NO790704L

NO790704L - Lukkeinnretning for ifyllingsstasjonen ved ekstrudere

Info

Publication number: NO790704L
Application number: NO790704A
Authority: NO
Inventors: Anton Heggenstaller
Original assignee: Anton Heggenstaller
Priority date: 1978-03-08
Filing date: 1979-03-02
Publication date: 1979-09-11
Also published as: GB2015973B; IT1110225B; IL56733A; JPS5839063B2; AT365512B; FR2419159A1; ATA71279A; GB2015973A; NO149726C; DE2810070A1; NO149726B; SE436715B; JPS54127484A; NL7901082A; NL180922C; BE874139A; CS222160B2; FR2419159B1; IT7920705A0; DE2810070C2

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling av antidepressivt

a ktive carbazoler og mellomprodukter

Foreliggende oppfinnelse angår tetrahydrocarbazoler og cis-hexahydrocarbazoler som er anvendbare som antidepressive midler og mellomprodukter.

Mooradian i US-parént 3 959 309 beskriver analgesisk og psykotrop aktivitet for forbindelser slik som

Mooradian et al., [J. Med. Chem. 18, 640 (1975)] beskriver at forbindelser slik som

fremkaller cardiotoniske effekter i hunner.

Canas-Rodriques, i US-patent 3 720 711 beskriver anti-depressiv aktivitet for forbindelser slik som

Mentale sykdommer innbefatter psykoser og neuroser. Symptomene som krever behandling innbefatter depresjon, angst, agitasjon og hallusinasjoner. Legemidler som særlig anvendes for behandling av både reaktive og endogene depresjoner innbefatter monoaminoxidase (MAO)inhibitorer slik som tranylcypromin, nialamid, fenelzin og pargylin og ikke-MAO-inhiberende tricyk-liske aromatiske dibenzazepiner slik som imipramin og dibenzo-cycloheptener slik som amitriptylin.

Alle disse legemidler har bivirkninger som begrenser deres anvendelighet. MAO-inhibitorene kan bevirke skjelving, insomnia, hyperhydrosis, agitai<y>jon, hypermanisk adferd, forvir-ring, hallucinasjoner, kramper, ortostatisk hypertensjon og død. De bevirker hyppig svimmelhet, vertigo, hodepine, ejakulasjons-inhibering, vannlatningsbesvær, svekkethet, matthet, tørr munn, forstoppelse og sløret syn. Imipramin kan bevirke sløret syn, tørrmunnhet, forstoppelse, urinretensjon, ortostatisk hypoten-sjon, respirasjonsnedsettelse, myocardialt infarkt og kongestiv hjertesvikt. Lignende vanskeligheter er fastslått med amitriptylin.

Foreliggende oppfinnelse er et resultat av forsøk på å utvikle nye psykoterapeutiske forbindelser som er effektive og som har minimale bivirkninger. Disse forbindelser vil være mer effektive ved behandling av depresjon enn for tiden tilgjengelige legemidler.

Foreliggende oppfinnelse angår således forbindelser av formel I og II og farmasøytiske egnede salter derav, fremgangsmåte for fremstilling av disse, komposisjoner inneholdende spesi-fike forbindelser av formel I og II eller deres salter, og metoder for anvendelse av spesifikke forbindelser av formel I og II eller deres salter for å lindre depresjon i pattedyr.

hvori 0

er hydrogen, methyl, ethyl eller R-C-, hvor R er hydrogen, C^-C^-alKyl, methoxy eller ethoxy,

R2 er hydrogen eller methyl, R^er hydrogen, methyl eller ethyl, Y-^ er hydrogen, fluor, klor, brom, hydroxy, methyl, benzyloxy eller C-^-Cg-alkoxy,

Y2er hydrogen eller klor,

forutsatt at Y2bare kan være klor når Y-^ er klor.

Forbindelser med antidepressiv aktivitet innbefatter forbindelsene av formel I, forbindelser av formel II (angitt som Ila) som har denne anvendelighet er de hvori:

R^er hydrogen, methyl, ethyl eller

hvor R er methyl

eller ethoxy, g R2er hydrogen eller methyl, forutsatt at når R-^er R-C og

R er methyl, er R2hydrogen,

R^er hydrogen, methyl eller ethyl,

Y-^er hydrogen, fluor, klor, brom, methyl, benzyloxy eller

C-^-Cg-alkoxy,

Y2er hydrogen eller klor,

forutsatt at Y2kan bare være klor når Y-^ er klor.

Forbindelser som er foretrukne på grunn av deres høye

grad av antidepressiv aktivitet er forbindelser av formel I hvori

R, er hydrogen, methyl eller

hvor R er C-,-C.-alky 1,

methoxy eller ethoxy, eller

R2er hydrogen, eller

R3er hydrogen, methyl eller ethyl, eller

Y-^er hydrogen, fluor, klor, brom eller C^-C^-alkoxy, eller Y2er hydrogen.

Også foretrukket er forbindelser av formel Ila hvori

R, er hydrogen, methyl eller

hvor R er methyl eller

ethoxy, eller

R2er hydrogen, eller

R^er hydrogen, methyl eller ethyl, eller

Y-^er hydrogen, fluor, klor, brom eller C-^-C^-alkoxy, eller Y2er hydrogen.

Mer foretrukne er de forbindelser med formel I og Ila hvori , R2, R3og Y-, har de foretrukne definisjoner. Mest foretrukne er de forbindelser av formel I og Ila hvori

R, er hydrogen, methyl eller

hvor R er C-,-C.-alkyl,

methoxy eller ethoxy, bortsett fra at R i formel Ila er begrenset til methyl eller ethoxy,

R2er hydrogen,

R3er hydrogen, methyl eller ethyl,

Y-^ er hydrogen eller C-^-C^-alkoxy, og

Y2er hydrogen.

Formler I og II omfatter tetrahydro- og hexahydro-derivater av carbazolringsystemet

Typiske eksempler på nomenklaturen for forbindelsene ifølge oppfinnelsen er som følger:

N- (6-f luor-1,3,4, 9-tetrahydro-2H-car.bazol-2-yl) -acetamid. 2,3,4,9-tetrahydro-N-methyl-lH-carbazol-2-amin.

N-(cis-(1,3,4,4a,9,9a-hexahydro-9-methyl-2H-arbazol-2-yl)-acetamid.

cis-N,N-dimethyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-lH-carbazol-2-amin.

Forbindelser av formel I fremstilles ved reduksjon av forbindelser av formel II hvori , R2, R^, Y, og Y2er som tidligere definert.

