g) løste man i 100 ml dimetylformamid og tilsatte 3 6,3 ml (0,26 mol) trietylamin og 15,1 ml (0,13 mol) benzoylklorid. Etter omrøring over natten ved romtemperatur tilsatte man 2N natronlut, rørte i 3 0

minutter, tilsatte 6N saltsyre inntil en pH-verdi på 1 var oppnådd, og innstilte deretter en pH-verdi på ca. 8 med natriumhydrogenkarbonat. Ekstraksjon med metylenklorid ga 4,0 g svart olje som ble kromatografert over silikagel med metylenklorid/metanol 9:1. Man fikk 1,38 g rac-N-[4-)6-hydroksy-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-cis-benzo[e]indol-3-yl)butyl]benzamid som en brun olje. En liten prøve ble med en ekvimolar mengde etanolisk HCl overført til hydrokloridet.

MS: m/e (% basistopp) = 364 (M<+>, 7), 202 (100), 188 (8), 171 (7) , 145 (5) , 105 (19) . b) En blanding av 1,18 g (0,001 mol) rac-N-[4-)6-hydroksy-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-cis-benzo[e]indol-3-yl)butyl]benzamid, 0,36 ml (0,004 mol) dimetylkarbamoylklorid, 0,54 ml (0,004 mol) trietylamin og 0,48 g (0,004 mol) 4-dimetylaminopyridin i 60 ml toluen, ble oppvarmet i 17 timer med tilbake-løp og deretter helt over i vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning, hvoretter det ble ekstrahert med eddiksyreester. Kromatografi over silikagel med metylenklorid/metanol 20:1, ga et fast materiale som ble løst i 30 ml metylenklorid og tilsatt en ekvimolar mengde etanolisk HCl. Etter behandling med aktivkarbon og natriumsulfat ble det filtrert, og løsnings-middelet avdestillert. Man fikk 0,83 g (54%) rac-cis-3-(4-benzoylaminobutyl)-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-benzo[e]indol-6-yl-dimetylkarbamathydroklorid som et beige amorft fast materiale.

MS: m/e (% basistopp) = 435 (M<+>, 7), 273 (100), 259 (8), 105 (27) , 72" (61) .

Eksempel 4 5

Til en løsning av 0,15 g (0,36 mmol) rac-3-[5-aminopentyl)-2 , 3,3a,4, 5,9b-heksahydro-lH-cis-benzo[e]indol-6-yl-di-metyl-karbamatbishydroklorid og 0,06 ml (0,43 mmol) trietylamin i 10 ml metylenklorid, dryppet man 0,05 ml (0,43 mmol) benzoylklorid, løst i 2 ml metylenklorid, og rørte 1 time ved romtemperatur. Deretter ble løsningsmiddelet avdestillert, og resten kromatografert over silikagel med metylenklorid/- metanol/ammoniakkvann 110:8:1. Den oppnådde olje ble løst i etanol og tilsatt etanolisk HCl. Etter inndamping løste man resten i metylenklorid, tørket løsningen med natriumsulfat, filtrerte og avdampet løsningsmiddelet. Man fikk 0,11 g (63%) rac-3-[5-benzoylaminopentyl)-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-cis-benzo[e] indol-6-yl-dimetylkarbamathydroklorid som et beige amorft fast materiale.

MS: m/e (% basistopp) = 449 (M<+>, 3), 273 (66), 200 (8), 105 (44) , 77 (32) , 72 (100) .

Eksempel 4 6

Til en løsning av 1,50 g (0,004 mol) rac-3-[6-aminoheksyl) -2 , 3 , 3a,4,5,9b-heksahydro-lH-cis-benzo[e] indol-6-yl-dimetylkarbamat og 0,7 ml (0,005 mol) trietylamin i 70 ml metylenklorid, dryppet man 0,6 ml benzoylklorid, løst i 5 ml metylenklorid, og rørte 1 time ved romtemperatur. Man helte blandingen over i vandig natriumhydrogenkarbonatløsning, ekstraherte med metylenklorid og kromatograferte over silikagel med metylenklorid/metanol 20:1. De oppnådde 1,24 g fast stoff ble løst i metylenklorid og tilsatt en ekvimolar mengde etanolisk HCl. Etter tørking med natriumsulfat, filtrering og avdamping av løsningsmiddelet i vakuum, fikk man 1,14 g (55%) rac-3-(6-benzoylaminoheksyl)-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-cis-benzo[e]indol-6-yl-dimetylkarbamathydroklorid som et amorft skum.

