NO340511B1 - Aminoarylsulfonamidderivater som funksjonelle 5-ht6 ligander - Google Patents

Description

AMINOARYLSULFONAMIDDERIVATER SOM FUNKSJONELLE 5-HT6LIGANDER

Foreliggende oppfinnelse angår visse aminoarylsulfonamidderivater, deres stereoisomerer, deres salter, deres fremstilling samt medisin inneholdende forbindelsene.

Forskjellige sentralnervesystemforstyrrelsersom angst, depresjon, motorforstyrrelser etc. antas å involvere en forstyrrelse av neurotransmitteren 5-hydroksytryptamin (5-HT) eller serotonin. Serotonin er lokalisert i sentral- og perifernervesystemet og er kjent for å påvirke mange typer tilstander som inkluderer psykiatriske forstyrrelser, motoraktivitet, spiseoppførsel, seksuell aktivitet og neuro-endokrinregulering, blant andre. 5-HT reseptorsubtyper regulerer de forskjellige effekter av serotonin. Den kjente 5-HT-reseptorfamilie inkluderer 5-HTi-familien (for eksempel 5-HTia), 5-HT2-familien (for eksempel 5-HT2A), 5-HT3- 5-HT4-, 5-HTs-, 5-HT6- og 5-HT7-subtypene.

5-HT6-reseptorsubtypen ble først klonet fra rottevev i 1993 (Monsma, F. J.; Shen, Y.; R. P.; Hamblin, M. W., Molecular Pharmacology, 1993, 43, 320-327) og deretter fra humant vev (Kohen, R.; Metcalf, M. A.; Khan, N.; Druck, T.; Huebner, K.; Sibley, D. R., Journal of Neurochemistry, 1996, 66, 47-56). Reseptoren er en G-proteinkoblet reseptor (GPCR) som positivt er koblet til adeny-latcyklase (Ruat, M.; Traiffort, E.; Arrang, J-M.; Tardivel-Lacombe, L; Diaz, L.; Leurs, R.; Schwartz, J-C, Biochemical Biophysical Research Communications, 1993,193, 268-276). Reseptoren finnes så å si utelukkende i det sentrale nervesystemet (CNS) både hos rotter og mennesker.

In situ hybrideringsstudier av 5-HT6reseptoren i rottehjerne ved bruk av mRNA indikerer prinsipal lokalisering i områdene av 5-HT-projeksjon som inkluderer striatum, nukleus akkumbens, olfaktori-tuberkel og hippokampal dannelse (Ward, R. P.; Hamblin, M. W.; Lachowicz, J. E.; Hoffman, B. J.; Sibley, D. R.; Dorsa, D. M., Neuroscience, 1995, 64, 1105-1111). De høyeste nivåer av 5-HTe-reseptor mRNA er observert i den olfaktoriske tuberkel, striatumet, nukleus akkumbens, dentat gyrus så vel som CA1-, CA2- og CA3-regioner av hippokampus. Lavere nivåer av 5-HT6-reseptor mRNA ble funnet i de granulære sjikt av cerebellum, diverse diencefaliske nuklei, amygdala og i korteksen. Northern blot har avdekket at 5-HT6-reseptor mRNA syntes utelukkende å være til stede i hjernen, med få tegn på nærvær i perifere vev.

Den høye affinitet for et antall antipsykotiske midler for 5-HT6-reseptoren, i tillegg til dens mRNA-lokalisering i striatum, olfaktorisk tuberkel og nukleus akkumbens, antyder at visse av de kliniske virkninger av disse forbindelser kan medieres via reseptoren. Evnen til å binde et bredt område av terapeutiske forbindelser som benyttes i psykiatrien, koblet med dens kompliserte fordeling i hjernen, har stimulert signifikant interesse når det gjelder nye forbindelser som er i stand til å interagere med eller påvirke reseptoren. I dag finnes det ikke noen fullt selektive agonister. Signifikante forsøk har vært gjort på å forstå den mulige rolle for 5-HT6-reseptoren når det gjelder psykiatri, kognitiv dysfunksjon, motorfunksjon og kontroll, hukommelse, stemning og liknende. For dette formål søkes forbindelser som viser en bindende affinitet for 5-HT6-reseptoren både som hjelpemiddel for stadium av 5-HT6-reseptoren og som potensielt terapeutisk middel ved behandling av sentralnervesystemforstyrrelser, se for eksempel C. Reavill and D. C. Rogers, Current Opinion in ln-vestigational Drugs, 2001, 2(1):104-109, Pharma Press Ltd.

Det finnes mange potensielle terapeutiske anvendelser for 5-HT6-ligander i mennesker basert på direkte effekter og på indikasjoner fra tilgjengelige, vitenskapelige studier. Disse studier inkluderer lokaliseringen av reseptoren, affiniteten for ligander med kjent in vivo-aktivitet, og forskjellige dyrestudier som er gjennomført til nå. Fortrinnsvis søkes antagonistforbindelser av 5-h6-reseptorer som terapeutiske midler. En potensiell terapeutisk anvendelse av modulatorer av 5-HTs-reseptor-funksjon er når det gjelder forsterkning av erkjennelse og hukommelse ved humansykdommer som Alzheimers sykdom. De høye nivåer av reseptor som finnes i viktige strukturer i forhjernen, inkludert kaudat/putamen, hippokampus, nukleus akkumbens og korteks, antyder en rolle for reseptoren når det gjelder hukommelse og erkjennelse for disse arealer siden disse områder er kjente for å spille en vital rolle når det gjelder hukommelse (Gerard, C; Martres, M. -P.; Lefevre, K.; Miquel, M. C; Verge, D.; Lanfumey, R.; Doucet, E.; Hamon, M.; El Mestikawy, S., Brain Research, 1997, 746, 207-219). Evnen hos kjente 5-HT6-reseptorligander for å forsterke den kolinergiske transmisjon understøttes også av den potensielle kognisjonsanvendelse (Bentey, J. C; Boursson, A.; Boess, F. G. ; Kone, F. C; Marsden, C. A.; Petit, N.; Sleight, A. J., British Journal of Pharmacology, 1999,126 (7), 1537-1542).

Studier har vist at en kjent 5-HT6-selektiv antagonist betydelig øker glutamat- og aspartatnivåene i frontalkorteksen uten å forhøye nivåene av noradrenalin, dopamin eller 5-HT. Denne selektive økning av neurokjemikalier som er kjent for å være involvert når det gjelder hukommelse, og erkjennelse antyder sterkt en rolle for 5-HT6-ligander når det gjelder kognisjon (Dawson, L. A.; Nguyen, H. Q.; Li, P. British Journal of Pharmacology, 2000, 130 (1), 23-26). Dyrestudier når det gjelder hukommelse og læring med en kjent selektiv 5-HT6-antagonist, fant visse positive effekter (Rogers, D. C; Hatcher, P. D.; Hagan, J. J. Society of Neuroscience, Abstracts, 2000, 26, 680).