Reduksjonen av tetrahydrocarbazoler til hexahydrocarbazoler er vel kjent innen faget, f.eks. (a) anvendelse av metall-syreblandinger (f.eks. tinn og saltsyre, cf. B. Robinson Chem. Rev. 69, 785 (1969)], (b) katalytisk hydrogenering i nærvær av edelmetaller og syreaktivatorer [f.eks. platina i ethanolisk-vandig fluorborsyre, cf. A. Smith, et al., Chem. Commun. 427

(1965)], (c) anvendelse av trimethylamin-boran [cf. J.G. Berger, Synthesis, 508 (1974)], (d) anvendelsen av natriumborhydrid-eller natriumcyanoborhydrid-carboxylsyresystemer [cf. G.W. Gribble et al., J. Am. Chem. Soc. 96, 7812 (1974)].

Prosedyre (d), dvs. den ifølge G.W. Gribble et al, ble funnet å være særlig effektiv og hensiktsmessig for reduksjonen.

I denne prosess oppløses eller suspenderes forbindelsene av formel II i et hensiktsmessig volum av et egnet surt løsningsmiddel slik som iseddik, trifluoreddiksyre eller methanolisk hydrogenklorid, etterfulgt av tilsetning av natriumcyanoborhydrid (NaBH^CN). NaBH-jCN som erholdt fra kommersielle kilder er vanligvis hygro-skopisk, og selv om den kan tilsettes til reaksjonsblandingen i fast form, er det i praksis hensiktsmessig å oppløse reagenset i et inert løsningsmiddel i hvilket det er rimelig løselig slik som methylalkohol eller ethylalkohol og deretter tilsette den resulterende løsning til reaksjonsblandingen på en regulert måte. Under tilsetningen av NaBH^CN (enten som et fast materiale eller

i løsning) er det ønskelig å opprettholde temperaturen på reaksjonsblandingen mellom 0° C og 50° C for å dempe varmeutviklingen og brusingen som ledsager tilsetningen. Molarforholdet mellom NaBH^CN og forbindelsen av formel II er mellom én og ti. Etter tilsetning av NaBH^CN bringes reaksjonen til fullførelse ved om-røring av blandingen fra omgivende temperatur til 100° C i fra 1 til 24 timer.

Anvendelse av natriumborhydrid (NaBH^)-carboxylsyresystemer for alkylering av aminene som beskrevet av P. Marchini, et al. [J. Org. Chem., 40, 3453 (1975)] er en effektiv alternativ metode for fremstilling av forbindelser av formel I hvori R^er

methyl eller ethyl, R-^ er

hvor R, R2, Y-^og Y2er som tid-

ligere definert. I denne prosess alkyleres forbindelser av formel I med de definerte bestanddeler, unntatt R^lik hydrogen, på nitrogenatomet ved 9-stilling ved behandling med et overskudd av natriumborhydrid og et overskudd av. enten maursyre ellér eddiksyre, avhengig av alkylsubstituenten som skal innføres, dvs. hvor R^=

methyl (Me) eller ethyl (Et).

Reaksjonen utføres ved en temperatur på fra 20 til

100° C enten med eller uten tilsatt inert løsningsmiddel i et tidsrom på fra 1 til 24 timer. Egnede inerte løsningsmidler innbefatter benzen og tetrahydrofuran.

Når det gjelder molekylplanet som passerer gjennom carbonatomene 2, 4a og 9a i forbindelsene av formel I, kan hydrogenatomet ved 4a-stilling være romorientert på samme side (cis-forhold) eller på motsatt side (trans-forhold) av planet slik som hydrogenatomet ved 9a-stilling. Hexahydrocarbazolene av formel I som dannes ved reduksjonen av forbindelser av formel II er cis-isomerer, dvs. at hydrogenatomene i 4a- og 9a-stilling er romorientert på samme side av molekylplanet som passerer gjennom carbonatom 2, 4a og 9a.

Hver av cis-forbindelsene av formel I foreligger i to diastereoisomere former på grunn av det asymmetriske carbonatom ved 2-stilling, og ifølge oppfinnelsen innbefatter forbindelsene som separate diastereoisomerer, såvel som blandinger derav, som fremstilles ved de ovenfor angitte metoder. De diastereoisomere former kan i sin tur oppløses i optisk aktive høyredreiende (+) og venstredreiende (-) enantiomere ved kjente metoder innen faget. Alle disse optiske isomerer innbefattes innen oppfinnelsens ramme da de finner anvendelse ved lindring av depresjoner i pattedyr.

Forbindelsene av formel II som tjener som nyttige ut-gangsmaterialer for syntesen av forbindelser av formel I og som også i mange tilfeller utviser anti-depressiv aktivitet, fremstilles etter kjente metoder innen faget slik som Fischer Indole Synthesis. Således erholdes disse ved omsetning av et passende fenylhydrazin av formel III hvori R^, Y^og Y- er som definert i formel I, med et cyclohexanonderivat av formel IV, hvori R^og R2er som definert i formel I, i et surt medium ved forhøyede temperaturer i fra 1/2 time til 24 timer. Det sure sykliserings-middel kan være et uorganisk hydrohalogenid slik som saltsyre eller hydrobromsyre eller en mineralsyre slik som fosforsyre eller svovelsyre, en organisk syre slik som eddiksyre eller methansulfonsyre eller en Lewis-syre slik som bortrifluorid eller sink-klorid. Det sure middel må være tilstede med minst et mol overskudd pr. mol fenylhydrazin.

Reaksjonen utføres hensiktsmessig ved å oppvarme reaktantene i eddiksyre til fra 80 til 120° C eller i ethanolisk hydrogenklorid ved tilbakeløpstemperaturen. Reaksjonen forløper via den tilsvarende fenylhydrazonforløper (V) som kan isoleres om ønsket, ved anvendelse av bare en katalytisk mengde av syren. Etterfølgende behandling av fenylhydrazonforløperen (V) under sure betingelser, som ovenfor beskrevet, vil bevirke syklisering til de tilsvarende tetrahydrocarbazoner av formel II.

Utgangsmaterialene av formel III og IV er enten kommer-sielt tilgjengelige, kjent innen faget, eller kan lett fremstilles etter kjente metoder.

Alle tetrahydrocarbazoler av formel II behøver ikke å fremstilles direkte via Fischer-indolreaksjonen. I stedet er det mulig å foreta indre omdannelser blant disse forbindelser ved hvilke et tetrahydrocarbazol av formel II tjener som en forløper for et annet tetrahydrocarbazol av.formel II. Slike omdannelser utføres på kjent måte og innbefatter følgende:

1) Dealkylering av fenolethere av formel IX hvori R, R2og R^er som definert i formel II, og R^er en methyl eller benzylgruppe, kan utføres ved hjelp av Lewis-syrer under egnede betingelser [cf. E. Haslam, "Protectice Groups in Organic Chemistry", J.F.W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, New York, 1973, s. 164 - 167].