MS: m/e (% basistopp) = 463 (M<+>, 7), 273 (100), 105 (20), 72 (48) .

Eksempel 47

kaliumkarbonat, 2,46 g (0,016 mol) natriumjodid og 6,1 ml (0,054 mol) benzylklorid i 20 ml etylmetylketon, ble kokt 24 timer med tilbakeløp og deretter helt over i vandig natrium-hydrogenkarbonatløsning, hvoretter det ble ekstrahert med eddiksyreester. Kromatografi over silikagel med metylenklorid/metanol 98:2, ga 8,77 g (60%) rac-3-benzyl-6-metoksy-2 , 3, 3a, 4 , 5, 9b-heksahydro-lH-cis-benzo[e]indol som en fargeløs olje. En liten prøve ble med etanolisk HCl overført til hydrokloridet, smp. 203-206°C.

MS: m/e (% basistopp) = 293 (M<+>, 82), 264 (4), 216 (15), 202 (26), 173 (15), 159 (15), 91 (100).

b) Man kokte 8,55 g (0,029 mol) rac-3-benzyl-6-metoksy-2,3 , 3a,4,5,9b-heksahydro-lH-cis-benzo[e]indol i 100 ml 48%-ig

vandig hydrogenbromidsyre i 1 time med tilbakeløp og avdampet deretter hydrogenbromidsyren i vakuum. Resten ble slemmet opp i 30 ml iskaldt vann, hvoretter det ble filtrert. Etter tørking av filtratet fikk man 9,89 g (94%) rac-3-benzyl-2,3,-3a,4,5,9b-heksahydro-lH-cis-benzo[e]indol-6-ol-hydrobromid som beige krystaller med smp. 237-239°C.

MS: m/e (% basistopp) = 279 (M<+>, 79), 202 (17), 188 (28), 159 (19) , 120 (13) , 91 (100) .

c) En blanding av 5,25 g (0,015 mol) rac-3-benzyl-2,3,3a,4,-5,9b-heksahydro-lH-cis-benzo[e]indol-6-ol-hydrobromid, 1,65 ml

(0,018 mol) dimetylkarbamoylklorid, 6,3 ml (0,045 mol) trietylamin og 2,20 g (0,018 mol) 4-dimetylaminopyridin i 250 ml toluen, ble kokt 17 timer med tilbakeløp og deretter helt over i vandig natriumhydrogenkarbonatløsning, hvorpå det ble ekstrahert med eddiksyreester. Kromatografi over silikgagel med eddiksyreester/heksan 1:2, ga en olje (4,5 g) som man løste i 50 ml metylenklorid. Etter tilsetning av 1,6 ml 8,6M etanolisk HCl, behandling med aktivkarbon og natriumsulfat og filtrering, tilsatte man 100 ml eddiksyreester og inndampet til et volum på ca. 40 ml. Det krystalliserte 4,43 g (76%) rac-3-benzyl-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-cis-benzo[e]indol-6-yl-dimetylkarbamathydroklorid med smp. 177-180°C.

MS: m/e"(% basistopp) = 350 (M<+>, 40), 273 (7) , T59 (9), 132 (16), 120_(7), 91 (76), 72 (100).

