CZ381092A3 - Indole derivatives, process of their preparation and medicaments based thereon - Google Patents
Indole derivatives, process of their preparation and medicaments based thereon Download PDFInfo
- Publication number
- CZ381092A3 CZ381092A3 CS923810A CS381092A CZ381092A3 CZ 381092 A3 CZ381092 A3 CZ 381092A3 CS 923810 A CS923810 A CS 923810A CS 381092 A CS381092 A CS 381092A CZ 381092 A3 CZ381092 A3 CZ 381092A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- cis
- benzo
- hexahydro
- rac
- indol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 title abstract 2
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 323
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 17
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 16
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 13
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 8
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000005239 aroylamino group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- -1 cyclic amino- Chemical class 0.000 claims description 216
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 54
- JEYXDYNMDRWXJC-UHFFFAOYSA-N CN(C)C(=O)OC1=CC=C2C=CNC2=C1 Chemical compound CN(C)C(=O)OC1=CC=C2C=CNC2=C1 JEYXDYNMDRWXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 34
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 26
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- PXZQEOJJUGGUIB-UHFFFAOYSA-N isoindolin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NCC2=C1 PXZQEOJJUGGUIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000007334 memory performance Effects 0.000 claims description 7
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- YNZFSOVHUUFVKH-YADHBBJMSA-N [(3aS,9bR)-3-(2-cyclohexylethyl)-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indol-6-yl]methyl-methylcarbamic acid Chemical compound CN(CC1=C2CC[C@H]3[C@@H](C2=CC=C1)CCN3CCC4CCCCC4)C(=O)O YNZFSOVHUUFVKH-YADHBBJMSA-N 0.000 claims description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- TZNXWQFAUAVKND-BVAGGSTKSA-N [(3aS,9bR)-3-[6-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)hexyl]-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indol-6-yl]methyl-methylcarbamic acid Chemical compound CN(CC1=C2CC[C@H]3[C@@H](C2=CC=C1)CCN3CCCCCCN4C(=O)C5=CC=CC=C5C4=O)C(=O)O TZNXWQFAUAVKND-BVAGGSTKSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- XKNYDTLTVJAIJD-RTWAWAEBSA-N [(3aS,9bR)-3-(2-cyclohexylethyl)-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indol-6-yl]methylcarbamic acid Chemical compound C1CCC(CC1)CCN2CC[C@H]3[C@@H]2CCC4=C(C=CC=C34)CNC(=O)O XKNYDTLTVJAIJD-RTWAWAEBSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- LJTNQTHDJSXZBM-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-1H-benzo[e]indol-6-yl N,N-dimethylcarbamate Chemical compound C1CNC2CCC3=C(C12)C=CC=C3OC(N(C)C)=O LJTNQTHDJSXZBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 abstract description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 125000005462 imide group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000006993 memory improvement Effects 0.000 abstract 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 512
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 432
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 297
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 265
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 246
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 192
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 177
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 143
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 130
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 118
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 117
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 117
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 111
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 101
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 100
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 91
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 91
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 89
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 89
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- 239000002585 base Substances 0.000 description 77
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 68
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 66
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 65
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 65
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 62
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 57
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 55
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 50
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000000047 product Substances 0.000 description 39
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 38
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 36
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 36
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 31
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 28
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 25
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 25
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 20
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 19
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 16
- 239000000463 material Substances 0.000 description 16
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HDPXRRBHNJGDJG-UHFFFAOYSA-N Cl.CN(C(=O)OC1=CC=C2C=CNC2=C1)C Chemical compound Cl.CN(C(=O)OC1=CC=C2C=CNC2=C1)C HDPXRRBHNJGDJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 15
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 14
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 14
- MLYIUHOUXKYDNT-PWSUYJOCSA-N (3aS,9bR)-6-methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-1H-benzo[e]indole Chemical compound COC1=CC=CC=2[C@H]3CCN[C@H]3CCC21 MLYIUHOUXKYDNT-PWSUYJOCSA-N 0.000 description 13
- XAWPKHNOFIWWNZ-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-6-ol Chemical compound OC1=CC=C2C=CNC2=C1 XAWPKHNOFIWWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 13
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 13
- CMZHFAQXILXZNA-MJGOQNOKSA-N (3as,9br)-3-(2-cyclohexylethyl)-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indol-6-ol Chemical compound C([C@@H]1C=2C=CC=C(C=2CC[C@@H]11)O)CN1CCC1CCCCC1 CMZHFAQXILXZNA-MJGOQNOKSA-N 0.000 description 12
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 12
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 8
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 7
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- ZGBUJKAZQOPWGZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(5-methoxy-2-oxo-3,4-dihydro-1h-naphthalen-1-yl)acetate Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)OCC)C(=O)CCC2=C1OC ZGBUJKAZQOPWGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AJBWNNKDUMXZLM-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 AJBWNNKDUMXZLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SVELAMGWKIVPQN-NSLUPJTDSA-N [(3aS,9bR)-3-(2-cyclohexylethyl)-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indol-6-yl]methyl-methylcarbamic acid hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H]1C=2C=CC=C(C=2CC[C@@H]11)CN(C)C(O)=O)CN1CCC1CCCCC1 SVELAMGWKIVPQN-NSLUPJTDSA-N 0.000 description 4
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QXNCRJVBIMSYRT-UHFFFAOYSA-N isoindole-1,3-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 QXNCRJVBIMSYRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 3
- ATBGWANMMRTMLX-MNOVXSKESA-N (3aS,9bR)-6-methoxy-1,3,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indol-2-one Chemical compound COC1=CC=CC=2[C@H]3CC(N[C@H]3CCC21)=O ATBGWANMMRTMLX-MNOVXSKESA-N 0.000 description 3
- OQURWGJAWSLGQG-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanatopropane Chemical compound CCCN=C=O OQURWGJAWSLGQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TXVLRUUCFLXUPI-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e]indol-2-one Chemical compound N1C(=O)CC2=C1CCC1=C2C=CC=C1OC TXVLRUUCFLXUPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZJWHUBXRWMBSMV-UHFFFAOYSA-N Cl.OC1=CC=C2C=CNC2=C1 Chemical compound Cl.OC1=CC=C2C=CNC2=C1 ZJWHUBXRWMBSMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 3
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NOGUVXJKMUBGDR-MOPGFXCFSA-N [(3aS,9bR)-3-(3-methylbutyl)-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indol-6-yl]methyl-methylcarbamic acid Chemical compound CC(C)CCN1CC[C@H]2[C@@H]1CCC3=C(C=CC=C23)CN(C)C(=O)O NOGUVXJKMUBGDR-MOPGFXCFSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- PCDHSSHKDZYLLI-UHFFFAOYSA-N butan-1-one Chemical compound CCC[C]=O PCDHSSHKDZYLLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N indol-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(=O)C=C21 QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- OFBLAAHAENUFKV-ZFNKBKEPSA-N (3aS,9bR)-3-(2-cyclohexylethyl)-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indol-6-ol hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H]1C=2C=CC=C(C=2CC[C@@H]11)O)CN1CCC1CCCCC1 OFBLAAHAENUFKV-ZFNKBKEPSA-N 0.000 description 2
- IKNMPWVJAFCFOC-MJGOQNOKSA-N (3aS,9bR)-3-(2-phenylethyl)-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indol-6-ol Chemical compound C1(=CC=CC=C1)CCN1CC[C@@H]2C3=C(CC[C@H]12)C(=CC=C3)O IKNMPWVJAFCFOC-MJGOQNOKSA-N 0.000 description 2
- LKBFECJKYMRJBN-QUCCMNQESA-N (3aS,9bR)-3-(3-cyclohexylpropyl)-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indol-6-ol Chemical compound C1(CCCCC1)CCCN1CC[C@@H]2C3=C(CC[C@H]12)C(=CC=C3)O LKBFECJKYMRJBN-QUCCMNQESA-N 0.000 description 2
- SRVYLYFAXOMCRS-MJGOQNOKSA-N (3aS,9bR)-3-(3-cyclopentylpropyl)-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indol-6-ol Chemical compound C1(CCCC1)CCCN1CC[C@@H]2C3=C(CC[C@H]12)C(=CC=C3)O SRVYLYFAXOMCRS-MJGOQNOKSA-N 0.000 description 2
- XDTANFMOOXYNLX-QUCCMNQESA-N (3aS,9bR)-3-(3-cyclopentylpropyl)-6-methoxy-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indole Chemical compound C([C@@H]1C=2C=CC=C(C=2CC[C@@H]11)OC)CN1CCCC1CCCC1 XDTANFMOOXYNLX-QUCCMNQESA-N 0.000 description 2
- QTLHLLNZGHENFX-ZBFHGGJFSA-N (3aS,9bR)-3-(3-methylbutyl)-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indol-6-ol Chemical compound CC(CCN1CC[C@@H]2C3=C(CC[C@H]12)C(=CC=C3)O)C QTLHLLNZGHENFX-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 2
- ACIJHAZZVWEIEX-WBVHZDCISA-N (3aS,9bR)-3-cyclopentyl-6-methoxy-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indole Chemical compound C1(CCCC1)N1CC[C@@H]2C3=C(CC[C@H]12)C(=CC=C3)OC ACIJHAZZVWEIEX-WBVHZDCISA-N 0.000 description 2
- PJOWJCSXNMGBOG-CVEARBPZSA-N (3aS,9bR)-3-cyclopentyl-6-methoxy-3a,4,5,9b-tetrahydro-1H-benzo[e]indol-2-one Chemical compound C1(CCCC1)N1C(C[C@@H]2C3=C(CC[C@H]12)C(=CC=C3)OC)=O PJOWJCSXNMGBOG-CVEARBPZSA-N 0.000 description 2
- YOANZQZDVAEUIO-QUCCMNQESA-N (3aS,9bR)-6-methoxy-3-(2-phenylethyl)-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indole Chemical compound COC1=CC=CC=2[C@H]3CCN([C@H]3CCC21)CCC2=CC=CC=C2 YOANZQZDVAEUIO-QUCCMNQESA-N 0.000 description 2
- GSXSIFLWRSXTAY-MJGOQNOKSA-N (3aS,9bR)-6-methoxy-3-(2-piperidin-1-ylethyl)-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indole Chemical compound COC1=CC=CC=2[C@H]3CCN([C@H]3CCC21)CCN2CCCCC2 GSXSIFLWRSXTAY-MJGOQNOKSA-N 0.000 description 2
- VUKJBNUKLLGULS-HIFRSBDPSA-N (3as,9br)-6-methoxy-3-propyl-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indole Chemical compound C1=CC=C2[C@H]3CCN(CCC)[C@H]3CCC2=C1OC VUKJBNUKLLGULS-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 2
- HPUKPOAWHHZLIX-KBPBESRZSA-N (3as,9br)-9-methoxy-3-propyl-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indole Chemical compound C1=CC(OC)=C2[C@H]3CCN(CCC)[C@H]3CCC2=C1 HPUKPOAWHHZLIX-KBPBESRZSA-N 0.000 description 2
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trichloroethane Chemical compound ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BYROBVPJVFUGFX-AEFFLSMTSA-N 1-[(3aS,9bR)-6-methoxy-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indol-3-yl]-2-cyclopentylethanone Chemical compound C1(CCCC1)CC(=O)N1CC[C@@H]2C3=C(CC[C@H]12)C(=CC=C3)OC BYROBVPJVFUGFX-AEFFLSMTSA-N 0.000 description 2
- GYLGUGMHEHVOIX-OCCSQVGLSA-N 1-[(3aS,9bR)-6-methoxy-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indol-3-yl]propan-1-one Chemical compound COC1=CC=CC=2[C@H]3CCN([C@H]3CCC21)C(CC)=O GYLGUGMHEHVOIX-OCCSQVGLSA-N 0.000 description 2
- JRQAAYVLPPGEHT-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethylcyclohexane Chemical compound BrCCC1CCCCC1 JRQAAYVLPPGEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NILLIUYSJFTTRH-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1CCCC1 NILLIUYSJFTTRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUKTUEOOOXEFML-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(OC)CCC2=C1 ZUKTUEOOOXEFML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- LYUQWQRTDLVQGA-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropylamine Chemical compound NCCCC1=CC=CC=C1 LYUQWQRTDLVQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CRWJQKJNKYLQAB-CLRXKPRGSA-N 4-[2-[(3aS,9bR)-6-methoxy-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indol-3-yl]ethyl]morpholine hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC=2[C@H]3CCN([C@H]3CCC21)CCN2CCOCC2 CRWJQKJNKYLQAB-CLRXKPRGSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- MDAIAXRTLTVEOU-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1C(=O)CCC2=C1C=CC=C2OC MDAIAXRTLTVEOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPJUHLQEIGCEOI-UHFFFAOYSA-N Br.N1C=CC2=CC=C(C=C12)O Chemical compound Br.N1C=CC2=CC=C(C=C12)O NPJUHLQEIGCEOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GFWMVKPTFRCZLF-UHFFFAOYSA-N CN(C(OC1=CC=CC=2C=3C=CNC3C=CC21)=O)C Chemical compound CN(C(OC1=CC=CC=2C=3C=CNC3C=CC21)=O)C GFWMVKPTFRCZLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical compound NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTRUHFLMWGBDPL-RTWAWAEBSA-N [(3aS,9bR)-3-(cyclohexylmethyl)-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indol-6-yl]methyl-methylcarbamic acid Chemical compound CN(CC1=C2CC[C@H]3[C@@H](C2=CC=C1)CCN3CC4CCCCC4)C(=O)O FTRUHFLMWGBDPL-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 2
- DMZKXOJLVVXVAD-SJORKVTESA-N [(3aS,9bR)-3-propyl-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indol-6-yl]methyl-methylcarbamic acid Chemical compound CCCN1CC[C@H]2[C@@H]1CCC3=C(C=CC=C23)CN(C)C(=O)O DMZKXOJLVVXVAD-SJORKVTESA-N 0.000 description 2
- LBBVKMWNNXEHOV-XRVPCZGUSA-N [3-[[(3aS,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-1H-benzo[e]indol-6-yl]methyl]-5-cyclohexylpentyl]carbamic acid Chemical compound C1CCC(CC1)CCC(CCNC(=O)O)CC2=C3CC[C@H]4[C@@H](C3=CC=C2)CCN4 LBBVKMWNNXEHOV-XRVPCZGUSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 2
- XNRHTMDHGDWBGP-UHFFFAOYSA-N carbamic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(O)=O XNRHTMDHGDWBGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- MRQFCJJRLCSCFG-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;formate Chemical compound C[NH2+]C.[O-]C=O MRQFCJJRLCSCFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 2
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N iodoacetamide Chemical compound NC(=O)CI PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 2
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Inorganic materials [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 108010085082 sigma receptors Proteins 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- XKGLSKVNOSHTAD-UHFFFAOYSA-N valerophenone Chemical compound CCCCC(=O)C1=CC=CC=C1 XKGLSKVNOSHTAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- BJULDDXCRSVBCO-QUCCMNQESA-N (3aS,9bR)-3-(2-cyclohexylethyl)-6-methoxy-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indole Chemical compound C1(CCCCC1)CCN1CC[C@@H]2C3=C(CC[C@H]12)C(=CC=C3)OC BJULDDXCRSVBCO-QUCCMNQESA-N 0.000 description 1
- HGDBNXTVPRTDOP-AEFFLSMTSA-N (3aS,9bR)-3-(2-cyclopentylethyl)-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indol-6-ol Chemical compound C1(CCCC1)CCN1CC[C@@H]2C3=C(CC[C@H]12)C(=CC=C3)O HGDBNXTVPRTDOP-AEFFLSMTSA-N 0.000 description 1
- NYNKJHRPAVXVHL-ZFNKBKEPSA-N (3aS,9bR)-3-(2-cyclopentylethyl)-6-methoxy-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indole hydrochloride Chemical compound Cl.C1(CCCC1)CCN1CC[C@@H]2C3=C(CC[C@H]12)C(=CC=C3)OC NYNKJHRPAVXVHL-ZFNKBKEPSA-N 0.000 description 1
- AHIUBASZEIHYLW-CTNGQTDRSA-N (3aS,9bR)-3-(3-cyclohexylpropyl)-6-methoxy-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indole Chemical compound C1(CCCCC1)CCCN1CC[C@@H]2C3=C(CC[C@H]12)C(=CC=C3)OC AHIUBASZEIHYLW-CTNGQTDRSA-N 0.000 description 1
- PYXBVGGYKDYDLN-QUCCMNQESA-N (3aS,9bR)-3-(3-phenylpropyl)-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indol-6-ol Chemical compound C1(=CC=CC=C1)CCCN1CC[C@@H]2C3=C(CC[C@H]12)C(=CC=C3)O PYXBVGGYKDYDLN-QUCCMNQESA-N 0.000 description 1
- JRADUAQQCKYGOH-CTNGQTDRSA-N (3aS,9bR)-3-(4-cyclohexylbutyl)-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indol-6-ol Chemical compound C1(CCCCC1)CCCCN1CC[C@@H]2C3=C(CC[C@H]12)C(=CC=C3)O JRADUAQQCKYGOH-CTNGQTDRSA-N 0.000 description 1
- QDKTXDLTCZTTEB-IRLDBZIGSA-N (3aS,9bR)-3-(4-cyclohexylbutyl)-6-methoxy-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indole Chemical compound C1(CCCCC1)CCCCN1CC[C@@H]2C3=C(CC[C@H]12)C(=CC=C3)OC QDKTXDLTCZTTEB-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 1
- VEBRRLHOHMBYHA-AEFFLSMTSA-N (3aS,9bR)-3-(cyclohexylmethyl)-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indol-6-ol Chemical compound C1(CCCCC1)CN1CC[C@@H]2C3=C(CC[C@H]12)C(=CC=C3)O VEBRRLHOHMBYHA-AEFFLSMTSA-N 0.000 description 1
- ROSSVIOKORCUKL-MJGOQNOKSA-N (3aS,9bR)-3-(cyclohexylmethyl)-6-methoxy-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indole Chemical compound C1(CCCCC1)CN1CC[C@@H]2C3=C(CC[C@H]12)C(=CC=C3)OC ROSSVIOKORCUKL-MJGOQNOKSA-N 0.000 description 1
- JCDDXUGDVSNFNT-OJMBIDBESA-N (3aS,9bR)-3-propyl-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indol-6-ol hydrochloride Chemical compound Cl.C(CC)N1CC[C@@H]2C3=C(CC[C@H]12)C(=CC=C3)O JCDDXUGDVSNFNT-OJMBIDBESA-N 0.000 description 1
- QMBZNXBCGYTTLI-QNTKWALQSA-N (3aS,9bR)-3-propyl-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indol-9-ol hydrochloride Chemical compound Cl.C(CC)N1CC[C@@H]2C3=C(CC[C@H]12)C=CC=C3O QMBZNXBCGYTTLI-QNTKWALQSA-N 0.000 description 1
- CSDSGGRCZDDZJL-MOPGFXCFSA-N (3aS,9bR)-6-methoxy-3-(2-phenylethyl)-3a,4,5,9b-tetrahydro-1H-benzo[e]indol-2-one Chemical compound COC1=CC=CC=2[C@H]3CC(N([C@H]3CCC=21)CCC1=CC=CC=C1)=O CSDSGGRCZDDZJL-MOPGFXCFSA-N 0.000 description 1
- KMPNXMWVGHAXEP-MSOLQXFVSA-N (3aS,9bR)-6-methoxy-3-(2-piperidin-1-ylethyl)-3a,4,5,9b-tetrahydro-1H-benzo[e]indol-2-one Chemical compound COC1=CC=CC=2[C@H]3CC(N([C@H]3CCC21)CCN2CCCCC2)=O KMPNXMWVGHAXEP-MSOLQXFVSA-N 0.000 description 1
- QTYYJHVOFZNOOE-WBVHZDCISA-N (3aS,9bR)-6-methoxy-3-(3-methylbutyl)-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indole Chemical compound COC1=CC=CC=2[C@H]3CCN([C@H]3CCC21)CCC(C)C QTYYJHVOFZNOOE-WBVHZDCISA-N 0.000 description 1
- WUFWWRATPXCXRP-CVEARBPZSA-N (3aS,9bR)-6-methoxy-3-(3-methylbutyl)-3a,4,5,9b-tetrahydro-1H-benzo[e]indol-2-one Chemical compound COC1=CC=CC=2[C@H]3CC(N([C@H]3CCC21)CCC(C)C)=O WUFWWRATPXCXRP-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- FKNFJSXQXGGBPU-CTNGQTDRSA-N (3aS,9bR)-6-methoxy-3-(3-phenylpropyl)-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indole Chemical compound COC1=CC=CC=2[C@H]3CCN([C@H]3CCC21)CCCC2=CC=CC=C2 FKNFJSXQXGGBPU-CTNGQTDRSA-N 0.000 description 1
- UVOXCNCVSFLEPX-STQMWFEESA-N (3as,9br)-3-propyl-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indol-9-ol Chemical compound C1=CC(O)=C2[C@H]3CCN(CCC)[C@H]3CCC2=C1 UVOXCNCVSFLEPX-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQCSGYBVHXFEFG-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromobutyl)-4,4-dimethylpiperidine-2,6-dione Chemical compound CC1(C)CC(=O)N(CCCCBr)C(=O)C1 QQCSGYBVHXFEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AECIGPRUJQYUBJ-UHFFFAOYSA-N 1-(6-bromohexyl)-4,4-dimethylpiperidine-2,6-dione Chemical compound CC1(C)CC(=O)N(CCCCCCBr)C(=O)C1 AECIGPRUJQYUBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIMWFJICEDBMRB-MJGOQNOKSA-N 1-[(3aS,9bR)-6-methoxy-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indol-3-yl]-3-cyclopentylpropan-1-one Chemical compound C1(CCCC1)CCC(=O)N1CC[C@@H]2C3=C(CC[C@H]12)C(=CC=C3)OC BIMWFJICEDBMRB-MJGOQNOKSA-N 0.000 description 1
- WVPRXHHLKSCURT-QUCCMNQESA-N 1-[5-[(3aS,9bR)-6-hydroxy-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indol-3-yl]pentyl]-4,4-dimethylpiperidine-2,6-dione Chemical compound OC1=CC=CC=2[C@H]3CCN([C@H]3CCC=21)CCCCCN1C(CC(CC1=O)(C)C)=O WVPRXHHLKSCURT-QUCCMNQESA-N 0.000 description 1
- VVUNYVOKEUEZHW-CTNGQTDRSA-N 1-[5-[(3aS,9bR)-6-methoxy-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indol-3-yl]pentyl]-4,4-dimethylpiperidine-2,6-dione Chemical compound COC1=CC=CC=2[C@H]3CCN([C@H]3CCC21)CCCCCN2C(CC(CC2=O)(C)C)=O VVUNYVOKEUEZHW-CTNGQTDRSA-N 0.000 description 1
- LDVCUOLNCXDHQO-CTNGQTDRSA-N 1-[6-[(3aS,9bR)-6-hydroxy-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indol-3-yl]hexyl]-4,4-dimethylpiperidine-2,6-dione Chemical compound O=C1CC(C)(C)CC(=O)N1CCCCCCN1[C@@H](CCC=2C3=CC=CC=2O)[C@@H]3CC1 LDVCUOLNCXDHQO-CTNGQTDRSA-N 0.000 description 1
- ZDZHCHYQNPQSGG-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-1-ylnaphthalene Chemical group C1=CC=C2C(C=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)=CC=CC2=C1 ZDZHCHYQNPQSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMHMFHUVIITRHF-RLXJOQACSA-N 11-[2-[4-(tritritiomethyl)piperazin-1-yl]acetyl]-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C1CN(C([3H])([3H])[3H])CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 RMHMFHUVIITRHF-RLXJOQACSA-N 0.000 description 1
- NXMSERABFMBJIC-UHFFFAOYSA-N 1H-indol-6-yl N-ethylcarbamate Chemical compound C(C)NC(OC1=CC=C2C=CNC2=C1)=O NXMSERABFMBJIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXFWTIGUWHJKDD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromobutyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCCBr)C(=O)C2=C1 UXFWTIGUWHJKDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKVHAKICMNABGB-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromopentyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCCCBr)C(=O)C2=C1 QKVHAKICMNABGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAZFTIPKNPTDIO-UHFFFAOYSA-N 2-(6-bromohexyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCCCCBr)C(=O)C2=C1 OAZFTIPKNPTDIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPRYZSXGAWVSHI-YADHBBJMSA-N 2-[(3aS,9bR)-3-(2-cyclohexylethyl)-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indol-6-yl]ethylcarbamic acid Chemical compound C1CCC(CC1)CCN2CC[C@H]3[C@@H]2CCC4=C(C=CC=C34)CCNC(=O)O PPRYZSXGAWVSHI-YADHBBJMSA-N 0.000 description 1
- RDXPGEUBNOFOCW-OFNKIYASSA-N 2-[5-[(3aS,9bR)-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indol-3-yl]pentyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1CN([C@H]2CCC3=C([C@@H]12)C=CC=C3)CCCCCN3C(C=1C(C3=O)=CC=CC1)=O RDXPGEUBNOFOCW-OFNKIYASSA-N 0.000 description 1
- XYXSQAHEKIVPLB-YKSBVNFPSA-N 2-[6-[(3aS,9bR)-6-methoxy-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indol-3-yl]hexyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound COC1=CC=CC=2[C@H]3CCN([C@H]3CCC21)CCCCCCN2C(C=1C(C2=O)=CC=CC1)=O XYXSQAHEKIVPLB-YKSBVNFPSA-N 0.000 description 1
- KPRPFTOLWQQUAV-OCVAFRRMSA-N 2-amino-N-(4-hydroxy-1-bicyclo[2.2.2]octanyl)-5-[4-[(1R,5S)-3-(oxan-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]phenyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=C(C(=O)NC23CCC(CC2)(CC3)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@@]12CN(C[C@H]2C1)C1CCOCC1 KPRPFTOLWQQUAV-OCVAFRRMSA-N 0.000 description 1
- PFSLCDNYNJTYDO-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentylpropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(C)C1CCCC1 PFSLCDNYNJTYDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1CCCCC1 CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZQVEGOXJYTLLB-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCC1CCCC1 SZQVEGOXJYTLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJRDHCJQGDXRIF-YADHBBJMSA-N 3-cyclopentylpropyl N-[[(3aS,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-1H-benzo[e]indol-6-yl]methyl]-N-methylcarbamate Chemical compound C1(CCCC1)CCCOC(N(CC1=CC=CC=2[C@H]3CCN[C@H]3CCC=21)C)=O FJRDHCJQGDXRIF-YADHBBJMSA-N 0.000 description 1
- UIKUBYKUYUSRSM-UHFFFAOYSA-N 3-morpholinopropylamine Chemical compound NCCCN1CCOCC1 UIKUBYKUYUSRSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUJCWMGBRDBPDL-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethylpiperidine-2,6-dione Chemical compound CC1(C)CC(=O)NC(=O)C1 YUJCWMGBRDBPDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVTHNUJWESOLMW-MJGOQNOKSA-N 4-[3-[(3aS,9bR)-6-methoxy-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indol-3-yl]propyl]morpholine Chemical compound COC1=CC=CC=2[C@H]3CCN([C@H]3CCC21)CCCN2CCOCC2 CVTHNUJWESOLMW-MJGOQNOKSA-N 0.000 description 1
- SELGXAAKRMIWMS-UHFFFAOYSA-N 4-butylisoindole-1,3-dione Chemical compound CCCCC1=CC=CC2=C1C(=O)NC2=O SELGXAAKRMIWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXAOUYGZEOZTJO-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-(4-fluorophenyl)butan-1-one Chemical compound FC1=CC=C(C(=O)CCCCl)C=C1 HXAOUYGZEOZTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHEFQKHLHFXSBR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-phenylbutan-1-one Chemical compound ClCCCC(=O)C1=CC=CC=C1 GHEFQKHLHFXSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHKNFPQRVQCNQY-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfonylbenzamide Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(C(N)=O)C=C1 LHKNFPQRVQCNQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGNFWIZBEATIAK-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutylamine Chemical compound NCCCCC1=CC=CC=C1 AGNFWIZBEATIAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPMMLIBJDHHTEK-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-(3,4-dimethoxyphenyl)pentan-1-one Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)CCCCBr)C=C1OC SPMMLIBJDHHTEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTBWBGSIRBQWHC-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1-(3,4-dimethoxyphenyl)hexan-1-one Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)CCCCCBr)C=C1OC FTBWBGSIRBQWHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTYBORAHYUCUMH-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1CC(=O)CC2=C1C=CC=C2OC BTYBORAHYUCUMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNHIGAZGHPQGMR-UHFFFAOYSA-N Br.N1C=CC2=CC=C(C=C12)OC(N(C)C)=O Chemical compound Br.N1C=CC2=CC=C(C=C12)OC(N(C)C)=O ZNHIGAZGHPQGMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPDFJIGNWBBNHV-UHFFFAOYSA-N C1C=NC=2C=CC3=C(C12)C=CC=C3O Chemical compound C1C=NC=2C=CC3=C(C12)C=CC=C3O LPDFJIGNWBBNHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIFJERMTSUPXSB-YADHBBJMSA-N CN(CC1=C2CC[C@H]3[C@@H](C2=CC=C1)CCN3CCCN4CCCCC4)C(=O)O Chemical compound CN(CC1=C2CC[C@H]3[C@@H](C2=CC=C1)CCN3CCCN4CCCCC4)C(=O)O DIFJERMTSUPXSB-YADHBBJMSA-N 0.000 description 1
- FAIGKDHENVFCQJ-PKTZIBPZSA-N CN(CCC1=C2CC[C@H]3[C@@H](C2=CC=C1)CCN3CCC4CCCCC4)C(=O)O Chemical compound CN(CCC1=C2CC[C@H]3[C@@H](C2=CC=C1)CCN3CCC4CCCCC4)C(=O)O FAIGKDHENVFCQJ-PKTZIBPZSA-N 0.000 description 1
- SDAHBXRPTIUEJE-STQMWFEESA-N COC1=CC=CC2=C1[C@H]1CC(N([C@H]1CC2)CCC)=O Chemical compound COC1=CC=CC2=C1[C@H]1CC(N([C@H]1CC2)CCC)=O SDAHBXRPTIUEJE-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- RFPQPZZKJLRNHU-KGLIPLIRSA-N COC1=CC=CC=2[C@H]3CC(N([C@H]3CCC21)CCC)=O Chemical compound COC1=CC=CC=2[C@H]3CC(N([C@H]3CCC21)CCC)=O RFPQPZZKJLRNHU-KGLIPLIRSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- FEXRGAAMNSNYGB-VHNLPELQSA-N Cl.C1(C=2C(C(N1CCCCCCN1CC[C@@H]3C4=C(CC[C@H]13)C(=CC=C4)CN(C(O)=O)C)=O)=CC=CC2)=O Chemical group Cl.C1(C=2C(C(N1CCCCCCN1CC[C@@H]3C4=C(CC[C@H]13)C(=CC=C4)CN(C(O)=O)C)=O)=CC=CC2)=O FEXRGAAMNSNYGB-VHNLPELQSA-N 0.000 description 1