Altnernativt kan hydrogenolytiske betingelser effektivt anvendes for å splitte benzylfenolethere av formel IX (dvs. R^=CgH^CH2)

(cf., Idem., Ibid., s. 168].

2) De fenoliske tetrahydrocarbazoler av formel X hvori R, R-, og R3 er som definert i formel II, kan i sin tur O-alkyleres ved omsetning med et alkylhalogenid eller alkylsulfat, eller alkylsulfonat i nærvær av en base og et egnet inert løsningsmiddel [cf., Idem., Ibid., s. 149]. Det resulterende

alkoxyterrahydrocarbazoler av formel XI hvori R, R2 og R^ er som definert i formel II, isoleres etter kjente metoder. 3) Hydrolyse av forbindelser av formel XII hvor R., R2, . R-j, Y-^ og Y2er som definert i formel II, med standard sure eller basiske reagenser som vandig saltsyre

eller vandig-alkoholisk natriumhydroxyd ved tilbakeløpstemperatur gir aminotetrahydrocarbazolene av formel XIII hvori R2, R-j, Yi°9Y2er som definert i formel II (cf., J.W. Barton, ibid., s. 46 - 50]., 4) Acyl og urethan-type tetrahydrocarbazoler av formel XIII hvori R, R2, R^, Y-j^ og Y2er som tidligere definert, erholdes ved omsetning av en forbindelse av formel XIII hvori R2, R^, Y^og Y2er som tidligere definert, med et acyleringsmiddel (cf., Idem., Ibid, s. 46 - 50].

I de tilfeller hvor sure biprodukter dannes slik som hydrogenklorid, kan acyleringsreaksjonen utføres i nærvær av et standard basisk reagens slik som natriumhydrogencarbonat eller triethylamin. De basiske reagenser nøytraliserer de sure biprodukter som ellers kunne ha en ødeleggende virkning på reaksjons-forløpet. Egnede acyleringsmidler innbefatter formamid, acetyl-klorid, eddiksyreanhydrid, methyl eller ethylklorformiat, propa-npylklorid, butanoylklorid og pentanoylklorid. Egnede inerte løsningsmidler for utførelse av acyleringsreaksjonen innbefatter benzen, ether, kloroform eller methylenklorid, eller en blanding av én av disse løsningsmidler med vann under dannelse av et to-fasesystem. 5) Reduksjon av amidotetrahydrocarbazoler av formel XIV hvori R2, R^ , Y^og Y2er som definert i formel II og R^ er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, methyl, OCH^eller OC2H^, utføres ved tilsetning av substratet enten til en løsning eller suspensjon av lithiumaluminiumhydrid (LAH) i vannfri ethylether eller vannfri tetrahydrofuran (THF) eller blandinger derav, eller til en løsning av natrium-bis(2-methoxyethoxy)-aluminiumhydrid i benzen hvoretter de resulterende løsninger kokes under tilbakeløps-betingelser i et tidsrom på fra 1 til 24 timer. Vanlige opparbei-delsesprosedyrer gir aminotetrahydrocarbazolene av formel XV hvori R2, R-j / og Y2er som definert i formel II og R&er valgt fra methyl eller ethyl. 6) Forbindelser av formel XVI hvori R og R2er som definert i formel II, og er et hydrogen, fluor, klor, brom-atom eller en methyl, benzoyloxy eller C-^-Cg-alkoxygruppe og W2er et hydrogen eller kloratom, forut9 satt at Wz~ bare kan være klor når er klor, kan alkyleres ved N -stillingen under dannelse av forbindelser av formel XVII, hvor R og R2er som definert i formel II, og W2er som definert i formel XVI og R^er methyl eller ethyl.

Litteraturen [cf. H. Heaney, et al., J. Chem. Soc. Perkin 1, 499

(1973) angir et utall av metoder for dannelse av N-alkyl-indoler og N-alkyl-pyrroler fra tilsvarende ualkylerte forbindelser i til-fredsstillende utbytter.

Generelt innbefatter alkyleringsprosessen omsetning av det ualkylerte substrat med et basisk reagens som er tilstrekke lig sterkt til å danne et anion med nitrogenatomet. Nucleofilt angrep av dette anion på det etterfølgende tilsatte alkylerings-middel fullfører deretter reaksjonen.

Som anvendt på tetrahy.drocarbazolene av formel XVI ble prosedyren ifølge H. Heaney, et al. (loe. eit.) funnet å være særlig effektiv for dannelse av N 9-alkylerte tetrahydrocarbazoler av formel XVII. Blanding av en forbindelse av formel XVI med en

9

løsning av kaliumhydroxyd i dimethylsulfoxyd (DMSO) ga N -anionet av forbindelsen av formel XVI som ved etterfølgende behandling med methyljodid eller ethyljodid ga de ønskede produkter av formel XVII hvori R er methyl eller ethyl.

Forbindelsene av formel II foreligger i høyredreiende [(+)-] og venstredreiende [(-)] optisk aktive isomere former, i kraft av det asymmetriske carbonatom ved 2-stilling og oppfinnelsen innbefatter forbindelsene ide separerte [(+)-] og [(-)-] former, såvel som den racemiske [(+)-] blanding dannet ved de ovenfor angitte metoder.

Forbindelser av formel I og II kan omdannes til syreaddisjonssalter. Således danner egnede forbindelser av formel I og II akseptable addisjonssalter med for eksempel både farmasøy-tisk akseptable organiske og uorganiske syrer, slik som eddiksyre, sitronsyre, maleinsyre, methansulfonsyre, ravsyre, vinsyre, saltsyre, salpetersyre, fosforsyre, svovelsyre og lignende. Ikke-farmasøytiske akeseptable syreaddisjonssalter av egnede forbindelser av formel I og II kan være anvendbare ved rense- og isola-sjonsprosedyrer og kan omdannes til farmasøytisk akseptable syre-addis jonssalter via konvensjonelle metatetiske reaksjoner hvor det ikke-farmasøytisk akseptable anion erstattes med et farmasøy-tisk akseptabelt anion, eller alternavit ved nøytralisering av det ikke-farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalt og deretter omsetning av den således erholdte fri base med et reagens som gir et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt.