En relatert, potensiell terapeutisk anvendelse for 5-HT6-ligander er behandlingen av oppmerksomhetsdeficitforstyrrelser (ADD, også kjent som oppmerksomhetsdeficithyperaktivitetsforstyrrelse eller ADHD), både hos barn og voksne. Fordi 5-HT6-antagonister syntes å øke aktiviteten for den nigro-striatale dopaminvei og fordi ADHD har vært forbundet med abnormaliteter når det gjelder kaudat (Ernst, M; Zametkin, A. J.; Matochik, J. H.; Jons, P. A.; Cohen, R. M., Journal of Neuroscience, 1998,18(15), 5901-5907), kan 5-HT6-antagonister redusere oppmerksomhetsdeficitforstyrrelser. WO 03/066056 A1 angir at antagonisme av 5-HT6-reseptoren kan gi neuronal vekst i sentralnervesystemet for et pattedyr. WO 03/065046 A2 beskriver ny variant av human 5-HT6-reseptoren, og forslår at human 5-HT6reseptoren assosieres med tallrike andre forstyrrelser.

Tidligere studier som undersøkte affiniteten av forskjellige CNS ligander med kjente terapeutisk anvendelse eller en sterk strukturell likhet til kjente medikamenter, antyder en rolle for 5-HT6-ligander ved behandling av schizofreni og depresjon. For eksempel hadde klozapin (et effektivt, klinisk antipsykotikum) en høy affinitet for 5-HT6-reseptorsubtypen. Videre hadde diverse kliniske antidepressiva også en høy affinitet for reseptoren og virket som antagonister ved dette sete (Branchek, T. A.; Blackburn, T. P., Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology, 2000, 40, 319-334).

Videre antyder nylige in vivo studier i rotter at 5-HT6-modulatorer kan være nyttige ved behandling av bevegelsesforstyrrelser inkludert epilepsi (Stean, T.; Routledge, C; Upton, N., British Journal of Pharmacology, 1999, 127 Proe. Supplement-131P; and Routledge, C; Bromidge, S. M.; Moss, S. F.; Price, G. W.; Hirst, W.; Newman, H.; Riley, G.; Gager, T.; Stean, T.; Upton, N.; Clarke, S. E.; Brown, A. M., British Journal of Pharmacology, 2000, 30 (7), 1606-1612).

Sett som oppsummering antyder studiene ovenfor sterkt at forbindelser som er 5-HT6-reseptor-modulatorer, det vil si ligander, kan være nyttige for terapeutiske indikasjoner som inkluderer: behandlingen av sykdommer assosiert med en defekt når det gjelder hukommelse, kognisjon og læring som Alzheimers sykdom og ADHD, behandlingen av personalitetsforstyrrelser som schizofreni; behandlingen av oppførselsforstyrrelser som angst, depresjon og obsessive, kompulsive forstyrrelser; behandlingen av bevegelses- eller motorforstyrrelser som Parkinsons sykdom og epilepsi; behandlingen av sykdommer assosiert med neurodegenerering som slag eller hodetrauma; eller avvenning fra medikament avhengighet inkludert avhengighet av nikotin, alkohol og andre mis-bruksstoffer.

Slike forbindelser er også ventet å være av nytte ved behandlingen av visse gastrointestinale (Gl) forstyrrelser som funksjonell tarmforstyrrelse, se for eksempel, B. L. Roth et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, s. 1403-14120, D. R. Sibley et al., Molecular Pharmacology, 1993, 43, 320-327, A. J. Sleight et al., Neurotransmission, 1995,11, 1-5, og A. J. Sleight et al., Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3), 115-118.

Videre er effekten av 5-HT6-antagonist- og 5-HT6-antisense-oligonukleotider når det gjelder redusert næringsinntak i rotter rapportert, således potensielt i behandling av obesitet, se for eksempel Bentley et al., British Journal of Pharmacology, 1999, Suppl., 126, A64: 255; Wooley et al., Neuropharmacology, 2001, 41: 210-129; og WO 02/098878.

WO 04/055026 A1, WO 04/048331 A1, WO 04/048330 A1 og WO 04/048328 A2 (alle i navnet Suven Life Sciences Limited), beskriver relatert kjent teknikk. Videre beskriver WO 98/27081, WO 99/02502, WO 99/37623, WO 99/42465 og WO01/32646 (alle i navnet Glaxo SmithKline Beecham PLC), en serie arylsulfonamid- og sulfoksidforbindelser som 5-HT6-reseptorantagonister, og anses som nyttige ved behandling av forskjellige CNS-forstyrrelser. Mens noen 5-HT6-modulatorer er beskrevet, er det fremdeles et behov for forbindelser som er nyttige for å modulere 5-HT6.

Fra WO 2004/035047 A er det kjent forbindelser som har generell 5-HT6-reseptoraffinitet.

En gjenstand for foreliggende oppfinnelse er derfor å tilveiebringe forbindelser som er nyttige som terapeutiske midler ved behandlingen av et antall sentralnervesystemforstyrrelser relatert med eller påvirket av 5-HT6reseptoren.

En ytterligere gjenstand for oppfinnelsen er å tilveiebringe farmasøytiske preparater som er nyttige for behandlingen av sentralnervesystemforstyrrelser relaterte med eller påvirket av 5-HT6-reseptoren.

Et trekk ved oppfinnelsen er at forbindelsene som tilveiebringes også i tillegg kan benyttes for ytterligere å studere og å belyse 5-HT6-reseptoren.

Den foretrukne gjenstand for oppfinnelsen er å syntetisere en potent selektiv 5-HT6-reseptor-antagonist.

Aminoarylsulfonamidklassen av forbindelser er nå funnet å vise 5-HT6-reseptoraffinitet, som kan benyttes som effektive terapeutiske midler for behandlingen av sentralnervesystem (CNS) forstyrrelser. (i) Foreliggende oppfinnelse angår en forbindelse med formel (I), sammen med dens stereoisomerer eller dets salt med en uorganisk eller organisk syre,

der:

Ar betyr en hvilken som helst gruppe valgt blant fenyl, naftyl, en monosyklisk eller bisyklisk heteroaryl, hver av hvilke ytterligere kan være substituert med en eller flere uavhengige substituenter og disse substituenter er definert som Ri;

R betyr enten et hydrogenatom, (Ci-3)alkyl- eller en halo(Ci-3)alkylgruppe;

Ri og R4uavhengig betyr en eller flere substitusjoner på benzenringen og inkluderer et hydrogen, halogen, en cyano, (Ci-C3)alkyl, halo(Ci-C3)alkyl, (Ci-C3)alkoksy, halo(Ci-C3)alkoksy, cyklo(C3-C6)alkyl eller cyklo(C3-C6)alkoksy;

R2, hvis til stede, betyr hydrogen, halogen, (0-C3)alkyl, halo(Ci-C3)alkyl, (C1-C3)alkoksy eller halo(Ci-C3)alkoksy;

R3, hvis til stede, betyr hydrogen, (Ci-C3)alkyl eller halo-(Ci-C3)alkyl;

R5og R6betyr enten hydrogen eller metyl.