- NRHHADJRGURVNJ-UHFFFAOYSA-N Cl.N1C(=CC2=CC=CC=C12)CN(C(O)=O)C Chemical compound Cl.N1C(=CC2=CC=CC=C12)CN(C(O)=O)C NRHHADJRGURVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007205 Muscarinic M2 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010008407 Muscarinic M2 Receptor Proteins 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUFNLCFGFJOVPC-UHFFFAOYSA-N OC(=O)NCC1=CC=C2C=CNC2=C1 Chemical compound OC(=O)NCC1=CC=C2C=CNC2=C1 OUFNLCFGFJOVPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N OH-Indolxyl Natural products C1=CC=C2C(O)=CNC2=C1 PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 101100015376 Rattus norvegicus Gnaz gene Proteins 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LWTIMMGSHYBSGP-RTWAWAEBSA-N [(3aS,9bR)-3-(2-cyclohexylethyl)-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indol-6-yl]-ethylcarbamic acid Chemical compound CCN(C1=CC=CC2=C1CC[C@H]3[C@@H]2CCN3CCC4CCCCC4)C(=O)O LWTIMMGSHYBSGP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- SDIMLODWRCZLPL-BHDTVMLSSA-N [(3aS,9bR)-3-(2-cyclohexylethyl)-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indol-6-yl]methylcarbamic acid hydrochloride Chemical compound Cl.C1(CCCCC1)CCN1CC[C@@H]2C3=C(CC[C@H]12)C(=CC=C3)CNC(O)=O SDIMLODWRCZLPL-BHDTVMLSSA-N 0.000 description 1
- AWNWVWPNJAFDBU-BHDTVMLSSA-N [(3aS,9bR)-3-(2-cyclopentylethyl)-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indol-6-yl]methyl-methylcarbamic acid hydrochloride Chemical compound Cl.C1(CCCC1)CCN1CC[C@@H]2C3=C(CC[C@H]12)C(=CC=C3)CN(C(O)=O)C AWNWVWPNJAFDBU-BHDTVMLSSA-N 0.000 description 1
- JWJQDUWFFMRCQU-YADHBBJMSA-N [(3aS,9bR)-3-(2-phenylethyl)-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indol-6-yl]methyl-methylcarbamic acid Chemical compound CN(CC1=C2CC[C@H]3[C@@H](C2=CC=C1)CCN3CCC4=CC=CC=C4)C(=O)O JWJQDUWFFMRCQU-YADHBBJMSA-N 0.000 description 1
- DYTZPVUQRZFKGV-RTWAWAEBSA-N [(3aS,9bR)-3-(2-piperidin-1-ylethyl)-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indol-6-yl]methyl-methylcarbamic acid Chemical compound CN(CC1=C2CC[C@H]3[C@@H](C2=CC=C1)CCN3CCN4CCCCC4)C(=O)O DYTZPVUQRZFKGV-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- PQCSCWGUAISZGE-PKTZIBPZSA-N [(3aS,9bR)-3-(3-cyclohexylpropyl)-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indol-6-yl]methyl-methylcarbamic acid Chemical compound CN(CC1=C2CC[C@H]3[C@@H](C2=CC=C1)CCN3CCCC4CCCCC4)C(=O)O PQCSCWGUAISZGE-PKTZIBPZSA-N 0.000 description 1
- IGKFBQGLPJLJCY-PKTZIBPZSA-N [(3aS,9bR)-3-(3-phenylpropyl)-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indol-6-yl]methyl-methylcarbamic acid Chemical compound CN(CC1=C2CC[C@H]3[C@@H](C2=CC=C1)CCN3CCCC4=CC=CC=C4)C(=O)O IGKFBQGLPJLJCY-PKTZIBPZSA-N 0.000 description 1
- YRHAUUAEFQOVFW-RFPXDPOKSA-N [(3aS,9bR)-3-(3-phenylpropyl)-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indol-6-yl]methyl-methylcarbamic acid hydrochloride Chemical compound CN(CC1=C2CC[C@H]3[C@@H](C2=CC=C1)CCN3CCCC4=CC=CC=C4)C(=O)O.Cl YRHAUUAEFQOVFW-RFPXDPOKSA-N 0.000 description 1
- BNOSWDNBZTXLQH-RPWUZVMVSA-N [(3aS,9bR)-3-(4-cyclohexylbutyl)-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indol-6-yl]methyl-methylcarbamic acid Chemical compound CN(CC1=C2CC[C@H]3[C@@H](C2=CC=C1)CCN3CCCCC4CCCCC4)C(=O)O BNOSWDNBZTXLQH-RPWUZVMVSA-N 0.000 description 1
- MUMTYKHVSRRDKY-PKTZIBPZSA-N [(3aS,9bR)-3-(4-oxo-4-phenylbutyl)-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indol-6-yl]methyl-methylcarbamic acid Chemical compound CN(CC1=C2CC[C@H]3[C@@H](C2=CC=C1)CCN3CCCC(=O)C4=CC=CC=C4)C(=O)O MUMTYKHVSRRDKY-PKTZIBPZSA-N 0.000 description 1
- UKLJZDGZQDHMST-RPWUZVMVSA-N [(3aS,9bR)-3-(5-oxo-5-phenylpentyl)-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indol-6-yl]methyl-methylcarbamic acid Chemical compound CN(CC1=C2CC[C@H]3[C@@H](C2=CC=C1)CCN3CCCCC(=O)C4=CC=CC=C4)C(=O)O UKLJZDGZQDHMST-RPWUZVMVSA-N 0.000 description 1
- DEDPBVTZIHLPFR-QPPBQGQZSA-N [(3aS,9bR)-3-[4-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)butyl]-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indol-6-yl]methyl-methylcarbamic acid Chemical compound CN(CC1=C2CC[C@H]3[C@@H](C2=CC=C1)CCN3CCCCN4C(=O)C5=CC=CC=C5C4=O)C(=O)O DEDPBVTZIHLPFR-QPPBQGQZSA-N 0.000 description 1
- LRFGKGWOGUHOCY-RPBOFIJWSA-N [(3aS,9bR)-3-[4-(3-oxo-1H-isoindol-2-yl)butyl]-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indol-6-yl]methyl-methylcarbamic acid Chemical compound CN(CC1=C2CC[C@H]3[C@@H](C2=CC=C1)CCN3CCCCN4CC5=CC=CC=C5C4=O)C(=O)O LRFGKGWOGUHOCY-RPBOFIJWSA-N 0.000 description 1
- WJBKNWMMKDGCCG-PKTZIBPZSA-N [(3aS,9bR)-3-[4-(4-fluorophenyl)-4-oxobutyl]-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indol-6-yl]methyl-methylcarbamic acid Chemical compound CN(CC1=C2CC[C@H]3[C@@H](C2=CC=C1)CCN3CCCC(=O)C4=CC=C(C=C4)F)C(=O)O WJBKNWMMKDGCCG-PKTZIBPZSA-N 0.000 description 1
- PDJHWFQCWFWSCW-RDGATRHJSA-N [(3aS,9bR)-3-[5-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)pentyl]-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indol-6-yl]methyl-methylcarbamic acid Chemical compound CN(CC1=C2CC[C@H]3[C@@H](C2=CC=C1)CCN3CCCCCN4C(=O)C5=CC=CC=C5C4=O)C(=O)O PDJHWFQCWFWSCW-RDGATRHJSA-N 0.000 description 1
- RBXUHGKZXQXKAJ-RPWUZVMVSA-N [(3aS,9bR)-3-[5-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-oxopentyl]-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indol-6-yl]methyl-methylcarbamic acid Chemical compound CN(CC1=C2CC[C@H]3[C@@H](C2=CC=C1)CCN3CCCCC(=O)C4=CC(=C(C=C4)OC)OC)C(=O)O RBXUHGKZXQXKAJ-RPWUZVMVSA-N 0.000 description 1
- XPEJVRXHEKKHDG-FTJBHMTQSA-N [(3aS,9bR)-3-[5-(3-oxo-1H-isoindol-2-yl)pentyl]-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indol-6-yl]methyl-methylcarbamic acid Chemical compound CN(CC1=C2CC[C@H]3[C@@H](C2=CC=C1)CCN3CCCCCN4CC5=CC=CC=C5C4=O)C(=O)O XPEJVRXHEKKHDG-FTJBHMTQSA-N 0.000 description 1
- HOMPFXJZTKJQMF-LBPAWUGGSA-N [(3aS,9bR)-3-[5-(4,4-dimethyl-2,6-dioxopiperidin-1-yl)pentyl]-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indol-6-yl] N,N-dimethylcarbamate hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C(OC1=CC=CC=2[C@H]3CCN([C@H]3CCC21)CCCCCN2C(CC(CC2=O)(C)C)=O)=O)C HOMPFXJZTKJQMF-LBPAWUGGSA-N 0.000 description 1
- VUACLKOOGWOJCL-SXOMAYOGSA-N [(3aS,9bR)-3-[6-(3-oxo-1H-isoindol-2-yl)hexyl]-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indol-6-yl]methyl-methylcarbamic acid Chemical compound CN(CC1=C2CC[C@H]3[C@@H](C2=CC=C1)CCN3CCCCCCN4CC5=CC=CC=C5C4=O)C(=O)O VUACLKOOGWOJCL-SXOMAYOGSA-N 0.000 description 1
- GNMJILNFPSQMKR-RPWUZVMVSA-N [(3aS,9bR)-3-[6-(4,4-dimethyl-2,6-dioxopiperidin-1-yl)hexyl]-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indol-6-yl]methyl-methylcarbamic acid Chemical compound CC1(CC(=O)N(C(=O)C1)CCCCCCN2CC[C@H]3[C@@H]2CCC4=C(C=CC=C34)CN(C)C(=O)O)C GNMJILNFPSQMKR-RPWUZVMVSA-N 0.000 description 1
- SZRWWYMPNHNSDV-MOPGFXCFSA-N [(3aS,9bR)-3-cyclopentyl-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indol-6-yl]methyl-methylcarbamic acid Chemical compound CN(CC1=C2CC[C@H]3[C@@H](C2=CC=C1)CCN3C4CCCC4)C(=O)O SZRWWYMPNHNSDV-MOPGFXCFSA-N 0.000 description 1
- SFLOOQNXQLUNPN-PPPUBMIESA-N [(3aS,9bR)-3-propyl-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indol-6-yl]methyl-methylcarbamic acid hydrochloride Chemical compound Cl.C(CC)N1CC[C@@H]2C3=C(CC[C@H]12)C(=CC=C3)CN(C(O)=O)C SFLOOQNXQLUNPN-PPPUBMIESA-N 0.000 description 1
- ZVHOMNPWRTWJIT-MOGJOVFKSA-N [(3aS,9bR)-3-propyl-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indol-9-yl]methyl-methylcarbamic acid hydrochloride Chemical compound Cl.C(CC)N1CC[C@@H]2C3=C(CC[C@H]12)C=CC=C3CN(C(O)=O)C ZVHOMNPWRTWJIT-MOGJOVFKSA-N 0.000 description 1
- YNZFSOVHUUFVKH-VXKWHMMOSA-N [(3aS,9bS)-3-(2-cyclohexylethyl)-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indol-6-yl]methyl-methylcarbamic acid Chemical compound CN(CC1=C2CC[C@H]3[C@H](C2=CC=C1)CCN3CCC4CCCCC4)C(=O)O YNZFSOVHUUFVKH-VXKWHMMOSA-N 0.000 description 1
- UUHWDGBSRDDMIN-ZPUYXXQXSA-N [3-[(3aS,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-1H-benzo[e]indol-6-yl]-5-cyclohexylpentyl]carbamic acid Chemical compound C1CCC(CC1)CCC(CCNC(=O)O)C2=CC=CC3=C2CC[C@H]4[C@@H]3CCN4 UUHWDGBSRDDMIN-ZPUYXXQXSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- BFAKENXZKHGIGE-UHFFFAOYSA-N bis(2,3,5,6-tetrafluoro-4-iodophenyl)diazene Chemical compound FC1=C(C(=C(C(=C1F)I)F)F)N=NC1=C(C(=C(C(=C1F)F)I)F)F BFAKENXZKHGIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- UWRZJQUXJAOASA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(8-methoxy-2-oxo-3,4-dihydro-1H-naphthalen-1-yl)acetate Chemical compound COC=1C=CC=C2CCC(C(C=12)CC(=O)OCC)=O UWRZJQUXJAOASA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- MOMDHKVDJYHNRF-UHFFFAOYSA-N hexan-1-one Chemical compound CCCCC[C]=O MOMDHKVDJYHNRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008173 hydrogenated soybean oil Substances 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000000593 indol-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([*])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BMFVGAAISNGQNM-UHFFFAOYSA-N isopentylamine Chemical compound CC(C)CCN BMFVGAAISNGQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N meldrum's acid Chemical compound CC1(C)OC(=O)CC(=O)O1 GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 239000000472 muscarinic agonist Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N n-butyl isocyanate Chemical compound CCCCN=C=O HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZVYDRLPXWFRIS-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-methylcarbamoyl chloride Chemical compound CCN(C)C(Cl)=O XZVYDRLPXWFRIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N pentanal Chemical compound CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPQMGSKTAYIVFO-UHFFFAOYSA-N vismodegib Chemical compound ClC1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(C=2N=CC=CC=2)=C1 BPQMGSKTAYIVFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
- C07D209/60—Naphtho [b] pyrroles; Hydrogenated naphtho [b] pyrroles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Vynález se týká derivátů indo-luv- způsobujej ich výroby a léčiv na jejich bázi.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou deriváty cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-benzo[e]indolu obecného vzorce I
kde
R1 představuje zbytek obecného vzorce -O-CO-NR4R5,
R2 představuje nižší alkylskupinu, nižší cykloalkylskupinu nebo nižší alkylskupinu, která je substituována nižší cykloalkylskupinou, arylskupinou, aroylskupinou, aroylaminoskupinou, aminoskupinou nebo cyklickou amino-, amido- nebo imidoskupinou,
R3 představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu,
R4 představuje nižší alkylskupinu a
R5 představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu, odpovídající trans-isomery nebo vzájemné směsi cis- a trans-isomerů a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
Tyto sloučeniny a jejich soli jsou nové a vykazují cenné terapeuticky využitelné vlastnosti. Zejména se hodí pro léčbu a profylaxi kognitivních poruch a senilní demence (zejména Alzheimerovy choroby) a pro zlepšování výkonu paměti.
Předmětem tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, jakož i odpovídající trans-isomery nebo vzájemné směsi cis- a trans-isomerú a jejich farmaceuticky vhodné soli, jako takové a jako terapeuticky účinné látky, způsob jejich výroby, léčiva s obsahem těchto látek, výroba těchto léčiv a jejich použití pro léčbu a profylaxi kognitivních, poruch a senilní demence (zejména Alzheimerovy choroby) a pro zlepšování výkonu paměti. Konečně je předmětem vynálezu také použití těchto látek pro výrobu léčiv s uvedenými indikacemi.
Pod označením nižší alkylskupina se rozumějí nasycené uhlovodíkové zbytky s přímým nebo rozvětveným řetězcem, které obsahují až do 7 atomů uhlíku, jako je methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.butyl, isobutyl, n-pentyl, n-hexyl apod.
Pod označením nižší cykloalkylskupina se rozumějí cyklické nasycené uhlovodíkové zbytky s až 7 atomy uhlíku, jako jje cyklopentyl, cyklohexyl apod.
Pod označením arylskupina a aroylskupina se rozumí popřípadě substituovaný fenylový nebo benzoylový zbytek, přičemž jako substituenty přicházejí v úvahu především nižší alkoxyskupiny (jako je methoxyskupina), nižší alkylsulfonylskupiny (jako je methansulfonyIskupina), halogeny (jako například fluor) apod. Přítomny mohou být 1 až 3 takové substituenty. Jako příklady vzorů substituce je možno uvést 4methoxy, 3,4-dimethoxy-, 4-fluor-, 4-methansulfonyl- apod.
Výrazy cyklická aminoskupina, cyklická amidoskupina a cyklická imidoskupina zahrnují pětičlenné nebo šestičlenné heterocyklické zbytky, vázané přes atom dusíku, které popřípadě obsahují přídavný heteroatom a/nebo jsou popřípadě substituovány a/nebo jsou popřípadě anelovány. Jako přídavný heteroatom přitom přichází v úvahu zejména kyslík a jako substituenty zejména 1 nebo 2 nižší alkylskupiny, jako například methylskupiny. Anelované zbytky obsahují kromě heterocyklického zbytku zejména benzenový kruh, který je popřípadě hydrogenovaný a/nebo substituovaný, zejména halogenem (přednostně jedním nebo dvěma atomy chloru), nitroskupinou, hydroxyskupinou nebo také pyridylskupinou.
Jako příklady cyklických amino-amido- a imido-skupin je možno uvést piperidin-l-yl, morfolin-4-yl, 1-oxoisoindolin2-yl, 1,3-dioxoisoindolin-2-yl, 1,3-dioxooktahydro-cis-isoindolin-2-yl, 4,4-dimethyl-2,6-dioxopiperidin-l-yl apod.
Pokud ve sloučeninách obecného vzorce I či v odpovídajících tran-isomerech představuje R2 atom vodíku a ani zbytek R1 ani zbytek R2 neobsahuje centrum asymetrie, mohou se sloučeniny podle vynálezu vyskytovat jako enantiomery. Jinak jsou možné různé diastereomerické páry enantiomerů. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají všechny možné stereoisomery, jakož i jejich směsi, zejména pak směsi cis- a trans-isomerů a/nebo racemáty.
Substituent R1 je napříkladd vázán v poloze 6 nebo 9 tricyklického kruhového skeletu. Pokud R2· představuje zbytek obecného vzorce -OCO-NR4R5, může například R4 přestavovat methylskupinu, ethylskupinu, propylskupinu nebo butylskupinu a R5 atom vodíku nebo může R4 představovat methylskupinu a R5 ethylskupinu nebo oba dva symboly R4 a R5mohou představovat methylskupiny.
R2 může například představovat n-propyl, 3-methyÍbutyl, cyklopentyl, cyklohexylmethy1, 2-cyklohexylethyl, 3-cyklohexylpropyl, 4-cyklohexyÍbutyl, 2-cyklopentylethyl, benzyl, 2-fenylethyl, 3-fenylpropyl, 3-benzoylpropyl, 4benzoyÍbutyl, 3-(4-methoxybenzoyl)propyl, 4-(3,4-dimethoxybenzoyl)butyl, 5-(3,4-dimethoxybenzoyl)pentyl, 3-(4fluorbenzoyl)propyl, 4-benzoylaminobutyl, 5-benzoylaminopentyl, 6-benzoylaminohexyl, 4-(4-methansulfonylbenzoylamino)butyl, 5-(4-methansulfonylbenzoylamino)pentyl, 6(4-methansulfonylbenzoylamino)hexyl, 4-aminobutyl, 5-aminopentyl, 6-aminohexyl, 2-morfolin-4-ylethyl, 3-morfolin4-ylpropyl, 2-piperidin-l-ylethyl, 3-piperidin-l-ylpropyl, 4-(1,3-dioxoisoindolin-l-yl)butyl, 5-(1,3-dioxoisoindolinl-yl )pentyl, 6-(1,3-dioxoisoindolin-l-yl)hexyl, 5-(1,3dioxooktahydro-cis-isoindolin-2-yl)pentyl, 4-(4,4-dimethyl-2,6-dioxopiperidin-l-yl)butyl, 5-(4,4-dimethyl-2,6dioxopiperidin-l-yl)pentyl, 6-(4,4-dimethyl-2,6-dioxopiperidin-l-yl)hexyl, 4-(l-oxoisoindolin-2-yl)butyl, 5-(loxoisoindolin-2-yl)pentyl nebo 6-(l-oxoisoindolin-2-yl)pentylskupinu
R3 může například představovat vodík nebo methylskupinu.
Přednostními sloučeninami obecného vzorce I jsou:
(+)-cis-3-(2-cyklohexylethyl)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydroΙΗ-benzo[e]indol-6-yldimethylkarbamát, (-)-cis-3-(2-cyklohexylethyl)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydroΙΗ-benzo[e]indol-6-yldimethylkarbamát, rac-cis-3-(2-cyklohexylethyl)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydroΙΗ-benzo[e]indol-6-yldimethylkarbamát, rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-3-(4-ftalimidobutyl)ΙΗ-benzoC e ] indol-6-yldimethylkarbamát, rac-cis-2,3,3a,4,5, 9b-hexahydro-3-(6-ftalimidohexyl)ΙΗ-benzo[e]indol-6-yldimethylkarbamát, rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-3-(2-morfolinoethyl)ΙΗ-benzo[e]indol-6-yldimethylkarbamát, rac-2,3,3aalfa,4,5,9balfa-hexahydro-lalfa-methyl-3propyl-lH-benzo[e]indol-6-yldimethylkarbamát, rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-3-propyl-lH-benzo[e]in dol-9-yldimethylkarbamát, (+)-3-(2-cyklohexylethyl)-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydroΙΗ-benzo[e]indol-6-ylmethylkarbamát, (+)-3-(2-cyklohexylethyl)-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydroΙΗ-benzo(e]indol-6-ylpropylkarbamát, (+)-3-(2-cyklohexylethyl)-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydroΙΗ-benzo [ e ] indol-6-ylethylmethylkarbamát, rac-3-cyklohexylmethyl-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydroΙΗ-benzo[e]indol-6-yldimethylkarbamát, rac-3-(3-cyklohexylpropyl)-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro ΙΗ-benzo[e]indol-6-yldimethylkarbamát, rac-3-(4-cyklohexylbutyl)-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydroΙΗ-benzo(e]indol-6-yldimethylkarbamát a rac-3-(2-cyklopentylethyl)-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro ΙΗ-benzo[e]indol-6-yldimethylkarbamát,
Dalšími příklady sloučenin obecného vzorce I jsou:
(+)-3-(2-cyklohexylethyl)-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydroΙΗ-benzo[e]indol-6-ylethylkarbamát, rac-3-(2-cyklohexylethyl)-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydroΙΗ-benzo[e]indol-6-ylbutylkarbamát, rac-3-(3-methylbutyl)-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydroΙΗ-benzo [ e ] indol-6-yldimethylkarbamát, rac-3-fenethyl-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydroΙΗ-benzo [ e ] indol-6-yldimethylkarbamát, rac-3-propyl-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-benzo[e]indol-6-yldimethylkarbamát, rac-3-(3-fenylpropyl)-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydroIH-benzo[e]indol-6yldimethylkarbamát, rac-3-(3-morfolin-4-ylpropyl)-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-benzo[e ] indol-6-yldimethylkarbamát, rac-3-(2-piperidin-l-ylethyl)-cis-2,3, 3a,4,5,9b-hexahydro ΙΗ-benzo[e]indo1-6-yldimethylkarbamát, rac-3-(3-piperidinl-ylpropyl)-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro IH-benzo [ e J indo 1-6-yldimethylkarbamát, rac-3-[5-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)penty1]-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-benzo(e]indol-6-yldimethylkarbamát, rac-3-[4-(l-oxo-isoindolin-2-yl)butyl]-cis-2,3,3a,4,5,9bhexahydro-lH-ben2o[e]indol-6-yl dimethylkarbamát, rac-3-[5-(l-(oxoisoindolin-2-yl)penty1]-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-benzo[e]indol-6-yldimethylkarbamát, rac-3-[6-(1-oxo-isoindolin-2-yl)hexyl]-cis-2,3,3a,4,5,9bhexahydro-lH-benzo[e]indol-6-yldimethylkarbamát, rac-3-(3-benzoylpropyl)-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydroΙΗ-benzo[e]indol-6-yldimethylkarbamát, rac-3-(4-benzoylbutyl)-cis-2,3,3a, 4,5,9b-hexahydroΙΗ-benzo[e]indol-6-yldimethylkarbamát, rac-3-[3-(4-methoxybenzoyl)propyl]-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-benzo(e]indol-6-yldimethylkarbamát, rac-3-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)butyl]-cis-2,3,3a,4,5,9bhexahydro-lH-benzo[e]indol-6-yldimethylkarbamát, rac-3-[5-(3,4-dimethoxybenzoyl)penty1]-cis-2,3,3a,4,5,9 bhexahydro-lH-benzo[e]indol-6-yldimethylkarbamát, rac-3-[4-(4,4-dimethyl-2,6-dioxopiperidin-l-yl)butyl]cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-benzo[e]indol-6-yl dimethylkarbamát, rac-3-[5-(4,4-dimethyl-2,6-dioxopiperidin-l-yl)penty1]cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-benzo[e]indol-6-yldimethylkarbamát, rac-3-[6-(4,4-dimethyl-2,6-dioxopiperidin-l-yl)hexyl]cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-benzo[e]indol-6-yldimethylkarbamát, rac-3-[3-(4-fluorbenzoyl)propyl]-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-benzo[e]indol-6-yldimethyIkarbamát, rac-N-C 4-(6-dimethylkarbamoyloxy)-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-benzo[e ] indol-3-ylbutyl ] 4-methansulf onylbenzamid, rac-N-C5-(6-dimethylkarbamoyloxy)-cis-2,3,33,4,5,9b-hexahydro-lH-benzo [ e ] indol-3-ylpentyl ] -4-methansulfonylbenzamid, rac-N-C 6—(6-dimethylkarbamoyloxy)-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-benzo C e ] indol-3-yl) hexyl ] -4-methansulf onylbenzamid, rac-N-[4-(6-dimethylkarbamoyloxy)cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-benzo [ e ] indol-3-yl) butyl ] benzamid, rac-N-[5-(6-dimethylkarbamoyloxy)-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-benzoC e]indol-3-yl)pentylbenzamid, rac-N-[6- (6-dimethylkarbamoyloxy) -cis-2,3,3a, 4,5,9b-hexahydro-lH-benzo [ e ] indol-3-yl) hexyl ] benzamid, rac-cis-(3-cyklopentylpropyl)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydroΙΗ-benzo[e]indol-6-yldimethylkarbamát, rac-cis-3-cyklopentyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydroΙΗ-benzo(e]indol-6-yldimethylkarbamát, rac-3-(4-aminobutyl)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-cisbenzo[e]indol-6-yldimethylkarbamát, rac-3-(5-aminopentyl)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-cisbenzoC e]indol-6-yldimethyIkarbamát, rac-3-(6-aminohexyl)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-cisbenzo[e]indol-6-yldimethylkarbamát, rac-3-benzyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-cis-benzo[e]indol6-yldimethylkarbamát, rac-3-[5-(1,3-dioxooktahydro-cis-isoindol-2-yl)pentyl ]2,3,3a , 4,5,9b-hexahydro-lH-benzo [ e ] indol-6-yldimethylkarbamát, rac-3-[5-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)pentyl]-2,3,3a,4,5,9bhexahyc~_i-lH-benzo[e]indol-6-ylethyIkarbamát a (+)-trans-3-(2-cyklohexylethyl)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydroΙΗ-benzo[e]indol-6-yldimethyIkarbamát,
Sloučeniny obecného vzorce I nebo odpovídající transisomery nebo vzájemné směsi cis- a trans-isomerů a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami se mohou podle vynálezu vyrobit tak, že se
a) sloučenina obecného vzorce II
kde R3 má výše uvedený význam a R21 má v podstatě význam jako výše definovaný symbol R2 s tím rozdílem, že nepředstavuje nižší alkylskupinu substituovanou aminoskupinou, nebo odpovídající trans-isomer nebo vzájemná směs cis- a transisomeru, acyluje činidlem poskytujícím zbytek obecného vzorce -CO-NR4R3 , kde R4 a R3 mají výše uvedený význam, nebo se
b) sloučenina obecného vzorce III
kde R1 a R3 mají výše uvedený význam a R6 představuje nižší alkylskupinu, která je substituována zbytkem převoditelným na aminoskupinu, odpovídající trans-isomer nebo vzájená směs cis- a trans-isomeru převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I nebo odpovídající trans-isomer nebo vzájemnou směs cis- a trans- isomerů, kde R2 představuje nižší alkylskupinu, která je substituována aminoskupinou, nebo se
c) ve sloučenině obecného vzorce I, kde R2 představuje nižší alkylskupinu, která je substituována aminoskupinou nebo v odpovídajícím trans-isomeru nebo vzájemné směsi cis- a trans-isomeru, odpovidajím způsobem acyluje aminoskupina,
d) popřípadě se získaná vzájemná směs cis- a transisomeru a/nebo diastereomerní směs rozdělí, a/nebo se
e) získaný racemát popřípadě rozštěpí, a/nebo se
f) získaná sloučenina obecného vzorce I nebo odpovídající trans-isomer nebo vzájmená směs cis- a trans-isomeru převede na farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou.
Pro acylaci fenolická hydroxyskupiny ve sloučeninách obecného vzorce II nebo v odpovídajících trans-isomerech nebo cis-trans-isomerních směsích se používá účelně odpovídajícího karbamoylchloridu jako je dimethylkarbamoylchlorid, ethylmethylkarbamoylchlorid apod. nebo odpovídajících isokyanátů, jako je methylisokyanát, ethylisokyanát, propylisokyanát, butylisokyanát apod. Za použití takových acylačních činidel se acylace provádí účelně za přítomnosti organického rozpouštědla, které je inertní za podmínek reakce. Například se pracuje v aromatickém uhlovodíku, jako je toluen, nebo halogenovaném uhlovodíku,jako je 1,1,2-trichlorethan atd.
Acylace se dále provádí účelně za přítomnosti 4-dimethylaminopyridi..a a báze nebo bází, přičemž jako báze přicházejí v úvahu především báze organické, jako jsou trialkylaminy, pyridin apod. Reakční teplota a reakční doba se řídí zbývajícími reakčními parametry; obecné se jako vhodné ukázalo jedno až třicetihodinové vaření pod zpětným .chladičem.
Kromě karbamoylchloridů nebo isokyanátů se jako acylační činidla hodí také směsi bis-(trichlormethyl)karbonátu a odpovídajících mono- nebo dialkylaminu.
Substituent, který je označen v obecném vzorci III symbolem R6 obsahje zbytek, který lze převést na aminoskupinu. Jako takové zbytky přicházejí v úvahu především chráněné aminoskupiny,například acylované aminoskupiny, jako je ftalimidoskupina aj.
Způsoby, kterými je možno skupiny výše uvedeného typu převést na aminoskupinu, jsou každému odborníkovi dobře známé. Každému odborníkovi je dále také jasné, že v úvahu přicházejí pouze takové skupiny, které lze na jedné straně převést na aminoskupinu metodami, ježré nemají za následek napadení jiných skupin přítomných v molekule a které na druhé straně zůstávají neporušeny za reakčních podmínek použitých při synthéze sloučenin obecného vzorce III nebo odpovídájích trans-isomerů nebo cis-trans-isomerních směsí.
Ftalimidoskupina se na aminoskupinu účelné převádí reakcí s hydrazinem v ethanolu.
Acylace aminoskupiny přítomné v substituentu R^ se provádí metodami, které jsou o sobě známé a každému odborníkovi běžné, například reakcí s reaktivním funkčním derivátem karboxylové kyseliny odpovídajícím zaváděnému acylovému zbytku, jako je benzoylchlorid, za přítomnosti báze, jako je triethylamin apod. nebo s odpovídající volnou karboxylovou kyselinou, jako 4-(methylsulfonyl)benzoovou kyselinou za přítomnosti vhodného kondenzačního činidla, jako je 2-(lHbenzotriazol-l-yl )-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorfos11 fát aj. a báze, jako je triethylamin aj.
Dělení směsí cis- a trans-isomerů a směsí diastereomerů, jakož i štěpení racemátů, se může provádět obecně známým postupy, přičemž může být účelné neprovádět tyto postupy teprve se sloučeninami obecného vzorce I nebo odpovídajícími trans-isomery nebo cis-trans-isomernimi směsmi, nýbrž již v časnějším stupni synthézy, například ve stupni výroby sloučenin obecného vzorce II nebo odpovídajících trans-isomerů nebo cis-trans-isomerních směsí.
Také výroba farmaceuticky vhodných adičních soli sloučenin obecného vzorce I nebo odpovídajícíchh trans-isomerů nebo cis-trans-isomerníchh směsí s kyselinami se může provádět všeobecně známými a každému odborníkovi běžnými metodami. v úvahu přicházejí jak soli s anorganickými kyselinami, tak soli s organickými kyselinami, například hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, methansulfonáty, p-toluensulfonáty, oxaláty, vinnany, citrany, maleináty, askorbáty, acetáty aj.
Výroba výchozích produktů obecného vzorce II nebo odpovídajícíh trans-isomerů nebo cis-trans-isomerních směsí (které náleží do třídy sloučenin, která je v principu známá z PCT přihlášky WO 91/00856), je dále obecně objasněna v přiloženém reakčním schématu. Podrobné údaje, které se vztahují k výrobě specifických sloučenin obecného vzorce II nebo odpovídajících trans-isomerů nebo cis-trans-isomerních směsí jsou kromě toho uvedeny v četných dále uvedených příkladech praktického provedení. Přitom se používá o sobě známých a každému odborníkovi obvyklých postupů.
II
IV— * V
Methoxytetralon obecného vzorce IV se nejprve převede prostřednictvím pyrrolidinu, piperidinu, morfolinu nebo některého jiného sekundárního aminu, jako dimethylaminu nebo diethylaminu, na enamin, který se potom nechá reagovat s jodacetamidem.
V— >VI
Redukce dvojné vazby se účelně provádí pomocí triethylsilanu a trifluoroctové kyseliny v organickém rozpouštědle, které je inertní za reakčnich podmínek, například ve chlorovaném uhlovodíku, jako je methylenchlorid. Přitom může kromě sloučeniny obecného vzorce VI vzniknout také odpovídající trans-isomer, vždy však pouze v poměrně nízkém množství (asi 5 až 10 %). Redukce dvojné vazby se však také může provést katalytickou hydrogenací, například za přítomnosti Raneyova niklu. Přitom vzniká výlučně cis-sloučenina obecného vzorce VI.
VI— VII
Redukce oxoskupiny na methylenovou skupinu se účelně provádí pomocí komplexního hydridu kovu v organickém rozpouštědle, které je inertní za reakčnich podmínek, například pomocí lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu.
VII— 5-VIII
N-substituce se účelné provádí pomocí chloridu nebo bromidu obecného vzorce R21-Cl nebo R21-Br, za přítomnosti báze, jako uhličitanu draselného a jodidu alkalického kovu, jako jodidu sodného, v organickém rozpouštědle, které je inertní za reakčnich podmínek, například v ketonu, jako je aceton, methylethylketon apod. Reakce se může například provádět také v toluenu apod. za přítommnosti organické báze, jako je triethylamin apod.