Hvor forbindelsene av formel I og II inneholder et basisk senter, kan monoaddisjonssalter erholdes ved generelle prosedyrer kjent innen faget. Hvor forbindelsene av formel I inneholder to basiske sentra, kan mono- eller di-addisjonssalter erholdes ved generelle prosedyrer kjent innen faget avhengig av den relative alkalinitet til slike sentre og de relative mengder av reaktanter og reaksjonsbetingelser som anvendes for fremstilling av slike salter.

. Doseformer

De anti-depressive midler ifølge oppfinnelsen kan administreres som behandling av psykiatriske depresjoner av reaktiv og endogen type på en hvilken som helst måte som gir kontakt av det aktive middel med midlets virkningsområde i pattedyrets kropp. De kan administreres på en hvilken som helst egnet måte som er tilgjengelig for bruk i forbindelse med legemidler, enten som individuelle terapeutiske midler eller i kombinasjon av terapeutiske midler. De kan administreres alene, men administreres generelt med en farmasøytisk bærer valgt på basis av den valgte administreringsmåte og standard farmasøytisk praksis.

Den administrerte dose vil selvsagt variere avhengig av kjente faktorer slik som de farmakodynamiske egenskaper til det spesielle middel og dets virkning og administreringsmåte, alder, helse og vekt på mottageren, arten og graden av symptomer, type på ledsagende behandling, hyppighet av behandlingen og den ønskede effekt.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen vil ha et terapeutisk doseområde i mennesker på fra 0,1 til 50 mg/kg/dag, enkelte av de mer foretrukne forbindelser vil ha et doseområde fra 0,1 til 10. mg/ kg/dag, og det mest foretrukne doseområde vil være fra 1 til 5 mg/ kg/dag.

Doseformer (komposisjoner) egnet for innvortes administrering inneholder fra 2,5 mg til 250 mg aktiv bestanddel pr. enhet. I disse farmasøytiske komposisjoner vil den aktive bestanddel vanligvis være til stede.i en mengde på 0,01 - 90 vekt% basert på den totale vekt av komposisjonen.

Den aktive bestanddel kan administreres oralt i faste doseformer slik som kapsler, tabletter og pulvere, eller i væske-doseformer slik som eliksikrer, siruper og suspensjoner. Den kan også administreres parenteralt i sterile væske-doseringsformer, eller den rectalt i form av stikkpiller.

Gelatinkapsler inneholder den aktive bestanddel og pul-verformede bærer slik som lactose, sucrose, mannitol, stivelse, cellulosederivater, mangesiumstearat, starinsyre og lignende. Lignende fortynningsmidler kan anvendes for å fremstille tabletter. Både tabletter og kapsler kan fremstilles som produkter med forlenget frigivelse av aktiv bestanddel for å gi kontinuerlig frigivelse av medikament over flere timer. Tabletter kan sukker-belegges eller filmbelegges for å maskere enhver lite god smak, og beskytte tabletten mot atmosfæren, eller belegges for selektiv nedbrytning i den gastrointestinale traktus.

Væskedoseringsformer for oral administrering kan inneholde farge og smaksstoffer for å øke pasientens mottagelighet.

Generelt er vann, en egnet olje, fysiologisk saltvann, vandig dextrose (glucose) og beslektede sukkerløsning og glycoler slik som propylenglycol eller polyetylenglycoler egnede bærere for parenterale løsninger.. Løsninger for parenteral administrering inneholder fortrinnsvis et vannløselig salt av den aktive bestanddel, egnede stabiliseringsmidler og om nødvendig, buffer-materialer. Antioxydasjonsmidler slik som natriumbisulfitt, natriumsulfitt elle ascorbinsyre enten alene eller kombinert, er egnede stabiliseringsmidler. Også anvendt er sitronsyre og dets salter og natrium EDTA (ethylendiamintetraeddiksyre). I tillegg kan parenterale løsninger inneholde konserveringsmidler slik som benzalkoniumklorid, methyl- eller propyl-paraben og klorbutanol.

Stikkpiller inneholder den aktive bestanddel i en egnet oljeaktig eller vannløselig base. Den oljeaktige klasse innbefatter kokossmør og fett med lignende egenskaper, den vannløselige klasse innbefatter polyethylenglycoler.

Egnede farmasøytiske bærere er beskrevet i Remington's Pharmaceutical Sciences, E.W. Martin, en standard referansetekst innen dette felt.

Anvendbare farmasøytiske doseringsformer for administrering av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan illustreres som følger:

Kapsler

Kapsler kan fremstilles ved å fylle standard to-delte harde gelatinkapsler med følgende blanding under anvendelse av vanlig innkapslingsutstyr:

K apsler

En blanding av aktiv bestanddel i soyabønneolje fremstilles og innsprøytes ved hjelp av en positiv fortrengningspumpe i gelatin under dannelse av myke gelatinkapsler inneholdende 37,5 mg aktiv bestanddel. Kapslene vaskes i petroleumether og tørkes.

Tabletter

Tabletter kan fremstilles på kjent måte slik at hver enhet vil inneholde:

Parenterale komposisjoner

En parenteral komposisjon egnet for intramuskulær administrering fremstilles slik at hver ml inneholder:

Suspensjon

En vandig suspensjon fremstilles for oral administrering slik at hver 5 ml inneholder:

Anvendelse

En standard prosedyre for bestemmelse og sammenligning av den antidepressive aktivitet av forbindelser i denne serie for hvilken det er en god korrelasjon med effektiviteten i mennesker er forhindring av tetrabenazin-indusert sedasjon og depresjon i mus. (Everett, "The Dopa Response Potentriation Test and Its Use in Screening for Antidepressant Drugs", s. 164 - 167

i "Antidepressant Drugs" [Proceedings of the First International

i

Symposium], S. Garattini and M.N.G. Dukes, eds., 1967).

Grupper på 10 Carworth CF^S-hunnmus med vekt 18 - 21 g ble fastet i 1,5 timer og ble incubert med antagonisk-forbindelser ved orale doser på 0, 5, 25 og 125 mg/kg eller 0, 1, 3, 9, 27 og 81 mg/kg i 0,20 ml 1 %-ig Methocel (methylcellulose). Musene ble utfordret 3 0 minutter senere med tetrabenazin (som methansulfona-tet), 32 mg/kg intraperitonealt (oppløst i 0,20 ml 0,05M KCl ved ph lik 2,0). 1 time etter antagonisten (30 minutter etter tetrabenazin) ble musene undersøkt med hensyn til tegn på exploratorisk aktivitet og ptosis (øyelokk-lukning). Normal exploratorisk aktivitet (befrielse fra sedasjon) ble nedtegnet når en mus som ble løftet med halen fra en gruppe av 10 i en testboks og anbragt på et rustfritt ståltestbokslokk (31,75 x 20,3 cm med maskevidde 0,84 cm) enten snudde hodet horisontalt 30° i begge retninger eller beveget seg til kanten av risten innen 10 sekunder etter at den var blitt plasert på risten. Lindring av ptosis ble nedtegnet når, nøyaktig 2 sekunder etter at musen ble plasert mot obser-vatøren, øyeblukningen var mindre enn 50 % i begge øyne.