Eksempel 48

En løsning av 0,60 g (0,0015 mol) rac-N-[5-(cis-1,2,3a,-4,5,9b-heksahydro-6-hydroksy-3H-benzo[e]indol-3-yl)pentyl]-ftalimid, 0,31 ml (0,002 mol) trietylamin og 0,23 ml (0,003 mol) etylisocyanat ble oppvarmet i 4 timer med tilbakeløp, deretter inndampet og helt over i vann, hvoretter det ble ekstrahert med metylenklorid. Den olje som ble tilbake ved inndampingen av ekstraktet, ble kromatografert over aluminiumoksyd (nøytral) med metylenklorid. Man fikk 0,45 g fargeløs olje som med en ekvimolar mengde etanolisk saltsyre ble over-ført til hydrokloridet. Man fikk 0,35 g (46%) rac-3-[5-(1,3 - dioksoisoindolin-2-yl)pentyl]-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-cis-benzo[e]indol-6-yl-etylkarbamathydroklorid som et hvitt amorft pulver.

MS: m/e (% basistopp) = 475 (M<+>, 2), 404 (8), 273 (28), 202

(100), 160 (9).

Eksempel 4 9

a) Man løste 4,0 g (0,01525 mol) 1,2,3,4-tetrahydro-5-metoksy-2-okso-l-naftyleddiksyreetylester i 80 ml toluen, tilsatte 3,0 ml (0,03 05 mol) cyklopentylamin og kokte i 4 0 timer med vannutskiller. Etter inndamping ble resten hydrogenert med 1,2 g Raney-nikkel i 500 ml etanol ved 120°C og 140 bar i løpet av 10 timer. Produktet ble kromatografert over silikagel med cykloheksan/eter 1:1. Man fikk 2,0 g (46%) rac-cis-3 -cyklopentyl-1 , 3,3a,4,5,9b-heksahydro-6-metoksy-2H-benzo-[e]indol-2-on som hvite krystaller med smp. 84-88°C. b) 0,53 g (0,014 mol) litiumaluminiumhydrid ble slemmet opp i 25 ml THF under argon. Man dryppet til en løsning av 2,0 g (0,007 mol) rac-cis-3-cyklopentyl-l,3,3a,4,5,9b-heksahydro-6-metoksy-2H-benzo[e]indol-2-on i 50 ml THF og kokte 1 time med tilbakeløp. Forsiktig dryppet man til 10 ml av en mettet vandig NH4C1-løsning og filtrerte fra. Man rystet ut filtratet med eddiksyreester, vasket den organiske fase med vann, tørket den med MgS04, filtrerte og inndampet filtratet. Man fikk 1,8 g (95%) oljeaktig rac-cis-3-cyklopentyl-2,3,3a,-4,5, 9b-heksahydro-6-metoksy-lH-benzo [e] indol. ~"~ c) 1,8 3 (0,0066 mol) rac-cis-3-cyklopentyl-2_j_3 , 3a, 4 , 5 , 9b-heksahydro-6-metoksy-lH-benzo[e]indol ble løst i 0,2 liter

48%-ig vandig HBr og kokt 1 time med tilbakeløp. Blandingen ble avkjølt og inndampet, hvoretter man tilsatte 10 0 ml av en vandig NaHC03-løsning og litt 2N NaOH-løsning, rystet ut tre ganger med CH2C12 og tørket ekstraktene med MgS04, filtrerte og inndampet. De brune krystaller (1,7 g) ble løst i 30 ml etanol. Man dryppet til 1,3 ml (0,0075 mol) 5,8N etanolisk HCl-løsning og rørte i 1 time ved romtemperatur og 1 time ved 0°C. De utskilte krystaller ble frafiltrert og vasket med

eddiksyreester. Man fikk 1,65 g (85%) rac-cis-3-cyklopentyl-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-benzo[e] indol-6-ol-hydroklorid som lyserosa krystaller med smp. 256-258°C.