N-substituce se také může provádět tak, že se atom dusíku nejprve acyluje, například pomocí chloridu cyklopentyloctové kyseliny, chloridu cyklopentylpropionové kyseliny, chloridu propionové kyseliny apod. a potom se vzniklý acylační produkt redukuje působením lithiumaluminiumhydridu apod.
Pokud zavedený substituent R21 obsahuje ftalimidoskupinu, může se tato skupina rozštěpit a potom se může volná aminoskupina acylovat podobně, jak je to popsáné výše, v souvislosti s variantami postupu b) a c). Ftaliimidoskupina, která je přítomna v zavedeném zbytu R21, se také může redukovat. Redukcí zinkem v kyselině octové se získá 1oxoisoindol-2-ylsloučenina. Katalytickou hydrogenací, například za použití palladia na aktivním uhlí v ledové kyselině octové, se získá smés l-oxoisoindolin-2-ylsloučeniny a odpovídající 1,3-dioxooktahydro-cis-isoindol-2ylsloučeniny.
Pokud má v konečném produktu zbytek R2 obsahovat fenylovou skupinu, která je mono- nebo disubstituovaná methoxyskupinou, jako je tomu u 4-(3,4-dimethoxybenzoyl)butylskupiny nebo 5-(3,4-dimethoxybenzoyl)pentylskupiny, provádí se odpovídající N-substituce teprve po rozštěpení etherové vazby, t.j. místo sekvence VII—s. VIII-?-II se provádí sekvence VII—XIII-=»II.
VII->XIII
Štepení etherové vazby se účelně provádí pomocí kyseliiny bromovodíkové ve vodě nebo pomocí bromidu boritého v methylenchloridu nebo pomocí pyridinhydrochloridu.
XIII-> II
N-substituce se účelně provádí pomocí odpovídajícího bromidu, jako 5-brom-3',4'-dimethoxyvalerofenonu, 6-brom(3,4-dimethoxyfenyl)hexan-l-onu apod. za přítomnosti báze, jako triethylaminu apod. v inertním organickém rozpouštědle, jako toluenu apod.
IV -> IX
Methoxytetralon obecného vzorce IV se nejprve, podobně jako je to popsáno ve stupni konverze sloučenin obecného vzorce IV na sloučeniny obecného vzorce V, převede na enamin a ten se potom nechá reagovat s alkylesterem bromoctové kyseliny.
IX -=> X
Sloučenina obecného vzorce X se nechá reagovat s aminem obecného vzorce R21-NH2, načež sa získaný produkt redukuje, účelně hydrogenaci za přítomnosti Raneyova niklu. Redukce se však také může provádět triethylsilanem a kyselinou trifluoroctovou, přičemž vedle sloučeniny obecného vzorce X může také v malém množství vzniknout odpovídající trans-isomer.
X -> VIII
Redukce oxoskupiny na methylenskupinu se provádí podobným způsobem jako ve stupni konverze sloučenin obecného vzorce VI na sloučeniny obecného vzorce VII.
X -> XI
Alkylace v poloze I se účelně provádí pomocí odpovídají16 čího alkylhalogenidu, jako methyljodidu po deprotonaci působením silné báze, -jako je lithiumdiisopropylamid.
XI-->xn.
Redukce oxoskupiny na methylskupinu se provádí podobným způsobem jako ve stupni konverze sloučenin obecného vzorce VI na sloučeniny obecného vzorce VII.
VIII nebo XII->11
Štěpení etherové vazby se provádí účelně pomocí kyseliny bromovodíkové ve vodě nebo pomocí bromidu boritého v methylenchloridu nebo pomocí pyridinhydrochloridu.
Sloučeniny obecného vzorce III nebo odpovídající trans-isomery nebo cis-trans-isomerní směsi se vyrábějí podobně jako sloučeniny obecného vzorce I nebo odpovídající trans-isomery nebo cis-trans-isomerní směsi, t.j. způsobem, který je anologický způsobům popsaným v reakčním schématu a výše uvedené variantě a) způsobu podle vynálezu.
Jak již bylo výše uvedeno, vykazují sloučeniny obecného vzorce I, jakož i odpovídající trans-isomery nebo cis-transisomerní směsi a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami, cenné farmakologické vlastnosti. Jsou schopny blokovat enzym acetylcholin esterasa a tím zvyšovat hladinu acetylcholinu v mozku. Proto se hodí pro léčbu nebo profylaxi kognitivních poruch a senilní demence (zejména Alzheimerovy choroby) a pro zlepšování výkonu paměti.
Stanovení blokování acetylcholin esterasy se provádí metodou popsanou v Ellmann a další, Biochem. Pharmacol. 7 (1961) 88 a/nebo metodou popsanou v Johnson a další, Analytical Biochemistry 64 (1975), 229. V následující tabulce jsou uvedeny hodnoty IC 50 (nM/1), vztahující se k blokování acetylcholin esterasy a hodnoty toxicity (LLD - nejnižší lethální dávka, v mg/kg) pro reprezentativní sloučeniny obecného vzorce I a pro standardní přípravek physostigmin, přičemž je také uveden způsob podávání a zkušební zvíře.
sloučenina | IC 50 | LLD |
Physostigmin | 18 | 1 sc krysa |
A | 22 | 30 sc krysa |
B | 30 | 30 sc krysa |
C | 16 | 30 ip krysa |
D | 1,4 | 3 ip krysa |
E | 0,4 | 10 sc krysa |
F | 108 | 30 sc krysa |
G | 350 | 125 po myš |
H | 488 | 100 sc krysa |
A = (+)-cis-3-(cyklohexylethyl)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydroΙΗ-benzo[e]indol-6-yldimethylkarbamáthydrochlorid
B = (-)-cis-3-(cyklohexylethyl)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydroΙΗ-benzo[e]indol-6-yldimethylkarbamáthydrochlorid,
C = rac-cis-3-(cyklohexylethyl)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lHbenzo[e]indol-6-yldimethylkarbamáthydrochlorid
D = rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-3-(4-ftalimidobutyl)-lHbenzo [ e ] indol-6-yldimethylkarbamáthydrochlorid
E = rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-3-(6-ftalimidohexyl)-1Hbenzo[e]indol-6-yldimethylkarbamáthydrochlorid
F = rac-cis-2,3,3a, 4,5,9b-hexahydro-3-( 2-morfolinoethyl)-1H18 benzo[e]indol-6-yldimethylkarbamátdihydrochlorid
G = rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-3-propyl-lH-benzo(e]indol9-yldimethylkarbamáhydrochlorid
H = 2,3,3aalfa,4,5,9balfa-hexahydro-lalfa-methyl-3-propyl-lH-ben zo [ e ] indol-6-yldimethylkarbamáthydrochlorid
Další sloučeniny podle vynálezu mají tyto hodnoty IC 50:
( + )-3-( 2-cyklohexylethyl) -cis-2,3,3a, 4,5,9b-hexahydro-lHbenzo [ e ] indol-6-ylmethy lkarbamát: 18 ;
( + )-3-( 2-cyklohexylethyl) -cis-2,3,3a, 4,5,9b-hexahydro-lHbenzo[e] indol-6-ylethy lkarbamát: 2460;
( + )-3-( 2-cyklohexylethyl)-cis-2,3,3a , 4,5,9b-hexahydro-lHbenzo[e]indol-6-ylpropylkarbamát: 2,6;
rac-3-( 2-cyklohexylethyl) -cis-2,3 , 3a, 4,5,9b-hexahydro-lHbenzo(e] indol-6-ylbuty lkarbamát: 793;
(+)-3-(2-cykloheylethyl)-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lHbenzo [ e ] indol-6-ylethylmethylkarbamát: 3,5;
rac-3-cyklohexylmethyl-cis-2,3,3a, 4,5,9b-hexahydro-lHbenzo (e ] indol-6-yldimethylkarbamát: 3 6;
rac-( 3-cyklohexylpropyl)-cis-2,3,3a, 4,5,9b-hexahydro-lHbenzo [e ] indol-6-yldimethy lkarbamát: 19;
rac-3- (4-cyklohexylbutyl) -cis-2,3,3a, 4,5,9b-hexahydro-lHbenzo [ e ] indol-6-y ldimethy lkarbamát: 3 5;
rac-3-( 2-cyklopetnylethyl)-cis-2,3,3a, 4,5,9b-hexahydro-lHbenzo [ e ] indol-6-yldimethylkarbamát: 3 0;
rac-3 - (3-methylbutyl)-cis-2,3,3a, 4,5,9b-hexahydro-lHbenzo[e] indol-6-yldimethy lkarbamát: 67;
rac-3-fenethyl-cis-2,3,3a, 4,5,9b-hexahydro-lH-benzo(e]indol6-yldimethylkarbamát: 47;
rac-3-propyl-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-benzo[e]indol6-yldimethylkarbamát: 40;
rac-3-(3-fenylpropyl)-cis-2,3,3a, 4,5,9b-hexahydro-lH19 benzo[e]indol-6-yldimethylkarbamát: 36;
rac-3-(3-morfolin-4-ylpropyl)-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lHbenzoCe]indol-6-yldimethylkarbamát: -63;
rac-3-(2-piperidin-l-ylethyl)-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lHbenzo[e]indol-6-yldimethylkarbamát: 31;
rac-3-[5-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)pentyl]-cis-2,3,3a,4,5,9bhexahydro-lH-benzo[e] indol-6-yldimethylkarbamát: 2,7;
rac-3-[4-(l-oxoisoindolin-2-yl)butyl]-cis-2,3,3a,4,5,9bhexahydro-lH-benzo[e ] indol-6-yldimethylkarbamát: 8,6;
rac-3-[5-(l-oxoisoindolin-2-yl)pentyl]-cis-2,3,3a,4,5,9bhexahydro-lH-benzo[ e ] indol-6-yldimethylkarbamát: 4,5;
rac-3-[6-(l-oxoisoindolin-2-yl)hexyl]-cis-2,3,3a,4,5,9bhexahydro-lH-benzo[e] indol-6-yldimethylkarbamát: 2,9;
rac-3-(3-benzoylpropyl)-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lHbenzo[e]indol-6-yldimethylkarbamát: 8,3;
rac-3-(4-benzoylbutyl)-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lHbenzo[e]indol-6-yldimethylkarbamát: 612;
rac-3-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)butyl]-cis-2,3,3a,4,5,9bhexahydro-lH-benzo [ e ] indol-6-yldimethylkarbamát: 1,4;
rac-3-[ 5-(3,4-dimethoxybenzoyl)pentyl J-cis-2,3,3a , 4,5,9bhexahydro-lH-benzo[e] indol-6-yldimethylkarbamát: 1,2;
rac-3-[4-(4,4-dimethyl-2,6-dioxopiperidin-l-yl)butyl]-cis2,3 , 3a, 4,5,9b-hexahydro-lH-benzo[e]indol-6-yldimethylkarbamát:13;
rac-3-[ 5-( 4,4-dimethyl-2,6-dioxopiperidin-l-yl)pentyl]cis-2,3,3a, 4,5,9b-hexahydro-lH-benzo[e] indol-6-yldimethylkarbamát: 11;
rac-3-[ 6-(4,4-dimethyl-2,6-dioxopiperidin-l-yl) hexyl ]cis-2,3,3a, 4,5,9b-hexahydro-lH-benzo [e ] indol-6-yldimethylkarbamát: 8;
rac-3-[3-(4-fluorbenzoyl)propyl]-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-benzo[e] indol-6-yldimethylkarbamát: 6,8 rac-N- [ 4- (6-dimethylkarbamoyloxy) -cis-2,3,3a, 4,5,9b-hexahydro-lH-benzo[e]indol-3-yl) butyl ]-4-methansulfonylbenzamid: 6,7;
rac-N-C 5-(6-dimethylkarbamoyloxy)-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-benzoCe] indol-3-yl)pentyl]-4-methansulf onylbenzamid: 5,1 rac-N-[6-(6-dimethylkarbamoyloxy)-cis-2, 3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-benzo[e] indol-3-yl)hexyl]methansulf onylbenzamid:
5,6;
rac-N-[4-(6-dimethyIkarbamoyloxy)-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-benzoCe] indol-3-yl)butyl jbenzamid: 16 ;
rac-N-[5-(6-dimethylkarbamoyloxy)-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-benzo [e] indol-3-yl )pentyl Jbenzamid: 15,2;:
rac-N-C 6-(6-dime thylkarbamoyloxy)-cis-2,3,3a, 4,5,9b-hexahydro-lH-benzo C e ] indol-3-yl) hexyl J benzamid: 11 ;
rac-cis-(3-cyklopentylpropyl)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lHbenzo [ e ] indol-6-y Idimethy lkarbamát: 14 ;
rac-cis-3-cyklopentyl-2,3,3a, 4,5,9b-hexahydro-lH-benzo [ e ] indol-6-yldimethylkarbamát: 95;
rac-3- ( 4-aminobutyl)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-cisbenzo[e]indol-6-yldimethylkarbamát: 267;
rac-3-(5-aminopentyl )-2,3,3a, 4,5, gb-hexahydro-lH-cis-1 benzoCe]indol-6-yldimethylkarbamát: 111;
rac-3-(6-aminohexyl)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-cisbenzofe]indol-6-yldimethylkarbamát: 8;
rac-3-benzyl-2,3 , 3a, 4,5,9b-hexahydro-lH-cis-benzoCe]indol-6-yldimethylkarbamát: 49;
rac-3-[5-(1,3-dioxooktahydro-cis-isoindol-2-yl)pentylJ2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-benzo[e]indol-6-yldimethylkarbamát: 7,8; a (+)-trans-3-(2-cyklohexylethyl)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydroΙΗ-benzo[e]indol-6-yldimethylkarbamát: 22;
Sloučeniny podle vynálezu také vykazují afinitu vůči sigma-receptorúm (podle stanovení Weber a další, Proč. Nati.
Acad. Sci. USA (1986), 8784) a zčásti také vůči muskarinickým receptorům (podle stanovení Watson a další, Pharmacol. Exp.
Ther. 237 (1986), 419 a Eberlein a další Trends. Pharmacol.
Science 10 (1989), 50). Z dále uvedeného vazebného profilu vyplývá, že sloučenina A vykazuje na jedné straně afinitu vůči sigma-receptorům a na straně druhé afinitu preferenčně vůči muskarinickým receptorům typu M2:
receptor radioligand procentické potlačení při koncentraci
107 M | 105 M | ||
sigma | (3HJ-DTG | 62,1 | 100,7 |
Ml | [3H]-Pirenzepin | 2,2 | 87,9 |
M2 | [3H]-AFDX 384 | 31,3 | 94,8 |
Přitom sloučenina A má na muskarinickém receptorů antagonistické vlastnosti, poněvadž v mikromolárních koncentracích antagonizuje kontrakci preparátu plexus myentericus morčete, která je indukována muskarinickými agonisty (podle Kilbingera a dalších, Eur. J. Pharmacol. 103 (1984) 313).
Sloučeniny podle vynálezu a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami mohou nalézt použití jako léčiva, například ve formě farmaceutických přípravků. Tyto farmaceutické přípravky se mohou podávat orálně, například ve formě tablet, lakovaných tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Podávání muže být také rektální, napříkald ve formě čípků, nebo parenterální, například ve formě injekčních roztoků.
Jak již bylo výše uvedeno, do rozsahu tohoto vynálezu spadají t ,ké léčiva, obsahující sloučeninu podle vynálezu nebo její farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou, dále též zůsob výroby takových léčiv. Tento způsob se vyznačuje tím, že se jedna nebo více sloučenin podle vynálezu a/nebo jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami a popřípadě jedna nebo více jiných terapeuticky účinných látek, v kombinaci s jedním nebo více terapeuticky inertními excipienty, převede na galenickou aplikační formu.
Pro výrobu tablet, lakovaných tablet, dražé a tvrdých želatinových kapslí se jako excipientů může použít například laktózy, kukuřičného škrobu nebo jeho derivátů, mastku, kyseliny stearové nebo jejích solí atd.
Pro výrobu měkkých želatinových kapslí se jako excipienty hodí například rostlinné oleje, vosky, tuky, polopevné a kapalné polyoly atd.
Pro výrobu roztoků a sirupů se jako excipienty hodí například voda, polyoly, sacharóza, invertní cukr, glukóza apod.
Pro výrobu injekčních roztoků se jako excipienty hodí například voda, alkoholy, polyoly, glycerol, rostlinné oleje atd.
Pro výrobu čípků se jako excipienty hodí například přírodní nebo ztužené oleje, vosky tuky, polopevné nebo kapalné polyoly apod.
Farmaceutické přípravky mohou vedle toho také obsahovat ještě konzervační činidla, látky usnadňující rozpouštění, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, sladidla, barvící činidla, aromatizační činidla, soli pro změnu osmotického tlaku, pufry, povlaková činidla nebo antioxidanty. Mohou také obsahovat jiné terapeuticky cenné látky.
Podle vynálezu se výše popsaných sloučenin podle vynálezu a jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami může používat pro léčbu a profylaxi kognitivních poruch a senilní demence (zejména Alzheimerovy choroby) a pro zlepšování výkonu paměti. Dávkování může kolísat v širokém rozmezí a přirozeně je třeba je přizpůsobit v každém konkrétním případě individuálním okolnostem. Obecně platí orientační denní dávka pro orální podávání přibližně 1 až 200 mg, přičemž uvedená horní hranice může být také překročena, pokud se to může projevit jako výhodné.
Předmětem vynálezu je konečně také použití sloučenin podle vynálezu a jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami pro výrobu léčiv, která slouží k léčbě nebo profylaxi kognitivních poruch a senilní demence (zejména Alzheimerovy choroby) a pro zlepšování výkonu paměti.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a v žádném ohledu neomezují rozsah vynálezu. Všechny teploty jsou udávány ve stupních Celsia.
Přikladv provedení vvnálezu
Příklad 1
a) 439 g (2,49 mol) 5-methoxy-2-tetralonu a 227 ml (3,67 mol) pyrrolidinu se rozpustí ve 3 1 toluenu. Přidá se 16,4 g (0,09 mol) monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny a vzniklá směs se 4 hodiny vaří, přičemž vznikající voda se kontinuálně odstraňuje v odlučovači vody. Potom se toluen za vakua oddestiluje a zbytek se rozpustí vil tetrahydrofuranu, načež se při teplotě místnosti přikape roztok 500 g (2,70 mol) jodacetamidu ve 2,5 1 tetrahydrofuranu. Směs se 30 minut vaří pod zpětným chladičem, potom se ochladí na teplotu místnosti a ještě dalších 12 hodin míchá. Pevná látka se odfiltruje a promyje tetrahydrofuranem. Získá se 475 g (89 %)
1,3,4,5-tetrahydro-6-methoxy-2H-benzo(e]indol-2-onu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 220 až 222 °C.
b) 313 g (1,45 mol) l,3,4,5-tetrahydro-6-methoxy-2Hbenzo[e]indol-2-onu se suspenduje ve 3 1 methyienchloridu. K suspenzi se přidá 690 ml (4,33 mol) triethylsilanu a potom se k ní při 0°C pomalu prikape 500 ml (6,53 mol) trifluoroctové kyseliny. Směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, ochladí se lázní z ledu a ethanolu, zalkalizuje přibližně 830 ml 28% hydroxidu sodného, nalije do vody a extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným.
Rozpouštědlo se za vakua oddestiluje a zbytek se suspenduje v ledově chladném etheru.Pevná látka se odfiltruje, promyje etherem a vysuší. Získá se 210 g (67 %) rac-cis1,3,3a,4,5,9b-hexahydro-6-methoxy-2H-benzo[e]indol-2-onu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 192 až 194 °C.
c) Suspenze 25 g (0,66 mol) lithiumaluminiumhydridu ve 2 1 tetrahydrofuranu se po částech smísí s 71,5 g (0,33 mol) rac-cis-1,3,3a,4,5,9b-hexahydro-6-methoxy-2H-benzo[e]indol2-onu. Směs se přes noc vaří pod zpětným chladičem, ochladí se na asi - 10°C a potom hydrolýzuje postupným přikapáním 25 ml vody, 25 ml 15% hydroxidu sodného a 75 ml vody. Pevný zbytek se odfiltruje a promyje methylenchloridem. Organická fáze se zahustí a zbytek se rozpustí v methyienchloridu. Roztok se vysuší síranem sodným, zbaví rozpouštědla vakuovou destilací a nechá vykrystalovat v lednici. Získá se 64,0 g (96 %) rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-6-methoxy-lH-bennzo[e]indolu ve formě šedivých krystalů.
Malý vzorek této látky se rozpustí v ethanolu a smíchá s ethanolickým chlorovodíkem. Po zahuštění a překrystalování z ethanolu se získá hydrochlorid rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-6-methoxy-lH-benzo(e] indolu o teplotě tání 226 až 231 °C.
d) Suspenze 24,1 g (0,12 mol), rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexa hydro-6-methoxy-lH-benzo[e]indolu, 28,3 g (0,15 mol) 2-cyklohexylethylbromidu, 26,3 g (0,19 mol) uhličitanu draselného a 6,22 g (0,04 mol) jodidu sodného v 550 ml methylethylketonu se 3 dny vaří pod zpětným chladičem. Pevná látka se odfiltruje a rozpouštědlo se za vakua oddestiluje. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a vzniklý roztok se promyje vodou a roztokem chloridu sodného a zahustí. Po chromatografii zbytku na silikagelu (za použití směsi ethylacetátu a methylenchloridu 1:2, jako elučního činidla) se získá 16,1 g (43 %) rac-cis-3-(2-cyklohexylethyl)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-6methoxy-lH-benzo[e]indolu ve formě béžového oleje.
MS: m/e (% základní pík): 313 (M+, 11), 217 (21), 216 (100), 108 (13), 44 (13).
e) 16,1 g (0,05 mol) rac-cis-3-(2-cyklohexylethyl)2,3,3a, 4,5,9b-hexahydro-6-methoxy-lH-benzo[e]indolu se 3 hodiny vaří při 120 °C s 270 ml 48% vodné kyseliny bromovodíkové. Potom se kyselina bromovodíková za vakua oddestiluje a zbytek se rozpustí ve směsi methylenchloridu a vody. Smés se extrahuje methylenchloridem při pH 8 a rozpuštědlo se za vakua oddestiluje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu, (methylenchlorid : methanol, 10 : 1). Získá se 10,3 g (67 %) rac-cis-3- ( 2-cyklohexylethyl )-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lHbenzo[e]indol-6-olu ve formě béžového oleje. ,
Malý vzorek této látky se rozpustí v ethanolu a smíchá s ethanolickým chlorovodíkem. Po zahuštění a překrystalování z ethanolu se získá hydrochlorid rac-cis-3-(2-cyklohexylethyl)2,3,3a, 4,5,9b-hexahydro-lH-benzo(e]indol-6-olu o teplotě tání
223 až 224 °C.
f) Suspenze 2,00 g (0,006 mol) rac-cis-3-(2-cyklohexylethyl ) -2 , 3 , 3a , 4 , 5 , 9b-hexahydro-lH-benzo[ e ] indol-6-olu ve 160 ml toluenu se smíchá se 2 ml (0,014 mol) triethylaminu, 0,88 g (0,007 mol) 4-dimethylaminopyridinu a 0,7 ml (0,007 mol) dimethylkarbamoylchloridu a vzniklá směs se 4 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Potom se směs ochladí a nalije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se extrahuje methylenchloridem a po chromatografií na silikagelu, za použití směsi ethylacetátu a hexanu, 1 : 2, se získá 2,40 g rac-cis-3-(2-cyklohexylethyl)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydrolH-benzo[e]indol-6-yldimethylkarbamátu ve formě oleje.
MS: m/e (% základní pík): 370 (M+, 7), 274 (18), 273 (100), (60).
Získaný olej se rozpustí v ethanolu a smíchá, s ethanolickým chlorovodíkem. Po oddestilování těkavých složek se získá 2,34 g (94 %) hydrochloridu rac-cis-3-(2-cyklohexylethyl ) -2 ,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-benzo[e] indol-6-yldimethylkarbamátu ve formě béžové pěny.
Příklad 2
Roztok 6,98 g (0,023 mol) rac-cis-3-(2-cyklohexylethyl)2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-benzo(e]indol-6-olu v 70 ml methylenchloridu se smíchá s roztokem 5,80 g (0,017 mol) (-)-2,2'(1,1'-binaftyl)fosforečné kyseliny v 70 ml ethanolu a 70 ml methylenchloridu. Po oddestilování rozpouštědla za vakua se zbytek 5 x překrystaluje z ethanolu a potom suspenduje vodném roztoku amoniaku. Po extrakci etherem se získá 2,53 g (36 %) (+)-cis-3-(2-cyklohexylethyl)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydrolH-benzo[e]indol-6-olu ve formě bezbarvých krystalů o teplotě
- 27 tání 130 až 133 °C, [alfa]D 20 = + 65,9 ° (methanol, c = 1 %).
Malý vzorek této látky se rozpustí v ethanolu a smíchá s ethanolickým chlorovodíkem. Po zahuštění a překrystalování z ethanolu se získá hydrochlorid (+)-cis-3-(2-cyklohexylethyl)2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-benzo[e]indol-6-olu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 199 až 200 °C, [alfa]20D = + 35,7° (methanol, c = 1 %).
b) Suspenze 2,53 g (0,008 mol) (+)-cis-3-(2-cyklohexylethyl)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-benzo[e]indol-6-olu ve 100 ml toluenu se smíchá s 1,4 ml (0,01 mol) triethylaminu, 1,24 g (0,01 mol) 4-dimethylaminopyridinu a 0,93 ml (0,01 mol) dimethylkarbamoylchloridu. Směs se 4 hodiny vaří pod zpětným chladičem a potom se zbaví rozpouštědla vakuovou destilací. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu a roztok se extrahuje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří. Chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetát : n-hexan : dichlormethan, 1 : 1 : 1, se získá 2,49 g oleje, který se rozpustí v ethanolu a smíchá s 2,3 ml 8,8M ethanolického chlorovodíku.
Po zahuštění se zbytek rozpustí v dichlormethanu. Roztok se přefiltruje a rozpouštědlo se za vakua oddestiluje. Zbytek se suspenduje v ethylacetátu. Po odfiltrování a vysušení za vakua při 60 °C se získá 2,37 g (69 %) (+)-cis-3-(2-cyklohexyl ethyl)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-benzo(e] indol-6-yldimethylkarbamáthydrochloridu ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 207 °C.
Příklad 3
a) Roztok 14,1 g (0,047 mol) rac-cis-3-(2-cyklohexylethyl)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-benzo(e]indol-6-olu ve 150 ml methylenchloridu se smíchá s roztokem 9,81 g (0,028 mol)(+)-2,2'-(1,11-binaftyl)fosforečné kyseliny ve 150 ml ethanolu a 150 ml methylenchloridu. Po oddestilování rozpouštědla za vakua se zbytek 5 x překrystaluje z ethanolu a potom suspenduje ve vodném roztoku amoniaku. Po extrakci etherem se získá 2,09 g (14 %) (-)-cis-3-(2-cyklohexylethyl)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydrolH-benzo[e]indol-6-olu ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 130 až 133 °C, [alfa]D 20 = -63,4 ° (methanol, c = 1 %).
»
Malý vzorek této látky se rozpustí v ethanolu a smíchá s ethanolickým chlorovodíkem. Po zahuštění a překrystalování z ethanolu se získá hydrochlorid (-)-cis-3-(2-cyklohexylethyl)2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-benzo[e]indol-6-olu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 199 až 200 °C, [alfa]20D =
- 33,7 ° (methanol, c = 1 %).
b) Suspenze 1,78 g (0,006 mol) (-)-cis-3-(2-cyklohexylethyl )-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-benzo[e]indol-6-olu ve 100 ml toluenu se smíchá s 1 ml (0,007 mol) triethylaminu, 0,87 g (0,007 mol) 4-dimethylaminopyridinu a 0,66 ml (0,007 mol) dimethylkarbamoylchloridu. Směs se 24 hodiny vaří pod zpětným chladičem a potom se zbaví rozpouštědla vakuovou destilací.
Zbytek se rozpustí v dichlormethanu a roztok se extrahuje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří. Chromatografií na silikagelu za použití směsi methylenchlorid : methanol 20 : 1 , se získá 1,12 g oleje, který se rozpustí v »
ethanolu a smíchá s ethanolickým chlorovodíkem. Po zahuštění a překrystalování z ethylacetátu se získá 0,70 g (29 %) (-)-cis3-( 2-cyklohexylethyl )-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-benzo[e] indol6-yldimethylkarbamáthydrochloridu ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 206 °C.
Příklad 4
a) Roztok 1,00 g (0,005 mol) rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-benzo[e]indolu v 60 ml methylethylketonu se smíchá s 0,86 g (0,006 mol) uhličitanu draselného, 0,29 g (0,002 mol) jodidu sodného a 1,40 g (0,005 mol) N-(4-brombutyl)ftalimidu. Směs se 24 hodin vaří pod zpětným chladičem, potom se ochladí a smíchá s vodou. Potom se směs extrahuje ethylacetátem, extrakty se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se za vakua oddestiluje. Zbytek se chromatografuje na siiikagelu za použití směsi methylenchlorid : methanoi, 20 : 1, jako elučního činidla. Získá se 2,10 g (kvantitativní výtěžek) surového rac-cis-N-[4-(1,2,3a,4,5,9b-hexahydro-6-methoxy3H-benzo[e]indol-3-yl)butyl]ftalimidu ve formě světle žlutých krystalů. Malý vzorek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a etheru a potom vykazuje teplotu tání 103 až 105 °C.
b) Roztok 2,00 g (0,005 mol) rac-cis-N-[4-(1,2,3a,4,5,9bhexahydro-6-methoxy-3H-benzo[e]indol-3-yl)butyl]ftalimidu ve 100 ml methylenchloridu se po kapkách smísí s roztokem 2,4 ml (0,025 mol) bromidu boritého v 10 ml methylenchloridu, načež se smés 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti. Potom se směs ochladí v ledové lázni a přikape se k ní 32 ml (0,065 mol) 2N roztoku hydroxidu sodného. Směs se nalije do vody a potom se k ní přidá vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného až do dosažení pH 8. Směs se extrahuje methylenchloridem, extrakty se vysuší síranem sodným a zbaví rozpouštědla vakuovou destilací. Zbytek se chromatografuje na siiikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu, 20 : 1. Získaný olej se rozpustí v ethanolu a roztok se smíchá s ethanolickým chlorovodíkem. Po oddestilování rozpouštědla a překrystalování produktu z methanolu se získá 0,3 g (14 %) rac-N-[4-(cis1,2,3a,4,5,9b-hexahydro-6-hydroxy-3H-benzo[e]indol-3-yl)butyl] ftalimidhydrochloridu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 258 až 260 °C (za rozkladu).
c) Směs 0,12 g (0,28 mmol) rac-cis-N-[4-(l,2,3a,4,5,9bhexahydro-6-hydroxy-3H-benzo[e] indol-3-yl)butyl ] ftalimidhydrochloridu, 0,03 ml (0,34 mmol) dimethylkarbamoylchloridu, 0,05 ml (0,34 mmol) triethylaminu a 0,042 g (0,34 mmol) 4dimethylaminopyridinu v 10 ml toluenu se 4 hodiny vaří pod zpětným chladičem a potom nalije do vody. Vzniklá směs se extrahuje toluenem, extrakt se vysuší síranem sodným a zbaví rozpuštědla vakuovou destilací. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchlorid : methanol (20 :
1) a potom rozpustí v ethanolu. K roztoku se přidá ethanolický chlorovodík a vzniklá směs se zahustí. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu, k roztoku se přidá ether a rozpouštědla se oddestilují. Získá se 0,11 g (79 %) rac-cis2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-3-(4-ftalimidobutyl)-lH-benzo(e]indol6-yldimethylkarbamáthydrochloridu ve formě pěny.
MS: m/e (% základní pík): 461 (M+, 8), 457 (2), 274 (19), 273 (100), 216 (4), 200 (3), 160 (10), 130 (2), 72 (57).
Příklad 5
a) Roztok 1,00 g (0,005 mol) rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-benzo[e]indolu v 60 ml methylethylketonu se smíchá s 0,85 g (0,006 mol) uhličitanu draselného, 0,28 g (0,002 mol) jodidu sodného a 1,60 g (0,005 mol) N-(6-bromhexyl)ftalimidu. Směs se 24 hodin vaří pod zpětným chladičem, potom se ochladí a smíchá s vodou. Potom se směs extrahuje ethylacetátem, extrakty se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se za vakua oddestiluje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchlorid : methanol, 20 : 1, jako elučního činidla. Získá se 1,90 g oleje, který se rozpustí v methylenchloridu.K roztoku se přidá ethanolický chlorovodík a rozpouštědlo se oddestiluje. Získá se 2,00 g (87 %) rac31 cis-N-C 6-(1,2,3a,4,5,9b-hexahydro-6-methoxy-3H-benzo[e]indol3-yl)hexyl]ftalimidhydrochloridu.