For sammenligningens skyld ble det kjente antidepressive middel amitriptylen også testet, og en EDcjg (effektiv dose i 50 % av tilfellene) ble bestemt. De lavere ED^^-verdiene var, jo bedre er det antidepressive middel. Resultatene for forbindelser ifølge oppfinnelsen er oppført i tabell IV.

De etterfølgende eksempler illustrerer fremstillingen av forbindelser ifølge oppfinnelsen. Alle temperaturer i eksemp-lene er angitt i grader Celsius.

Eksempel 1 ( tabell I)

N-'(cis-l,3,4,4a,9 , 9a-hexahydro-2H-carbazol-2-yl) -acetamid-hydroklorid ( Forbindelse la)

En løsning av" 5,70 g (0,025 mol) N-(1,3,4,9-tetrahydro-2H-carbazol-2-yl)acetamid i 14 0 ml iseddik ble omrørt ved romtemperatur, og i løpet av 5 - 10 minutter ble en løsning av 1,57 g (0,025 mol) NaBH^CN i 15 ml MeOH dråpevis tilsatt. Reaksjonen var svakt eksoterm med svakt brusing. Etter omrøring over natten (ca. 16 timer) ved romtemperatur, ble iseddiken fordampet og residuet blandet med 150 ml H20. Konsentrert HC1 ble dråpevis tilsatt (pH lik 1 - 2), og etter omrøring i 0,5 - 1 time, ble uløselige bestanddeler fjernet ved filtrering. Det klare, farveløse filtrat ble gjort basisk med overskudd 50 % NaOH og produktet ble ekstrahert med CHCl^. Ekstraktene ble vasket med H20, tørket, fordampet og residuet ble omkrystallisert fra i-PrOH under dannelse av 3,64 g (70 % utbytte) av et hvitt fast materiale mes sm.p. 190 - 191°C.

En løsning av den fri base i methanol ble behandlet med et overskudd av hydrogenklorid. Tilsetning av vannfri ether utfelte titelforbindelsen, som etter avkjøling ble filtrert og omkrystallisert, sm.p. 245 - 247° C.

På analog måte ved bruk av fremgangsmåten ifølge eksempel 1, ble forbindelsene i tabell I fremstilt. Ved fremstillingen (0,025 mol skala) av 1 g, ble iseddiken fordampet og residuet behandlet med 60 ml H20. Ved tilsetning av konsentrert HC1 til pH 1-2 ble hydrokloridsaltet utfelt direkte fra den opprinnelige klare løsning og ble isolert ved filtrering. Den tidoble molare mengde av NaBH^CN som ble anvendt for fremstillingen lx (Tabell 1) ble oppdelt i to like deler og tilsatt 7 timer fra hverandre. Omrøringen ble deretter fortsatt over natten ved romtemperatur.

Forbindelsene beskrevet i tabell I blekarakterisertog testet for biologisk aktivitet enten som de fri baser eller deres hydrokloridsalter (se formelkolonne).

Eksempdl 2 (Tabell I)

N-(cis-9-ethyl-l,3,4,4a,9,9a-hexahydro-2H-carbazol-2-yl)-acetamid ( Forbindelse ly)

En løsning av 9,0 g (0,15 mol.) iseddik i 75 ml THF ble behandlet i porsjoner med 1,89 g (0,05 mol) NaBH^, idet tempera turen ble holdt ved 20° C. Når utviklingen av H2var avtatt (ca. 3 timer), ble 2,30 g (0,01 mol) N-(cis-1,3,4,4a,9,9a-hexa-hydro-2H-carbazol-2-yl)acetamid tilsatt, og den resulterende løsning ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Etter av-kjøling ble THF fordampet i vakuum og residuet ble løst i CHCl^. CHCl3-løsningen ble vasket med IN vandig NaOH og deretter tørket over vannfritt K2C03. Filtrering etterfulgt av fordampning av CHCl^ga et hvitt fast residuum som etter omkrystallisering fra ethylacetat-cyclohexan ga 2,3 g titelforbindelse med smeltepunkt 150 - 151° C.

Ved å anvende maursyre i stedet for eddiksyre og ellers, anvende fremgangsmåten ifølge eksempel 2, kan N-(cis-1,3,4,4a,9,9a-hexahydro-9-methyl-2H-carbazol-2-yl)acetamid (forbindelse 10, tabell i) fremstilles fra N-(cis-1,3,4,4a,9,9a-hexahydro-2H-carbazol-2-yl)acetamid.

Eksempel 3 (Tabell II)

N-( 1, 3, 4, 9- tetrahydro- 2H- carbazol- 2- yl) acetamid ( Forbindelse 2a)

En omrørt løsning av 140,9 g (0,909 mol) N-(3-oxocyclo-hexyl)acetamid i 900 ml iseddik ble oppvarmet til 85 - 95° C mens 98,2 g (0,909 mol) fenylhydrazin ble dråpevis tilsatt i løpet av 1 time. Etter ytterligere 3 timer ved 95+5° ble den varme løs-ning helt over i 5 liter H20. Når den umiddelbart dannede gummi hadde stivnet, ble produktet filtrert, vasket med 2,5 liter H20, deretter 2 liter Et20 under dannelse av 167,6 g (81 %} av et grå-aktig fast materiale med sm.p. 203 - 206°. Omkrystallisering ble best utført ved oppløsning av det urene faste materiale i kokende Me2CO (1 g/25 ml) og foretatt nedkokning til 1 g/10 ml. Det resulterende gule faste materiale (133,5 g, sm.p. 208 - 208°).ble igjen omkrystallisert fra Me2CO under dannelse av 111,8 g hvitt fast materiale med sm.pl 208 - 209°. For å fjerne Me2CO fra det krystallinske faste materiale ble produktet ytterligere omkrystallisert fra EtOH, som ga 86 % gjenvinning av hvitt fast materiale med sm.p. 208 - 209°.