d) 0,5 g (0,0017 mol) rac-cis-3-cyklopentyl-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-benzo[e]indol-6-ol-hydroklorid, løst i 30 ml

vann, ble nøytralisert med 0,6 ml 2N natronlut og ekstrahert med eter. Man vasket den organiske fase med vann, tørket den over Na2S04, filtrerte og inndampet filtratet. Den faste rest ble løst i 5 ml varm THF, hvoretter det ble fortynnet med 45 ml toluen. Deretter tilsatte man i rekkefølge 0,18 g (0,25 ml, 0,0018 mol) trietylamin, 21 mg (170 /xmol, 0,1 ekv.) 4-dimetylaminopyridin og tilslutt dråpevis 0,16 ml (0,0018 mol) klormaursyredimetylamid. Blandingen ble kokt 5 timer med tilbakeløp, deretter avkjølt, helt over i vann og rystet ut med toluen. Man vasket den organiske fase med vann, tørket den med Na2S04, filtrerte, dampet inn filtratet og kromatograferte resten over 220 g silikagel med metanol/eddiksyre-ester 9:1. Den oppnådde olje (0,49 g) ble løst i 10 ml etanol. Man dryppet til 0,3 ml (0,0015 mol) 4,93N etanolisk HCl-løsning og inndampet. rac-cis-3-cyklopentyl-2,3,3a,4,-5,9b-heksahydro-lH-benzo[e]indol-6-yl-dimetylkarbamathydrokloridet krystalliserte ut fra etanol/eter. Utbytte: 0,47 g (84%), hvite krystaller med smp. 215-127°C.

Eksempel 50

a) En oppslemming av 150 g (0,7 mol) 1,3,4,5-tetrahydro-6-metoksy-2H-benzo[e]indol-2-on i 1,5 liter metylenklorid, ble

tilsatt 333 ml (2,1 mol) trietylsilan og deretter ved 0°C dråpevislangsomt og under omrøring tilsatt 24_0 ml trifluoreddiksyre. Etter 3 timers omrøring, ble under avkjøling langsomt tilsatt 400 ml 20%-ig natronlut, inntil det var oppnådd en pH på 14. Deretter helte man blandingen i vann og ekstraherte med metylenklorid. Den organiske fase ble vasket med koksaltløsning, tørket med natriumsulfat, filtrert og inndampet. Resten ble tilsatt 500 ml eter, hvorpå det faste materialet ble frafiltrert og tørket ved 50°C/20 Torr. Man fikk 123 g (81%) rac-cis-1,3,3a,4,5,9b-heksahydro-6-metoksy-2H-benzo[e]indol-2-on med smp. 192-194°C. I tynnsjiktkromato-

gram (silikagel, eddiksyreester) viste materialet en rf-verdi på 0,14.

Ut i fra 1 g av materialet kunne ved kromatografi på silkagel med eddiksyreester/heksan 1:2, isoleres 15 mg rac-trans-1,3,3a,4,5,9b-heksahydro-6-metoksy-2H-benzo[e]indol-2-on med smp. 265-270°C, som i tynnsjiktkromatogram (silikagel, eddiksyreester) hadde en rf-verdi på 0,27. b) Av 64,1 g av materialet ovenfor ble på samme måte som beskrevet i Eksempel 1 c) ved hjelp av 22,4 g litiumaluminiumhydrid, oppnådd 58,8 g (98%) av en grå olje som krystalliserte i kjøleskapet; smp. av hydrokloridet 226-231°C. c) Av tilsammen 337 g av materialet ovenfor og tilsammen 394 g 2-cykloheksyletylbromid ble på samme måte som beskrevet i Eksempel ld) i to omganger, oppnådd tilsammen 626 g av en brun olje inneholdende faste partikler, hvorifra ved behandling med etanolisk HCl ble oppnådd tilsammen 413 g (71%) fargeløse krystaller av det tilsvarende hydroklorid. d) Av 155 g av materialet ovenfor ble på samme måte som beskrevet i Eksempel e), oppnådd 144 g av en brun olje. e) En løsning av 234 g (-)-2,2 ' -(1,1-binaftyl)fosforsyre i 2,35 liter etanol og 1,55 liter kloroform ble oppvarmet og tilsatt en løsning av 336 g av det ifølge Eksempel 50 d) oppnådde materiale i 500 ml etanol. Deretter ble avdestillert 2,4 liter løsningsmiddel, hovedsakelig kloroform, hvorpå løsningen ble avkjølt og krystallisasjon inntrådte. Oppslemmingen ble oppbevart over ukeslutten i kjøleskap og deretter filtrert. Filterresten ble vasket med eddiksyreester og eter og tørket ved 50°C/20 Torr, hvorved det ble^ oppnådd 463 g fargeløse krystaller med et enantiomerforhold (ifølge gass-kromatografi etter ekstraksjon av en prøve på 300 mg med vandig ammoniakk/eter) på 63% av (+)- og 37% av (-)-enantio-meren.