MS; m/e (% základní pík); 432 (M+,6), 217 (15), 216 (ioo),
185 (4), 160 (7).
b) Roztok 1,80 g (0,004 mol) rac-cis-N-[6-(l,2,3a,4,5,9bhexahydro-6-methoxy-3H-benzo (e ] indol-3-yl) hexyl ] f talimidhydrochloridu ve 100 ml methylenchloridu se po kapkách smísí s roztokem 1,8 ml (0,019 mol) bromidu boritého v 10 ml methylenchloridu, načež se směs 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti. Potom se směs ochladí v ledové lázni a přikape se k ní 25 ml (0,05 mol) 2N roztoku hydroxidu sodného. Směs se nalije do vody a potom se k ní přidá vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného až do dosažení pH 8. Směs se extrahuje chloroformem, extrakty se vysuší síranem sodným a zbaví rozpouštědla vakuovou destilací. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu, 20 ; 1. Získaný olej se rozpustí v ethanolu a roztok se smíchá s ethanolickým chlorovodíkem. Po oddestilování rozpouštědla a překrystalování produktu z methanolu se získá 0,93 g (53 %) rac-cis-N-(6(1,2,3a,4,5,9b-hexahydro-6-hydroxy-3H-benzo[e]indol-3-yl)hexyl]ftalimidhydrochloridu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 218 °C.
c) Směs 0,30 g (0,66 mmol) rac-cis-N-(6-(1,2,3a,4,5,9bhexahydro-6-hydroxy-3H-benzo [ e ] indol-3-yl) hexyl ] f talimidhydrochloridu, 0,06 ml (0,66 mmol) dime thyikarbamoylchloridu,
0,19 ml (1,32 mmol) triethylaminu a 0,08 g (0,66 mmol) 4dimethylaminopyridinu v 10 ml toluenu se 4 hodiny vaří pod zpětným chladičem a potom nalije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vzniklá směs se extrahuje methylenchloridem, extrakt se vysuší síranem sodným a zbaví rozpouštědla vakuovou destilaci. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchlorid : methanol (20 :
1) a potom rozpustí v methylenchloridu. K roztoku se přidá ethanolický chlorovodík a vzniklá směs se zahustí. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu, k roztoku se přidá ether a rozpouštědla se oddestilují. Získá se 0,12 g (32 %) rac-cis2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-3-(6-ftalimidohexyl)-ΙΗ-benzo(e]indol6-yldimethylkarbamáthydrochloridu ve formě pěny.
MS: m/e (% základní pík): 489 (M+,7), 396 (2), 274 (19), 273 (100), 201 (2), 160 (8), 72 (64).
Příklad 6
a) 28 g (0,16 mol) 5-methoxy-2-tetralonu a 12 ,5 g (14,5 ml, 0,175 mol) pyrrolidinu se rozpustí ve 150 ml toluenu.
Směs se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody, potom se ochladí, smíchá s 31,7 g (0,19 mol) ethylesteru bromoctové kyseliny a 2 hodiny se vaří pod zpětným chladičem. Potom se smés zahustí, zbytek se rozpustí ve 150 ml směsi ethanolu a vody (5 : 1) a znovu se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se za vakua oddestiluje a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Roztok se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a odpaří. Zbytek se rozpustí v etheru, přečistí aktivním uhlím a překrystaluje. Získá se 18,4 g ethylesteru rac-1,2,3,4-tetrahydro-5-methoxy-2-oxo1-naftyloctové kyseliny ve formě bílých krystalů. Z matečných louhů je možno získat chromatografií na silikagelu, za použití směsi cyklohexan : ethylacetát (4 : 1) dalších
10,3 g bílých krystalů. Celkový výtěžek bílých krystalů činí
28,7 g (68 %), teplota tání 36 až 40 °C.
b) Roztok 6,30 g (0,024 mol) ethylesteru 1,2,3,4-tetrahydro-5-methoxy-2-oxo-1-naftyloctové kyseliny ve 100 ml toluenu se smíchá s 3,1 ml (0,024 mol) 4-(2-aminoethyl)morfo33 linu, načež se směs 20 hodin vaří za požití odlučovače vody. Po zahuštění se zbytek hydrogenuje ve 100 ml ethanolu při 120°C a 18 MPa vodíku, za přítomnosti 1 g Raneyova niklu. Produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu ( 9 : 1). Získá se 6,80 g (86 %) olej ovitého rac-cis-1,3,3a,4,5,9b-hexahydro-6-methoxy-3-(2morfolinoethyl) -2H-benzo[e]indol-2-onu.
MS: m/e (% základní pík): 330 (M+, 3), 299 (1), 160 (3), 149 (4), 113 (23), 100 (100).
c) 1,0 g (27,2 mmol) lithiumaluminiumhydridu se suspenduje ve 20 ml tetrahydrofuranu pod atmosférou argonu. K suspenzi se přikape roztok 6,8 g (0,021 mol) rac-cis-1,3,3a, 4,5,9b-hexahydro-6-methoxy-3- ( 2-morf olinoethyl)-2H-benzo [e ] in dol-2-onu ve 20 ml tetrahydrofuranu a potom se směs 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem. Dále se k ní opatrně přikape nejprve 5 ml ethylacetátu a potom nasycený vodný roztok síranu sodného, až do úplného vyloučení bílé sraženiny.. Směs se přefiltruje a filtrát se zahustí. Zbytek se rozpustí ve 100 ml ethanolu a přikape se k němu 7 ml (0,041 mol) 21% ethanolického chlorovodíku. Směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti, přičemž se vysrážejí krystaly. Překrystalováním produktu z ethanolu se získá 6,3 5 g (79 %) rac-cis-2,3,3a, 4,5,9b-hexahydro-6-methoxy-3-( 2-morf olinoethyl )-lH-benzo(e]indolhydrochloridu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 125 až 155 °C (za rozkladu).
d) 6,28 g (0,016 mol) rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-6me thoxy-3- ( 2-morf olinoethyl) -lH-benzo[e ] indolhydrochloridu se rozpustí v 0,5 1 48% vodného bromovodíku a roztok se 4 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Potom se zahustí a zbytek se rozpustí ve vodě. Rotzok se zneutralizuje přídavkem nejprve pevného uhličitanu sodného a potom nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se 3 x vytřepe dichlor34 methanem, organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zahustí. Zbytek se chromatografuje na 0,27 kg silikagelu za použití směsi methylenchlorid : methanol (4 : 1). Produkt (4,8 g) se rozpustí ve 150 ml ethanolu. K roztoku se prikape 6 ml (0,035 mol) 21% ethanolického chlorovodíku a směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti. Vysrážené krystaly se oddělí a překrystalují z ethanolu.
Získá se 4,97 g (82 %) rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-3(2-morfolinoethyl)-lH-benzo[e]indol-6-oldihydrochloridu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 230 až 275 °C.
e) 1,00 g (0,003 mol) rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-3(2-morfolinoethyl)-ΙΗ-benzo[e]indol-6-oldihydrochloridu se rozpustí v 50 ml vody a neutralizuje přídavkem 5,6 ml IN hydroxidu sodného (5,6 mmol, 2,1 ekv.). Směs se extrahuje etherem, organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným, vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se odpaří. Olejovitý zbytek se rozpustí v 50 ml toluenu. K roztoku se postupně přidá 0,30 g (0,41 ml, 0,003 mol) triethylaminu, 32,5 mg (266 μ-mol, 0,1 ekv.) 4-dimethylaminopyridinu a 0,27 ml (0,003 mol) dimethyIkarbamoylchloridu. Směs se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem, nalije se do vody a extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zahustí. Zbytek se chromatografuje na 220 g silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu (9 : 1). získaný olej (0,8 g) se rozpustí v 10 ml ethanolu. K roztoku se prikape 0,92 ml (0,0045 mol) 4,89N ethanolického roztoku chlorovodíku a produkt se vysráží ethylacetátem. Krystaly se odfiltrují, rozpus tí v horkém ethanolu a přečistí aktivním uhlím. Roztok se pře fitruje, zahustí a produkt se překrystaluje ze směsi ethanolu a ethylacetátu. Získá se 0,57 g (43 %) rac-cis-2,3,3a,4,5, 9b-hexahydro-3-( 2-morfolinoethyl)-ΙΗ-benzo[e] indol-6-dimethylkarbamátdihydrochloridu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 170 až 220 °C (za rozkladu).
Příklad 7
a) Roztok 15,0 g (0,057 mol) ethylesteru 1,2,3,4-tetrahydro
5-methoxy-2-oxo-l-naftyloctové kyseliny ve 250 ml toluenu se smíchá s 9,45 ml (0,114 mol) propylaminu, načež se směs 17 hodin vaří s použitím odlučovače vody. Směs se zahustí a produkt se 3 x překrystaluje. Získá se 4,4 g bílých krystalů. Chromatografováním matečných louhů na silikagelu za použití směsi etheru a hexanu (2 : 1) a překrystalováním získaného produktu se získá dalších 2,45 g této látky. Celkový výtěžek činní 6,85 g, teplota tání 81 až.83 °C.
6,80 g (0,026 mol) získaného produktu se hydrogenuje za přítomnosti 1,5 g Raneyova niklu ve 400 ml ethanolu při 120 °C a 14 MPa po dobu 15 hodin. Produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a etheru (1 : 1). Získá se 5,20 g olejovitého rac-cis-l,3,3a,4,5,9b-hexahydro-6-methoxy-3-propyl-2H-benzo[e]indol-2-onu.
b) 2,73 g (0,027 mol) diisopropylaminu se rozpustí pod argonovou atmosférou ve 150 ml suchého tetrahydrofuranu. Při -70 °C se přikape 16,7 ml 1,61M roztoku butyllithia v hexanu (0,027 mol) a směs se 15 minut míchá při 0 °C. Po novém ochlazení na -78°C se k ní přikape roztok 6,40 g (0,025 mol) rac-cis-1,3 , ía , 4,5,9b-hexahydro-6-methoxy-3-propyl-2H-benzo[e]indol-2-onu ve 100 ml tetrahydrofuranu. Teplota žlutého roztoku se nechá vzrůst na 0 °C, potom se směs znovu ochladí na -78 °C a přikape se k ní roztok 3,83 g (0,027 mol) methyl36 jodidu ve 30 ml tetrahydrofuranu. Teplota směsi se nechá vzrůst na 0°C a směs se 3 hodiny míchá při této teplotě.
Potom se ke směsi opatrně přikape 10 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a vzniklá směs se vytřepe ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a zahustí. Chromatografováním zbytku na 150 g silikagelu za použití směsi hexanu a etheru (1 : 1) se získá 4,8 g (71 %) rac-1,3,3aalfa,4,5,
9balfa-hexahydro-6-methoxy-lalfa-methy1-3-propyl-2H-benzo[e]indol-2-onu ve formě světle žlutého oleje.
c) 1,33 g (0,0035 mol) lithiumaluminiumhydridu se přidá k roztoku 4,8 g (0,018 mol) rac-l,3,3aalfa,4,5,9balfa-hexahydro-6-methoxy-lalf a-methyl-3-propyl-2H-benzo[ e] indol-2-onu ve 100 ml tetrahydrofuranu pod atmosférou argonu. Směs se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem a potom se k ní při teplotě 5 až 10 °C opatrně přidá nejprve 10 ml nasyceného vodného roztokuu chloridu amonného a potom 50 ml vody. Vzniklá směs se vytřepe ethylacetátem a organická fáze se vysuáí síranem hořečnatým , přefiltruje a zahustí. Zbytek se chromatografuje na 130 g silikagelu za použití směsi methylenchoridu a methanolu (49 : 1). Získá se 4,35 g (95 %) rac-2,3,3aalfa,
4,5,9balfa-hexahydro-6-methoxy-lalfa-methy1-3-propyl-lHbenzo[e]indolu ve formě světle žlutého oleje,
d) 4,35 g (0,017 mol) rac-2,3,3aalfa,4,5,9balfa-hexahydro-6-methoxy-lalfa-methyl-3-propyl-lH-benzoCe]indolu se vaří pod zpětným chladičem ve 150 ml 48% vodné kyseliny bromovodíkové po dobu 1,5 hodiny, načež se směs odpaří. Zbytek se neutralizuje 50 ml vody, 5 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodného a 50 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Potom se směs extrahuje 100 ml dichlormethanu (3 x) a spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a odpaří. Hnědý zbytek (4,8 g) se rozpustí v 10 ml ethanolu a 30 ml ethylacetátu, načež se přikape 3,7 ml (21,5 mmol) 5,8N ethanolického roztoku chlorovodíku. Smés se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti, přičemž, se vysrážejí krystaly. Tyto krystaly se odsají na nuči, promyji ethylacetátem a etherem a za vakua vysuší (výtěžek 2,7 g) . Z matečných louhů se krystalizací může získat dalších 1,1 g produktu. Celé množství produktu se rozpustí v methanolu, roztok se přečistí aktivním uhlím, přefiltruje a odpaří. Zbytek se 2 x překrystaluje ze směsi methanolu a ethylacetátu. Získá se 2,65 g (56 %) rac-2,3,3aalfa,4,5,9balfa-hexahydro-lalf a-methyl-3-propyl-lH-benzo(e] indol-6-olhydrochloridu o teplotě tání 201 až 203 °C.
e) 1 g (0,0035 mol) rac-2,3,3aalfa,4,5,9balfa-hexahydro-lalf a-methyl-3-propyl-lH-benzo[e ] indol-6-olhydrochloridu se rozpustí v 50 ml vody a vzniklý roztok se neutralizuje 3,7 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného.
Směs se extrahuje etherem a organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltruje a odpaří. Olejovitý zbytek se zředí 50 ml toluenu a potom se ke směsi postupně přidá 0,38 g (0,52 ml, 0,004 mol) triethylaminu a 43,3 mg (355 μιηοΐ, 0,1 ekv.) 4dimethylaminopyridinu a nakonec se přikape 0,34 ml (0,004 mol) dimethylkarbamoylchloridu. Směs se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem, potom se ochladí a nalije do vody. Vzniklá směs se vytřepe dichlormethanem a organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltruje a odpaří. Zbytek se chromatografuje na 220 g silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu (9 : 1). Získaný olej (1,11 g) se rozpustí v 10 ml ethanolu, přikape se 0,7u ml (3,7 mmol) 4,89N ethanolické kyseliny chlorovodíkové a potom se přidává ethylacetát, až do zakalení roztoku. Směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti a 1 hodinu při 0 °C. Vysrážené krystaly se odfil38 trují na nuči, promyjí ethylacetátem a suší 3 hodiny při 150 °C za tlaku 2,7 Pa. Získá se 1,14 g (91 %) rac-2,3aalfa,4,5, 9balfa-hexahydro-lalfa-methyl-3-propyl-lH-benzo(e]indol-6yldimethylkarbamáthydrochloridu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 240 až 247 °C.
Příklade
a) 8,81 g (0,05 mol) 8-methoxy-2-tetralonu a 3,91 g (4,55 ml, 0,055 mol) pyrrolidinu se rozpustí v 50 ml toluenu. Směs se 2 hodiny vaří za použití odlučovače vody, potom se ochladí a smíchá s 10,2 g (0,06 mol) ethylesteru bromoctové kyseliny. Dále se směs 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem a nakonec se odpaří. Zbytek se rozpustí v 60 ml směsi ethanolu a vody (5 : 1), načež se roztok 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se za vakua oddestiluje a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Roztok se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a zahustí. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu (4 : 1). Získá se 12,0 g (92 %) olejovitého ethylesteru rac-1,2,3,4-tetrahydro-8-methoxy2-oxo-l-naftyloctové kyseliny.
b) Roztok 11,8 g (0,045 mol) ethylesteru rac-1,2,3,4tetrahydro-8-methoxy-2-oxo-l-naftyloctové kyseliny v 100 ml toluenu se smíchá se 7,4 ml (0,09 mol) propylaminu. Směs se 20 hodin vaří za použití odlučovače vody a potom se zahustí. Zbytek se hydrogenuje v ethanolu (200 ml) při 120 °C a 14 MPa, za přítomnosti 4 g Raneyova niklu. Produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu (1 : 1). Získá se 10,1 g (87 %) olej_žitého rac-cis1,3,3a,4,5,9b-hexahydro-9-methoxy-3-propyl-2H-benzo[e]indol2-onu. Vzorek této látky se překrystaluje z hexanu. Tak se získají bílé krystaly o teplotě tání 74 až 76 °C.
c) 1,44 g (0,038 mol) lithiumaluminiumhydridu se suspenduje ve 20 ml tetrahydrofuranu pod atmosférou argonu a k suspenzi se přikape roztok 9,83 g (0,038 mol) rac-cis1,3,3a,4,5,9b-hexahydro-9-methoxy-3-propyl-2H-benzo(e]indol2-onu v 50 ml tetrahydrofuranu a potom se směs 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem. Dále se ochladí a opatrně se k ní přikape nejprve 10 ml ethylacetátu a potom nasycený vodný roztok síranu sodného, až do úplného vyloučení bílé sraženiny. Směs se přefiltruje a filtrát se zahustí. Získá se rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-9-methoxy-3-propyllH-benzo[e]indolu ve formě oleje, kterého se bez čištění použije v následujícím stupni.
d) 8,58 g (0,035 mol) rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-9methoxy-3-propyl-lH-benzo[e]indolu se 4 hodiny vaří s 0,5 1 48% vodného bromovodíku pod zpětným chladičem. Směs se nalije do ledově chladného vodného roztoku 200 g (5 mol) hydroxidu sodného. Přidá se pevný hydrogenuhličitan sodný a směs se 3 x vytřepe dichlormethanem. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitan sodného, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltrují a zahustí. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu, jako elučního činidla. Produkt se nechá vykrystalovat z hexanu. Získá se 6,4 g (80
%) rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-3-propyl-lH-benzo[e]indol9-olu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 130 až 1332 °C.
6,22 g (0,027 mol) tohoto produktu se rozpustí ve 220 ml směsi ethylacetátu a ethanolu (10 : 1), načež se k roztoku přikape 6 ml (0,035 mol) 5,87M ethanolického roztoku chlorovodíku a směs se 4 hodiny míchá při 0 °C. Získá se 6,18 g (82 %) rac-cis-2,3,3a, 4,5,9b-hexahydr'--3-propyl-lHbenzo(e]indol-9-olhydrochloridu, ve formě bílých krystalů o teploté tání 207 až 213 °C.
e) Směs 1,10 g (0,004 mol) rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro
3-propyl-lH-benzo[e]indol-9-olhydrochloridu, 0,61 g (0,005 mol) dimethylkarbamoylchloridu, 1,4 ml (0,01 mol) triethylaminu a 0,61 g (0,005 mol) 4-dimethylaminopyridinu ve 40 ml toluenu se 4 hodiny vaří pod zpětným chladičem a potom se směs nalije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vzniklá směs se extrahuje dichlormethanem a extrakt se vysuší síranem sodným, přefiltruje a za vakua odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu (99 : 1). Další přečištění se provádí na oxidu hlinitém za použití methylenchloridu a získaný produkt se rozpustí v ethanolu. Po přidání ethanolického chlorovodíku se rozpuštědlo oddestiluje. Získá se 1,20 g (86 %-) rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-3-propyl-lH benzo[e]indol-9-yldimethylkarbamáthydrochloridu, ve formě pěny.
MS: m/e (% základní pík): 302 (M+,9), 273 (51), 72 (100), 42 (13) .
Příklad 9
a) 4,0 g (0,01525 mol) ethylesteru 1,2,3,4-tetrahydro5-methoxy-2-oxo-l-naftyloctové kyseliny se rozpustí v 80 ml toluenu, k roztoku se přidá 1,98 ml (0,01525 mol) aminomethylcyklohexau a směs se 23 hodin vaří za použití odlučovače vody. Po zahuštění se zbytek hydrogenuje za přítomnosti 1,5 g Raneyova niklu ve 150 ml ethanolu při 120 °C a 14 MPa po dobu 10 hodin. Produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu (3 : 1), potom se rozpustí v horkém isopropyletheru a nechá krystalovat při teplotě místnosti. Ziská se 3,82 g (80 %) rac-cis-1,3,3a,4,5,9b-hexahydxu-6-methoxy-2H-benzo[e]indol2-onu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 136 až 137 °C.
b) 0,92 g (0,02412 mol) lithiumaluminiumhydridu se pod argonovou atmofésrou suspenduje ve 40 ml tetrahydrofuranu. K suspenzi se přikape roztok 3,78 g (0,01206 mol) rac-cis-1,3, 3a , 4,5,9b-hexahydro-6-methoxy-2H-benzo[e]indol-2-onu ve 40 ml tetrahydrofuranu a směs se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Postupně se opatrně přikape 0,9 ml vody, 0,9 ml 4N roztoku hydroxidu sodného a 2,7 ml vody, načež se směs vaří pod zpětným chladičem tak dlouho, dokud se úplně nevysráží bílá usazenina. Potom se přidá suchý síran sodný, směs se přefiltruje a zahustí. Získaný olej se chromatografuje na silikagelu za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu (4 : 1). Získá se 3,53 g (98 %) olejovitého rac-cis-3-cyklohexylmethyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-6-methoxy-lH-benzo(e]indolu.
MS: m/e (% základní pík) = 299 (C2QH29NO+, 5), 216 (100), 185 (8) , 150 (10) , 144' (7) , 115 (14) .
c) 3,46 g (0,01155 mol) rac-cis-3-cyklohexylmethyl-2,3,
3a, 4,5,9b-hexahydro-6-methoxy-lH-benzo.[e] indolu se rozpustí v 0,13 1 48% vodné kyseliny bromovodíkové a roztok se 5 hodin vaří pod zpětným chladičem. Směs se nalije do ledově chladného vodného roztoku 46,3 g (1,16 mol) hydroxidu sodného, přidá se pevný hydrogenuhličitan sodný a směs se 3 x vytřepe dichlormethanem. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a přefiltruje. Získaný filtrát se zahustí a zbytek se chromatografuje na silikagelu az použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu (4 : 1). Získá se 3,38 g (100 %) olejovitého rac-cis-3-cyklohexylmethyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-benzo[e]indol-6-olu.
0,49 g (0,00171 mol) získaného oleje se rozpustí v 15 ml methánolu. Ke vzniklému roztoku se přikape 0,35 ml (0.00173 mol) 4,93N ethanolického chlorovodíku a směs se odpaří. Hydrochlorid, který se získá jako zbytek, se nechá vykrystalovat ze směsi ethanolu a etheru. Výtěžek: 0,47 g (85
%) bílých krystalů o teplotě tání 195 až 197 °C.
d) 2,78 g (0,00973 mol) rac-cis-3-cyklohexylmethyl-2,3 ,
3a, 4,5,9b-hexahydro-lH-benzo(e]indol-6-olu se rozpustí v 50 ml toluenu. Ke vzniklému roztoku se postupně přidá 1,97 g (2,71 ml, 0,01948 mol) triethylaminu a 120 mg (980 μιηοΐ, 0,1 ekv.) 4-dimethylaminopyridinu a nakonec se přikape 1,79 ml (0,01948 mol) dimethylamidu chlormravenčí kyseliny. Směs se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem, potom se ochladí, nalije do vody a vytřepe toluenem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem sodným, přefiltruje a odpaří. Zbytek se chromatografuje na 220 g silikagelu za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu (1 ; 1). Získá se 3,3 g (95 %) olejovatého rac-cis-3-cyklohexylmethyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lHbenzo[e]indol-6-yldimethylkarbamátu.
3,24 g (0,00909 mol) získaného oleje se rozpustí ve 30 ml ethanolu. K roztoku se přikape 1,83 ml (9,12 mmol) 4,93N ethanolického chlorovodíku a směs se zahustí. Hydrochlorid, který se získá jako zbytek, se překrystaluje ze směsi ačetonitrilu a etheru. Výtěžek: 2,99 g (82 %) bílých krystalů o teplotě tání 192 až 194 °C.
Příklad 10
a) 4,0 g (0,01525 mol) 1,2,3,4-tetrahydro-5-methoxy-2-oxo-l-naftyloctanu ethylnatého se rozpustí v 80 ml toluenu, přidá se 2,29 ml (0,016 mol) 3-fenylpropylaminu a směs se 20 hodin vaří za požití odlučovače vody. Reakční směs se zahustí a zbytek se 10 hodin hydrogenuje při 120 °C a 14 MPa ve 150 ml ethanolu za použití 1,5 g Raneyova niklu. Produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu 2:1. Získá se 3,13 g (61 %) olejovitého rac-cis-3-(3-cyklohexyIpropy1)-1,3,3a,4,5,9b43 hexahydro-6-methoxy-2H-benzo [ e ] indol-2-onu.
MS: m/e (% základní pík) = 341 (C22H31NO2+/ 92), 258 (52),
245 (26), 230. (100), 173 (72), 153 (52), 144 (23), 128 (19), 115 (31).
b) 0,38 g (0,010 mol) lithiumaluminiumhydridu se suspenduje pod argonovou atmosférou ve 40 ml tetrahydrofuranu a k suspenzi se přikape roztok 3,26 g (0,00955 mol) rac-cis-3 ( 3-cyklohexylpropyl )-1,3,3a,4,5,9b-hexahydro-6-me thoxy- 2H-ben zo[e] indol-2-onu ve 30 ml tetrahydrofuranu. Směs se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem a potom se k ní opatrně přikape nejprve 10 ml ethylacetátu a potom nasycený vodný roztok síranu sodného až do vyloučení celého množství bílé sraženiny. Po filtraci a zahuštěni se získá olej, který se chromatografuje na siiikagelu za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu (1:1). Získá se 2,64 g (84 %) olejovitého raccis-3- ( 3-cyklohexylpropyl) -2,3,3a, 4,5,9b-hexahydro-6-methoxyΙΗ-benzo[e]indolu.
MS: m/e (% základní pík) = 327 (C22H33NO+, 10), 216 (100),
185 (5,5), 159 (7), 144 (4,5).
c) 2,62 g (0,008 mol) rac-cis-3-(3-cyklohexylpropyl)2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-6-methoxy-lH-benzo[e]indolu se rozpustí v 0,09 1 48% vodné kyseliny bromovodíkové a roztok se 5 hodin vaří pod zpětným chladičem. Směs se nalije do vodného roztoku 32 g (0,3 mol) hydroxidu sodného, přidá se pevný hydrogenuhličitan sodný a směs se 3 x vytřepe dichlormethanem. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenhlióitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltruje a zahustí. Chromatografií zbytku na siiikagelu za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu (1 : 1) se získá 0,92 g ,37 %) olejovitého rac-cis-3-(3-cyklohexylpropyl)-2,3,3a,4,5,9b44 hexahydro-lH-benzo[e]indol-6-olu.
0,201 g získaného olejovitého rac-cis-3-{3-cyklohexylpropyl )-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-benzo[e]indol-6-olu se rozpustí v 1 ml ethanolu. K roztoku se přikape 0,135 ml (0,673 mol) 5N ethanolického roztoku chlorovodíku a potom ethylacetát, až se roztok zakalí. Směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a potom 1 hodinu při 0 °C. Vyloučené krystaly se odsají na nuči, promyjí ethylacetátem a 2 hodiny suší při 150 °C za tlaku 2,7 Pa. Získá se 0,20 g (89 %) příslušného hydrochloridu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 216 až 221 °C.
d) 0,67 g (0,00214 mol) rac-cis-3-(3-cyklohexylpropyl)2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-benzo[e]indol-6-olu se rozpustí ve 20 ml toluenu. Postupné se přidá 0,277 g (0,31 ml, 0,00224 mol) triethylaminu a 26 mg (214 μποί, 0,1 ekv.) 4-dimethylaminopyridinu a nakonec se přikape 0,21 ml (0,00224 mol) dimethylamidu chlormravenčí kyseliny. Směs se 5 hodin vaří pod zpětným chladičem, potom se ochladí, nalije do vody a vy třepe dichlormethanem. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltruje a zahustí. Chromatografií zbytku na silikagelu (220 g) za použití směsi dichlormethanu a methanolu (9 : 1) se získá 0,787 g oleje, který se rozpustí přibližně v 5 ml ethanolu. Přikape se 0,42 ml (2,1 mmol) 5N ethanolického roztoku chlorovodíku a potom se přikapává ethylacetát, až do zakalení roztoku. Směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a vyloučené krystaly se odsají na nuči, překrystalují a 3 hodiny suší při 100 °C za tlaku 2,67 Pa. Získá se 0,55 g (61 %) rac-cis-3-(3-cyklohexylpropyl)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydrolH-benzo(e] indol-6-yldimethylkarbamáthydrochloridu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 158 až 163 °C.
Příklad 11
a) 5,0 g (0,0191 mol) 1,2,3,4-tetrahydro-5-methoxy-2oxo-l-naftyloctanu ethylnatého se rozpustí ve 100 ml toluenu, k roztoku se přidá 3,0 ml (0,0191 mol) 4-fenylbutylaminu a směs se 16 hodin vaří za použití odlučovače vody. Po zahuštění se zbytek hydrogenuje při 120 °C a 14 MPa ve 200 ml ethanolu, za přítomnosti 2,0 g Raneyova niklu, po dobu 10 hodin. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi N-hexanu a ethylacetátu (3 : 1). Získá se 5,60 g (82,5 %) olejovitého rac-cis-3-(4-cyklohexylbutyl)-1,3,3a,4,5,9bhexahydro-6-methoxy-2H-benzo[e]indol-2-onu.
MS: m/e (% základní pík) = 355 (C23H33NO2+/ 60), 272 (16),
258 (11), 244 (12), 230 (60), 173 (40), 159 (30), 115 (25), (18), 55 (100), 41 (83).
b) 0,79 g ( 0,0208 mol) lithiumaluminiumhydridu se pod argonovou atmosférou suspenduje ve 20 ml tetrahydrofuranu. K suspenzi se prikape roztok 5,60 g (0,01575 mol) rac-cis-3( 4-cyklohexylbutyl)-1,3,3a,4,5,9b-hexahydro-6-methoxy2H-benzo[e]indol-2-onu v 60 ml tetrahydrofuranu a směs se půl hodiny vaří pod zpětným chladičem. Opatrně se prikape nejprve 10 ml směsi tetrahydrofuranu a vody (4 : 1), potom 4 ml 15% vodného roztoku hydroxidu sodného a dále 2 ml vody, načež se směs 15 minut vaří pod zpětným chladičem, přičemž se úplně vysráží bílá látka. Po filtraci, zahuštění a chromatografií zbytku na silikagelu za použití směsi n-hexanu a ethylacetátu (1 : 1) se získá 5,0 g (93 %) olejovitého rac-cis-3-(4cyklohexylbutyl )-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-6-methoxy-lH-benzo(e]indolu.
c) 5,0 g (0,0146 mol) rac-cis-3-(4-cyklohexylbutyl)2,3,3a, 4,5,9b-hexahydro-6-methoxy-lH-benzo[e]indolu se rozpustí v 0,17 1 48% vodné kyseliny bromovodikové a roztok se 5 hodin vaří pod zpětným chladičem. Směs se nalije na 200 g ledu a smíchá s 200 ml 28% vodného roztoku hydroxidu sodného. Potom se směs 3 x vytřepe ethylacetátem, organicá fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a zahustí. Chromatografií zbytku na silikagelu za použití směsi n-hexanu a ethylacetátu ( 1 : 1) se získá 4,3 g (90 %) olejovitého rac-cis-3-(4-cyklohexylbutyl)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydrolH-benzo[e]indol-6-olu.
1,0· g (0,00305 mol) získaného oleje se rozpustí v 50 ml ethanolu. Přikape se 0,74 ml (3,36 mmol) 4,56N ethanolického roztoku chlorovodíku, směs se ochladí na 0 °C a smíchá se 100 ml etheru. Vyloučené krystaly se odsají na nuči, promyjí chladným etherem a 1 hodinu suší při 150 °C za tlaku 2,67 Pa. Získá se 0,98 g (88 %) příslušného hydrochloridu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 228 až 230 °C.
d) 3,30 g (0,01008 mol) rac-cis-3-(4-cyklohexylbutyl)2,3,3a , 4,5,9b-hexahydro-lH-benzo[e]indol-6-olu se rozpustí v 70 ml 1,2-dichlorethanu. Postupně se přidá 3,05 g (4,2 ml, 0,0301 mol) triethylaminu a 330 mg (2,70 μπιοί, 0,27 ekv.) 4-dimethylaminopyridinu a nakonec se přikape 2,8 ml (0,03024 mol) dimethylamidu chlormravenčí kyseliny. Směs se 1 hodin vaří pod zpětným chladičem, potom se ochladí, nalije do vody a vytřepe dichlormethanem. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a zahustí. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi n-hexanu a ethylacetátu (1 : 1). Získaný olej (3,2 g) se rozpustí ve 100 ml etheru a přikape se 1,85 ml (8,83 mmol) 4,78N ethanolického chlorovodíku a olejovitá suspenze se zpracovává 15 minut v ultrazvukové lázni. Potom se směs 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a vyloučené krystaly se odsají na nuči. Produkt se překrystaluje ze 120 ml horkého ethylacetátu a 3 hodiny suší při 100 °C za tlaku 2,67 Pa. Získá se 2,90 g (83 %) raccis—3—(4—cyklohexylbutyl)—2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-benzo[e]indol-6-yldimethylkarbamáthydrochloridu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 145 až 147 °C.