Eksempel 4 (Tabell II)

N-(6-fluor-1,3,4,9-tetrahydro-2H-carbazol-2-yl)-acetamid ( Forbindelse 2b)

En blanding av 0,05 mol 4-fluorfenylhydrazin-hydroklorid og 0,05 mol N-(3-oxocyclohexyl)acetamid i 75 ml iseddik ble omrørt og oppvarmet på et dampbad. Ved 89 - 9 0° fant det sted en eksoterm reaksjon og varmekilden ble fjernet til temperaturen var falt til 85°. Etter ytterligere 4-5 timer ved 85 - 90° ble den varme blanding helt over i H20 og det gummiaktige uløselige materiale ble triturert inntil det stivnet. Det filtrerte faste materiale ble vasket grundig med H20 og deretter med Et20 inntil vaskevannene var hovedsakelig farveløse. Det urene produkt ble omkrystallisert fra ethanol under dannelse av titelforbindelsen med sm.p. 209 - 210°.

Ved å anvende 4-klorfenylhydrazin-hydroklorid, 2-fluorfenylhydrazin-hydroklorid eller 3,5-diklorfenylhydrazin-hydroklorid isteden for 4-fluorfenyl-hydrazin-hydroklorid og ellers anvende fremgangsmåten ifølge eksempel 4, ble forbindelsene 2c, 2e og 2f (Tabell II) fremstilt.

Eksempel 5 (Tabell II)

N-(6-brom-l,3,4,9-tetrahydro-2H-carbazol-2-yl)acetamid

( Forbindelse 2d);

En løsning av 0,05 mol N-(3-oxocyclohexyl)-acetamid i

100 ml iseddik ble omrørt og oppvarmet til 8 0° mens en varm løs-ning av 0,05 mol 4-bromfenylhydrazin-hydroklorid i 3 00 ml iseddik

b)le tilsatt i løpet av 15 - 30 minutter. Etter ytterligere 3

timer ved 85° ble mesteparten av HOAc fordampet. Residuet ble

triturert med H20 inntil det ble oppnådd fast materiale, og det resulterende faste materiale ble filtrert og omkrystallisert fra ethanol under dannelse av titelforbindelsen med sm.p. 210 - 211°.

Ved å anvende 4-methylfenylhydrazin-hydroklorid isteden for 4-bromfenylhydrazin-hydroklorid og ellers anvende prosedyren ifølge eksempel 5, ble forbindelse 2g (Tabell II) fremstilt.

E ksempel 6 (Tabell II)

N-(1,3,4,9-tetrahydro-6-methoxy-2H-carbazol-2-yl)acetamid ( Forbindelse 2h)

En blanding av 0,05 mol N-(3-oxocyclohexyl)acetamid,

0,05 mol vannfritt NaOAc, 0,05 mol 4-methoxyfenylhydrazin-hydroklorid og 155 ml iseddik ble omrørt i 1 time ved romtemperatur og ble deretter kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time. Den avkjølte reaksjonsblanding ble helt over i H20 og produktet ble triturert inntil det ble erholdt et fast materiale. Filtrering, tørking og omkrystallisering fra ethanol ga titelforbindelsen med sm.p. 191 - 193°.

Eksempel 7 (Tabell II)

N-(1,3,4,9-tetrahydro-7-methoxy-2H-carbazol-2-yl)acetamid

( Forbindelse 2i)

En blanidng av 0,05 mol N-(3-oxocyclohexyl)acetamid og 0,05 mol 3-methoxyfenylhydrazin-hydroklorid i 50 ml iseddik ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur og deretter kokt under tilbakeløps-kjøling i 2 timer. Den avkjølte reaksjonsblanding ble helt over i H20 og produktet ble triturert inntil det ble dannet et fast materiale. Filtrering, tørking og omkrystallisering fra ethanol g titelforbindelsen med sm.p. 192 - 193°.

Eksempel 8 (Tabell II)

N-(7-n-butyloxy-l,3,4,9-tetrahydro-2H-carbazol-2-yl)acetamid

( Forbindelse 2j)

En blanding av 0,2 mol 3-n-butyloxyfenylhydrazin,

0,2 mol N-(3-oxocyclohexyl)acetamid og 350 ml iseddik ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og ble deretter kokt under tilbake-løpskjøling i 2 timer. Etter at blandingen var helt over i 2,5 liter H2O og omrørt over natten, var det uløselige materiale del-vis krystallisert. Det krystallinske materiale ble filtrert, vasket med H20 og tørket (23 g, Fraksjon A). Det gjenværende uløselige halvfaste materiale ble tatt opp i EtOAc, vasket med H20, tørket og fordampet. Det mørke residuum ble triturert med Et20 og filtrert (6,7 g, sm.p. 181 - 183°, Fraksjon B). Ytterligere produkt ble ekstrahert fra Fraksjon A ved omrøring med to 4 liters porsjoner Et20. De kombinerte ekstrakter ble fordampet og det resulterende residuum kombinert med Fraksjon B og omkrystallisert to ganger fra Me2CO under dannelse av 10,2 g av titelforbindelsen med sm.p. 182 - 184°.

Eksempel 9 (Tabell II)

N-(1,3,4,9-tetrahydro-7-hydroxy-2H-carbazol-2-yl)acetamid ( Forbindelse 2k)

En løsning av 25,8 g (0,1 mol) N-(1,3,4,9-tetrahydro-7-methoxy-2H-carbazol-2-yl)acetamid i 2 liter CH2C12ble omrørt ved

-50 til -60° under N2mens 101 g (0,4 mol) BBr3dråpevis ble tilsatt i løpet av 15 - 30 minutter. Omrøringen ble fortsatt i 30

minutter ved -55° C og deretter 3 timer ved romtemperatur. Etter avkjøling til -40° C ble 600 ml MeOH forsiktig tilsatt dråpevis i løpet av 45 minutter. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til rom-

temperatur (ca. 1 time) og ble deretter fordampet. Residuet ble løst i 1 liter IN KOH, filtrert fra uløselige bestanddeler, og det kalde filtrat ble surgjont (pH 3) med konsentrert HC1. Bunnfallet ble filtrert, vasket med H20 og omkrystallisert fra i-PrOH under dannelse av titelforbindelsen med sm.p. 245 - 246°.

Eksempel 10 (Tabell II)

N-(7-ethoxy-l,3,4,9-tetrahydro-2H-carbazol-2-yl)acetamid

( Forbindelse 2L)

En blanding av 0,02 mol N-(1,3,4,9-tetrahydro-7-hydroxy-2H-carbazol-2-yl)acetamid, 0,022 mol ethyljodid, 0,022 mol vannfritt K2C03, og 50 ml Me2CO ble omrørt og kokt under tilbakeløps-kjøling i 48 timer. Tilstrekkelig CHCl^og H20 ble tilsatt til den kalde reaksjonsblanding under dannelse av to klare lag. CHCl^-laget ble vasket med IN NaOH, H20, tørket, fordampet og det resulterende faste residuum ble omkrystallisert fra i-PrOH under dannelse av titelforbindelsen med sm.p. 184 - 186°.