Det oppnådde materialet ble løst under oppvarming i 3 liter etanol og 4,2 liter kloroform. Deretter ble 1,3 liter kloroform avdestillert, hvorpå krystallisasjon inntrådte ved omrøring over natten ved romtemperatur. Oppslemmingen ble avkjølt til 0°C og deretter filtrert. Filterresten ble vasket med eddiksyreester og eter og tørket ved 50°C/20 Torr. Man fikk 253 g fargeløse krystaller; enantiomerforhold 89:11. Morluten ble inndampet til et volum på ca. 2 liter, og man fikk ytterligere 200 g fargeløse krystaller. Begge krystall-fraksjonene ble slått sammen, og det viste seg senere at enantiomerforholdet ved denne andre krystallisasjon var 48:52.

En tredje krystallisasjon (2,5 liter etanol og 3,5 liter kloroform) ga 288 g krystaller, enantiomerforhold 89:11.

En fjerde krystallisasjon (2,3 liter etanol og 3,5 liter kloroform) ga 239 g krystaller; enantiomerforhold 97:3.

En femte krystallisasjon (2 liter etanol og 4 liter kloroform) ga 22 9 g krystaller; enantiomerforhold 98,8:1,2.

En sjette krystallisasjon (1,8 liter etanol og 4,5 liter kloroform) ga 222 g krystaller; enantiomerforhold 99,4:0,6.

En syvende krystallisasjon (1,7 liter etanol og 4,5 liter kloroform ga 217 g krystaller; enantiomerforhold 99,6:0,4.

En åttende krystallisasjon (1,7 liter etanol og 4,5 liter kloroform) ga 212 g krystaller; enantiomerforhold 99,85:0,15.

Det oppnådde materialet ble slemmet opp i ca. 5 liter eddiksyreester og ekstrahert med en blanding av ca. 4 liter vann og 4 liter 25%-ig ammoniumhydroksydløsning. Den organiske fase ble ekstrahert seks ganger med 2,5%-ig ammoniumhydroksydløsning, og samtlige vandig faser ble ekstrahert tre ganger med eddiksyreester. De samlede organiske faser ble tørket med natriumsulfat og inndampet, og man fikk 86,4 g (51%) krystallinsk materiale,

f) En oppslemming av 70 g (0,23 mol) av det oppnådde materialet i 2 liter toluen, ble tilsatt 39 ml (0,28 mol) trietylamin og 34,3 g (0,28 mol) 4-dimetylaminopyridin. Til den oppståtte homogene blanding ble tilsatt 25,3 ml (0,28 mol) dimetylkarbamoylklorid. Deretter ble oppvarmet med tilbakeløp i 4 timer, hvoretter man dampet av løsningsmiddelet, tok opp resten i eddiksyreester og deretter ekstraherte to ganger med vann og deretter med koksaltløsning. De vandige faser ble ekstrahert tre ganger med eddiksyreester, hvorpå de organiske faser ble slått sammen, tørket med natriumsulfat, filtrert og inndampet. Den olje som ble tilbake som rest (103 g), ble kromatografert på 3 kg silikagel med eddksyreester/n-heksan 1:1.