Příklad 12
a) 5,0 g (0,0246 mol) rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-6methoxy-lH-benzo(e]indolu se rozpustí ve 100 ml dichlormethanu, přidá se 4,1 ml (0,0295 mol) triethylaminu a potom se přikape při 15 °C pod argonovou atmosférou roztok 4,3 ml (0,0295 mol) chloridu 3-cyklopentyloctové kyseliny ve 40 ml dichlormethanu. Směs se 0,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, potom se nalije na led a vytřepe dichlormethanem. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a zahustí. Chromatografií zbytku na silikagelu za použití směsi n-hexanu a ethylacetátu (3 : 1) se ziská 6,50 g (84 %) světle žlutého olejovitého rac-cis-3-(cyklopentyacetyl)2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-6-methoxy-lH-benzo[e]indolu.
MS: m/e (% základní pík) = 313 (C20H27NO2+' 28), 245 (26),
186 (34), 173 (16), 160 (17), 115 (13), 87 (100).
b) 1,02 g (0,0269 mol) lithiumaluminiumhydridu se pod argonovou atmosférou suspenduje ve 30 ml tetrahydrofuranu. K roztoku se přikape roztok 6,5 g (0,0207 mol) rac-cis-3-(cyklopentyacetyl)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-6-methoxy-lH-benzo[e]indolu v 80 ml tetrahydrofuranu a smés se 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem. Ke směsi se opatrně přikape nejprve 10 ml směsi tetrahydrofuranu a vody (9 : 1), 2 ml 4N vodného roztoku hydroxidu sodného a 2 ml vody, načež se smés 15 minut vaří pod zpětným chladičem, až vznikne úplně bílá sraženina.
Po filtraci a zahuštěni se získá olej, který se rozpustí ve 100 ml ethanolu. K roztoku se přikape 5,1 ml (0,0245 mol) 4,78N ethanolického roztoku chlorovodíku a směs se 15 minut míchá a potom zahustí. Zbytek se nechá vykrystalovat ze 100 ml horkého ethylacetátu. Získá se 5,87 g (86 %) rac-cis-3( 2-cyklopentylethyl)-6-methoxy-2, 3,3a,4,5,9b-hexahydrolH-benzo[e]indolhydrochloridu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 185 až 187 °C (za rozkladu).
c) 5,80 g (0,0173 mol) rac-cis-3-(2-cyklopentylethyl)6-methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-benzo[e]indolhydrochloridu se rozpustí v 0,18 1 48% vodné kyseliny bromovodíkové a roztok se 5 hodin vaří pod zpětným chladičem. Směs se nalije- na přibližně 200 g ledu a přidá se 200 ml 28% vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs se 3 x protřepe s ethylacetátem a organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a zahustí. Chromatografií zbytku na silikagelu za použití ethylacetátu se získá 4,20 g (85 %) olej ovitého rac-cis-3-(2cyklopentylethyl )-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-benzo(e]indol6-olu.
1,2 g (0,0042 mol) nažloutlého oleje se rozpustí ve 25 ml ethanolu. Přikape se 1,05 ml (0,00505 mol) 4,80N ethanolického roztoku chlorovodíku a ke vzniklé bílé suspenzi se přidá 50 ml etheru. Směs se 1 hodinu míchá při 0 °C a vyloučené krystaly se odsají na nuči, přomyjí etherem a 2 hodiny suší při 150 °C za tlaku 2,67 Pa. Získá se 1,20 g (89 %) hydrochloridu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 205 až 207 °C (za rozkladu).
d) 3,0 g (0,0105 mol) rac-cis-3-(2-cyklopentylethyl)2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-benzo[e]indol-6-olu se rozpustí ve 100 ml 1,2-dichlorethanu. Postupné se přidá 3,2 g (4,4 ml, 0,0315 mol) triethylaminu a 300 mg (0,00446 mol, 0,25 ekv.)
4-dimethylaminopyridinu a nakonec se přikape 3,1 ml (0,0315 mol) dimethylamidu chlormravenčí kyseliny. Směs se 1,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem, potom se ochladí, nalije do vody a vytřepe dichlormethanem. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a zahustí. Chromatografováním zbytku na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a n-hexanu (1 :
1) se získá 3,2 g oleje, který se rozpustí v 60 ml ethylacetátu. K roztoku se přikape 2,1 ml (0,010 mol) 4,78N ethanolického roztoku chlorovodíku, načež se směs ochladí na 0 °C, přičemž se vyloučí krystaly. Tyto krystaly se odsají na nuči a 1,5 hodiny suší při 130 °C za tlaku 2,67 Pa. Získá se 2,93 g (83 %) rac-cis-3-(2-cyklopentylethyl)-2,3,3a,4,5,9bhexahydro-lH-benzo[e]indol-6-yldímethylkarbamáthydrochloridu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 178 až 180 °C (za rozkladu).
Příklad 13
a) 4,06 g (0,020 mol) rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-6methoxy-lH-benzo(e)indolu se rozpustí v 80 ml dichlormethanu, přidá se 3,35 ml (0,024 mol) triethylaminu a potom se pod argonovou atmosférou přikape při 20 °C roztok 3,7 ml (0,024 mol) chloridu 3-cyklopentylpropionové kyseliny ve 40 ml dichlormethanu. Směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, potom se nalije do vody a vytřepe dichlormethanem. Organická fáze se promyje nasyceým vodným roztokem hydrogeuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a zahustí. Chromatografováním zbytku na silikagelu za použití směsi n-hexanu a ethylacetátu (1 : 1) se 4,íská 4,75 g (72,5 %) rac-cis-3-(3-cyklopentylpropionyl)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-6-methoxy-lH-benzo[e]indolu ve formě světle žlutého oleje.
MS: m/e (% základní pík) = 327 (C21H2gNO2 +, 32), 258 (20),
245 (43), 186 (42), 159 (23), 115 (21), 100 (41), 87 (100).
b) 0,71 g (0,0187 mol) lithiumaluminiumhydridu se pod argonovou atmosférou suspenduje ve 20 ml tetrahydrofuranu. K suspenzi se přikape roztok 4,7 g (0,01435 mol) rac-cis-3-(3cyklopentylpropionyl )-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-6-methoxy-lHbenzo(e] indolu v 50 ml tetrahydrofuranu a směs se 0,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Ke směsi se opatrně přikape nejprve 10 ml směsi tetrahydrofuranu a vody (4 : 1), dále 4 ml 15% roztoku hydroxidu sodného ve vodě a nakonec 2 ml vody, načež se směs 10 minut vaří pod zpětným chladičem, až vznikne úplně bílá usazenina. Po filtraci a zahuštění se získá olej, který se chromatografuje na silikagelu za použití směsi n-hexanu a ethylacetátu (1 : 1). Získá se 4,40 g (98 %) raccis-3- ( 3-cyklopentylpropyl )-2,3,3a , 4,5,9b-hexahydro-6-methoxy lH-benzo[e]indolu ve formě nažloutlé olejovité látky.
MS: m/e (% základní pík) = 313 (C21H31NO+, 6,8), 216 (100), 185 (7), 159 (6), 144 (3), 128 (3), 115 (4), 101 (5).
c) 4,40 g (0,014 mol) rac-cis-3-(3-cyklopentylpropyl)2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-6-methoxy-lH-benzo[e]indolu se rozpustí v 0,16 1 48% vodné kyseliny bromovodíkové a směs se 17 hodin vaří pod zpětným chladičem. Potom se směs nalije na přibližně 200 g ledu a smíchá se 180 ml 28% vodného roztoku hydroxidu sodného. Smés se 3 x vytřepe dichlormethanem a organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a zahustí. Chromatografováním zbytku na silikagelu za požití směsi hexanu a ethylacetátu (1 : 1) se získá
3,1 g (74 %) rac-cis-3-(3-cyklopentylpropyl)-2,3,3a,4,5,9bhexahydro-lH-benzo(e]indol-6-olu ve formě olejovité látky.
3,0 g (0,010 mol) tohoto nažloutlého oleje se rozpustí ve ml ethanolu. K roztoku se přikape 2,4 ml (11,0 mmol) 4,56N ethanolického roztoku chlorovodíku, ke vzniklé bílé suspenzi se přidá 100 ml etheru a smés se 1 hodinu vaří při 0 °C. Vyloučené krystaly se odsají na nuči, promyjí etherem a 1 hodinu suší při 150 °C za tlaku 6,65 Pa. Získá se 2,95 g (88 %) hydrochloridu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 206 až 209 °C (za rozkladu). '
d) 2,0 g (0,00668 mol) rac-cis-3-(3-cyklopentylpropyl)2,3,3a,4,5,9b—hexahydro-lH-benzo[e]indol-6-olu se rozpustí ve 40 ml 1,2-dichlorethanu. Postupně se přidá 2,03 g (2,8 ml, 0,020 mol) triethylaminu a 200 mg (1,64 μιηοΐ, 0,25 ekv.) 4dimethylaminopyridinu a nakonec se přikape 1,8 ml (0,020 mol) dimethylamidu chlormravenčí kyseliny. Směs se 1,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem, potom se ochladí, nalije do vody a.vytřepe dichlormethanem. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a zahustí. Chromatografováním zbytku na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a n-hexanu (1 :
1) se získá 1,9 g oleje, který se rozpustí v 80 ml diethyletheru. K roztoku se přikape 1,2 ml (5,64 mmol) 4,78N ethanolického roztoku chlorovodíku, načež se vzniklá olejovité suspenze 20 minut zpracovává v ultrazvukové lázni. Vyloučené krystaly se odsají na nuči a nechají vykrystalovat ze 100 ml horkého ethylacetátu. Po vysušení při 100 °C za tlaku 1,33 Pa (2 hodiny) se získá 1,90 g (91 %) rac-cis-3-(3-cyklopentylpropyl )-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-benzo [ e ] indol-6-yldimethyl karbamáthydrochloridu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 127 až 130 °C (za rozkladu).
Příklad 14
a) 4,6 g (0,01755 mol) ethylesteru 1,2,3,4-tetrahydro5-methoxy-2-oxo-l-naftyloctové kyseliny se rozpustí v 80 ml toluenu, k roztoku se přidá 2,04 ml (0,01755 mol) 3-methyl butylaminu a směs se 24 hodin vaří za použití odlučovače vody.
Po zahuštění se zbytek hydrogenuje za přítomnosti 1,8 g Raneyova niklu ve 200 ml ethanolu při 120 °C a 14 MPa po dobu 10 hodin. Produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu (3 : 1), potom se rozpustí v horkém isopropyletheru a nechá krystalovat při teplotě místnosti.
Získá se 2,84 g (56 %) rac-cis-1,3,3a,4,5,9b-hexahydro-6methoxy-3-(3-methyÍbutyl)-2H-benzo[e]indol-2-onu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 81 až 82 °C a 0,79 g (16 %) olejovité látky z matečných louhů.
b) 0,98 g (0,02593 mol) lithiumaluminiumhydridu se pod argonovou atmofésrou suspenduje ve 50 ml tetrahydrofuranu. K suspenzi se přikape roztok 3,61 g (0,01297 mol) rac-cis-1,3,
3a,4,5,9b-hexahydro-6-methoxy-3-(3-methyÍbutyl)-2H-benzo[ e ] indol-2-onu v 50 ml tetrahydrofuranu a směs se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Postupně se opatrně přikape 1,0 ml vody, 1,0 ml 4N roztoku hydroxidu sodného a 3,0 ml vody, načež se směs vaří pod zpětným chladičem tak dlouho, dokud se nevysráží úplně bílá usazenina. Potom se přidá suchý síran sodný, směs se přefiltruje a zahustí. Získaný olej se chromatografuje na silikagelu za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu (1 : 1). Získá se 3,23 g (94 %) olejovitého rac-cis-2,3,3a, 4,5,9b-hexahydro-6-methoxy-3-(3-methyÍbutyl)ΙΗ-benzo[e]indolu.
MS: m/e (% základní pík) = 273 (C18H27NO+,10), 216 (100), 185 (9), 159 (8), 144 (3), 128 (3), 101 (6).
c) 3,19 g (0,01167 mol) rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro6-methoxy-3-(3-methylbutyl)-lH-benzo[e]indolu se rozpustí v 0,13 1 48% vodé kyseliny bromovodíkové a roztok se 5 hodin vaří pod zpětným chladičem. Směs se nalije do ledové chladného vodného roztoku 46,3 g (1,16 mol) hydroxidu sodného, přidá se pevný hydrogenuhličitan sodný a směs se 3 x vytřepe dichlormethanem. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a přefiltruje. Získaný filtrát se zahustí a zbytek se chromatografuje na silikagelu az použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu (2 : 1).Získaný produkt se rozpustí v horkém n-hexanu a nechá vykrystalovat při teplotě místnosti. Získá se 2,52 g (75 %) rac-cis-2,3,3a , 4,5,9b-hexahydro-3-(3-methylbutyl)-lH-benzo[e]indol-6-olu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 70 až 72 °C a 0,59 g (16 %) olejovité látky z matečných louhů.
0,40 g (0,00154 mol) získaných krystalů se rozpustí ve 40 ml ethanolu. Ke vzniklému roztoku se přikape 0,32 ml .(0,00158 mol) 4,93N ethanolického chlorovodíku a směs se odpaří. Hydrochlorid, který se získá jako zbytek, se nechá vykrystalovat z horkého ethanolu. Výtěžek: 0,37 g (81 %) bílých krystalů o teplotě tání 215 až 217 °C.
d) 2,71 g (0,01045 mol) rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro3-(3-methylbutyl)-lH-benzo[e]indol-6-olu se rozpustí v 60 ml toluenu. Ke vzniklému roztoku se postupně přidá 2,1 g (2,90 ml, 0,0208 mol) triethylaminu a 128 mg (1045 μηοΐ, 0,1 ekv.) 4-dimethylaminopyridinu a nakonec se přikape 1,9 2 ml (0,02088 mol) dimethylamidu chlormravenčí kyseliny. Směs se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem, potom se ochladí, nalije do vody a vytřepe toluenem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem sodným, přefiltruje a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu.
Získá se 2,91 g (84 %) olejovitého rac-cis-2,3,3a,4,5,9bhexahydro-3-( 3-methy lbutyl )-lH-benzo(e] indol-6-yldimethylkarbamátu.
2,60 g (0,00786 mol) získaného oleje se rozpustí ve 30 ml ethanolu. K roztoku se přikape 1,60 ml (7,89 mmol) 4,93N ethanolického chlorovodíku a směs se zahustí. Hydrochlorid, který se získá jako zbytek, se překrystaluje ze směsi acetonitrilu a etheru. Výtěžek: 2,62 g (91 %) bílých krystalů o teplotě tání 206 až 209 °C.
Příklad 15
a) 4,0 g (0,01525 mol) 1,2,3,4-tetrahydro-5-methoxy-2oxo-l-naftyloctanu ethylnatého se rozpustí ve 80 ml toluenu, k roztoku se přidá 2,02 ml (0,016 mol) 2-fenylethylaminu a směs se 20 hodin vaří za použití odlučovače vody. Po zahuštění se zbytek hydrogenuje při 70 °C a 8 MPa ve 150 ml ethanolu, za přítomnosti 1,5 g Raneyova niklu, po dobu 10 hodin. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu (1 : 1). Produkt se nechá vykrystalovat ze směsi hexanu a ethylacetátu. Získá se 3,13 g (64 %) rac-cis-1,3,3a,4,5,9b-hexahydro-6-methoxy-3-fenethyl2H-benzo[e]indol-2-onu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 89 až 90 °C.
b) 0,3557 g (0,00936 mol) lithiumaluminiumhydridu se suspenduje pod argonovou atmosférou ve 40 ml tetrahydrofuranu a k suspenzi se přikape roztok 3,01 g (0,00936 mol) rac-cis1,3 , 3a , 4 , 5 , 9b-hexahydro-6-methoxy-3-fenethyl-2H-benzo(e]indol2-onu ve 40 ml tetrahydrofuranu. Směs se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem a potom se k ní opatrné přikape nejprve ml ethylacetátu a potom nasycený vodný roztok síranu sodného až do vyloučení úplně bílé sraženiny. Po filtraci a zahuštění se získá 2,9 g (100 %) olejovitého rac-cis-2,3,3a,4,5,9bhexahydro-6-methoxy-3-fenethyl-lH-benzo[e]indolu.
c) 2,88 g (0,00936 mol) rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro6-methoxy-3-fenethyl-lH-benzo[e]indolu se rozpustí v 0,106
48% vodné kyseliny bromovodikové a roztok se 5 hodin vaří pod zpětným chladičem. Smés se nalije do vodného roztoku
37,4 g (0,936 mol) hydroxidu sodného, přidá se pevný hydrogenuhličitan sodný a směs se 3 x vytřepe dichlormethanem. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltruje a zahustí. Chromatografií zbytku na silikagelu za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu (1 : 1) se získá 2,69 g (98 %) olejovitého rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-3-fenethyl-lHbenzo[e]indol-6-olu.
Část získaného olejovitého produktu se rozpustí v 1 ml ethanolu a 10 ml ethylacetátu. K roztoku se přikape 5N ethanolický roztok chlorovodíku a směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a potom 1 hodinu při 0 °C. Vyloučené krystaly se odsají na nuči a promyjí ethylacetátem. Po překrystalování se získané krystaly 2 hodiny suší při 150 °C za tlaku 2,7 Pa. Získá se příslušný hydrochlorid ve formě bílých krystalů o teplotě tání 270 až 271 °C.
d) 2,69 g (0,00917 mol) rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro3-fenethyl-lH-benzo(e]indol-6-olu se rozpustí v 90 ml toluenu. Postupně se přidá 0,974 g (1,34 ml, 0,00963 mol) triethylaminu a 112 mg (917 μπιοί, 0,1 ekv.) 4-dimethylaminopyridinu a nakonec se přikape 0,88 ml (0,00963 mol) dimethylamidu chlormravenčí kyseliny. Smés se 5 hodin vaří pod zpětným chladičem, potom se ochladí, nalije do vody a vy třepe dichlormethanem. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltruje a zahustí. Chromatografií zbytku na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a isopropylalkoholu a krystalizaci produktu ze směsi hexanu a ethylacetátu se získá 2,08 g (92 %) rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-3-fenethyl-lH56 benzo[e]indol-6-yldimethylkarbamátu ve formě nažloutlých krystalů o teplotě tání 98 až 102 °C.
2,59 g (0,00711 mol) těchto krystalů se rozpustí v 10 ml ethanolu a 40 ml ethylacetátu. K roztoku se přikape 1,64 ml (0,00746 mol) 4,56N roztoku chlorovodíku v ethanolu. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a 1 hodinu při 0 °C. Vyloučené krystaly se odsají na nuči, překrystaluji a vysuší tříhodinovým sušením při 120 °C za tlaku 2,67 Pa. Získá se 2,32 g (81 %) hydrochloridu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 222 až 226 °C.
Příklad 16
a) 2,35 g (0,0116 mol) rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-6methoxy-lH-benzo[e]indolu se rozpustí ve 40 ml dichlormethanu, přidá se 2,80 ml (0,0201 mol) triethylaminu a potom se přikape při 25 °C pod argonovou atmosférou roztok 1,1 ml (0,0127 mol) chloridu propionové kyseliny v 10 ml dichlormethanu. Směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, potom se nalije do vody a vytřepe dichlormethanem. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a zahustí. Chromatografií zbytku na silikagelu za použití směsi etheru a ethylacetátu (1 : 1) se získá 3,0 g (99,7 %) světle žlutého olejovitého rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-6-methoxy-3propionyl-lH-benzo[e]indolu, který přes noc vykrystaluje.
Jeho teplota tání je 81 °C.
b) 0,90 g (0,0232 mol) lithiumaluminiumhydridu se suspenduje pod argonovou atmosférou ve 40 ml tetrahydrofuranu. Ke vzniklé suspenzi se přikape roztok 3,0 g (0,0116 mol) rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-6-methoxy-3-propionyllH-benzo[e]indolu v 50 ml tetrahydrofuranu a směs se 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem a potom se k ní opatrně přikape ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Směs se přefiltruje a filtrát se vytřepe ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a zahustí. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchoridu a methanolu (49.
: 1). Získá se 2,65 g (93 %) rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro6-methoxy-3-propyl-lH-benzo(e]indolu ve formě bezbarvého oleje.
c) 2,65 g (0,0108 mol) rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro6-methoxy-3-propyl-lH-benzo[e]indolu se rozpustí v 0,15 1 48% vodné kyseliny bromovodíkové a roztok se 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem. Směs se zkoncentruje a zbytek se vyjme do dichlormethanu. Vzniklý roztok se vytřepe nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a 2N roztokem hydroxidu sodného (20 ml). Extrakty se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a zkoncentruji. Zbývající narůžovělý olej (2,5 g) se rozpustí ve 40 ml methanolu. K roztoku se přikape 2,05 ml (11,89 mmol) 5,8N ethanolického roztoku chlorovodíku a směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a 1 hodinu při 0 °C. Vyloučené krystaly se odsají na nuči a promyjí ethylacetátem. Po zpracování matečných louhů se získá celkem 2,4 g (83 %) rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-3-propyllH-benzo(e]indol-6-olhydrochloridu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 242 až 244 °C.
d) 0,68 g (0,00293 mol) rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro3-propyl-lH-benzo(e]indol-6-olu se rozpustí ve 40 ml toluenu. Postupně se přidá 0,31 g (0,43 ml, 0,00308 mol) triethylaminu a 40 mg (0,3 mmol, 0,1 ekv.) 4-dimethylaminopyridinu a dále se přikape 0,28 ml (0,00308 mol) dimethylamidu chlormravenčí kyseliny. Směs se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem, potom se ochladí,nalije do vody a vytřepe do toluenu. Organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem sodným, přefiltruje a zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silkagelu za použití směsi ethylacetátu a ethanolu (9 : 1). Získá se 0,72 g (0,00238 mol, 81 %) oleje, který se vyjme do 30 ml ethanolu. Dále se přikape 0,48 ml (2,37 mmol) 4,93N ethanolického roztoku chlorovodíku a směs se zkoncentruje. Zbytek se překrystaluje ze směsi ethanolu a etheru a získaný rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-3-propyl-lH-benzo[e]indol6-yldimethylkarbamáthydrochlorid se vysuší jednohodinovým sušením při 120 °C a tlaku 2,67 Pa. Výtěžek je 0,69 g (85 %) bílých krystalů o teplotě tání 168 až 170 °C.
Příklad 17
a) 4,0 g (0,01525 mol) 1,2,3,4-tetrahydro-5-methoxy-2oxo-l-naftyloctanu ethylnatého se rozpustí ve 80 ml toluenu, k roztoku se přidá 2,29 ml (0,016 mol) 3-fenylpropylaminu a směs se 20 hodin vaří za použití odlučovače vody. Po zahuštění se zbytek hydrogenuje při 70 °C a 8 MPa ve 150 ml ethanolu, za přítomnosti 1,5 g Raneyova niklu, po dobu 10 hodin. Produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu (1 : 1). Získá se 4,02 g (76 %) olejovitého rac-cis-1,3,3a,4,5,9b-hexahydro-6-methoxy-3(3-fenylpropyl)-2H-benzo[e]indol-2-onu.
MS: m/e (% základní pík) = 335 (C22H25NO2+' 52^' 231 (10°)/ 230 (49), 183 (31), 159 (32), 158 (42), 144 (16), 115 (25), (55).
b) 0,457 g (0,01204 mol) lithiumaluminiumhydridu se suspenduje pod argonovou atmosférou ve 40 ml tetrahydrofuranu a k suspenzi se přikape roztok 4,04 g (0,01204 mol) rac-cis1,3,3a,4,5,9b-hexahydro-6-methoxy-3-(3-fenylpropyl)-2H-benzo[e]indol-2-onu ve 40 ml tetrahydrofuranu. Směs se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem a potom se k ní opatrně přikape nejprve 10 ml ethylacetátu a potom nasycený vodný roztok síranu sodného až do vyloučení úplně bílé sraženiny. Po filtraci a zahuštění se získá olej, který se chromatografuje na silikagelu za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu (3 : 1). Získá se 3,46 g (89 %) olejovitého rac-cis-2,3,3a,
4,5,9b-hexahydro-6-methoxy-3-(3-fenylpropy1)-lH-benzo[e]indolu.
MS: m/e (% základní pík) = 321 (C22H27NO+, 10), 216 (100),
185 (7), 159 (7), 144 (3), 115 (5,5), 91 (16).
c) 3,45 g (0,0107 mol) rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-6-methoxy-3-(3-fenylpropy1)-lH-benzo[e]indolu se rozpustí v 0,121 1 48% vodné kyseliny bromovodíkové a roztok se 5 hodin vaří pod zpětným chladičem. Směs se nalije do ledově chladného vodného roztoku 42,8 g (1,07 mol) hydroxidu sodného, přidá se pevný hydrogenuhličitan sodný a směs se 3 x vytřepe dichlormethanem. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltruje a zahustí. Chromatografií zbytku na silikagelu za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu (1 :
1) a krystalizaci ze směsi hexanu a ethylacetátu se získá 2,53 g (77 %) rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-3-(3-fenylpropyl)-lH-benzo[e]indol-6-olu ve formě bélavých krystalů o teplotě tání 98 až 100 °C. Matečné louhy se zkocentrují a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu (1 : 1). Získá se 0,62 g další olej ovité látky (2,12 mmol, 19 %); celkový výtěžek: 96 %.
Získaný olej (0,62 g, 2,12 mmol) se rozpustí v 1 ml ethanolu a 10 ml ethylacetátu. K roztoku se přikape 0,42 ml (2,12 mmol) 5N ethanolického roztoku chlorovodíku a směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a potom 1 hodinu při 0 °C. Vyloučené krystaly se odsají na nuči, promyjí ethylacetátem a překrystaluji. Po dvouhodinovém sušení při
150 °C a 2,67 Pa se získá se 0,38 g (55 %) příslušného hydrochloridu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 180 až 183 °C.
d) 2,5 g (0,00813 mol) rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro3- (3-fenylpropyl)-lH-benzo[e]indol-6-olu se rozpustí v 50 ml 1,2-dichlorethanu. Postupně se přidá 2,46 g (3,4 ml, 0,00244 mol) triethylaminu a 250 mg (2,05 mmol, 0,25 ekv.)
4- dimethylaninopyridinu a nakonec se přikape 2,2 ml (0,0244 mol) dimethylamidu chlormravenčí kyseliny. Směs se hodinu vaří pod zpětným chladičem, potom se ochladí, nalije do vody a vytřepe dichlormethanem. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltruje a zahustí. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu.
Získaný olej (3,0 g) se vyjme do 60 ml ethylacetátu. Ke vzniklému roztoku se přikape 1,90 ml (8,66 mmol) 4,56N ethanolického roztoku chlorovodíku a směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a 1 hodinu při 0 °C. Vyloučené krystaly se odsají na nuči, promyji etherem a 1 hodinu suší při 120 °C za tlaku 2,67 Pa. Získá se 2,80 g (85 %) rac-cis-2,3,3a, 4,5,9bhexahydro- 3-(3-fenylpropyl)-lH-benzo[e]indol-6-yldimethylkarbamáthydrochloridu ve formě bílých krystalu o teplotě tání 173 až 176 °C.
Příklad 18
a) 4,0 g (0,01525 mol) ethylesteru 1,2,3,4-tetrahydro5-methoxy-2-oxo-l-naftyloctové kyseliny se rozpustí v 80 ml toluenu, k roztoku se přidá 2,22 ml (0,01525 mol) N-(3-aminopropyl)morfolinu a směs se 43 hodin vaří za použití odlučovače vody. Po zahuštění se zbytek hydrogenuje za přítomnosti 1,5 g Raneyova niklu ve 150 ml ethanolu při 120 °C a 14 MPa po dobu 10 hodin. Produkt se chromatografuje na siiikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu (5 :
1), potom se rozpustí v horkém isopropyletheru a nechá krystalovat při teplotě místnosti. Získá se 3,53 g (68 %) rac-cis-1,3,3a,4,5,9b-hexahydro-6-methoxy-3-(3-morfolin-4ylpropyl)-2H-benzo[e]indol-2-onu ve formě bílých krystalu o teplotě tání 65 až 67 °C a 0,93 g (18 %) olejovitá látky z matečných louhů.
b) 0,99 g (0,02595 mol) lithiumaluminiumhydridu se pod argonovou atmofésrou suspenduje v 50 ml tetrahydrofuranu. K suspenzi se přikape roztok 4,47 g (0,01298 mol) rac-cis-1,3,
3a,4,5,9b-hexahydro-6-methoxy-3-(3-morfolin-4-ylpropyl)-2Hbenzo(e]indol-2-onu v 50 ml tetrahydrofuranu a směs se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Postupně se opatrně přikape 1,0 ml vody, 1,0 ml 4N roztoku hydroxidu sodného a 3,0 ml vody, načež se směs vaří pod zpětným chladičem tak dlouho, dokud se nevysráží úplně bílá usazenina. Potom se přidá suchý síran sodný, směs se přefiltruje a zahustí.
Získaný olej se chromatografuje na siiikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu (1 : 1). Získá se 3,79 g (88 %) olejovitého rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-6-methoxy3-(3-morfolin-4-ylpropyl)-lH-benzo[e]indolu.
MS: m/e (% základní pík) = 330 (C20H3QN2O2 +,18), 243 (33),
228 (46), 216 (95), 202 (51), 160 (19), 159 (19), 127 (52),
112 (35), 100 (100).
c) 3,75 g (0,01135 mol) rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro6-methoxy-3-(3-morfolin-4-ylpropyl)-lH-benzo[e]indolu se rozpustí v 0,13 1 48% vodné kyseliny bromovodíkové a roztok se 5 hodin vaří pod zpětným chladičem. Směs se nalije do ledově chladného vodného roztoku 46,3 g (1,16 mol) hydroxidu sodného, přidá se pevný hydrogenuhličitan sodný a smés se 3 x vytřepe dichlormethanem. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a přefiltruje. Získaný filtrát se zahustí a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití methanolu. Získá se 3,20 g (89 %) olejovitého rac-cis-2,3,3a, 4,5,9b-hexahydro-3-(3-morfolin4-ylpropyl)-lH-benzo-[e]indol-6-olu.
0,39 g (0,00123 mol) získaného oleje se rozpustí v 50 ml ethanolu. Ke vzniklému roztoku se přikape 0,50 ml (0,002475 mol) 4,93N ethanolického chlorovodíku a směs se odpaří. Dihydrochlorid, který se získá jako zbytek, se nechá vykrystalovat ze směsi ethanolu a etheru. Výtěžek: 0,37 g (77 %) bílých krystalů o teplotě tání 219 až 221 °C.
d) 3,37 g (0,01065 mol) rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro3-(3-morfolin-4-ylpropyl)-lH-benzo[e]indol-6-olu se rozpustí v 60 ml toluenu. Ke vzniklému roztoku se postupně přidá 2,155 g (2,97 ml, 0,0214 mol) triethylaminu a 130 mg (1065 μπιοί, 0,1 ekv.) 4-dimethylaminopyridinu a nakonec se přikape 1,96 ml (0,0213 mol) dimethylamidu chlormravenčí kyseliny. Směs se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem, potom se ochladí, nalije do vody a vytřepe toluenem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem sodným, přefiltruje a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití methanolu.
Získá se 3,66 g (89 %) olejovitého rac-cis-2,3,3a,4,5,9bhexahydro-3-(3-morfolin-4-ylpropyl)-ΙΗ-benzo[e]indol-6-yldimethylkarbamátu.
3,61 g (0,01017 mol) získaného oleje se rozpustí ve 40 ml ethanolu. K roztoku se přikape 4,17 ml (20,56 mmol) 4,93N ethanolického chlorovodíku a směs se zahustí. Dihydrochlorid, který se získá jako zbytek, se překrystaluje ze směsi ethanolu a etheru. Výtěžek: 3,90 g (91 %) bílých krystalů o teplotě tání 233 až 235 °C.