Foreliggende oppfinnelse beskriver også metoder for fremstilling av og forbindelser som omfatter forbindelser med formel (I). (ii) I et annet aspekt angår foreliggende oppfinnelse farmasøytiske preparater inneholdende en terapeutisk effektiv mengde av minst en forbindelse med formel (I), eller individuelle stereoisomerer, racemiske eller ikke-racemiske blandinger av stereoisomerer, eller farmasøy-tisk akseptable salter eller solvater derav, i blanding med minst en egnet bærer. (iii) I nok et aspekt angår foreliggende oppfinnelse bruken av en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen med formel (I) ved fremstilling av et medikament, for behandlingen eller prevensjonen av en forstyrrelse som involverer selektiv affinitet for 5-HT6-reseptoren. (iv) I nok et aspekt angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I). ( v) Liste av slike forbindelser med den generelle formel ( I) er som følger 1-[3-(1 -metylpiperidin-4-yl)amino]benzensulfonyl-1H-indol; 1-[3-(1 -metylpiperidin-4-yl)amino]benzensulfonyl-5-metoksyindol; 1-[3-(1 -metylpiperidin-4-yl)amino]benzensulfonyl- 5-isopropoksyindol; 1-[3-(1 -metylpiperidin-4-yl)amino]benzensulfonyl-5-bromindol; 1-[3-(1 -metylpiperidin-4-yl)amino]benzensulfonyl-5-klorindol; 1-[3-(1 -metylpiperidin-4-yl)amino]benzensulfonyl-5-fluorindol; 1-[3-(1 -metylpiperidin-4-yl)amino]benzensulfonyl-4-klorindol; 1-[3-(1 -metylpiperidin-4-yl)amino]benzensulfonyl-6-klorindol; 1 -[3-(1 -metylpiperidin-4-yl)amino-4-metyl]benzen-sulfonylindol; 1-[3-(1 -metylpiperidin-4-yl)amino-4-metyl]benzen-sulfonyl-5-metoksyindol; 1-[3-(1 -metylpiperidin-4-yl)amino-4-metyl]benzen-sulfonyl-5-isopropoksyindol; 1-[3-(1 -metylpipeirdin-4-yl)amino-4-metyl]benzen-sulfonyl-5-bromindol; 1-[3-(1 -metylpipeirdin-4-yl)amino-4-metyl]benzen-sulfonyl-5-klorindol; 1-[3-(1 -metylpipeirdin-4-yl)amino-4-metyl]benzen-sulfonyl-5-fluorindol; 1-[3-(1 -metylpipeirdin-4-yl)amino-4-metyl]benzen-sulfonyl-4-klorindol; 1-[3-(1 -metylpipeirdin-4-yl)amino-4-metyl]benzen-sulfonyl-6-klorindol; 1-[3-(1 -metylpipeirdin-4-yl)amino-4-metoksy]benzen-sulfonyl-1H-indol; 1-[(3-(1-metylpiperidin-4-yl)amino)-4-metoksy]-benzensulfonyl-5-metoksyindol; 1-[(3-(1-metylpiperidin-4-yl)amino)-4-metoksy]-benzensulfonyl-5-isopropoksyindol; 1-[(3-(1-metylpiperidin-4-yl)amino)-4-metoksy]-benzensulfonyl-5-bromindol; 1-[(3-(1-metylpiperidin-4-yl)amino)-4-metoksy]-benzensulfonyl-5-klorindol; 1-[(3-(1-metylpiperidin-4-yl)amino)-4-metoksy]-benzensulfonyl-5-fluorindol; 1-[(3-(1-metylpiperidin-4-yl)amino)-4-metoksy]-benzensulfonyl-4-klorindol; 1-[(3-(1-metylpiperidin-4-yl)amino)-4-metoksy]-benzensulfonyl-6-klorindol; 1 -[3-(1 -metylpiperidin-4-yl)amino-4-fluor]benzen-sulfonylindol;

1-[3-(1 -metylpiperidin-4-yl)amino]benzensulfonyl-3-bromindol;

1-[3-(1 -metylpipeirdin-4-yl)amino-4-metoksy]benzen-sulfonyl-3-bromindol;

1-[3-(1 -metylpipeirdin-4-yl)amino]benzensulfonyl-3-brom-5-fluorindol;

1-[3-(1 -metylpipeirdin-4-yl)amino]benzensulfonyl-3-brom-4-klorindol;

1-[3-(1 -metylpiperidin-4-yl)metylamino]benzen-sulfonylindol;

1-[3-(1 -metylpiperidin-4-yl)metylamino]benzen-sulfonyl-5-metoksy-indol;

1-[3-(1 -metylpiperidin-4-yl)metylamino]benzen-sulfonyl-5-fluorindol;

1-[3-(1 -metylpiperidin-4-yl)acetamido]benzen-sulfonyl-5-fluorindol;

1-[3-(1 -metylpiperidin-4-yl)acetamido]benzen-sulfonylindol;

1-[3-(1 -metylpiperidin-4-yl)etylamino]benzen-sulfonyl-5-fluorindol;

1-[3-(1 -metylpiperidin-4-yl)amino]benzensulfonyl-5-fluorindolhydrokloridsalt;

1-[3-(1-metylpiperidin-4-yl)amino-4-metoksy]-benzensulfonyl-1H-indolhydrokloridsalt; en stereoisomer derav og et salt derav.

Figur 1 viser et stolpediagram som viser effekten av behandlingen av eksempel 6 ved 10

mg/kg oral på eksploreringstiden for dyr med et nytt objekt, sammenliknet med den vehikkelbehandlede gruppe.

Figur 2 viser en graf som viser signifikant økning i latens for å nå mørkesonen ved 10 mg/kg

dose.

5-hydroksytryptamin-6-(5-HT6-)reseptoren er en av de nyeste reseptorer som er identifisert ved molekylær kloning. Dens evne til å binde et vidt spektrum av terapeutiske forbindelser som benyttes i psykiatrien, koblet med dens kompliserte fordeling i hjernen, har stimulert signifikant interesse for nye forbindelser som er i stand til å interagere med eller påvirke denne reseptor.