Derved fikk man som første produkt 80,8 g (85%) av en fargeløs olje, som ble tatt opp i 200 ml etanol og under avkjøling i isbad ble tilsatt 30 ml 8,6M etanolisk HCl. Den svakt røde løsning ble inndampet, og resten ble på nytt tatt opp i 600 ml etanol, hvorpå løsningen etter behandling med 8 g aktivkarbon og filtrering, ble inndampet. Resten ble tatt opp i 600 ml eddiksyreester, hvoretter det faste materialet ble frafiltrert og tørket ved 50°C/20 Torr. Man fikk 75 g (79%)

(+)-cis-3-(2-cykloheksyletyl)-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-1H-benzo[e]indol-6-yl-dimetylkarbamathydroklorid i form av farge-løse krystaller med smp. 205-207°C; la^ = +28,97°C (c=0,7% i metanol).

Som det andre produkt fikk man 5,5 g (+)-trans-3-(2-cykloheksyletyl)-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-benzo[e]indol-6-yl-dimetylkarbamat med smp. 110-112°C; [ cxf^ = +7,6°C (c = 0,8% i metanol).

Eksempel A

Forbindelser ifølge oppfinnelsen og/eller farmasøytisk anvendbare syreaddisjonssalter derav, kan anvendes som beskrevet i det følgende som virkestoffer til fremstilling av galeniske administrasjonsformer.

a) Mvkqelatinkapsler å 5 mg:

Virkestoffet løses under egnede sikkerhetsforhold i en varm smelte av de øvrige materialer. Løsningen blir avtappet maskinelt i mykgelatinkapsler av egnet størrelse. b) Hardgelatinkapsler å 2 0 mg:

De siktede og blandede bestanddeler blir avtappet i

kapsler av egnet størrelse,

c) Lakktabletter å 200 mg:

Sammensetning:

Lakksj ikt:

Det siktede virkestoff blandes med mikrokrystallinsk cellulose. Blandingen granuleres med en løsning av polyvinylpyrrolidon i vann. Granulatet blandes med modifisert stivelse og magnesiumstearat. Blandingen presses til kjerner av 250 mg vekt. Kjernene lakkeres med en løsning/suspensjon av oven-nevnte sammensetning. d) Sachets ( puter) å 50 mer:

Virkestoffet blandes med laktose, mikrokrystallinsk

cellulose og natriumkarboksymetylcellulose. Blandingen granuleres med en løsning av polyvinylpyrrolidon i vann.

Granulatet blandes med magnesiumstearat og aromastoffer. Blandingen tappes i puter av egnet størrelse.

Claims

1. cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-benzo[e]indol-derivater karakterisert ved den generelle formel