Příklad 19
a) 4,0 g (0,01525 mol) ethylesteru 1,2,3,4-tetrahydro5- methoxy-2-oxó-l-naftyloctové kyseliny se rozpustí ve 250 ml toluenu, k roztoku se přidá 4,05 ml (0,0305 mol) 2-piperidinoethylaminu a 0,13 g monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny a směs se 4 hodiny vaří za použití odlučovače vody. Po zahuštění se zbytek hydrogenuje za přítomnosti 1,3 g Raneyova niklu v 500 ml ethanolu při 120 °C a 14 MPa po dobu 10 hodin. Produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (49 : 1). Získá se 4,45 g (89 %) rac-cis-l,3,3a,4,5,9b-hexahydro-6-methoxy-3(2-piperidinoethyl)-2H-benzo[e]indol-2-onu ve formě olejovité látky.
b) 1,0 g (0,0268 mol) lithiumaluminiumhydridu se pod argonovou atmofěsrou'suspenduje v 50 ml tetrahydrofuranu. K suspenzi se přikape roztok 4,4 g (0,0134 mol) rac-cis-1,3,
3a,4,5,9b-hexahydro-6-methoxy-3-(2-piperidinoethyl)-2Hbenzo[e]indol-2-onu v 100 ml tetrahydrofuranu a směs se 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem. Opatrně se přikape 25 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, smés se přefiltruje a filtrát se vytřepe do ethylacetátu. Organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a zahustí. Získá se 3,8 g (90 %) bezbarvého olejovitého rac-cis-2,3,3a, 4,5,9b-hexahydro-6-methoxy-3-(2-piperidinoethyl)-lHbenzo(e]indolu.
c) 3,8 g (0,0121 mol) rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro6- methoxy-3-(2-piperidinoethyl)-lH-benzo[e]indolu se rozpustí v 0,35 1 48% vodné kyseliny bromovodikové a roztok se 5 hodin vaří pod zpětným chladičem. Směs se zahustí a zbytek se vyjme do dichlormethanu, načež se směs vytřepe směsí 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 20 ml 2N hydroxidu sodného. Extrakty se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a zahustí. Pěna, která se získá jako zbytek (3,8 g) se rozpustí v 50 ml ethanolu.
Roztok se přefiltruje, přikape se k němu 4,8 ml (27,84 mmol) 5,8N ethnolického roztoku chlorovodíku a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a 1 hodinu při 0 °C. Vyloučené krystaly se odsají na nuči a promyjí ethylacetátem. Získá se 4,3 g (95 %) rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-3-(2-piperidinoethyl )-lH-benzo[e]indol-6-oldihydrochloridu ve formě bílých krystalu o teplotě tání 265 až 267 °c.
d) 1,0 g (0,00268 mol) rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro3-(2-piperidinoethyl)-lH-benzo[e]indol-6-oldihydrochloridu se rozpustí ve zředěném vodném roztoku hydroxidu sodného a roztok se vytřepe ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší síranme hořečnatým přefiltruje a odpaří. Zbytek se rozpustí ve 40 ml toluenu a postupně se k němu přidá 0,28 g (0,39 ml, 0,0279 mol) triethylaminu a 35 mg (0,28 mmol, 0,1 ekv.) 4-dimethylaminopyridinu a potom se ke směsi přikape 0,26 ml (0,0279 mol) dimethylamidu chlormravenčí kyseliny. Směs se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem, potom se ochladí, nalije na led a vytřepe toluenem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší síranme sodným, přefiltruje a odpaří. Chromatografií zbytku na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a ethanolu ( 1 : 1)) se získá 0,82 g (82 %) olejovitého rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-3-(2-piperidinoethyl )-ΙΗ-benzo[e]indol-6-yldimethylkarbamátu.
0,76 g (0,00205 mol) získaného oleje se rozpustí ve 30 ml ethanolu. K roztoku se přikape 0,83 ml (4,09 mmol) 4,93N ethanolického roztoku chlorovodíku, směs se zahustí a zbytek se nechá vykrystalovat ze směsi ethanolu a etheru. Krystaly se odfiltrují na nuči, promyjí etherem a 1 hodinu suší při 120' °C za tlaku 2,67 Pa. Získá se 0,84 g (92 %) příslušného dihydrochloridu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 183 až 185 °C.
Příklad 20
a) 10,67 g (52,5 mmol) rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro6-methoxy-lH-benzo(e]indolu se smíchá s 250 ml toluenu, 14,5 g (63 mmol) N-(4-brombutyl)-3,3-dimethylglutarimidu a 6,9 g (9,5 ml; 68,2 mmol) triethylaminu a směs se přes noc míchá v olejové lázni při teplotě olejové lázně 115 °C. Po ochlazení se vyloučená usazenina odsaje, promyje toluenem, načež se filtrát odpaří. Získaný hnědý olej (20,7 g) se přefiltruje přes dvacitinásobné množství silikagelu za použití ethylactátu. Získaná báze (12,6 g nahnědlého oleje) se obvyklým způsobem převede na hydrochlorid. Získá se 11,9 g (23 %) rac-cis-l-[4-(6-methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lHbenzo[e]indol-3-yl)butyl]-4,4-dimethylpiperidin-2,6-dionhydrochloridu ve formě žlutých krystalů o teplotě tání 115 až 116 ÓC.
b) 8,8 g (22,1 mmol) rac-cis-l-[4-(6-methoxy-2,3,3a , 4 ,
5,9b-hexahydro-lH-benzo[e]indol-3-yl)butyl]-4,4-dimethylpiperidin-2,6-dionu se dobře promísí se 100 g hydrochloridu pyridinu a smés se 4 hodiny míchá v olejové lázni pod argonovou atmosférou při teploté olejové lázně 180 °C. Po ochlazení se směs smíchá s ledovou vodou a vzniklý hnědý roztok se zalkalizuje roztokem hydroxidu amonného a potom extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Získaný hnědý olejovitý produkt (9,8 g) se chromatografuje na 30-ti násobném množství silikagelu. Eluáty, které jsou podle chhromatografie na tenké vrstvě (methylenchlorid : ethylacetát, 1:1) jednotné, se spojí a odpaří. Získaný olej po smíchání s hexanem vykrystaluje. Získá se 5,5 g (65 %) rac-cis-l-[4( 6-hydroxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-benzo[e]indol-3-yl)butyl]-4,4-dimethylpiperidii. 2,6-dionu ve formě nažloutlých krystalů o teplotě tání 131 až 132 °C.
c) 5,0 g (13,0 mmol) rac-cis-l-[4-(6-hydroxy-2,3,3a,4,
5,9b-hexahydro-lH-benzo(e]indol-3-yl)butyl]-4,4-dimethylpiperidin-2,6-dionu se rozpustí ve 250 ml toluenu. Roztok se smíchá s 2,76 g (3,8 ml, 27 mmol) triethylaminu, 1,68 g (1,43 ml, 16 mmol) dimethylkarbamoylchloridu a 250 mg 4-dimethylaminopyridinu a směs se pod argonovou atmosfférou přes noc míchá v olejové lázni, jejíž teplota je nastavená na 110 °C. Potom se organická fáze ochladí, postupně promyje vodou, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Získaný hnědý olej (6,5 g) se chromatografuje na 30-ti násobném množství silikagelu. Frakce eluátu, které jsou podle chromatografie na tenké vrstvě (methylenchlorid : ethylacetát, 1:1) jednotné, se spojí a odpaří. Získaná žlutá olejovitá báze (4,0 g) se obvyklým způsobm převede na hydrochlorid. Získá se 4,0 g (62 %) rac-cis-3-[ 4-( 4,4-dimethyl-2,6-dioxopiperidin-l-yl)butyl]2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-benzo[e]indol-6-yldimethylkarbamáthydrochloridu, ve formě nažloutlých krystalů o teplotě tání 190 až 192 °C (za rozkladu).
Příklad 21
a) Podobně jako v příkladu 20 a) se reakcí rac-cis-2,3,3a, 4,5,9b-hexahydro-6-methoxy-lH-benzo[e]indolu s N-(5-brompentyl)-3,3-dimethylglutarimidem získá rac-cis-1-[5-(6-methoxy2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-benzo[e]indol-3-yl)pentyl ]-4,4-dimethylpiperidin-2,6-dion, který se izoluje ve formě hydrochloridu, jako žluté krystaly o teplotě tání 112 až 114 °C (za rozkladu), výtěžek: 59 %.
b) Podobně jako v příkladu 20 b) se z 9,2 g (21,6 mmol) rac-cis-1-[5-(6-methoxy-2,3,3a,4,5,9b-nexahydro-lH-benzo[e]indol 3-yl)pentyl]-4,4-di-methylpiperidin-2,β-dionu působením hydrochloridu pyridinu získá 7,9 g rac-cis-1-[5-(6-hydroxy-2,
- 67 3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-benzo[e]indol-3-yl)pentyl]-4,4-dimethylpiperidin-2,6-dionu, ve formě žlutých krystalů o teplotě tání 133 až 134 °C, po krystalizací ze směsi terc.butylmethyletheru a hexanu.
c) 5,0 g (12,54 mmol) rac-cis-1-[5-(6-hydroxy-2,3,3a,4,5, 9b-hexahydro-lH-benzo[e]indol-3-yl)pentyl]-4,4-dimethylpiperidin-2,6-dionu se rozpustí ve 250 ml toluenu, přidá se 2,67 g (3,7 ml, 26,4 mmol) triethylaminu, 1,62 g (1,4 ml,
15,4 mmol) dimethylkarbamoylchloridu a 250 mg 4-dimethylaminopyridinu a směs se míchá přes noc v olejové lázni, jejíž teplota je nastavena na 110 °C. Potom se organická fáze ochladí a postupně promyje vodou, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří.
Získaný hnědý olej, 6,3 g, se chromatografuje na 30-ti násobném množství silikagelu za použití směsi methylenchloridu a ethylacetátu (1 : 1). Přečištěná báze (5,9 g světle žlutého oleje) se obvyklým způsobem převede na hydrochlorid. Po krystalizací ze směsi ethylacetátu a etheru se získá 5,1 g (80 %) rac-cis-3-[5-(4,4-dimethyl-2,6-dioxopiperidin-l-yl) pentyl]-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-benzo[e]indol-6-yldimethylkarbamáthydrochloridu, ve formě nažloutlých krystalů o teplotě tání 133 až 135 °C (za rozkladu).
Příklad 22
a) Podobně jako v příkladu 20 a) se reakcí rac-cis-2,3,3a,
4,5,9b-hexahydro-6-methoxy-lH-benzo[e]indolu s N-(6-bromhexyl)-3,3-dimethylglutarimidem získá rac-cis-1-[6-(6-methoxy2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-benzo[e]indol-3-yl)hexyl]-4,4-dimethylpiperidin-2,6-dion, který se izoluje ve formě hydrochloridu, jako nažloutlé krystaly o teplotě tání 99 až 101 °C, výtěžek: 72 %.
b) Podobně jako v příkladu 20 b) se z 9,2 g (21,56 mmol) rac-cis-l-[ 6- ( 6-methoxy-2,3,3a , 4,5,9b-hexahydro-lH-benzo[e ] indol-3-yl)hexyl]-4,4-dimethylpiperidin-2,6-dionu působením hydrochloridu pyridinu získá 7,9 g (89 %) rac-cis-l-[6-(6hydroxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-benzo[eJindol-3-yl)hexyl ]4,4-dimethylpiperidin-2,6-dionu, ve formě nažloutlých krystalů o teplotě tání 98,5 až 99 °C, po krystalizací ze směsi etheru a hexanu.
c) 5,0 g (12,12 mmol) rac-cis-l-[6-(6-hydroxy-2,3,3a, 4,5 , 9b-hexahydro-lH-benzo[e]indol-3-yl)hexyl]-4,4-dimethylpiperidin-2,6-dionu se rozpustí ve 200 ml toluenu, přidá se 2,57 g (3,55 ml, 25,45 mmol) triethylaminu, 1,56 g (1,33 ml, 14,53 mmol) dimethylkarbamoylchloridu a 250 mg 4-dimethylaminopyridinu a směs se pod argonovou atmosférou míchá přes noc v olejové lázni, jejíž teplota je nastavena na 110 °C.
Potom se organická fáze ochladí a postupně promyje vodou,· roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Získaný hnědý olej, 6,0 g, se chromatografuje na 30-ti násobném množství silikagelu za použití směsi methylenchloridu a ethylacetátu (1 : 1). Eluát se zahustí, přičemž se získá 3,0 g nažloutlého rac-cis-3-(6-(4,4-dimethyl2,6-dioxopiperidin-l-yl)-hexyl]-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lHbenzo[e]indol-6-yldimethylkarbamátu, který se obvyklým způsobem převede na hydrochlorid. Získá se 3,0 g (48 %) hydrochloridu, ve formě nažloutlých krystalů o teplotě tání 144,5 až 146 °C.
Příklad 23
Suspenze 2,00 g (0,0067 mol) (+)-cis-3-(2-cyklohexylethyl)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-benzo[e]indol-6-olu ve 100 ml acetonitrilu se smíchá s 1,9 ml (0,013 mol) triethylaminu a 1,6 ml (0,027 mol) methylisokyanátu. Směs se 5 hodin vaří pod zpětným chladičem, potom se nalije do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu (20 : 1). Získaný olej se rozpustí v ethanolu a smíchá s ekvimolárním množstvím ethanolického chlorovodíku. Směs se zkoncentruje a zbytek se rozpustí v methylenchloridu. Roztok se přečistí aktivním uhlím, vysuší síranem sodným, přefiltruje a rozpouštědlo se oddestiluje. Zbytek se suspenduje v ethylacetátu, suspenze se přefiltruje a produkt se za vakua vysuší. Získá se 1,58 g (60 %) (+)-cis-3-(2-cyklohexylethyl )-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-benzo[e]indol-6-ylmethy 1karbamáthydrochloridu o teplotě tání 209 až 212 °C.
MS: m/e (% základní pík) = 356 (M+, 9), 299 (4), 259 (100), 202 (66), 171 (6).
Příklad 24
Suspenze 2,00 g (0,0067 mol) (+)-cis-3-(2-cyklohexylethyl )-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-benzo[e]indol-6-olu ve 100 ml acetonitrilu se smíchá s 1,9 ml (0,013 mol) triethylaminu a 2,1 ml (0,027 mol) ethylisokyanátu. Směs se 20 hodin vaří pod zpětným chladičem, potom se nalije do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu (20 : 1). Získaný olej se rozpustí v ethanolu a smíchá s ekvimolárním množstvím ethanolického chlorovodíku. Směs se zkoncentruje a zbytek se rozpustí v methylenchloridu. Roztok se přečistí aktivním uhlím, vysuší síranem sodným, přefiltruje a rozpouštědlo se oddestiluje. Zbytek se suspenduje v ethylacetátu, suspenze se přefiltruje a produkt se za vakua vysuší. Získá se 1,39 g (51 %) (+)-cis-3-(2-cyklohexylethyl )-2,3,3a ,4,5,9b-hexahydro-lH-benzo [ e ] indol-6-ylethylkarbamáthydrochloridu o teplotě tání 133 až 136 °C.
MS: m/e (% základní pík) = 370 (M+, 4), 299 (4), 273 (71), 202 (100) , 171 (9) , 145 (8).
Příklad 25
Suspenze 2,00 g (0,0067 mol) (+)-cis-3-(2-cyklohexylethyl ) -2 , 3 , 3a , 4 , 5 , 9b-hexahydro-lH-benzo[ e] indol-6-olu ve 100 ml acetonitrilu se smíchá s 1,9 ml (0,013 mol) triethylaminu a 2,6 ml (0,0 27 mol) propylisokyanátu. Směs se 20 hodin vaří pod zpětným chladičem, potom se nalije do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu (20 : 1). Získaný olej se rozpustí v ethylacetátu a smíchá s ekvimolárním množstvím ethanolického chlorovodíku. Směs se vysuší síranem sodným, přefiltruje a rozpouštědlo se oddestiluje na zbytkový objem, přibližně 30 ml. Odfiltruje se 1,78 g (63 %) (+)-cis3-(2-cyklohexylethyl)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-benzo[e ] indol 6-ylpropylkarbamáthydrochloridu o teplotě tání 125 až 131 °C.
MS: m/e (% základní pík) = 384 (M+, 6), 287 (64), 202 (100), 171 (7).
Příklad 26
Suspenze 2,00 g (0,0067 mol) (+)-cis-3-(2-cyklohexylethyl ) -2 , 3 , 3a , 4 , 5 , 9b-hexahydro-lH-benzo[ e ] indol-6-olu ve 100 ml acetonitrilu se smíchá s 1,9 ml (0,013 mol) triethylaminu a 3,0 ml (0,027 mol) butylisokyanátu. Směs se 20 hodin vaří pod zpětným chladičem, potom se nalije do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu (20 : 1). Získaný olej se rozpustí v methanolu a smíchá s ekvimolárním množstvím ethanolického chlorovodíku. Směs se vysuší síranem sodným, přefiltruje a rozpouštědlo se oddestiluje na zbytkový objem , přibližně 30 ml. Odfiltruje se 1,11 g (38 %) (+)-cis
3-(2-cyklohexylethyl)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-benzo(e]indol 6-ylbutylkarbamáthydrochloridu o teplotě tání 192 až 194 °C.
MS: m/e (% základní pík) = 398 (M+, 5), 301 (69), 202 (100),
Příklad 27
Suspenze 2,00 g (0,0067 mol) (+)-cis-3-(2-cyklohexylethyl )-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-benzo[e]indol-6-olu ve 100 ml toluenu se smíchá s 1,1 ml (0,008 mol) triethylaminu,
1,00 g (0,008 mol) 4-dimethylaminopyridinu a 1,00 g (0,008 mol) ethylmethylamidu kyseliny chlormravenčí. Směs se 4 hodiny vaří pod zpětným chladičem a potom se nalije do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu (20 : 1). Získaný olej se rozpustí v ethylacetátu a smíchá s ekvimolárním množstvím ethanolického chlorovodíku. Směs se vysuší síranem sodným a zahustí přibližně na objem 25 ml. Odfiltruje se 24,9 g (88 %) (+)-cis-3-(2-cyklohexylethyl)2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-benzo(e]indol-6-ylethylmethylkarbamáthydrochloridu o teplotě tání 181 až 184 °C.
MS: m/e (% základní pík) = 384 (M+, 9), 287 (100), 200 (3), 86 (24).
Příklad 28
a) Rotzok 1,00 g (0,005 mol) rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro 6-methoxy-lH-benzo[e]indolu v 60 ml methylethylketonu se smíchá s 0,86 g (0,006 mol) uhličitanu draselného, 0,29 g (0,002 mol) jodidu sodného a 1,50 g (0,005 mol) N-(5-brompentyl)ftalimidu. Směs se 24 hodin vaří pod zpětným chladičem, potom se ochladí a smíchá s vodou. Směs se extrahuje ethylacetátem, extrakty se vysuší síranem sodným a zbaví rozpouštědla vakuovou destilací. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methyienchioridu. a methanolu (20 : 1). Získá se 1,97 g (95 %) rac-N-[5-(cis-l,2,3a,4,5,9b-hexahydro-6-methoxy-3H-benzo [ e ] indol-3-yl) pentyl ] f talimidu.
MS: m/e (% základní pík) = 418 (M+, 7), 216 (100), 185 (7). Teplota tání hydrochloridu je 158 až 160 °C.
b) Roztok 15,0 g (0,036 mol) rac-N-(5-(cis-1,2,3a,4,5,9bhexahydro-6-methoxy-3H-benzo[e]indol-3-yl)pentyl ]ftalimidu ve 120 ml methyienchioridu se po kapkách smíchá s roztokem 17,3 ml (0,179 mol) bromidu boritého v 60 ml methyienchioridu, načež se směs 2 hodiny míchá při 0 °C. Ke směsi se za chlazení ledem přikape roztok 20,4 g (0,51 mol) hydroxidu sodného v 70 ml vody. Směs se nalije do vody a potom se přidá vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného až do pH výsledné reakční směsi 8. Směs se extrahje methylenchloridem, extrakty se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se za vakua oddestiluje. Chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu se získá 3,1 g (21 %) rac-N-[5-(cis-l,2,3a,4,5,9b-hexahydro-6hydroxy-3H-benzo(e]indol-3-yl)pentyl]ftalimidu ve formě hnědého oleje. Malý vzorek této látky se převede ethanolic73 kým chlorovodíkem na hydrochlorid. Jeho teplota tání je 2 46 až 248 °C.
MS: m/e (% základní pík) = 404 (M+, 7), 202 (100), 160 (6), 145 (5).
c) Směs 2,50 g (0,006 mol) rac-N-[5-(cis-l,2,3a,4,5,9bhexahydro-6-hydroxy-3H-benzo[e]indol-3-yl)pentyl]ftalimidu, 0,68 g (0,007 mol) dimethylkarbamoylchloridu, 1,0 ml (0,007 mol) triethylaminu a 0,91 g (0,007 mol) 4-dimethylaminopyridinu ve 100 ml toluenu se 4 hodiny vaří pod zpětným chladičem a vzniklá reakční směs se nalije do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se extrahuje toluenem, extrakty se vysuší síranem sodným a zbaví rozpouštědla vakuovou destilací. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu. Získá se 2,39 g (81 %) rac-3-[5(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)pentyl]-2,3,3a,4,5,9b-hexahydrolH-cis-benzo[e]indol-6-yldimethylkarbamátu ve formě žlutého oleje. 0,6 g tohoto oleje se pomocí ethanolického chlorovodíku převede na odpovídající hydrochlorid.
MS: m/e (% základní pík) = 475 (M+, 7), 273 (100), 160 (7), (50).
Příklad 29
a) Roztok 8,55 g (0,02 mol) rac-N-[5-(cis-l,2,3a,4,5,9b-hexa hydro-6-methoxy-3H-benzo[e]indol-3-yl)butylJftalimidu ve 250 ml kyseliny octové se smíchá s 3,88 g (0,06 mol) práškového zinku. Směs se 1,25 hodiny vaří pod zpětným chladičem a potom se kyselina octová oddestiluje. Zbytek se vyjme do ethylacetátu a extrakt se promyje vodou a nasyceným roztoke chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za
Ί4 použití směsi ethylacetátu a methanolu (9 : 1). Získá se 1,19 g (14 %) rac-2-[4-(6-methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-cisbenzo[e]indol-3-yl)butyl]isoindolin-l-onu ve formě žluté pěny.
MS: m/e (% základní pík) = 390 (M+, 12), 216 (100), 202 (19), 146 (14), 91 (10).
b) Roztok 1,14 g (0,003 mol) rac-2-[4-(6-methoxy-2,3,3a,4,
5,9b-hexahydro-lH-cis-benzo[e]indol-3-yl)butyl]isoindolin-1onu v 30 ml methylenchloridu se při teplotě 0 °C po kapkách smíchá s roztokem 1,4 ml (0,015 mol) bromidu boritého v 10 ml methylenchloridu, načež se směs 1,5 hodiny míchá při 0 °C. Potom se za chlazení ledovou lázní, přikape roztok 1,65 g (0,04 mol) hydroxidu sodného ve 20 ml vody, načež se směs dalších 30 minut míchá. Směs se nalije do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se vysuší síranam sodným a zahustí. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu 9:1. Získá se 0,61 g (55 %) rac-3[4-(l-oxoisoindolin-2-yl)butyl]-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lHcis-benzo(e]indol-6-olu ve formě bílé pěny. Vzorek této látky o hmotnosti 0,10 g se smíchá s 0,5 ml 8,6M ethanolické kyseliny clorovodíkové a směs se zkoncentruje. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu a roztok se vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Získá se 0,08 g hydrochloridu ve formě bílé pěny.
MS: m/e (% základní pík) = 376 (M+, 8), 202 (100), 188 (18), 171 (6), 146 (12).
c) Směs 0,50 g (0,0013 mol) rac-3-[4-(1-oxoisoindolin2-yl)butyl]-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-cis-benzo(e]indol-6olu, 0,15 ml (0,0016 mol) dimethylkarbamoylchloridu, 0,49 ml (0,0035 mol) triethylaminu a 0,20 g (0,0016 mmol) 4-dimethyl- 75 aminopyridinu ve 3 0 ml toluenu se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se za vakua oddestiluje a zbytek se rozpustí v methylenchioridu. Roztok se extrahuje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným, zkoncentruje a chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchioridu a methanolu (9 : 1). Získá se 560 mg žlutého oleje, který se smíchá s 2 ml 8,6M ethanolické kyseliny chlorovodíkové. Směs se odpaří a zbytek se rozpustí v methylenchioridu. Roztok se vysuší síranem sodným, přefiltruje a zbaví rozpuštědla destilací.
Získá se 455 mg (71 %) rac-3-(4-(l-oxoindolin-2-yl)butyl]2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-cis-benzo(e]indol-6-yldimethylkarbamáthydrochloridu ve formě bílé pěny.
MS: m/e (% základní pík) = 447 (M+, 16), 273 (100), 259 (14), 146 (15), 72 (75).
Příklad 30
a) Roztok 3,10 g (0,007 mol) rac-N-[5-(cis-l,2,3a, 4,5,9bhexahydro-3H-benzo[e]indol-3-yl)pentyl]ftalimidu ve 100 ml ledové kyseliny octové se smíchá s 1,0 g 10% palladia na uhlíku a směs se hydrogenuje 6 hodin při 60 °C za tlaku vodíku 2,0 MPa Kyselina octová se oddestiluje a zbytek se vyjme do methylenchioridu. Roztok se promyje 2N hydroxidem sodným, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu (19 : 1).
Získá se 0,80 g (27 %) rac-cis-2-[5-(6-methoxy-2,3,3a,4,5,9bhexahydro-lH-benzo (e ] indol-3-yl) pentyl ] isoindolin-l-onu ve formě žlutého oleje.
MS: m/e (% základní pík) = 404 (M+, 6), 216 (100), 202 (8),
185 (6), 146 (7).
Rovněž se získá 1,64 g (55 %) rac-2-[5-(6-methoxy-2,3,3a,4,5,9b hexahydro-lH-cis-benzo[e]indol-6-yl)pentyl]oktahydro-cisisoindol-1,3-dionu ve formě žlutého oleje.
MS: m/e (% základní pík) = 424 (M+, 7), 216 (100), 185 (5).
b) Směs 0,8 g (0,002 mol) rac-cis-2-[5-(6-methoxy-2,3,
3a,4,5,9b-hexahydro-lH-benzo[e]indol-3-yl)pentyl]isoindolin1-onu a 8,0 g (0,07 mol) pyridinhydrochloridu se smíchá se 3 kapkami dimethylformamidu a směs se 2 hodiny míchá při 180 °C. Potom se směs ochladí a nalije do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem, k němuž bylo přidáno přibližně 1 % methanolu.
Extrakt se vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchlorid : methanol : amoniakální voda (110 : 8 : 1). Získá se 0,5 g (65 %) rac-2-[5-(6-hydroxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-cis benzo[e]indol-3-yl)pentyl]isoindolin-l-onu. Vzorek této látky o hmotnosti 120 mg se převede na hydrochlorid.
MS: m/e (% základní pík) = 390 (M+,7), 202 (100), 188 (9),
146 (19).
c) Směs 0,33 g (0,0008 mol) rac-2-[5-(6-hydroxy-2,3,3a,
4,5,9b-hexahydro-lH-cis-benzo[e]indol-3-yl)pentyl]isoindolin-l-onu, 0,09 ml (0,001 mol) dimethylkarbamoylchloridu,
0,14 ml (0,001 mol) triethylaminu a 0,12 g (0,001 mol) 4-dimethylaminopyridinu v 10 ml toluenu se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem a potom nalije do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se extrahuje methylenchloridem a extrakt se vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchlorid : methanol : amoniakální voda (110 : 8 : 1). Výsledný bezbarvý olej se smísí s ethanolickým chlorovodíkem, a vzniklý roztok se vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Získá se 0,3 g (71 %) rac-3-[5-(l-oxoisoindolin-2-yl)pentyl]-2,3,3a, 4,5,9b-hexahydro-lH-cis-benzo[e]indol-6-yldimethylkarbamáthydrochloridu ve formě bílé pěny.
MS: m/e (% základní pík) = 461 (M+,3), 389 (2), 273 (54), 146 (19), 72 (100).
Příklad 31
a) Směs 1,50 g (0,0035 mol) rac-2-[5-(6-methoxy-2,3,3a,4,
5,9b-hexahydro-lH-cis-benzo[e]indol-6-y1)penty1]oktahydro-cisisoindol-1,3-dionu a 15,0 g (0,13 mol) pyridinhydrochloridu se smíchá se 6 kapkami dimethylformamidu a směs se 2 hodiny míchá při 180 °C. Potom se směs ochladí a nalije do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se extrahuje methylenchloridem, extrakt se vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu, methanolu a amoniakální vody v poměru 110 : 8 : 1. Získá se 0,66 g (69 %) rac-2-[5-(6-hydroxy-2,3,3a,4 5,9b-hexahydro-lH-cis-benzo(e]indol-3-yl)penty1]oktahydro-cisisoindol-1,3-dionu. Malý vzorek této látky se převede na hydrochlorid.
MS: m/e (% základní pík) = 410 (M+, 8), 202 (100), 171 (6), (10).
b) Směs 0,50 g (0,001 mol) rac-2-[5-(6-hydroxy-2,3,3a,4,
5,9b-hexahydro-lH-cis-benzo[e]indol-3-yl)pentyl]oktahydro-cisisoindol-1,3-dionu, 0,14 ml (0,0015 mol) dimethylkarbamoylchloridu, 0,2 ml (0,0015 mol) triethylaminu a 0,18 g (0,0015 mol) 4-dimethylaminopyridinu ve 20 ml toluenu se 3 hodiny vaří od zpětným chladičem a potom se nalije do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se extrahuje methylenchloridem a extrakt se vysuší a zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu (9 : 1). Získaný bezbarvý olej se smíchá s ethanolickým chlorovodíkem a vzniklý roztok se vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Získá se 0,5 g (85 %) rac-3-[5-(l,3dioxooktahydro-cis-isoindol-2-yl) pentyl ] -2,3 , 3a, 4,5,9b-hexahydro-lH-cis-benzo[e] indol-6-yldimethylkarbamáthydrochloridu ve formě bílé pěny.
MS: m/e (% základní pík) = 481 (M+,8), 273 (100), 200 (5), 72 (90) .
Příklad 32
a) Roztok 9,72 g (0,024 mol) rac-cis-N-[6-(1,2,3a,4,5,9b-hexa hydro-6-methoxy-3H-benzo[e]indol-3-yl)hexyl]ftalimidu ve 200 ml kyseliny octové se smíchá s 4,70 g (0,072 mol) práškového zinku. Směs se 1,25 hodiny vaří pod zpětným chladičem a potom se kyselina octová oddestiluje. Zbytek se vyjme do ethylacetátu a extrakt se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu (9 : 1). Získá se 0,98 g (10 %) rac-2-[6-(6-methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-cisbenzo[e]indol-3-yl)hexyl]isoindolin-l-onu ve formě žlutého oleje.
MS: m/e (% základní pík) = 418 (M+, 10), 216 (100), 146 (20).
b) Roztok 0,92 g (0,002 mol) rac-2-[ 6-( 6-methoxy-2,3,3a, 4,
5,9b-hexahydro-lH-cis-benzo [ e ] indol-3-yl) hexy 1 ] isoindolin-lonu v 30 ml methylenchloridu se při teplotě 0 °C po kapkách smíchá s roztokem 1,06 ml (0,012 mol) bromidu boritého v 10 ml methylenchloridu, načež se směs 2 hodiny míchá při 0 °C.
Potom se za chlazení ledovou lázní, přikape roztok 1,23 g
- 79 (0,03 mol) hydroxidu sodného ve 20 ml vody, načež se směs dalších 30 minut míchá. Směs se nalije do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se vysuší síranam sodným a zahustí. Zbytek se chromatografuje na siiikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu 14 : 1. Získá se 0,41 g (46 %) rac-3[6-(l-oxoisoindolin-2-yl)hexyl]-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lHcis-benzo[e]indol-6-olu ve formě bílé pěny.
MS: m/e (% základní pík) = 404 (M+, 7), 202 (100), 121 (41).
c) Směs 0,41 g (0,001 mol) rac-3-[6-(1-oxoisoindolin2-yl)hexyl]-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-cis-benzo[e]indol-6olu, 0,11 ml (0,0012 mol) dimethylkarbamoylchloridu, 0,31 ml (0,0022 mol) triethylaminu a 0,15 g (0,0012 mol) 4-dimethylaminopyridinu v 50 ml toluenu se 1,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se za vakua oddestiluje a zbytek se rozpustí v methylenchloridu. Roztok se extrahuje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným, zkoncentruje a chromatografuje na siiikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu (19 : 1). Získá se 0,39 g suroého produktu, který se smíchá s 0,18 ml 8,6M ethanolické kyseliny chlorovodíkové. Směs se odpaří a zbytek se rozpustí v methylenchloridu. Roztok se vysuší síranem sodným a přečistí aktivním uhlím přefiltruje a zbaví rozpouštědla destilací. Získá se 0,3 g (58 %) rac-3-[6-(1-oxoindolin-2-yl)hexyl]-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-cis-benzo[e]indol 6-yldimethylkarbamáthydrochloridu ve formě béžové pěny.