Overraskende er det nå funnet at aminoarylsulfonamidderivater med formel (I) viser 5-HT6-reseptoraffinitet,

der:

Ar betyr en hvilken som helst gruppe valgt blant fenyl, naftyl, et monosyklisk eller bisyklisk heteroaryl, hver av hvilke kan være substituert ytterligere med en eller flere substituenter og disse substituenter er definert som Ri;

R betyr enten et hydrogenatom, (Ci-3)alkyl eller halo(Ci-3)alkylgruppe;

Ri og R4uavhengig betyr en eller flere substitusjoner på benzenringen, og inkluderer et hydrogen, halogen, cyano, (Ci-C3)alkyl, halo(Ci-C3)alkyl, (0-C3)alkoksy, halo(Ci-C3)alkoksy, cyk-lo(C3-Ce)alkyl eller cyklo(C3-Ce)alkoksy;

R2, hvis til stede, betyr hydrogen, halogen, (Ci-3)alkyl, halo(Ci-3)alkyl, (Ci-3)alkoksy eller ha-lo(Ci-3)alkoksy;

R3, hvis til stede, betyr hydrogen, (Ci-3>alkyl eller halo(Ci-3)alkyl;

R5og R6, hvis til stede, betyr enten hydrogen eller metyl.

Hver gruppe med forbindelse (I) er forklart nedenfor. Hvert uttrykk som benyttes her er definert for å ha de betydninger som er beskrevet nedenfor i ethvert tilfelle med en enkelt eller en felles anvendelse med andre uttrykk, hvis ikke annet er sagt.

Uttrykket "halogen" som benyttet her og i kravene, hvis ikke annet er sagt, betyr atomer som fluor, klor, brom eller jod.

Uttrykket "(Ci-3)alkyl" som benyttet her og i kravene, hvis ikke annet er sagt, betyr rette og forgrenede alkylrester inneholdende fra ett til tre karbonatomer og inkluderer metyl, etyl, n-propyl og iso-propyl.

Uttrykket "(0-3)alkoksy" som benyttet her og i kravene, betyr, hvis ikke annet er sagt, rette eller forgrenede alkylrester med fra ett til tre karbonatomer og inkluderer metoksy, etoksy, propyloksy og

iso-propyloksy, som kan være ytterligere substituert.

Uttrykket "halo(Ci-3)alkyl" som benyttet her og i kravene, betyr, hvis ikke annet er sagt, rette og forgrenede alkylrester inneholdende fra ett til tre karbonatomer og inkluderer fluormetyl, difluorme-tyl, trifluormetyl, trifluoretyl, fluoretyl, difluoretyl og liknende.

Uttrykket "halo(Ci-3)alkoksy" som benyttet her og i kravene, betyr, hvis ikke annet er sagt, rette eller forgrenede alkylrester med fra ett til tre karbonatomer og inkluderer fluormetoksy, difluorme-toksy, trifluormetoksy, trifluoretoksy, fluoretoksy, difluoretoksy og liknende.

Uttrykket "cyklo(C3-6)alkyl" som benyttet her og i kravene betyr, hvis ikke annet er sagt, rette eller forgrenede alkylrester inneholdende fra tre til seks karbonatomer og inkluderer cyklopropyl, cyklo-butyl, cyklopentyl, cykloheksyl, idet cykloalkylgruppen kan være substituert.

Uttrykket "cyklo(C3-6)alkoksy" som benyttet her og i kravene betyr, hvis ikke annet er sagt, rette eller forgrenede alkylrester inneholde fra tre til seks karbonatomer og inkluderer cyklopropyloksy, cyklobutyloksy, cyklopentyloksy, cyklohek-syloksy, idet cykloalkoksygruppen kan være substituert, og liknende.

Uttrykket "heteroaryl" er ment å bety en 5- eller 6-leddet monosyklisk, aromatisk eller en fusert 8- til 10-leddet bisyklisk, aromatisk ring inneholdende 1 til 3 heteroatomer valgt blant oksygen, nitrogen og svovel. Egnede eksempler på slike monosykliske, aromatiske ringer ertienyl, furyl, pyrrolyl, triazolyl, imidazolyl, oksazolyl, tiazolyl, oksadiazolyl, isotiazolyl, isoksazolyl, tiadiazolyl, pyrazolyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazinyl og pyridyl. Egnede eksempler på slike fuserte, aromatiske ringer inkluderer benzofuserte aromatiske ringer som kinolinyl, isokinolinyl, kinazolinyl, kinoksalinyl, cinnolinyl, naftyridinyl, indolyl, isoindolyl, indazolyl, pyrrolopyridinyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzotienyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzisoksazolyl, benzotiazolyl, benzisotiazolyl, ben-zoksadiazolyl, benzotiadiazolyl, benzotriazolyl og liknende. Heteroarylgrupper som beskrevet ovenfor kan være forbundet med resten av molekylet via et karbonatom eller, hvis til stede, et egnet nitrogenatom bortsett fra der annet er sagt. Det skal være klart at der de ovenfor nevnte aryl- eller heteroarylgrupper har mer enn en substituent, kan disse være forbundet for å danne en ring, for eksempel kan en karboksyl- og amingruppe være forbundet for å danne en amidgruppe.

Uttrykket 5- til 7-leddet heterosyklisk ring er ment å bety en ikke-aromatisk ring inneholdende 1 til 3 heteroatomer valgt blant oksygen, nitrogen og svovel. Slike ringer kan være delvis umettede. Egnede eksempler på 5-til 7-leddede heterosykliske ringer er piperidinyl, tetrahydropyridinyl, pyrroli-dinyl, morfolinyl, azepanyl, diazepanyl og piperazinyl. En 5-til 7-leddet heterosyklisk ring, som beskrevet ovenfor, kan være forbundet med resten av molekylet via et karbonatom eller et egnet nitrogenatom.

Visse forbindelser med formel (I) er i stand til å eksistere i stereoisomere former (for eksempel diastereomerer og enantiomerer), og oppfinnelsen omfatter alle disse stereoisomere former og blandinger derav, inkludert rasemater. De forskjellige stereoisomere former kan separeres fra hverandre på i og for seg kjent måte, eller enhver gitt isomer kan oppnås ved stereospesifikk eller asymmetrisk syntese. Oppfinnelsen angår også alle tautomere former og blandinger derav.

Uttrykket "stereoisomerer" er et generelt uttrykk for alle isomerer av de individuelle molekyler som kun skiller seg fra hverandre når det gjelder orienteringen av atomene i rommet. Uttrykket inkluderer speilbildeisomerer (enantiomerer), geometriske (cis-trans) isomerer og isomerer av forbindelser med mer enn et kiralt senter som ikke er speilbilder av hverandre (diastereomerer).