Ved å anvende n-propyljodid, n-pentylbromid, n-hexyl-bromid eller benzylbromid isteden for ethyljodid og ellers anvende prosedyren ifølge eksempel 10, ble forbindelse 2m, 2n, 2o og 2p (Tabell II) fremstilt.

E ksempelll (Tabell III)

2,3,4,9-tetrahydro-lH-carbazol-2-amin-hydroklorid

( Forbindelse 3a)

En blanding av 139,3 g (0,611 mol) N-(1,3,4,9-tetrahydro-2H-carbazol-2-yl)acetamid, 402,6 g pulverformet KOH og 2 liter n-BuOH ble omrørt og kokt under tilbakeløpskjøling under

N2i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med 2,4 liter H20 og omrørt i 1 time. Det øvre organiske lag ble fraskilt og fordampet mens den vandige fase ble ekstrahert med CHCl^(3 x 750 ml). Ekstraktene ble kombinert med det faste fordampningsresiduum og den resulterende løsning ble vasket med H20 (3 x 750 ml) og tørket. Det granulære fast materiale etter fordampningen av CHCl-^ ble triturert med 750 ml Et20. Mas-sen av produktet fikk avleires og Et20-fasen, som inneholdt en liten mengde av amorft uløselig materiale, ble dekantert fra. Denne prosess ble gjentatt med halvparten av mengden av Et20.

Til slutt ble produktet oppsamlet ved filtrering og tørket under dannelse av 99,1 g av et lyst kremfarvet fast materiale med

sm.p. 151 - 153° C.

En løsning av den fri base i methanol ble behandlet med et overskudd av hydrogenklorid. Tilsetning av vannfri ether utfelte titelforbindelsen, som etter avkjøling ble filtrert og omkrystallisert, sm.p. ca. 290° (spaltning).

Eksempel 12 (Tabell III)

N-(1,3,4,9-tetrahydro-2H-carbazol-2-yljformamid

( Forbindelse 3b)

En blanding av 8,90 g (0,048 mol) 2,3,4,9-tetrahydro-lH-carbazol-2-amin og 65 ml tørr formamid ble omrørt og oppvarmet under N2i 5 timer ved 95 - 100° C. Den avkjølte reaksjonsblanding ble helt over i H20, og den utfelte gummi ble ekstrahert med CHC13. De kombinerte ekstrakter ble vasket med 0,1N HC1, 5 % vandig NaHCO^, H20 og tørket. Et20-triturering av residuet etter fordampningen av CHCl^ga et brunfarvet fast materiale, 8,48 g, sm.p. 123 - 126° C. For analyse var det nødvendig å tørke den om-krystalliserte (EtOH) prøve til 120° C (P205, 0,02 mm, 20 timer), sm.p. 169 - 171° C.

Eksempel 13 (Tabell III)

N-(1,3,4,9-tetrahydro-2H-carbazol-2-yl)propanamid

( Forbindelse 3c)

En løsning av 0,05 mol 2,3,4,9-tetrahydro-lH-carbazol-2-amin i 450 ml CHCl^og 185 ml mettet vandig NaHCO^ble omrørt kraftig ved romtemperatur og behandlet dråpevis i løpet av 3 0 minutter med en løsning av 0,15 mol propanoylklorid i et like volum CHCl^. Etter kraftig omrøring i 5 timer ble CHCl^-laget fraskilt, vasket suksessivt med 10 % vandig K2C03, H20, 0,1N saltsyre, H20 og tørket over vannfritt Na2S04. Residuet etter fordampning av CHCl^ ble omkrystallisert fra ethylacetat under dannelse av titelforbindelsen med sm.p. 169 - 170° C.

Ved å anvende pentanoylklorid, ethylklorformiat eller methylklorformiat isteden for propanoylklorid og ellers anvende prosedyren ifølge eksempel 13, ble forbindelser 3d, 3e og 3f (Tabell III) fremstilt.

Eksempel 14 (Tabell III)

Methyl(1,3,4,9-tetrahydro-2H-carbazol-2-yl)carbaminsyre-ethylester ( Forbindelse 3g)

En løsning av 0,05 mol 2,3,4,9-tetrahydro-N-methyl-lH-carbazol-2-amin i 450 ml CH2C12og 185 ml mettet vandig NaHCO^ble omrørt kraftig ved romtemperatur og behandlet dråpevis i løpet av 30 minutter med en løsning av 0,15 mol ethylklorformiat i et likt volum Ct^C^- Etter kraftig omrøring i 5 timer ble CI^C^-laget fraskilt, vasket suksessivt med 10 % vandig I^CG^, I^O,

0,1N saltsyre, I^O og tørket over vannfritt Na2S0^. Residuet etter fordampning av CI^C^ ble omkrystallisert fra ethanol under dannelse av titelforbindelsen med sm.p. 167 - 168° C.

E ksempel 15 (Tabell III)

N-(1,3,4,9-tetrahydro-2H-carbazol-2-yl)-N-methylacetamid ( Forbindelse 3h)

En blanding av 10,0 g (0,05 mol.) 2 , 3,4,9-tetrahydro-N-methyl-lH-carbazol-2-amin og 7 0 ml eddiksyreanhydrid ble oppvarmet til tilbakeløp inntil en fullstendig løsning fant sted (2-3 min.). Etter henstand over natten ved romtemperatur og ytterligere avkjø-ling til 0° C ble det utfelte faste materiale filtrert, vasket først med små porsjoner av kald eddiksyreanhydrid og deretter grundig med vannfri ether. Det urene produkt ble omkrystallisert fra ethanol under dannelse av titelforbindelsen, sm.p. 215 - 216°C.

Eksempel 16 (Tabell III)

N-ethyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-carbazol-2-amin-hydroklorid

( Forbindelse 3i)

En løsning av 22,8 g (0,1 mol) N- (1,3,4,9-tei;rahydro-2H-carbazol-2-yl)acetamid i 500 ml vannfri THF ble dråpevis tilsatt i løpet av 1 time til en omrørt suspensjon av 18,95 g (0,5 mol) LiAlH^i 400 ml vannfri THF. Reaksjonen ble utført i en nitrogen-atmosfære. Etter kokning under tilbakeløpskjøling i 3 6 timer ble den kalde reaksjonsblanding forsiktig spaltet med vandig NaOH.