MS: m/e (% základní pík) = 475 (M+, 7), 274 (18),
273 (100) , 146 (10) , 72 (54).
Příklad 33
a) Roztok 5,00 g (0,025 mol) rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-6-methoxy-lH-benzo[e]indolu, 4,5 g (0,025 mol) gammachlorbutyrofenonu a 6,9 ml (0,05 mol) triethylaminu ve 150 ml toluenu se 2 dny vaří pod zpětným chladičem. Potom se směs přefiltruje, zkoncentruje a chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu (1 : 1). Získá se 3,18 g (37 %) rac-4-( 6-methoxy-2,3,3a, 4,5,9b-hexahydro-lH-cis-benzo [e]indol-3-yl)-1-fenylbutan-l-onu ve formě hnědého oleje. Vzorek této látky se ethanolickou kyselinou chlorovodíkovou převede na hydrochlorid. Teplota tání hydrochloridu je 178 až 182 °C.
MS: m/e (% základní pík) = 349 (M+, 8), 229 (34), 216 (100), 214 (19), 185 (8), 159 (8), 147 (8), 105 (19), 77 (17), 71 (14) .
b) Roztok 2,41 g (0,007 mol) rac-4-(6-methoxy-2,3,3a, 4 ,
5,9b-hexahydro-lH-cis-benzo[e]indol-3-yl)-2-fenylbutan-l-onu ve 100 ml 48% kyseliny bromovodikové se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Potom se směs zkoncentruje a zbytek se vyjme do methyienchloridu a vody. Vodná fáze se smíchá s 2N roztokem hydroxidu sodného, v takovém množství, aby výsledná směs měla pH 14. Výsledná směs se extrahuje jednou nasyceným vodným roztokem chloridu amonného a jednou nasyceným vodným roztokem hydrogenhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu. Získaný pevná látka se rozpustí ve směsi ethanolu a methyienchloridu a k roztoku se přidá 0,8 ml 8,8M vodné kyseliny bromovodkové. Rozpouštědlo se oddestiluje. Získá se 21 g (73 %) rac-4-(6-hydroxy-2,3,3a,4 5,9b-hexahydro-lH-cis-benzo[eJindol-j-yl)-1-fenylbutanonhydrobromidu ve formě hnědých krystalů. Vzorek této látky, který se překrystaluje ze směsi ethanolu a etheru má teplotu tání 217 až 220 °C.
MS: m/e (% základní pík) = 335 (M+,7), 215 (41), 202 (100),·
171 (8), 145 (9), 105 (16).
c) Směs 1,00 g (0,003 mol) rac-4-(6-hydroxy-2,3,3a,4,
5,9b-hexahydro-lH-cis-benzo(e ] indol-3-yl)-1-fenylbutanonhydrobromidu, 0,33 ml (0,0036 mol) dimethylkarbamoylchloridu, 1,0 ml (0,007 mol) triethylaminu a 0,44 g (0,0036 mol) 4-dimethylaminopyridinu ve 30 ml toluenu se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se za vakua oddestiluje a zbytek se rozpustí v methylenchloridu. Roztok se extrahuje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným, zkoncentruje a chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu (19 : 1). Získá se 0,92 g žlutého oleje, který se rozpustí v ethanolu. Přidá se roztok 0,36 ml 8,8M vodné kyseliny bromovodikové.
Směs se odpaří a zbytek se rozpustí v horkém ethanolu a přečistí aktivním uhlím. Po filtraci za horka se rozpouštědlo odstraní destilací. Zbytek se suspenduje v ethylacetátu a potom odfiltruje. Získá se 0,87 g (74 %) rac-3-(4-oxo-4-fenylbutyl)2,3,3a , 4,5,9b-hexahydro-lH-cis-benzo [ e ] indol-6-yldimethylkarbamáthydrobromidu ve formě béžových krystalů o teplotě tání 133 až 186 °C.
MS: m/e (% základní pík) = 406 (M+, 4), 286 (33), 273 (100),
147 (14) , 105 (21), 72 (91).
Příklad34
a) Roztok 8,00 g (0,039 mol) rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-6-methoxy-lH-benzo(e]indolu, 9,49 g (0,039 mol) 5brom-l-fenylpentan-l-onu a 10,9 ml (0,079 mol) triethylaminu ve 240 ml toluenu se 2 dny vaří pod zpětným chladičem.
Rozpouštědlo se za vakua oddestiluje a zbytek se vyjme do methylenchloridu. Roztok se extrahuje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáza se vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu. Získá se 9,7 g (68 %) rac-5-(6-methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-cis-benzo[ e ] indol-3-yl)-1-fenylpentan-l-onu ve formě hnědého oleje.
Vzorek této látky se působením ethanolické kyseliny chlorovodíkové převede na hydrochlorid. Teplota tání tohoto hydrochloridu je 145 až 150 °C.
MS (hydrochlorid): m/e (% základní pík) = 363 (M+,12), 216 (100), 185 (7), 159 (5), 105 (9).
b) Suspenze 9,50 g (0,026 mol) rac-5-(6-methoxy-2,3,3a, 4,5,9b-hexahydro-lH-cis-benzo[e]indol-3-yl)-1-fenylpentanl-onu ve 200 ml 48% kyseliny bromovodíkové se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Potom se směs zkoncentruje a zbytek se vyjme do methylenchloridu a vody. Vodná fáze se smíchá s 2N roztokem hydroxidu sodného, v takovém množství, aby výsledná směs měla pH 14. Výsledná směs se extrahuje nasyceným vodným roztokem chloridu amonného a organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu. Získá se 8,43 g (92 %) rac-3-(5-oxo-5-fenylpentyl)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-cisbenzo(e]indol-6-olu ve formě hnědých krystalů. Vzorek této látky se pomocí 8,8N vodné kyseliny bromovodíkové převede na hydrobromid. Teplota tání hydrobromidu je 261 až 264 °C.
MS (hydrobromid): m/e (% základní pík) = 349 (M+,9), 202 (100), 171 (5), 145 (7) 105 (13), 77 (8).
c) Směs 4,00 g (0,011 mol) rac-3-(5-oxo-5-fenylpentyl)2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-cis-benzo[e]indol-6-olu)
1,3 ml (0,014 mol) dimethylkarbamoylchloridu, 1,9 ml (0,014 mol) triethylaminu a 1,68 g (0,014 mol) 4-dimethylaminopyridinu ve 120 ml toluenu se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se za vakua oddestiluje a zbytek se rozpustí v methylenchloridu. Roztok se extrahuje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným, zkoncentruje a chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu (19 : 1). Získá se 3,9 g žlutého oleje, který se rozpustí v ethanolu. Přidá se roztok 1,8 ml 8,8M ethanolické kyseliny chlorovodíkové Směs se přečistí aktivním uhlím, odpaří a zbytek se suspenduje v ethylacetátu. Po filtraci se získá 3,64 g (70 %) rac-3-(5-oxo
5- fenylpenty1)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-cis-benzo[e]indol6- yldimethylkarbamáthydrochloridu ve formě amorfního prášku.
MS: m/e (% základní pík) = 420 (M+, 8), 273 (100),. 200 (3),
105 (17), 77 (11), 72 (70).
Příklad 35
a) Roztok 10,0 g (0,049 mol) rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-6-methoxy-lH-benzo(e] indolu ve 250 ml 48% kyseliny bromovodíkové se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem.
Kyselina bromovodíková se oddestiluje a zbytek se rozpustí ve směsi 30 ml methanolu, 500 ml methylenchloridu a přibližně 200 ml vody. K roztoku se přidá 2N roztok hydroxidu sodného, až do dosažení pH 10 až 11. Potom se přidá nasycený vodný roztok chloridu amonného a kyselina chlorovodíková, až do pH 7,5. Směs se dvakrát extrahuje, vždy 200 ml 20% roztoku methanolu v methylenchloridu a 4 x, vždy 150 ml chloroformu. Extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří, zbytek se rozpustí ve 200 ml methanolu a produkt se vysráží přídavkem etheru. Filtrací se oddělí 9,57 g rac-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-cis-benzo[e]indol-6-olu (zčásti ve formě hydrochloridu) .
MS: m/e (% základní pík) = 189 (M+,100), 172 (16), 145 (35), 131 (15), 115 (15), 68 (15), 56 (48).
b) Suspenze 3,0 g (0,016 mol) rac-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-cis-benzo[e]indol-6-olu, 5,2 g (0,017 mol) 5brom-3',4'-dimethoxyvalerofenonu (který je možno získat způsobem analogickým způsobu popsanému v EP-A2-310 126) a 2,4 ml (0,017 mol) triethylaminu ve 150 ml toluenu se 22 hodinn vaří pod zpětným chladičem. Po ochlazení se směs nalije do vodného roztoku hydrogenhličitanu sodného a extrahuje ethylacetátem. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu (20 : 1). Získá se 0,94 g (15 %) rac-5-(6-hydroxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-cisbenzo[e]indol-3-yl)-1-(3,4-dimethoxyfenyl)pentan-1-onu. Malý vzorek této látky se pomocí ethanolického chlorovodíku převede na hydrochlorid. Teplota tání hydrochloridu je 230 až 232 °C.
MS: m/e (% základní pík) = 409 (M+,12), 202 (100), 188 (5),
165 (5), 145 (5).
c) Smés 0,70 g (0,0017 mol) rac-5-(6-hydroxy-2,3,3a,4,
5,9b-hexahydro-lH-cis-benzo[e]indol-3-yl)-1-(3,4-dimethoxyfenyl)pentan-1-onu, 0,19 ml (0,002 mol) dimethylkarbamoylchloridu, 0,28 ml (0,002 mol) triethylaminu a 0,25 g (0,002 mol) 4-dimethylaminopyridinu ve 40 ml toluenu se 21 hodiny vaří pod zpětným chladičem a potom nalije do vodného roztoku hydrogenhličitanu sodného. Směs se extrahuje ethylacetátem a chromatograafuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu (20 : 1). Získaný olej se rozpustí v malém množství methanolu. Přidá se ekvimolární množství ethanolického chlorovodíku, smés se vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se 0,84 g (95 %) rac-3-[5-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-oxopentyl]-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-cisbenzo[e]indol-6-yldimethylkarbamáthydrochloridu ve formě amorfního prášku.
MS: m/e (% základní pík) = 430 (M+,8), 273 (100), 259' (5),
221 (5), 200 (5), 165 (11), 72 (70).
Příklad 36
a) Suspenze 3,10 g (0,014 mol) rac-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-cis-benzo[e]indol-6-olu, 4,80 g (0,015 mol) 6brom-(3,4-dimethoxyfenyl)hexan-l-onu (který lze získat podle EP-A2-310 126) a 3,8 ml (0,027 mol) triethylaminu ve 150 ml toluenu se 16 hodin vaří pod zpětným chladičem. Směs se ochladí, nalije do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu (20 : 1). Získá se 1,6 g (17 %) rac-6(6-hydroxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-cis-benzo[e]indol-3yl)-l-(3,4-dimethoxyfenyl)hexan-l-onu, ve formě hnědé pevné látky. Malý vzorek této látky se ethanolickým chlorovodíkem převede na hydrochlorid o teplotě tání 165 až 168 °C.
MS: m/e (% základní pík) = 423 (M+,17), 202 (100), 165 (8), 145 (5).
b) Směs 1,30 g (0,003 mol) rac-6-(6-hydroxy-2,3,3a,4,5, 9b-hexahydro-lH-cis-benzo(e]indol-3-yl)-l-(3,4-dimethoxyfenyl)hexan-l-onu, 0,34 ml (0,0037 mol) 4-dimethylaminopyridinu v 80 ml toluenu se 21 hodin vaří pod zpětným chladičem a potom nalije do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se extrahuje ethylacetátem a extrakt se odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu (20 : 1). Získaný olej se rozpustí ve 20 ml ethanolu a smíchá s ekvimolárním množstvím ethanolického chlorovodíku. Směs se odpaří a zbytek se rozpustí v methylenchloridu. Roztok se vysuší síranem sodným, přečistí aktivním uhlím, přefiltruje a filtrát se zahustí.
Zbytek se suspenduje v etheru a suspenze se přefiltruje. Získá se 0,92 g (56 %) rac-3-[6-(3,4-dimethoxyfenyl)-6oxohexyl]-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-cis-benzo(e]indolyldimethylkarbamáthydrochloridu, ve formě amorfního prášku.
MS: m/e (% základní pík) = 494 (M+,10), 273 (100), 165 (12), 72 (72).
Příklad 37
a) Suspenze 2,03 g (0,01 mol) rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-6-methoxy-lH-benzo[e]indolu, 2,76 g (0,02 mol) uhličitanu draselného, 0,2 g (0,001 mol) jodidu sodného a 4,00 g (0,02 mol) gamma-chlor-p-fluorbutyrofenonu v 40 ml methylethylketonu se 18 hodin vaří pod zpětným chladičem. Směs se nalije do vody a potom se extrahuje při pH 8 až 9. Extrakt se odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu (2 : 1). Získá se 3,35 g (91 %) rac-l-(4-fluorfenyl)-4-(6-methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydrolH-cis-benzo(e]indol-3-yl)butan-l-onu, ve formě bezbarvého oleje.
MS: m/e (% základní pík) = 367 (M+,9), 229 (32), 216 (100), 185 (7), 165 (7), 159 (7), 123 (18).
b) 3,3 g (0,009 mol) rac-l-(4-fluorfenyl)-4-(6-methoxy2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-cis-benzo[e]indo1-3-yl)butan-lonu ve 200 ml 48% vodné kyseliny bromovodíkové se 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem. Směs se zahustí, nalije do vody, extrahuje methylenchloridem při pH 8 až 9 a extrakt se odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu (20 : 1). Získá se 2,45 (77 %) rac-l-(4-fluorfenyl)-4-(6-hydroxy-2,3,3a,4,5,9bhexahydro-lH-cisbenzo(e]indol-3-yl)butan-l-onu ve formě šedé pevné látky. Malý vzorek této látky se převede ekvimolámím množstvím ethanolického chlorovodíku na hydrochlorid o teplotě tání 232 až 234 °C.
MS: m/e (% základní pík) = 353 (M+,8), 215 (37), 202 (100),
165 (8), 145 (11), 123 (27), 95 (17).
c) Směs 2,00 g (0,006 mol) rac-1-(4-fluorfenyl)-4-(6hydroxy-2,3,3a, 4,5,9b-hexahydro-lH-cisbenzo[e ] indol-3-yl) butan-l-onu, 0,64 ml (0,007 mol) dimethylkarbamoylchloridu, 1,0 ml (0,007 mol) triethylaminu a 0,85 g (0,007 mol) 4dimethylaminopyridinu ve 100 ml toluenu se 5 hodin vaří pod zpětným chladičem. Směs se nalije do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje ethyiacetátem a extrakt se odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu (40 : 1). Získá se 2,14 g pevné látky, která se rozpustí v 15 ml ethylacetátu. Roztok se smíchá s 3 5 ml n-hexanu a ochladí v lednici. Po odfiltrování a vysušení se získá 1,59 g (66 %) rac-3-[4-(4f luorfenyl )-4-oxobutyl ]-2,3,3a, 4,5,9b-hexahydro-lH-cisbenzo[e]indol-6-yl-dimethylkarbamátu, ve formě béžových krystalů o teplotě tání 95 až 97 °C.
MS: m/e (% základní pík) = 424 (M+,l), 286 (9), 273 (41), 165 (5), 123 (23), 95 (16), 72 (100).
Příklad 38
Roztok 6,40 g (0,014 mol) rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro3- ( 4-ftalimidobutyl) -lH-benzo[ e ] indol-6-yldimethylkarbamátu a
7,7 ml (0,037 mol) hydrazinhydrátu ve 200 ml ethanolu se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem a potom míchá přes noc při teplotě místnosti. Smés se přefiltruje, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí v methylenchloridu. Roztok se extrahuje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a organická fáze se vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Získá se 3,66 g (80 %) rac-3-(4-aminobutyl)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydroΙΗ-cis-benzoCe]indol-6-yldimethylkarbamátu, ve formě tmavého oleje. 0,2 g tohoto produktu se rozpustí v ethanolu, k roztoku se přidá 0,1 ml 8,6M ethanolické kyseliny chlorovodíkové a směs se odpaří. Zbytek se rozpustí v methylechloridu, přečistí, aktivním uhlím a roztok se vysuší síranem sodným. Po filtraci a zahuštění se zbytek znovu rozpustí ve 2 ml methylenchioridu. K roztoku se za míchání přidá 20 ml etheru a potom 3 0 ml hexanu. Po 1 hodině míchání se pevná látka odfiltruje a vysuší. Získá se 0,17 g rac-3-(4-aminobutyl)-2,3,3a, 4,5,9b-hexahydro-lH-cis-benzo (e ] indol-6-yldimethyl karbamáthydrochloridu ve formě hygroskopické pevné látky.
MS: m/e (% základní pík) = 331 (M+,6), 273 (74), 259 (12),
216 (11), 72 (100).
Příklad 39
Roztok 3,46 g (0,01 mol) rac-3-(4-aminobutyl)-2,3,3a,4,
5,9b-hexahydro-lH-cis-benzo[e]indol-6-yldimethylkarbamátu,
2,10 g (0,01 mol) 4-(methylsulfonyl)benzoové kyseliny, 4,00 g (0,01 mol) 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetramethyluroniumhexaf luorfosfátu a 2,9 ml (0,021 mol) triethylaminu v 80 ml dimethylformamidu se 22 hodin míchá při teplotě místnosti a potom nalije do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se extrahuje methylenchloridem, extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se 3 x chronatografuje na silikagelu, nejprve za použití směsi methylenchioridu a methanolu (9 : 1), potom směsi ethylacetátu a methanolu (4 : 1) a nakonec směsi methylenchioridu a methanolu (20 : 1). Získaná pevná látka se rozpustí ve směsi ethylacetátu a methanolu a smíchá s ekvimolárnim množstvím ethanolického chlorovodíku. Získaný roztok se vysuší síranem sodným a přefiltruje. Po oddestilování'rozpouštědla se získá 2,10 g (37 %) rac-cis-3-[4-(4-methylsulfonylbenzoylamino)butyl ] -2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-cis-benzo[e]indol-6-yldimethylkarbamáthydrochloridu, ve formě béžové pěny.
MS: m/e (% základní pík) = 513 (M+,7), 273 (100), 259 (5), 216 (7), 183 (12), 121 (5), 107 (5), 72 (65).
Příklad 40
Roztok 1,79 g (0,004 mol) rac-3-[5-(l,3-dioxoisoindolin2-yl)pentyl]-2,3,3a, 4,5,9b-hexahydro-lH-cis-benzo(e]indol6-yldimethylkarbamátu a 0,48 ml (0,01 mol) hydrazinhydrátu ve 3 5 ml ethanolu se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem a potom míchá přes noc při teplotě místnosti. Směs se přefiltruje, rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se rozpustí v methylenchloridu. Roztok se extrahuje vodou a organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu, methanolu a amoniakální vody v poměru 90 : 10 : 1. Získá se 0,9 g (69 %) rac-3- ( 5-aminopentyl )-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-cisbenzo(e]indol-6-yldimethylkarbamátu, ve formě světle žlutého oleje. Malý vzorek této látky se pomocí ekvimolárního množství ethanolické kyseliny chlorovodíkové převede na bishydrochlorid.
MS: m/e (% základní pík) = 345 (M+,6), 273 (100), 259 (14), (12), 72 (73).
Příklad 41
Roztok 0,60 g (0,002 mol) rac-3-(5-aminopentyl)-2,3,3a , 4 ,
5,9b-hexahydro-lH-cis-benzo[e]indol-6-yldimethylkarbamátu,
0,35 g (0,002 mol) 4-(methylsulfonyl)benzoové kyseliny, 0,66 g (0,002 mol) 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethy1uroniumhexafluorfosfátu a 0,48 ml (0,003 mol) triethylaminu v 10 ml dimethylformamidu se přes noc míchá při teplotě místnosti a potom nalije do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se extrahuje methylenchloridem a organická fáze se vysuší síranem sodným a zahustí. Zbytek se 2 x chromatografuje na silikagelu, za použití nejprve směsi methylenchloridu, methanolu a amoniakální vody (105 ; 8 : 1) a potom směsi ethylacetátu a methanolu (4 : 1). Získaný olej (0,6 g) se ekvimolárním množstvím ethanolického chlorovodíku převede na hydrochlorid. Získá se 0,57 g (58 %) rac-cis-3-[5-(4methansulfonylbenzoylamino)pentyl]-2,3,3a,4,5,9b-hexahydroIH-cis-benzo[ e ] indol-6-yldimethyIkarbamáthydrochloridu, ve formě bílého amorfního prášku.
MS: m/e (% základní pík) = 527 (M+,l), 273 (44), 200 (7), 183 (12), 121 (9), 104 (5), 72 (100).
Příklad 42
Roztok 6,60 g (0,014 mol) rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-3-( 6-f talimidohexyl) -lH-benzo[e] indol-6-yldimethylkarbamátu a 7 ml (0,035 mol) hydrazinhydrátu ve 200 ml ethanolu se 4 hodiny vaří pod zpětným chladičem a potom míchá přes víkend při teplotě místnosti. Směs se přefiltruje, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí v methylenchloridu. Roztok se extrahuje vodou, organická fáze se vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Část (0,5 g) olejovitého zbytku (celkem 4,57 g) se chromatografuje na silika91 gelu za použití směsi methylenchloridu, methanolu a moniakální vody (90 : 10 : 1). Získaný olej se rozpustí v ethanolu a k roztoku se přidá ethanolická kyselina chlorovodíková. Po oddestilování rozpouštědla z této směsi se získá 0,4 g rac-3-(6-aminohexyl)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydroΙΗ-cis-benzo[e ] indol-6-yldimethylkarbamátbishydrochloridu, ve formě béžové amorfní pevné látky.
MS: m/e (% základní pík) = 359 (M+,4), 273 (100), 259 (8), 72 (82) .
Příklad 43
Roztok 2,5 g (0,007 mol) rac-3-(6-aminohexyl)-2,3,3a,
4,5,9b-hexahydro-lH-cis-benzo [ e ] indol-6-yldimethylkarbamátu (surový produkt), 1,40 g (0,007 mol) 4-(methylsulfonyl)benzoové kyseliny, 2,65 g (0,007 mol) 2-(lH-benzotriazol1—yl )-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorfosfátu a 1,40 g (0,014 mol) triethylaminu v 50 ml dimethylformamidu se 20 hodin míchá při teplotě místnosti a potom nalije do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se extrahuje methylenchloridem a extrakt se vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Zbytek se 2 x chromatografuje na silikagelu za použití nejprve směsi methylenchloridu a methanolu (20 : 1) a potom směsi ethylacetátu a methanolu (4 : 1). Získaná pevná látka (1,8 g) se rozpustí v methylenchloridu a k roztoku se přidá 0,5 ml 8,2N ethanolická kyseliny chlorovodíkové. Směs se vysuší síranem sodným, přefiltruje a odpaří. Získá se 1,96 g (49 %) rac-3-[6-(4-methylsulfonylbenzoylamino)hexyl]2,3,3a, 4,5,9b-hexahydro-lH-cis-benzo[ e] indol-6-yldimethylkarbamátu, ve formě amorfní pevné látky.
MS: m/e (% základní pík) = 541 (M+,3), 448 (7), 273 (100),
183 (13), 121 (6), 107 (8), 72 (90).
Příklad 44
a) Směs 30,0 g (0,07 mol) rac-cis-N-[4-(1,2,3a,4,5,9bhexahydro-6-methoxy-3H-benzo (e ] indol-3-yl) butyl ] ftalimidu a 120 g (1,0 mol) pyridinhydrochloridu se smíchá s 10 kapkami dimethylf ormamidu a směs se 18 hodin míchá při 180 °C. Po ochlazení se směs suspenduje ve vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného a suspenze se extrahuje methylenchloridem. Nerozpuštěný zbytek ve vodné fázi se odfiltruje a suspenduje v methanolu, k němuž byly přidáně 4 kapky 6N kyseliny chlorovodíkové. Nerozpuštěný podíl se odfiltruje a vyjme do směsi methylenchloridu a methanolu (asi 1 : 1). Potom se směs přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získaný tmavý olej (11,2 g) se rozpustí ve 100 ml dimethylf ormamidu a k roztoku se přidá 36,3 ml (0,26 mol) triethylaminu a 15,1 ml (0,13 mol) benzoylchloridu. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, přidá se k ní 2N roztok hydroxidu sodného a dále se míchá 30 minut. Potom se ke směsi přidá 6N kyselina chlorovodíková, až do pH 1 a pH výsledné směsi se hydrogenuhličitanem sodným upraví přibližně na 8. Směs se extrahuje methylenchloridem a získá se tmavý olej (4,0 g) . Tento zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu (9 : 1). Získá se 1,38 g racN- [ 4-(6-hydroxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-cis-benzo[e]indol3-yl)butyl]benzamidu, ve formě hnědého oleje. Malý vzorek této látky se převede pomocí ekvimolárního množství ethanolického chlorovodíku na hydrochlorid.
MS: m/e (% základní pík) = 364 (M+,7), 202 (100), 188 (8),
171 (7), 145 (5) , 105 (19).
b) Směs 1,18 g (0,001 mol) rac-N-[4-(6-hydroxy-2,3,3a,4,
5,9b-hexahydro-lH-cis-benzo [ e ] indol-3-yl) butyl ] benzamidu,
0,36 ml (0,004 mol) dimethylkarbamoylchloridu, 0,54 ml (0,004 mol) triethylaminu a 0,43 g (0,004 mol) 4-dimethylaminopyridinu v 60 ml toluenu se 17 hodin vaří pod zpětným chladičem a potom nalije do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se extrahuje ethylacetátem a extrakt se odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu (20 : 1). Získaná pevná látka se rozpustí ve 30 ml methylenchloridu a k roztoku se přidá ekvimolární množství ethanolické kyseliny chlorovodíkové.
Směs se přečistí aktivním uhlím a vysuší síranem sodným, přefiltruje a zbaví rozpouštědla destilací. Získá se 0,83 g (54 %) rac-cis-3-(4-benzoylaminobutyl)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro ΙΗ-cis-benzo[e]indol-6-yldimethylkarbamáthydrochloridu, ve formě béžové amorfní pevné látky.
MS: m/e (% základní pík) = 435 (M+,7), 273 (100), 259 (8),
105 (27), 72 (61).
Příklad 45
K roztoku 0,15 g (0,36 mmol) rac-3-(5-aminopentyl]-2,3,3a, 4,5,9b-hexahydro-lH-cis-benzo(e]indol-6-yldimethylkarbamátbishydrochloridu a 0,06 ml (0,43 mmol) triethylaminu v 10 ml methylenchloridu se přikape 0,05 ml (0,43 mmol) benzoylchloridu, rozpuštěného ve 2 ml methylenchloridu a směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, načež se oddestiluje rozpouštědlo. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu, methanolu a amoniakální vody (110 : 8 : 1). Získaný olej se rozpustí v ethanolu a k roztoku se přidá ethanolická kyselina chlorovodíková. Směs se odpaří a zbytek se rozpustí v methylenchloridu. Roztok se vysuší síranem sodným, přefiltruje a zbaví rozpouštědla destilací. Získá se 0,11 g (63 %) rac-3-(5-benzoylaminopentyl)-2,3,3a,4,5,9bhexahydro-lH-cis-benzo[e]indol-6-yldimethylkarbamáthydrochlorid, ve formě béžové amorfní pevné látky.
MS: m/e (% základní pík) = 449 (M+,3), 273 (66), 200 (8), 105 (44), 77 (32), 72 (100).
Příklad 46
K roztoku 1,50 g (0,004 mol) rac-3-(6-aminohexyl)-2,3,3a, 4,5,9b-hexahydro-lH-cis-benzo[e]indol-6-yldimethylkarbamátu a 0,7 ml (0,005 mol) triethylaminu v 70 ml methylenchloridu se přikape 0,6 ml benzoylchloridu, rozpuštěného v 5 ml methylenchloridu. Směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a potom se nalije do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Smés se extrahuje methylenchloridem a extrakt se odpaří. Zbytek se chromatografuje na siiikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu (20 : 1). Získaná pevná látka (1,24 g) se rozpustí v methylenchloridu a k roztoku se přidá ekvimolární množství ethanolické kyseliny chlorovodíkové. Po vysušení síranem sodným, filtraci a vakuovém oddestilování rozpouštědla se získá 1,14 g (55 %) rac-3-(6benzoylaminohexyl )-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-cis-benzo[e ] indol-6-yldimethylkarbamáthydrochloridu, ve formě amorfní pěny.
MS: m/e (% základní pík) = 463 (M+,7), 273 (100), 105 (20), (48).
Příklad 47
a) Směs 10,0 g (0,049 mol) rac-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-6-methoxy-lH-benzo[e]indolu, 7,44 g (0,054 mol) uhličitanů draselného, 2,46 g (0,016 mol) jodidu sodného a 6,1 ml (0,054 mol) benzylchloridu ve 20 ml methylethylketonu se 24 hodin vaří pod zpětným chladičem a potom nalije do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Smés se extrahuje ethylacetátem a extrakt se odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu (98 : 2). Získá se 8,77 g (60 %) rac-3-benzyl-6-methoxy-2,3, 3a , 4,5,9b-hexahydro-lH-cis-benzo[e]indolu ve formě bezbarvého oleje. Malý vzorek této látky se ethanolickým chlorovodíkem převede na hydrochlorid o teplotě tání 203 až 206 °C.
MS: m/e (% základní pík) = 293 (M+,82), 264 (4), 216 (15),
202 (26), 173 (15), 159 (15), 91 (100).
b) 8,55 g (0,029 mol) rac-3-benzyl-6-methoxy-2,3,3a,4,5, 9b-hexahydro-lH-cis-benzo[e]indolu ve 100 ml 48% vodné kyseliny bromovodíkové se 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem a potom se kyselina bromovodíková za vakua oddestiluje.
Zbytek se suspenduje v 30 ml ledově chladné vody a suspenze se přefiltruje. Po vysušení filtrátu se získá 9,89 g (94
%) rac-3-benzyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-cis-benzo[e]indol6-olhydrobromidu, ve formě béžových krystalů o teplotě tání 237 až 239 °C.
MS: m/e (% základní pík) = 279 (M+,79), 202 (17), 188 (28), 159 (19), 120 (13), 91 (100).
c) Směs 5,25 g (0,015 mol) rac-3-benzyl-2,3,3a,4,5,9bhexahydro-lH-cis-benzo(e] indol-6-olhydrobromidu, 1,65 ml (0,018 mol) dimethylkarbamoylchloridu, 6,3 ml (0,045 mol) triethylaminu a 2,20 g (0,018 mol) 4-dimethylaminopyridinu ve 250 ml toluenu se 17 hodin vaří pod zpětným chladičem a potm nalije do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se extrahuje ethylacetátem a extrakt se odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu (1 : 2). Získá se olej (4,5 g), který se rozpustí v 50 ml methylenchloridu. K roztoku se přidá 1,6 ml 8,6M ethanolické kyseliny chlorovodíkové, roztok se přečistí aktivním uhlím, vysuší síranem sodným a přefiltruje. K filtrátu se přidá 100 ml ethylacetátu a směs se zkoncentruje na objem přibližně 40 ml. Při tom vykrystaluje 4,43 g (76 %) rac3-benzyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-cis-benzo[e]indol-6-yldimethylkarbamáthydrochloridu o teplotě tání 177 až 180 °C.
MS: m/e (% základní pík) = 350 (M+, 40), 273 (7), 259 (9),
132 (16), 120 (7), 91 (76), 72 (100).
Příklad 48
Roztok 0,60 g (0,0015 mol) rac-N-[5-(cis-2,3,3a,4,5 , 9b-hexahydro-6-hydroxy3H-cis-benzo[e] indol-3-yl)pentyl]ftalimidu, 0,31 ml (0,002 mol) triethylaminu a 0,23 ml (0,003 mol) ethylisokyanátu se 4 hodiny vaří pod zpětným chladičem a vzniklá směs se zahustí a nalije do vody. Směs se extrahuje methylenchloridem a extrakt se odpaří. Olej, který se získá jako zbytek, se chromatografuje na neutrálním oxidu hlinitém, za použití methylenchloridu. Získá se 0,45 g bezbarvého oleje, který se ekvimolárním množstvím ethanolické kyseliny chlorovodíkové převede na hydrochlorid. Získá se 0,35 g (46 %) rac-3-(5-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)pentyl]-2,3,3a,4,5,9 bhexahydro-lH-cis-benzo(e]indol-6-ylethylkarbamáthydrochloridu, ve formě bílého amorfního prášku.