Stereoisomerene oppnås som en regel generelt som rasemater som kan separeres i de optisk aktive isomerer på i og for seg kjent måte. Når det gjelder forbindelsene med den generelle formel (I) som har et asymmetrisk karbonatom, angår foreliggende oppfinnelse D-formen, L-formen og D,L-blandinger og, når det gjelder et antall asymmetriske karbonatomer, omfatter de diastereomere former og oppfinnelsen alle disse former og blandinger derav, inkludert rasemater. Forbindelsene med den generelle formel (I) som har et asymmetrisk karbon og som som regel kan oppnås som rasemater, kan separeres fra hverandre på i og for seg kjent måte, eller enhver gitt isomer kan oppnås ved stereospesifikk eller asymmetrisk syntese. Imidlertid er det også mulig å benytte en optisk aktiv forbindelse fra starten, en tilsvarende optisk aktiv eller diastereomer forbindelse oppnås så som sluttforbindelsen.

Stereoisomerene av forbindelsene med formel (I) kan fremstilles ved en eller flere av de metoder som er gitt nedenfor:

i) En eller flere av reagensene kan benyttes i deres optisk aktive form.

ii) Optisk ren katalysator eller kirale ligander sammen med metallkatalysator kan benyttes i reduksjonsprosessen. Metallkatalysatorene kan benyttes i reduksjonsprosessen. Metallka-talysatoren kan være rhodium, ruthenium, indium og liknende. De kirale ligander kan fortrinnsvis være kirale fosfiner (Principles of Asymmetric synthesis, J. E. Baldwin Ed., Tetra-hedron series, 14, 311-316).

iii) Blandingen av stereoisomerer kan oppløses ved konvensjonelle metoder som for eksempel å danne et diastereomersalt med kirale syrer eller kirale aminer, eller kirale aminoalko-holer eller kirale aminosyrer. Den resulterende blanding av diastereomerer kan så separeres ved metoder som fraksjonert krystallisertng, kromatografi og liknende, som følges av et ytterligere isoleringstrinn av det optisk aktive produkt ved hydrolysering av derivatet (Jac-ques et. al., "Enantiomers, Racemates and Resolution", Wiley Interscience, 1981).

iv) Blandingen av stereoisomerer kan oppløses ved konvensjonelle metoder som mikrobiell oppløsning, oppløsning av diastereomere salter dannet med kirale syrer eller kirale baser.

Kirale syrer som kan benyttes, kan være vin-, mandel-, melke-, kamforsulfon- eller aminosyrer og liknende. Kirale baser som kan benyttes, kan være kinkonaalkaloider, brucin- eller en basisk ami-nogruppe som lysin, arginin og liknende. Når det gjelder forbindelsene med den generelle formel (I) inneholdende geometrisk isomeri, angår foreliggende oppfinnelse alle disse geometriske isomerer.

Egnede, farmasøytisk akseptable salter vil være velkjente for fagmannen og inkluderer de som er beskrevet i J. Pharm. Sei., 1977, 66,1-19, for eksempel syreaddisjonssalter dannet med uorganiske syrer som salt-, hydrobrom-, svovel-, salpeter- eller fosforsyre; og organiske syrer som rav-, malein-, eddik-, fumar-, sitron-, vin-, benzo-, p-toluensulfon-, metansulfon- eller naftalensulfonsyre. Oppfinnelsen inkluderer videre alle mulige støkiometriske og ikke-støkiometriske former.

De farmasøytisk akseptable salter som utgjør en del av oppfinnelsen, kan fremstilles ved behandling av forbindelsen med formel (I) med 1-6 ekvivalenter av en base som natriumhydrid, -metoksid, -etoksid eller-hydroksid, kalium-t-butoksid, kalsiumhydroksid, -acetat eller-klorid, magnesium-hydroksid eller-klorid, og liknende. Oppløsningsmidler som vann, aceton, eter, THF, metanol, etanol, t-butanol, dioksan, isopropanol, isopropyleter eller blandinger derav, kan benyttes.

I tillegg til farmasøytisk akseptable salter er andre salter inkludert innen oppfinnelsens ramme. Disse kan tjene som mellomprodukter ved rensing av forbindelsene, ved fremstilling av andre salter eller ved identifisering og karakterisering av forbindelsene eller mellomproduktene.

Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles i krystallinsk eller ikke-krystallinsk form, og, hvis krystallinsk, kan de eventuelt være solvatiserte, for eksempel som hydratet. Oppfinnelsen inkluderer innen sin ramme støkiometriske solvater (for eksempel hydrater) så vel som forbindelser inneholdende forskjellige mengder oppløsningsmidler som for eksempel vann.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, omfattende å bringe en forbindelse med formel (a) der Ri, Ri og Ar er som angitt for formel (I), i kontakt med et piperidonderivat med formel (b):

der R5, R6og R er som angitt for forbindelsen med formel (I) ovenfor; via reduktiv aminering ved bruk av et egnet reduksjonsmiddel/katalysator i nærvær av inert oppløsningsmiddel ved omgivel-

sestemperatur for å oppnå en forbindelse med formel (I).

Reaksjonen ovenfor blir fortrinnsvis gjennomført i et oppløsningsmiddel som THF, toluen, aceton, etylacetat, DMF, DMSO, DME, N-metylpyrrolidon, metan, etanolpropanol og liknende og fortrinnsvis ved bruk av enten aceton eller DMF. Den inerte atmosfære kan opprettholdes ved bruk av inertgasser som N2, Ar eller He. Reaksjonen kan affekteres i nærværet av en base som NaBH4, NaBCNH3, Na(triacetoksy)BH og liknende ved omgivelsestemperatur, inntil reaksjonen er ferdig. Et vidt spektrum basiske midler kan benyttes ved denne kondensering. Eventuelt kan andre reagenser som titan(IV)isopropoksid være til stede. Reaksjonstider på rundt 30 minutter til rundt 72 timer er vanlige. Ved slutten av reaksjonen blir de flyktige komponenter fjernet under redusert trykk. Reaksjonsblandingen kan eventuelt surgjøres før opparbeiding. Produktet kan isoleres ved utfelling, vaskes, tørkes og renses ytterligere ved standardmetoder som omkrystallisering, kolonnekromatografi, et cetera.