hvori R<1> betyr en rest med formelen -0-CO-NR<4>R5, R2 betyr lavere alkyl, lavere cykloalkyl eller lavere alkyl substituert med lavere cykloalkyl, eventuelt med lavere alkoksy eller halogen substituert benzoyl, fenyl, eventuelt med lavere alkylsulfonyl substituert benzoylamino, eventuelt med en eller flere okso eller lavere alkyl substituert piperidino-, morfolino-, iso-indolinyl- eller oktahydroisokinolyl,R<3> betyr hydrogen eller lavere alkyl, R<4> betyr lavere alkyl, og R<5> betyr hydrogen eller lavere alkyl, tilsvarende trans-isomerer eller cis-trans-isomerblandinger og farmasøytisk anvendbare syreaddisjonssalter derav. 2. cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-benzo[e]indol-derivater ifølge krav 1, karakterisert ved at R<2> betyr lavere alkyl eller lavere alkyl substituert med lavere cykloalkyl, eventuelt med lavere alkoksy eller halogen substituert benzoyl, fenyl, eventuelt med lavere alkylsulfonyl substituert benzoylamino, eventuelt med en eller flere okso eller lavere-alkyl substituert pripridino-, morfolino-, isoindolinyl- eller oktahydroisokinolyl, og farmasøytisk anvendbare syreaddisjons-salter derav. 3. Forbindelser ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at R<1> sitter i 6- eller 9-stilling, R<4> betyr metyl, etyl, propyl eller butyl, og R<5> betyr hydrogen eller R<4> betyr metyl, og R<5> etyl eller R<4> og R<5> begge betyr metyl, R<2> betyr n-propyl, 3-metylbutyl, cyklopentyl, cykloheksylmetyl, 2-cykloheksyletyl, 3-cykloheksylpropyl, 4-cykloheksylbutyl, 2-cyklopentyletyl, benzyl, 2-fenyletyl, 3-fenylpropyl, 3- benzoylpropyl, 4-benzoylbutyl, 3 -(4-metoksybenzoyl)propyl, 4- (3,4-dimetetoksybenzoyl)butyl, 5-(3,4-dimetoksybenzoyl)-pentyl, 3-(4-fluorbenzoyl)propyl, 4-benzoylaminobutyl, 5-benzoylaminopentyl, 6-benzoylaminoyheksyl, 4-(4^metansulfonyl-benzoylamino) butyl, 5-(4-metansulfonylbenzoylamino)pentyl, 6-(4-metansulfonylbenzoylamino)heksyl, 4-aminobutyl, 5-aminopentyl, 6-aminoheksyl, 2-morfolin-4-yl-etyl, 3-morfolin-4-ylpropyl, 2-piperidin-l-yletyl, 3-piperidin-l-ylpropyl, 4-(1,3-dioksoisoindolin-l-yl)butyl, 5-(1,3-dioksoisoindolin-l-yl)-pentyl, 6-(1,3-dioksoisoindolin-l-yl)heksyl, 5-(1,3-diokso-oktahydro-cis-isoindolin-2-yl)pentyl, 4-(4,4-dimetyl-2,6-dioksopiperidin-1-yl)butyl, 5-(4,4-dimetyl-2,6-dioksopiperi-din-l-yl) pentyl , 6-(4,4-dimetyl-2,6-dioksopiperidin-l-yl)-heksyl, 4-(l-oksoisoindolin-2-yl)butyl, 5-(l-oksoisoindolin-2- yl)pentyl eller 6-(l-oksoisoindolin-2-yl)pentyl og R<3> betyr hydrogen eller metyl.4. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at den er (+)-cis-3-(2-cykloheksyletyl)-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-benzo[e]indol-6-yl-dimetylkarbamat. 5. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at den er valgt fra (-)-cis-3-(2-cykloheksyletyl)-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-benzo[e]indol-6-yl-dimetylkarbamat, og rac-cis-3-(2-cykloheksyletyl)-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-benzo[e]indol-6-yl-dimetylkarbamat. 6. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at den er valgt fra rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-3-(4-ftalimidobutyl)-1H-benzo[e]indol-6-yl-dimetylkarbamat, rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-3 -(6-ftalimidobutyl)-1H-benzo[e]indol-6-yl-dimetylkarbamat, rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-3-(2-morfolinoetyl)-1H-benzo[e]indol-6-yl-dimetylkarbamat, rac-2,3,3aa,4,5,9ba-heksahydro-la-metyl-3-propyl-1H-benzo[e]indol-6-yl-dimetylkarbamat, rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-3-propyl-lH-benzo[e]-indol-9-yl-dimetylkarbamat, (+)-3-(2-cykloheksyletyl)-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-benzo[e]indol-6-yl-metylkarbamat, (+)-3-(2-cykloheksyletyl)-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-benzo[e]indol-6-yl-propylkarbamat, (+)-3-(2-cykloheksyletyl)-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-benzo[e]indol-6-yl-etylmetylkarbamat, rac-3-cykloheksylmetyl-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-benzo[e]indol-6-yl-dimetylkarbamat, rac-3-(3-cykloheksylpropyl)-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-benzo[e]indo-6-yl-dimetylkarbamat, rac-3-(4-cykloheksylbutyl)-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-benzo[e]indol-6-yl-dimetylkarbamat og rac-3-(2-cyklopentyletyl)-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-lH-benzo[e]indol-6-yl-dimetylkarbamat. 7. Legemiddel,karakterisert ved at det inneholder en forbindelse ifølge ett av kravene 1 til 6, og en inert bærer, spesielt til behandling eller profylakse av kognitive forstyrrelser og senil demens (spesielt Alzheimer-sykdom) og til forbedring av hukommelses-ytelsen.