MS: m/e (% základní pík) = 475 (M+,2), 404 (8), 273 (28), 202 (100), 160 (9).
Příklad 49
a) 4,0 g (0,01525 mol) 1,2,3,4-tetrahydro-5-methoxy2-oxo-l-naftyloctanu ethylnatého se rozpustí v 80 ml toluenu, k roztoku se přidá 3,0 ml (0,0305 mol) cyklopentylaminu a směs se 40 hodin vaří za použití odlučovače vody. Směs se zkoncentruje a zbytek se 10 hodin hydrogenuje za přítomnosti
1,2 g Raneyova niklu v 500 ml ethanolu při 120 °C a 14 MPa. Produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi cyklohexanu a etheru (1 : 1). Získá se 2,0 g (46 %) raccis-3-cyklopentyl-l,3,3a,4,5,9b-hexahydro-6-methoxy-2Hbenzo(e]indol-2-onu, ve formě bílých krystalů o teplotě tání 84 až 88 °C.
b) 0,53 g (0,014 mol) lithiumaluminiumhydridu se pod argonovou atmosférou suspenduje ve 25 ml tetrahydrofuranu. K suspenzi se přikape roztok 2,0 g (0,007 mol) raccis-3-cyklopentyl-l, 3,3a,4,5,9b-hexahydro-6-methoxy-2Hbenzo[e]indol-2-onu v 50 ml tetrahydrofuranu a směs se 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem. Potom se ke směsi opatrně přikape 10 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a vzniklá směs se přefiltruje. Filtrát se vytřepe do ethylacetátu a organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří. Získá se 1,8 g (95 %) olejovitého rac-cis-3-cyklopentyl-2,3,3a,4,5,9bhexahydro-6-methoxy-lH-benzo (e ] indolu.
c) 1,8 g (0,0066 mol) rac-cis-3-cyklopentyl-2,3,3a,4,5,9b hexahydro-6-methoxy-lH-benzo[e]indolu se rozpustí v 0,2 1 48% vodné kyseliny bromovodíkové a směs se 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem. Potom se směs ochladí a zkoncentruje. Ke koncentrátu se přidá 100 ml vodného roztoku hydrogeuhličitanu sodného a malé množství 2N hydroxidu sodného, směs se 3 x vytřepe dichlormethanem a extrakty se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a odpaří. Hnědé krystaly (1,7 g), které se získají, se rozpustí ve 30 ml ethanolu. K roztoku se přikape 1,3 ml (0,0075 mol) 5,8N ethanolického roztoku kyseliny chlorovodíkové a směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a potom 1 hodinu při 0 °C. Vyloučené krystaly se odsají na nuči a promyjí ethylacetátem. Získá se 1,65 g (85 %) rac-cis-3-cyklopentyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-cis98 benzo[e]indol-6-olhydrochloridu, ve formě narůžovělých krystalů o teplotě tání 256 až 258 °C.
d) 0,5 g (0,0017 mol) rac-cis-3-cyklopentyl-2,3,3a, 4 ,
5,9b-hexahydro-lH-cis-benzo(e]indol-6-olhydrochloridu se rozpustí v 30 ml vody a roztok se neutralizuje 0,6 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Směs se extrahuje etherem a organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem sodným a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje a pevný zbytek se rozpustí v 5 ml horkého tetrahydrofuranu. K roztoku se přidá 45 ml toluenu a potom se postupně přidá 0,18 g (0,25 ml, 0,0018 mol) triethylaminu, 21 mg (170 μηιοί a 0,1 ekv.) 4dimethylaminopyridinu. Nakonec se ke směsi ppřikape 0,16 ml (0,0018 mol) dimethylamidu chlormravenčí kyseliny. Směs se 5 hodin vaří pod zpětným chladičem, potom se ochladí, nalije do vody a vytřepe toluenem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se odpaří.
Zbytek se chromatografuje na 220 g silikagelu za použití směsi methanolu a ethylacetátu (9 : 1). Získaný olej (0,49 g) se rozpustí v 10 ml ethanolu. K roztoku se přikape 0,3 ml (0,0015 mol) 4,93N ethanolického roztoku kyseliny chlorovodíkové a roztok se odpaří. Zbytek se nechá krystalovat ze směsi ethanolu a etheru. Získá se rac-cis-3-cyklopentyl-2,3, 3a, 4,5,9b-hexahydro-lH-cis-benzo [ e ] indol-6-y ldimethy lkarbamáthydrochlorid. Výtěžek: 0,47 g (84 %) bílých krystalů o teplotě tání 215 až 216 °C.
Příklad 50
a) Suspenze 150 g (0,7 mol) 1,3,4,5-tetrahydro-6-methoxy2H-benzo(e]indol-2-onu v 1,5 1 methylenchloridu se smíchá s
333 ml (2,1 mol) triethylsilanu a potom, pomalu, po kapkách, při 0 °C a za míchání s 240 ml triflurooctové kyseliny. Směs se 3 hodiny míchá a ptom se k ní za chlazení pomalu přidá 400 ml 20% roztoku hydroxidu sodného, až do dosažení pH 14. Potom se směs nalije do vody a extrahuje methylenchloridem.
Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltruje a odpaří. Ke zbytku se přidá 500 ml etheru a vzniklá pevná látka se odfiltruje a vysuší při teplotě 50 °C za tlaku 2 667 Pa. Získá se 123 g (81 %) raccis-1 , 3,3a,4,5,9b-hexahydro-6-methoxy-2H-benzo(e]indol-2-onu o teplotě tání 192 až 194 °C. Při chromatografií na tenké vrstvě (silikagel, ethylacetát) vykazuje látka hodnotu Rf 0,14
Z 1 g této látky se může chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu (1 : 2) získat 15 mg ractrans-1,3,3a, 4,5,9b-hexahydro-6-methoxy-2H-benzo(e] indol-2-onu o teplotě táni 265 až 270 °C. Tato látka vykazuje při chromatografií na tenké vrstvě (silikagel, ethylacetát) hodnotu Rf 0,27.
b) Z 64,1 g výše uvedené látky se obdobným způsobem, jako v příkladu lc) získá za použití 22,4 g lithiumaluminiumhydridu 58,8 g (98 %) šedého oleje, který v lednici vykrystaluje. Teplota tání hydrochloridu je 226 až 231 °C.
c) Z celkem 337 g výše uvedené látky a celkem 394 g 2cyklohexylethylbromidu se způsobem popsaným v příkladu 1 d) získá ve dvou dávkách celkem 6 26 g hnědého oleje, který obsahuje pevné částice. Z tohoto oleje se působením ethanolické kyseliny chlorovodíkové získá celkem 413 g (71 %) bezbarvých krystalů odpovídajícího hydrochloridu.
d) Ze 155 g výše uvedené látky se způsobem popsaným v příkladu 1 e) získá 144 g hnědého oleje.
e) Roztok 234 g (-)-2,2'-(1,1-binaftyl)fosforečné kyseliny v 2,35 1 ethanolu a 1,55 1 chloroformu se zahřeje a smíchá s roztokem 336 g látky, získané podle příkladu 50 d) v
100
500 ml ethanolu. Potom se ze směsi oddestiluje 2,4 1 rozpouštědla, převážně chloroformu, načež se roztok ochladí, čímž se vyvolá krystalizace. Suspenze se nechá přes víkend v lednici a potom se přefiltruje. Zbytek na filtru se promyje ethylacetátem a etherem a vysuší při 50 °C za tlaku 2 667 Pa. Získá se 463 g bezbarvých krystalů, v nichž je poměr enantiomerů (podle plynové chromatograffie, po extrakci vzorku o hmotnosti 300 mg směsí vodného amoniaku a etheru) 63 % (+)- a 37 % (-)-enantiomerů.
Získaná látka se za zahřívání rozpustí v 3 1 ethanolu a 4,2 1 chloroformu. Potom se ze směsi 1,3 1 chloroformu oddestiluje a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, přičemž dojde ke krystalizaci. Suspenze se ochladí na 0 °C a přefiltruje. Zbytek na filtru se promyje ethylacetátem a etherem a vysuší při 50 °C a 2 667 Pa. Získá se 253 g bezbarvých krystalů s poměrem enantiomerů 89 : 11. Matečný louh se odpaří na objem asi 21a tak se získá dalších 200 g bezbarvých krystalů. Obě krystalické frakce se spojí a dodatečně se ukáže, že poměr enantiomerů ve druhé krystalické frakci je 48 : 52.
Při třetí krystalizaci (2,5 1 ethanolu a 3,5 1 chloroformu) se získá 288 g krystalů; poměr enantiomerů je 89 : 11.
Při čtvrté krystalizaci (2,3 1 ethanolu a 3,5 1 chloroformu) se získá 239 g krystalů; poměr enantiomerů je 97 : 3.
Při páté krystalizaci (2 1 ethanolu a 4 1 chloroformu) se získá 229 g krystalů; poměr enantiomerů je 98,3 ; 1,2.
Při šesté krystalizaci (1,8 1 ethanolu a 4,5 1 chloroformu) . se získá 222 g krystalů; poměr enantiomerů je 99,4 : 0,6.
Při sedmé krystalizaci (1,7 1 ethanolu a 4,5 1 chloroformu)
101 se získá 217 g krystalů; poměr enantiomerů je 99,6 : 0,4.
Při osmé krystalizaci (1,7 1 ethanolu a 4,5 1 chloroformu) se získá 212 g krystalů; poměr enantiomerů je 99,85 : 0,15.
Získaná látka se suspenduje asi v 5 1 ethylacetátu a suspenze se extrahuje směsí asi 4 1 vody a asi 4 1 25% roztoku hydroxidu amonného. Organická fáze se 6 x extrahuje 2,5%'roztokem hydroxidu amonného a všechny vodné fáze se 3 x extrahují ethylacetátem. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se 86,4 g (51 %) krystalické látky.
f) Suspenze 70 g (0,23 mol) získané látky ve 2 1 toluenu se smíchá s 39 ml (0,28 mol) triethylaminu a 34,3 g (0,28 mol) 4-dimethylaminopyridinu. Ke vzniklé homogenní směsi se přidá 25,3 ml (0,28 mol) dimethylkarbamoylchloridu. Potom se smés 4 hodiny vaří pod zpětným chladičem, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se vyjme do ethylacetátu. Vzniklý roztok se najprve extrahuje 2 x vodou a potom roztokem chloridu sodného Vodné fáze se 3 x extrahují ethylacetátem. Organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným, přefiltrují a odpaří. Olejovitý zbytek (103 g) se chromatografuje na 3 kg silikagelu za použití smměsi ethylacetátu a n-hexanu (1 : 1).
Přitom se jako první produkt získá 80,8 g (85 %) bezbarvého oleje, který se vyjme do 200 ml ethanolu a za chlazení v ledové lázni smíchá s 30 ml 8,6M ethanolické kyseliny chlorovodíkové. Světle červený roztok se odpaří a zbytek se znovu vyjme do 600 ml ethanolu. Roztok se zpracuje 8 g aktivního uhlí, přefiltruje a odpaří. Zbytek se vyjme do 600 ml ethylacetátu, načež se filtrací oddělí pevná látka, která se vysuší při 50 °C a 2 667 Pa. Získá se 75 g (79 %) hydrochloridu (+)-cis-3-(2-cyklohexylethyl-2,3,3a,4,5,9bhexahydro-lH-cis-benzo[e]indol-6-yldimethylkarbamátu, ve
102 formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 205 až 207 °C; [alfa]20D = + 28,97 ° (c = 0,7 %, methanoi).
Jako druhý produkt se získá 5,5 g (+)-trans-3-(2-cyklohexylethyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-cis-benzo[e]indol-6yldimethylkarbamátu, ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 110 až 112 °C;
[alfa]20D =+7,6° (c = 0,8 %, methanoi).
Příklad A
Sloučenin podle vynálezu a/nebo jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami se může použít jako účinných přísad při výrobě galenických aplikačních forem, jak je to ilustrováno dále.
a) Měkké želatinové kapsle (obsah účinné přísady 5 mg) složení pro kapsli
účinná přísada | 5,0 | mg |
žlutý vosk | 8,0 | mg |
hydrogenovaný sojový olej | 8,0 | mg |
částečně hydrogenované | ||
rostlinné oleje | 34,0 | mg |
sojový olej | 110,0 | mg |
hmotnost obsahu kapsle | 165,0 | mg |
Účinná přísada se za použití vhodných bezpečnostních opatření rozpustí v teplé tavenině ostatních látek. Vzniklým roztokem se strojově naplní měkké želatinové kapsle vhodné velikosti.
103
b) Tvrdé želatinové kapsle (obsah účinné přísady 20 mg) složení pro kapsli
• * | účiná přísada mléčný cukr, krystalický mikrokrystalická celulóza crospovidone modifikovaný škrob mastek stearan hořečnatý | 20,0 mg 37,0 mg 20,0 mg 8,5 mg 8.5 mg 4.5 mg 1,5 mg |
hmotnost obsahu kapsle | 100,0 mg | |
Proseté a promísené složky se naplní do | kapslí vhodné | |
velikosti. | ||
c) Lakované tablety (obsah účinné přísady | 200 mg) | |
Složení: | ||
jádro tablety | pro tabletu | |
účinná přísada | 200,0 mg | |
mikrokrystalická celulóza | 23,5 mg | |
í | polyvinylpyrrolidon | 12,5 mg |
modifikovaný škrob | 12,5 mg | |
w | stearan hořečnatý | 1,5 mg |
hmotnost jádra tablety
250,0 mg
104 laková vrstva
hydroxypropylmethylcelulóza | 3,5 | mg |
polyethylenglykol 6 000 | 0,8 | mg |
mastek | 1,3 | mg |
žlutý oxid železa | 0,8 | mg |
oxid titaničitý | 0,8 | mg |
hmotnost lakové vsrtvy | 7,4 | mg |
Prosetá účinná přísada se smíchá s mikrokrystalickou celulózou a vzniklá směs se granuluje pomocí roztoku polyvinylpyrrolidonu ve vodě. Granulát se smísí s modifikovaným škrobem a stearanem hořečnatým. Ze vzniklé směsi se lisováním vyrobí jádra tablet o hmotnosti 250 mg. Tato jádra se lakují roztokem/suspenzí výše uvedených látek.
d) Sáčky (obsah účinné přísady 50 mg)
složení | na sáček |
účinná přísada | 50,0 mg |
laktóza, jemně práškovitá | 1 015,0 mg |
mikrokrystalická celulóza | 1 400,0 mg |
sodná sůl karboxymethylcelulózy | 14,0 mg |
polyvinylpyrrolidon | 10,0 mg |
stearan hořečnatý | 10,0 mg |
aromatické látky | 1,0 mg |
hmotnost náplně sáčku | 2 500,0 mg |
Účinná přísada se promísí s laktózou, mikrokrystalickou celulózou a sodnou solí karboxymethylcelulózy. Vzniklá směs se granuluje za použití vodného roztoku polyvinylpyrrolidonu.
Granulát se promísí se stearanem hořečnatým a aromatickými látkami. Směsí se naplní sáčky vhodné velikosti.
- 105 ί τ.
ί 'ά ’ Ύ» Ο • _ ί Ο
Γη .>
i 'J ?
ι - J ;
Claims (19)
- PATENTOVÉNÁROKY1. Deriváty cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-benzo[e]indolu obecného vzorce I kdeR1 představuje zbytek obecného vzorce -0-C0-NR4R°,R2 představuje nižší alkylskupinu, nižší cykloalkylskupinu nebo nižší alkylskupinu, která je substituována nižší cykloalkylskupinou, arylskupinou, aroylskupinou, aroylaminoskupinou, aminoskupinou nebo cyklickou amino-, amido- nebo imidoskupinou,R3 představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu,R4 představuje nižší alkylskupinu aR5 představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu, odpovídající trans-isomery nebo vzájemné směsi cis- a trans-isomerů a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s- 106 kyselinami .
- 2. Deriváty cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-benzo[e]indolu podle nároku 1, kde R2 představue nižší alkylskupinu nebo nižší alkylskupinu, ktará je substituována nižší cykloalkylskupinou, arylskupinou, aroylskupinou, aroylaminoskupinou, aminoskupinou nebo cyklickou amino-, amido- nebo » imidoskupinou a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami. *
- 3. Deriváty cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-benzo[e]indolu podle nároku 1 nebo 2, kde R1 je v poloze 6 nebo 9.
- 4. Deriváty cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-benzo(e]indolu podle některého z nároků 1 až 3, kde R4 představuje methyl, ethyl, propyl nebo butyl a R5 představuje atom vodíku nebo R4 představuje methyl a R5 představuje ethyl nebo oba symboly R4 a R5 představují methyIskupiny.
- 5. Deriváty cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-lH-benzo[e]indolu podle některého z nároků 1 až 4^ kde •R2 představovuje n-propyl, 3-methylbutyl, cyklopentyl, cyklohexylmethyl, 2-cyklohexylethyl, 3-cyklohexylpropyl,4-cyklohexylbutyl, 2-cyklopentylethyl, benzyl,2-fenylethyl, 3-fenylpropyl, 3-benzoylpropyl, 4-benzoylbutyl, 3-(4-methoxybenzoyl)propyl, 4-(3,4-dimetho- 1 xybenzoyl)butyl, 5-(3,4-dimethoxybenzoylJpentyl, 3-(4fluorbenzoyl)propyl, 4-benzoylaminobutyl, 5-benzoylaminopentyl, 6-benzoylaminohexyl, 4-(4-methansulfonylbenzoylamino) butyl, 5-(4-methansulfonylbenzoylamino)pentyl, 6(4-methansulf onylbenzoylamino) hexyl, 4-amine1'ty 1, 5-aminopentyl, 6-aminohexyl, 2-morfolin-4-ylethyl, 3-morfolin4-ylpropyl, 2-piperidin-l-ylethyl, 3-piperidin-l-ylpropyl,4-(1,3-dioxoisoindolin-l-yl)butyl, 5-(1,3-dioxoisoindolinl-yl)pentyl, 6-(l,3-dioxoisoindolin-l-yl)hexyl, 5-(1,3107 dioxooktahydro-cis-isoindolin-2-yl) pentyl, 4-(4,4-dimethyl-2,6-dioxopiperidin-l-yl)butyl, 5- (4,4-dimethyl-2,6dioxopiperidin-l-yl)pentyl, 6-(4,4-dimethyl-2,6-dioxopiperidin-l-yl)hexyl, 4-(l-oxoisoindolin-2-yl)butyl, 5-(loxoisoindolin-2-ylJpentyl nebo 6-(l-oxoisoindolin-2-yl)pentylskupinu.
- 6. Deriváty cis-2,3,3a, 4,5,9b-hexahydro-lH-benzo[ e ] indolu podle některého z nároků 1 až 5^ kde R3 představuje atom vodíku nebo methylskupinu.
- 7 . ( +)-cis-3-(2-cyklohexylethyl)-2,3,3a, 4,5,9b-hexahydroΙΗ-benzo [ e ] indol-6-yldimethylkarbamát.
- 8. (-)-cis-3-( 2-cyklohexylethyl)-2,3,3a, 4,5,9b-hexahydroΙΗ-benzo [ e ] indol-6-yldimethylkarbamát.
- 9. rac-cis-3- ( 2-cyklohexylethyl) -2,3,3a, 4,5,9b-hexahydroΙΗ-benzo (e ] indol-6-yldimethylkarbamát.
- 10. rac-cis-2,3,3a, 4,5,9b-hexahydro-3-(4-ftalimidobutyl)ΙΗ-benzo(e ] indol-6-yldimethylkarbamát.
- 11. rac-cis-2,3,3a, 4,5,9b-hexahydro-3-(6-ftalimidohexyl) ΙΗ-benzo [ e ] indol-6-yldimethylkarbamát.
- 12 . rac-cis-2,3,3a, 4,5,9b-hexahydro-3-(2-morfolinoethyl) ΙΗ-benzo (e ] indol-6-yldime thy lkarbamát.
- 13. rac-2,3,3aalfa ,4,5,9balfa-hexahydro-lalfa-methyl-3propyl-lH-benzo[ e ] indol-6-yldimethylkarbamát.
- 14. rac-cis-2,3,3a, 4,5,9b-hexahydro-3-propyl-lH-benzo[e]in dol-9-yldimethylkarbamát,108 ( + )-3-( 2-cyklohexylethyl) -cis-2,3,3a, 4,5,9b-hexahydroΙΗ-benzo [ e ] indol-6-ylmethy Ikarbamát, ( + )-3-( 2-cyklohexylethyl)-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydroIH-benzo [ e ] indol-6-ylpropy Ikarbamát, ( + )-3-( 2-cyklohexylethyl)-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydroΙΗ-benzo [ e ] indol-6-ylethylmethy Ikarbamát, rac-3-cyklohexylmethyl-cis-2,3,3a, 4,5,9b-hexahydroΙΗ-benzo [ e ] indol-6-yldimethy Ikarbamát, rac-3-(3-cyklohexylpropyl)-cis-2,3,3a, 4,5,9b-hexahydroΙΗ-benzo [ e ] indol-6-yldimethyIkarbamát, rac-3 - (4-cyklohexylbutyl) -cis-2,3 , 3a, 4,5,9b-hexahydroΙΗ-benzo [ e ] indol-6-yldimethy Ikarbamát a rac-3-( 2-cyklopentylethyl)-cis-2,3,3a,4,5,9b-hexahydroΙΗ-benzoC e] indol-6-yldimethy Ikarbamát.
- 15. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 14, pro použití jako terapeuticky účinné látky.
- 16. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 14, pro použití jako terapeuticky účinné látky pro léčbu pro profylaxi kognitivních poruch a senilní demence, zejména Alzheimerovy choroby a pro zlepšování výkonu paměti.
- 17. Způsob výroby sloučenin podle některého z nároků 1 až 14 a jejich farmaceuticky vhodných aičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se109 kde R2 má výše uvedený význam a R21 má v podstatě význam jako výše definovaný symbol R2 s tím rozdílem, že nepředstavuje nižší alkylskupinu substituovanou aminoskupinou, nebo odpovídající trans-isomer nebo vzájemná směs cis- a transisomeru, acyluje činidlem poskytujícím zbytek obecného vzorce -CO-NR4r5 , kde R4 a R5 mají výše uvedený význam, nebo seb) sloučenina obecného vzorce III kde R1 a R2 mají výše uvedený význam a RS představuje nižší alkylskupinu, která je substituována zbytkem převoditelným na aminoskupinu, odpovídající trans-isomer nebo vzájená směs cis- a trans-isomeru převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I nebo odpovídající trans-isomer nebo vzájemnou směs cis- a trans- isomerů, kde R2 představuje nižší alkylskupinu, která je substituována aminoskupinou, nebo sec) ve sloučenině obecného vzorce I, kde R2 představuje110 nižší alkylskupinu, která je substituována aminoskupinou nebo v odpovídajícím trans-isomeru nebo vzájemné směsi cis- a trans-isomeru, odpovídájím způsobem acyluje aminoskupina,d) popřípadě se získaná vzájemná směs cis- a transisomeru a/nebo diastereomemí směs rozdělí, a/nebo see) získaný racemát popřípadě rozštěpí, a/nebo sef) získaná sloučenina obecného vzorce I nebo odpovídající trans-isomer nebo vzájmená směs cis- a trans-isomeru převede na farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou.
- 18. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 1 až 14 a inertní nosič.
- 19. Léčivo, podle nároku 18, pro léčbu a profylaxi kognitivních poruch a senilní demence, zejména Alzheimerovy choroby a pro zlepšování výkonu paměti.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH380691 | 1991-12-20 | ||
CH325492 | 1992-10-19 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ381092A3 true CZ381092A3 (en) | 1993-09-15 |
Family
ID=25692569
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS923810A CZ381092A3 (en) | 1991-12-20 | 1992-12-21 | Indole derivatives, process of their preparation and medicaments based thereon |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5318966A (cs) |
EP (1) | EP0548664B1 (cs) |
JP (1) | JPH07119215B2 (cs) |
CN (1) | CN1037510C (cs) |
AT (1) | ATE123277T1 (cs) |
AU (1) | AU661076B2 (cs) |
BG (1) | BG61186B1 (cs) |
CA (1) | CA2084442A1 (cs) |
CZ (1) | CZ381092A3 (cs) |
DE (1) | DE59202406D1 (cs) |
DK (1) | DK0548664T3 (cs) |
ES (1) | ES2073847T3 (cs) |
FI (1) | FI925774A (cs) |
GR (1) | GR3017256T3 (cs) |
HU (2) | HU9203956D0 (cs) |
IL (1) | IL104080A (cs) |
IS (1) | IS3961A (cs) |
MY (1) | MY108026A (cs) |
NO (1) | NO179325C (cs) |
NZ (1) | NZ245463A (cs) |
TW (1) | TW239127B (cs) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5486611A (en) * | 1989-07-13 | 1996-01-23 | The Upjohn Company | Carboxamido-(1,2N)-carbocyclic-2-aminotetralin derivatives |
WO1991000856A2 (en) * | 1989-07-13 | 1991-01-24 | The Upjohn Company | (1,2n) and (3,2n)-carbocyclic-2-amino tetralin derivatives |
ES2130135T3 (es) * | 1990-01-11 | 1999-07-01 | Upjohn Co | Nuevos compuestos heterociclicos de 6,7,8,9-tetrahidro-3h-benz(e)indol con actividad terapeutica sobre el sistema nervioso central. |
US5434170A (en) * | 1993-12-23 | 1995-07-18 | Andrulis Pharmaceuticals Corp. | Method for treating neurocognitive disorders |
WO1996003377A1 (en) * | 1994-07-27 | 1996-02-08 | Sankyo Company, Limited | Heterocyclic compounds, useful as allosteric effectors at muscarinic receptors |
US5859295A (en) * | 1994-12-05 | 1999-01-12 | University Of Kentucky Research Foundation | Canavanine analogs and their use as chemotherapeutic agents |
US5889006A (en) * | 1995-02-23 | 1999-03-30 | Schering Corporation | Muscarinic antagonists |
IL117149A0 (en) * | 1995-02-23 | 1996-06-18 | Schering Corp | Muscarinic antagonists |
GB9612153D0 (en) * | 1996-06-11 | 1996-08-14 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1277789A (en) * | 1969-09-08 | 1972-06-14 | Logeais Labor Jacques | Improvements in or relating to new polycyclic pyrrole derivatives |
JPS4930836B1 (cs) * | 1971-07-22 | 1974-08-16 | ||
JPS4916862A (cs) * | 1972-06-14 | 1974-02-14 | ||
SE8004002L (sv) * | 1980-05-29 | 1981-11-30 | Arvidsson Folke Lars Erik | Terapeutiskt anvendbara tetralinderivat |
SE8302361D0 (sv) * | 1983-04-27 | 1983-04-27 | Astra Laekemedel Ab | New tricyclic amines |
JP2785879B2 (ja) * | 1989-05-31 | 1998-08-13 | ジ・アップジョン・カンパニー | 治療学的に有用な2―アミノテトラリン誘導体 |
WO1991000856A2 (en) * | 1989-07-13 | 1991-01-24 | The Upjohn Company | (1,2n) and (3,2n)-carbocyclic-2-amino tetralin derivatives |
-
1992
- 1992-11-27 TW TW081109528A patent/TW239127B/zh active
- 1992-12-03 CA CA002084442A patent/CA2084442A1/en not_active Abandoned
- 1992-12-09 AT AT92120925T patent/ATE123277T1/de active
- 1992-12-09 DK DK92120925.0T patent/DK0548664T3/da active
- 1992-12-09 ES ES92120925T patent/ES2073847T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-09 EP EP92120925A patent/EP0548664B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-09 DE DE59202406T patent/DE59202406D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-14 NO NO924829A patent/NO179325C/no unknown
- 1992-12-14 HU HU9203956A patent/HU9203956D0/hu unknown
- 1992-12-14 HU HU9203956A patent/HUT68178A/hu unknown
- 1992-12-14 IL IL104080A patent/IL104080A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-12-14 NZ NZ245463A patent/NZ245463A/en unknown
- 1992-12-15 AU AU30186/92A patent/AU661076B2/en not_active Ceased
- 1992-12-18 BG BG97201A patent/BG61186B1/bg unknown
- 1992-12-18 IS IS3961A patent/IS3961A/is unknown
- 1992-12-18 MY MYPI92002338A patent/MY108026A/en unknown
- 1992-12-18 FI FI925774A patent/FI925774A/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-12-19 CN CN92114640A patent/CN1037510C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-21 JP JP4355382A patent/JPH07119215B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-21 CZ CS923810A patent/CZ381092A3/cs unknown
-
1993
- 1993-07-16 US US08/093,412 patent/US5318966A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-03 US US08/118,831 patent/US5318967A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-08-30 GR GR950402372T patent/GR3017256T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN1088576A (zh) | 1994-06-29 |
DK0548664T3 (da) | 1995-09-04 |
ES2073847T3 (es) | 1995-08-16 |
NO179325C (no) | 1996-09-18 |
JPH07119215B2 (ja) | 1995-12-20 |
NZ245463A (en) | 1995-05-26 |
CN1037510C (zh) | 1998-02-25 |
HUT68178A (en) | 1995-05-29 |
AU661076B2 (en) | 1995-07-13 |
FI925774A0 (fi) | 1992-12-18 |
US5318967A (en) | 1994-06-07 |
HU9203956D0 (en) | 1993-03-29 |
EP0548664B1 (de) | 1995-05-31 |
EP0548664A1 (de) | 1993-06-30 |
AU3018692A (en) | 1993-06-24 |
NO924829L (no) | 1993-06-21 |
CA2084442A1 (en) | 1993-06-21 |
IL104080A0 (en) | 1993-05-13 |
DE59202406D1 (de) | 1995-07-06 |
GR3017256T3 (en) | 1995-11-30 |
IL104080A (en) | 1997-04-15 |
ATE123277T1 (de) | 1995-06-15 |
US5318966A (en) | 1994-06-07 |
NO179325B (no) | 1996-06-10 |
BG97201A (bg) | 1993-12-24 |
JPH06128228A (ja) | 1994-05-10 |
NO924829D0 (no) | 1992-12-14 |
MY108026A (en) | 1996-07-30 |
BG61186B1 (bg) | 1997-02-28 |
IS3961A (is) | 1993-06-21 |
TW239127B (cs) | 1995-01-21 |
FI925774A (fi) | 1993-06-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2638752B2 (ja) | 1−アミノエチルインドール誘導体 | |
US5292761A (en) | Piperidine, tetrahydropyridine and pyrrolidine compounds | |
EP1106605A1 (en) | Alpha1b-adrenergic receptor antagonists | |
CZ279604B6 (cs) | 4- a 6-karbamáty, příbuzné fyzostigminu | |
NO177007B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydrobenzimidazolderivater | |
EP0162695B1 (en) | 6-oxygenated-1,3,,4,5-tetrahydrobenz(cd)indol-4-amines | |
CZ381092A3 (en) | Indole derivatives, process of their preparation and medicaments based thereon | |
RU2077530C1 (ru) | Замещенные тетрагидро-, или гексагидроциклопент /в/ индолы, или их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и способы их получения | |
EP0004342B1 (en) | Carbazoles, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, and intermediates thereto | |
PL176391B1 (pl) | Związki fenyloindolowe oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne | |
US5310914A (en) | Process of preparing 5-amino-5,6,7,8-tetrahydroquinolines and related compounds | |
US5298626A (en) | Select cyclopent[b]indoles | |
US5240942A (en) | Piperidine, tetrahydropyridine and pyrrolidine compounds | |
SK19412000A3 (sk) | Substituované 4,5,6 a 7-indolové alebo indolínové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie | |
US5192789A (en) | Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indoles, 1,2,3,3a,4,8a-hexahydrocyclopent[b]indoles and related compounds | |
Lehmann et al. | Indoles, III Lactamisation of 4.9‐Dihydropyrano [3.4‐b] indol‐1 (3H)‐ones.‐A New Synthetic Route to the β‐Carboline Ring System | |
US4343812A (en) | Antidepressant 2-amino-and-2-(substituted amino)-cis-hexahydro-carbazoles, compositions and use | |
CA2614000A1 (fr) | Nouveaux derives 1h-indole-pyridinecarboxamides et 1h-indole-piperidinecarboxamide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
SI9200401A (en) | Indole derivatives | |
US5216164A (en) | 5-amino-5,6,7,8-tetrahydroquinolines and related compounds | |
SK952000A3 (en) | Indole and 2,3-dihydroindole derivatives, their preparation and use | |
NZ245707A (en) | Substituted indole derivatives |