Eventuelle forbindelser med formel (I) kan fremstilles ved å gjennomføre nukleofil substituering i en forbindelse med formel (a) der Ri, R4og Ar er som angitt tidligere, med et piperidinylhalogenid med formel (c) der R5, R6og R er som angitt ovenfor; X betyr et halogenatom som fluor, klor eller jod); i nærvær av en egnet base og et inert oppløsningsmiddel ved egnet temperatur for å oppnå en forbindelse med formel (I):

Reaksjonen ovenfor gjennomføres fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel som THF, toluen, etylacetat, aceton, vann, DMF, DMSO, DME og liknende, eller en blanding derav, og særlig ved bruk av enten aceton eller DMF. Den inerte atmosfære kan opprettholdes ved bruk av inertgasser som N2, Ar eller He. Reaksjonen kan gjennomføres i nærvær av en base som K2CO3, Na2C03, NaH eller blandinger derav. Reaksjonstemperaturen kan ligge fra 20-150 °C, beregnet på valget av oppløsnings-middel og fortrinnsvis ved en temperatur i området 30-100 °C. Varigheten for reaksjonen kan ligge fra 1 til 24 timer og særlig fra 2 til 6 timer.

Mellomproduktforbindelsen (a) kan oppnås ved omsetning av indolderivat med sulfonylklorider, RSO2CI, i nærværet av et inert, organisk oppløsningsmiddel som inkluderer aromatiske hydrokarboner som toluen,0-, m- eller p-xylen: halogenerte hydrokarboner som metylenklorid, kloroform og klorbenzen; etere som dietyleter, diisopropyleter, tert-butylmetyleter, dioksan, anisol og tetrahydro-furan; nitriler som acetonitril og propionitril; ketoner som aceton, metyletylketon, dietylketon og tert- butylmetylketon; alkoholer som metanol, etanol, n-propanol, n-butanol, tert-butanol og også DMF (N,N-dimetyl-formamid), DMSO (N,N-dimetylsulfoksid) og vann. Den foretrukne liste over oppløs-ningsmidler inkluderer DMSO, DMF, acetonitril og THF. Blandinger av disse i forskjellige forhold kan også benyttes. Egnede baser er generelt uorganiske forbindelser som alkalimetallhydroksider og jordalkalimetallhydroksider som litium-, natrium-, kalium- og kalsiumhydroksid; alkalimetalloksi-der og jordalkalimetalloksider, litiumoksid, natriumoksid, magnesiumoksid og kalsiumoksid; alkali-metallhydrider og jordalkalimetallhydrider som litium-, natrium-, kalium- og kalsiumhydrid; alkalime-tallamider og jordalkalimetallamider som litium-, natrium-, kalium- og kalsiumamid; alkalimetall-karbonater og jordalkalimetallkarbonater som litium- og kalsiumkarbonat; og også alkalimetall-hydrogen-karbonater og jordalkalimetallhydrogenkarbonater som natriumhydrogenkarbonat; metallorganiske forbindelser og særlig alkalimetallalkyler som metyl-, butyl- eller fenyllitium; alkyl-magnesiumhalogenider som metylmagnesiumklorid og alkali-metallalkoksider og jordalkalimetallal-koksider som natriummetoksid, natriumetoksid, kaliumetoksid, kalium-tert-butoksid og dimetoksy-magnesium, videre flere organiske baser som trietylamin, triisopropylamin, og N-metylpiperidin, pyridin, natriumhydroksid, natriummetoksid, natriumetoksid, kaliumhydroksidkaliumkarbonat og trietylamin er spesielt foretrukket. Hensiktsmessig kan reaksjonen gjennomføres i nærværet av faseoverføringskatalysator som tetra-n-butylammniumhydrogensulfat og liknende. Den inerte atmosfære kan opprettholdes ved bruk av inertgass som N2, Ar eller He. Reaksjonstider kan variere fra 1 til 24 timer og særlig fra 2 til 6 timer, hvoretter, hvis ønskelig, den resulterende forbindelse bringes videre til et salt derav. Sulfonylklorider, R10SO2CI, kan oppnås kommersielt eller fremstilles ved konvensjonelle teknikker.

Forbindelser som er oppnådd ved fremstillingsmåten ovenfor ifølge oppfinnelsen, kan overføres til en annen forbindelse ifølge oppfinnelsen ved ytterligere kjemiske modifikasjoner av velkjente reak-sjoner som oksidering, redusering, beskyttelse, debeskyttelsesreaksjon, omleiring, halogenering, hydroksylering, alkylering, alkyltiolering, demetylering, O-alkylering, O-acylering, N-alkylering, N-alkenylering, N-acylering, N-cyanering, N-sulfonylering, koblingsreaksjon ved bruk av overgangs-metaller og liknende.

Hvis nødvendig kan et hvilket som helst av ett eller flere av de følgende trinn gjennomføres,

i) konvertering av en forbindelse med formel (I) til en annen forbindelse med formel (I),

ii) å fjerne hvilke som helst beskyttende grupper; eller

iii) å tildanne et farmasøytisk akseptabelt salt, et solvat eller et prodrug derav.

I prosess (i) kan farmasøytisk akseptable salter fremstilles konvensjonelt ved omsetning med den egnede syre eller det egnede syrederivat som beskrevet i detalj tidligere.

I prosess (ii) kan eksempler på beskyttende grupper og midler for deres fjerning finnes i T. W. Greene 'Protective Groups in Organic Synthesis' (J. Wiley and Sons, 1991). Egnede aminbeskyt- tende grupper inkluderer sulfonyl (for eksempel tosyl), acyl (for eksempel acetyl, 2', 2', 2'-triklor-etoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl eller t-butoksykarbonyl) og arylalkyl (for eksempel benzyl), som kan fjernes ved hydrolyse (for eksempel ved bruk av en syre som salt- eller trifluoreddiksyre) eller reduktivt (for eksempel ved hydrogenolyse av en benzylgruppe eller reduktiv fjerning av en 2', 2', 2'-trikloretoksy-karbonylgruppe ved bruk av sink i eddiksyre) alt etter som. Andre egnede amin-beskyttende grupper inkluderer trifuoracetyl(-COCF3) som kan fjernes ved basekatalysert hydrolyse eller en fast fase harpiksbundet benzylgruppe, for eksempel en Merrifieldharpiksbundet 2,6-dimetoksybenzylgruppe (Ellmanlinker) som kan fjernes ved syrekatalysert hydrolyse, for eksempel med trifluoreddiksyre.

Prosess (iii) kan gjennomføres ved bruk av konvensjonelle interkonverteringsprosedyrer som epi-merisering, oksidering, redusering, alkylering, nukleofil eller elektrofil aromatisk substituering, es-terhydrolyse eller amidbindingsdannelse.

For å benytte forbindelsene med formel (I) i terapi vil de vanligvis formuleres til et farmasøytisk preparat i henhold til farmasøytisk standardpraksis.

De farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen kan formuleres på en konvensjonell måte ved bruk av en eller flere farmasøytisk akseptable bærere. Således kan de aktive forbindelser ifølge oppfinnelsen formuleres for oral, bukkal, intranasal, parenteral (for eksempel intravenøs, intramus-kulær eller subkutan) eller rektal administrering eller en form som er egnet for administrering ved inhalering eller insufflering.