De uorganiske salter som utfeltes ble filtrert fra, vasket med THF,dg det kombinerte filtrat og vaskevann ble fordampet i vakuum til

■tørrhet. Residuet ble omkrystallisert to ganger fra isopropanol under dannelse av den fri base av titelforbindelsen med sm.p.

170 - 172° C.

En varm løsning av den fri base i methanol ble behandlet med overskudd 10 % methanolisk hydrogenklorid. Et bunnfall ble lett dannet som etter avkjøling ble filtrert og omkrystallisert under dannelse av titelforbindelsen med sm.p. 263 - 264° C.

Eksempel 17 (Tabell III)

2,3,4,9-tetrahydro-N-methyl-lH-carbazol-2-amin-hydroklorid

( Forbindelse 3j)

En løsning av 25,8 g (0,1 mol) (1, 3 , 4 , 9-te.trahydro-2H-carbazol-2-yl)carbaminsyre-ethylester i 15n ml vannfri THF ble dråpevis tilsatt i løpet av 1 time til en omrørt suspensjon av 15,2 g (0,4 mol) LiAlH^i en blanding av 375 ml vannfri ether og 375 ml vannfritt THF. Reaksjonen ble utført i en nitrogenatmos-fære. Etter kokning under tilbakeløpskjøling i 16 timer ble den kalde reaksjonsblanding forsiktig spaltet med vandig NaOH. De uorganiske salter som utfeltes ble filtrert fra, vasket med THF, og det kombinerte filtrat og vaskevannet ble fordampet i vakuum til tørrhet. Residuet ble omkrystallisert to ganger fra isopropanol under dannelse av den fri base av titelforbindelsen med sm.p. 139 - 140° C.

En varm løsning av den fri base i ethanol ble behandlet med overskudd 10 % ethanolisk hydrogenklorid. Et bunnfall ble lett dannet som etter avkjøling ble filtrert og omkrystallisert under dannelse av titelforbindelsen med sm.p. 252 - 253° C.

Ved å anvende methyl(1,3,4,9-tetrahydro-2H-carbazol-2-yl)carbaminsyre-ethylester isteden for (1,3,4,9-tetrahydro-2H-carbazol-2-yl)carbaminsyre-ethylester og ellers anvende prosedyren ifølge eksempel 17 ble forbindelse 3k (Tabell III) fremstilt.

E ksempel 18 (Tabell III)

N-(1,3,4,9-tetrahydro-9-methyl-2H-carbazol-2-yl)acetamid

( Forbindelse 3L)

En blanding av 0,1 mol N-(1,3,4,9-tetrahydro-2H-carbazol-2-yl)acetamid, 0,15 mol pulverformet KOH og 7 5 ml DMSO ble omrørt under nitrogen i 2 timer ved romtemperatur. 0,15 mol methyljodid ble tilsatt i én porsjon, og etter avkjøling for å moderere den eksoterme reaksjon ble blandingen omørrt ved romtemperatur i 2 timer. Bunnfallet erholdt ved å helle reaksjonsblandingen over i overskudd av vann ble filtrert fra, vasket med vann og krystallisert fra ethylacetat under dannelse av titelforbindelsen med sm.p. 171 - 172° C.

Claims

1.' Forbindelse av formelen

hvori R. er hydrogen, methyl, ethyl eller

hvor R er hydrogen, C-j^ -C^ -alkyl, methoxy eller ethoxy, R2 er hydrogen eller methyl, R^ er hydrogen, methyl eller ethyl, Y-^ er hydrogen, fluor, klor, brom, hydroxy, methyl, benzyloxy eller C-^ -Cg-alkoxy, Y2 er hydrogen eller klor, forutsatt at Y2 kan bare være klor når Y-^ er klor, og dets far-masøytisk egnede salt.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at i formel II er R-^ begrenset til hydrogen, methyl, ethyl eller

hvor R er methyl eller ethoxy, R- er hydrogen når R-, er

og R er methyl, Y-^ er begrenset til hydrogen, fluor, klor, brom, methyl, benzyloxy eller C-^-Cg alkoxy.

3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at den er cis-N-(1,3,4,4a,9,9a-hexahydro-2H-carbazol-2-yl)-acetamid.

4. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at den er cis-N-Methyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-lH-carbazol-2-amin.

5. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at den er ethyl-(cis-1,3,4,4a,9,9a-hexahydro-2H-carbazol-2-yl)-carbamat.

6. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at den er cis-N-(1,3,4,4a,9,9a-hexahydro-2H-carbazol-2-yl)-propanamid.

7. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at den er N-(1,3,4,9-tetrahydro-2H-carbazol-2-yl)acetamid.

8. Farmasøytisk komposisjon bestående hovedsakelig av en egnet farmasøytisk bærer og en forbindelse ifølge krav 2.

9. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formelen:

hvor er hydrogen, methyl, ethyl, eller

hvor R er hydrogen, C-^ -C^ -alkyl, methoxy eller ethoxy, R,, er hydrogen eller methyl, R3 er hydrogen, methyl eller ethyl, Y-^ er hydrogen, fluor, klor, brom, hydroxy, methyl, benzyloxy eller C^ -Cg-alkoxy, Y2 er hydrogen eller klor, forutsatt at Y2 kan bare være klor når Y^ er klor, karakterisert ved at en forbindelse av formelen:

reduseres i et surt medium.

10. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formelen

hvori R-j^ er hydrogen, methyl, ethyl, eller

hvor R er hydrogen, C-^-C^-alkyl, methoxy eller ethoxy, R2 er hydrogen eller methyl, R3 er hydrogen, methyl eller ethyl, Y-^ er hydrogen, fluor, klor, brom, hydroxy, methyl, benzyloxy eller c1~ cg~ alkoxy, Y2 er hydrogen eller klor, karakterisert ved at

bringes i kontakt i et surt medium.

11. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formelen

hvori R, er hydrogen, methyl, ethyl eller

hvor R er hydrogen, C-^ -C^ -alkyl, methoxy eller ethoxy, R2 er hydrogen eller methyl, R^ er hydrogen, methyl eller ethyl, Y-^ er hydrogen, fluor, klor, brom, hydroxy, methyl, benzyloxy eller C-^-Cg-alkoxy, Y2 er hydrogen eller klor, forutsatt at Y2 kan bare være klor når Y-^ er klor, karakterisert ved at (A)

bringes i kontakt i et surt medium under dannelse av en forbindelse av formelen ,

hvori R-j^ , R2 , R3 , Y1 og Y2 er som tidligere definert, og (B) forbindelsen dannet i trinn (A) reduseres i et surt medium.