For oral administrering kan de farmasøytiske preparater for eksempel ha form av tabletter eller kapsler fremstilt på konvensjonell måte med farmasøytisk akseptable eksipienter som bindemidler (for eksempel pregelatinisert maisstivelse, polyvinylpyrrolidon eller hydroksypropylmetylcellulose); fyllstoffer (for eksempel laktose, mikrokrystallinsk cellulose eller kalsiumfosfat); lubrikanter (for eksempel magnesium-stearat, talkum eller silika); disintegranter (for eksempel potetstivelse eller na-triumstivelsesglykolat); eller fuktemidler (for eksempel natriumlaurylsulfat). Tablettene kan beleg-ges på i og for seg kjent måte. Flytende preparater for oral administrering kan for eksempel ha form av oppløsninger, siruper eller suspensjoner, eller de kan presenteres som et tørt produkt for konsti-tuering med vann eller annen egnet vehikkel før bruk. Slike flytende preparater kan fremstilles på i og for seg kjent måte med farmasøytisk akseptable additiver som suspenderingsmidler (for eksempel sorbitolsirup, metylcellulose eller hydrogenert spiselig fett); emulgatorer (for eksempel lecitin eller akasia); ikke-vandige vehikler (for eksempel mandelolje, oljeestere eller etylalkohol); og pre-serveringsmidler (for eksempel metyl- eller propyl-p-hydroksybenzoater eller sorbinsyre).

For bukkal administrering kan preparatet ha form av tabletter eller lozengere som er formulert på i og for seg kjent måte.

De aktive forbindelser ifølge oppfinnelsen kan formuleres for parenteral administrering ved injek sjon inkludert anvendelse av konvensjonelle kateteriseringsteknikker eller infusjon. Formuleringer for injeksjon kan presenteres i enhetsdoseform, for eksempel i ampuller eller i multidosebeholdere, med et tilsatt preserveringsmiddel. Preparatene kan ha form av suspensjoner, oppløsninger eller emulsjoner i olje- eller vandige vehikler, og kan inneholde formuleringsmidler som suspenderings-, stabiliserings- og/eller dispergeringsmidler. Alternativt kan den aktive bestanddel foreligge i pulver-form for rekonstituering med en egnet bærer, for eksempel sterilt, pyrogenfritt vann, før bruk.

De aktive forbindelser ifølge oppfinnelsen kan også formuleres i rektale preparater som supposito-rier eller retensjons-enemaer, for eksempel inneholdende konvensjonelle suppositoriebaser som kakaosmør eller andre glyserider.

For intranasal administrering eller administrering ved inhalering blir de aktive forbindelser ifølge oppfinnelsen hensiktsmessig avlevert i form av en aerosolspray fra en trykksatt beholder eller for-støver, eller fra en kapsel ved bruk av en inhalator eller insufflator. Når det gjelder trykksatt aerosol kan et egnet drivmiddel som diklordifluormetan, tri-klorfluormetan, diklortetrafluoretan, karbondiok-sid eller en annen egnet gass og doseringsenheten, bestemmes ved å tilveiebringe en ventil for å avlevere en tildosert mengde. Medikamentet for trykksatt beholder eller forstøver kan inneholde en oppløsning eller suspensjon av den aktive forbindelse mens det for en kapsel fortrinnsvis foreligger i form av et pulver. Kapsler og patroner (fremstilt for eksempel fra gelatin) for bruk i en inhalator eller insufflator kan formuleres ved bruk av en pulverblanding av en forbindelse ifølge oppfinnelsen og en egnet pulverbase som laktose eller stivelse.

Aerosolformuleringer for behandling av tilstandene som angitt ovenfor (for eksempel migrene) hos det midlere voksne mennesket, er fortrinnsvis arrangert slik at hver tildoserte dose eller "puff' av aerosol inneholder 20 ug til 1 000 ug av forbindelsen ifølge oppfinnelsen. Den totale, daglige dose med en aerosol vil ligge i området 100 ug til 10 mg. Administrering kan være flere ganger daglig, for eksempel 2, 3, 4 eller 8 ganger, og gi for eksempel 1, 2 eller 3 doser hver gang.

En effektiv mengde av en forbindelse med den generelle formel (I), eller deres derivater som definert ovenfor, kan benyttes for å fremstille et medikament, sammen med konvensjonelle, farmasøy-tiske hjelpestoffer, bærere og additiver.

Slik terapi inkluderer multiple valg: for eksempel administrering av to kompatible forbindelser sam-tidig i en enkelt doseform eller administrering av hver forbindelse individuelt i en separat dose; eller, hvis nødvendig, i samme tidsintervall eller separat for å maksimalisere den fordelaktige effekt eller minimalisere potensielle bivirkninger for medikamentene ifølge farmakologiens kjente prinsip-per.

Uttrykket "farmasøytisk akseptabel" antyder at substansen eller preparatet må være kompatibelt kjemisk og/eller toksikologisk, med de andre bestanddeler som utgjør en formulering og/eller patte-dyret som behandles dermed.

De foreliggende forbindelser er nyttige som farmasøytika for behandlingen av forskjellige tilstander der bruken av en 5-HT6-reseptorantagonist er indikert, som i behandlingen av sentralnervesystemforstyrrelser som psykose, schizofreni, manisk depresjon, depresjon, neurologiske forstyrrelser eller hukommelsesforstyrrelser, Parkinsonisme, amylotrofisk lateral sklerose, Alzheimers sykdom, oppmerksomhetsdeficithyperaktiv forstyrrelse (ADHD) og Huntingtons sykdom.

Uttrykket "schizofreni" betyr schizofreni, schizofreniform, forstyrrelse, schizoaffektiv forstyrrelse og psykotisk forstyrrelse der uttrykket "psykotisk" henviser til delusjoner, prominente hallusinasjoner, disorganisert tale eller disorganisert eller katatonisk oppførsel. Se Diagnostic and Statistical Manu-al of Mental Disorder, fjerde utgave, American Psychiatric Association, Washington, D.C.

Uttrykkene "behandle" og "behandling" omfatter alle betydninger som preventiv, profylaktisk og palliativ.

"Terapeutisk effektiv mengde" er definert som 'en mengde av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse som (i) behandler eller forhindrer den spesielle sykdom, tilstand eller lidelse, (ii) svek-ker, forbedrer eller eliminerer ett eller flere symptomer av den spesielle sykdom, tilstand eller lidelse, eller (iii) forhindrer eller forsinker starten av ett eller flere symptomer på den spesielle sykdom, tilstand eller forstyrrelse som beskrevet heri'.

Dosen av aktive forbindelser kan variere avhengig av faktorer som administreringsvei, pasientens alder og vekt, arten og alvoret av sykdommen som behandles og tilsvarende faktorer. Derfor henviser enhver referanse heri til en farmakologisk effektiv mengde av forbindelsene med den generelle formel (I) til de ovenfor nevnte faktorer. En foreslått dose av de aktive forbindelser ifølge oppfinnelsen, for enten oral, parenteral, nasal eller bukkal administrering, til et gjennomsnittlig voksent menneske, for behandlingen av tilstandene som angitt ovenfor, er 0,1 til 200 mg aktiv bestanddel per enhetsdose som kan administreres for eksempel 1 til 4 ganger per dag.

For illustrerende formål gir reaksjonsskjemaet som er angitt her, potensielle veier for syntetisering av forbindelsene ifølge oppfinnelsen så vel som nøkkelmellomprodukter. For en mer detaljert beskrivelse av de individuelle reaksjonstrinn henvises det til eksempeldelen. Fagmannen på området vil erkjenne at andre syntetiske veier kan benyttes for å syntetisere oppfinnelsens forbindelser. Selv om spesifikke utgangsmaterialer og reagenser er angitt i skjemaene og diskutert nedenfor, kan andre utgangsmaterialer og reagenser lett benyttes i stedet for å gi et antall derivater og/eller reaksjonsbetingelser. I tillegg kan mange av forbindelsene som fremstilles ved metodene som beskrevet nedenfor modifiseres videre i lys av beskrivelsen ved bruk av konvensjonell kjemi som velkjent på området.

Kommersielle reagenser ble benyttet uten ytterligere rensing. Romtemperatur henviser til 25-30 °C. Smeltepunktene er ikke korrigerte. IR-spektra ble tatt opp ved bruk av KB r og i fast tilstand. Hvis ikke annet er sagt, ble alle massespektra gjennomført ved bruk av ESI-betingelser.<1>H NMR- spektra ble tatt opp ved 300 MHz på et Bruker instrument. Deuterert kloroform (99,8 % D) ble benyttet som oppløsningsmiddel. TMS ble benyttet som indre referansestandard. Kjemiske skiftver-dier er uttrykt i deler-permillion-(6-)verdier. De følgende forkortelser ble benyttet for multiplisiteten for NMR signalene:

s = singlet, bs = bred singlet, d = dublett, t = triplett,

q = kvartett, qui = kvintett, h = heptett, dd = dobbel dublett, dt = dobbel triplett, tt = trippel triplett,

m = multiplett. NMR, masse ble korrigert for bakgrunnstopper. Spesifikke rotasjoner ble målt ved romtemperatur ved bruk av natrium D (589 nm). Kromatografi henviser til kolonnekromatografi gjennomført ved bruk av 60-120 mesh silikagel og utført under nitrogentrykk-(flashkromatografi-) betingelser.

De følgende beskrivelser og eksempler illustrerer fremstillingen av forbindelser ifølge oppfinnelsen.

Beskrivelse 1: 3-nitrobenzensulfonylklorid (D1)

475 g klorsulfonsyre ble brakt i en 1 liters trehalset rundbundet kolbe utstyrt med et sikkerhetsrør og væsketilsetningstrakt. Klorsulfonsyre ble avkjølt i et isbad til 5-10 °C og nitrobenzen ble langsomt satt til syren i en slik hastighet at temperaturen ble holdt under 10 °C. Reaksjonsblandingen ble så brakt til 25 °C og så langsomt varmet opp i et oljebad til 80-85 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt videre ved 80-85 °C i 3 timer. Etter ferdig reaksjon (TLC) ble reaksjonsblandingen avkjølt til 10 °C og helt på isvannblanding under omrøring mens temperaturen ble holdt under 10 °C; den resulterende oppslemming ble så filtrert på en Biichner trakt. Den faste kake i trakten ble vasket med 500 ml vann. Den resulterende faste kake ble tørket på fosforpentoksid i en dessikator for å oppnå D1 som et hvitaktig faststoff.

Beskrivelse 2:1-(3-nitro)benzensulfonylindol (D2)

Til en oppløsning av indol (17,09 mmol, 2,0 g) i 20 ml 1,2-dikloretan i en 100 ml trehalset rundbundet kolbe ble det satt trietylamin (34,19 mmol, 3,45 g) ved 25 °C. Til blandingen ble det satt en oppløsning av 3-nitrobenzensulfonyl-klorid (25,64 mmol, 5,68 g) i 25 ml diklormetan mens temperaturen ble holdt under 10 °C. Reaksjonsblandingen ble så omrørt i 24 timer ved 25 °C. Etter ferdig reaksjon (TLC) ble reaksjonsblandingen helt på en isvannblanding under omrøring og den resulterende blanding ekstrahert med 2 x 30 ml etylacetat. De kombinerte etylacetatekstrakter ble så vasket med vann, brine og tørket over vannfri magnesiumsulfat. De flyktige stoffer ble fjernet under redusert trykk for å gi 5,4 g uren, tykk olje. Forbindelsen ble renset på en kolonne ved bruk av sur silika og n-heksan til 5 % etylacetatn-heksan som elueringsmiddel.

Beskrivelse 3:1-(3-aminobenzensulfonyl)indol (D3)

Til en oppløsning av 1-(3-nitrobenzensulfonyl)indol

(6,62 mmol, 2,0 g) i 10 ml etanol i en 50 ml trehalset rundbundet kolbe ble det satt jernpulver (33,11 mmol, 1,85 g) ved 25 °C. Til denne blanding ble det satt 2 ml vann og 1-2 dråper saltsyre. Reaksjonsblandingen ble så omrørt i 4 timer ved 75-80 °C. Etter ferdig reaksjon (TLC) ble reak-

sjonsblandingen filtrert gjennom en Buchner trakt og resten vasket med 20 ml x 2 varm etanol. De kombinerte etanolsjikt ble destillert under vakuum og resten bråkjølt i 30 ml iskaldt vann og gjort basisk med 40 % natriumhydroksidoppløsning. Det vandige sjikt ble ekstrahert med 3 x 50 ml diklormetan. De kombinerte diklormetanekstrakter ble så vasket med vann, brine og tørket over vannfri magnesiumsulfat. De flyktige stoffer ble fjernet under redusert trykk for å gi 2,4 g uren, tykk olje. Denne forbindelse ble renset på en kolonne ved bruk av nøytral silika og n-heksan til 40 % etylacetatn-heksan som elueringsmiddel.

Beskrivelse 4: N-acetyl-2-anisidin

Ortoanisidin (0,67 mol, 82 g) ble tatt i en 1 liters rundbundet kolbe utstyrt med en væsketilsetningstrakt og et sikkerhetsrør; trietylamin (1,0 mol, 100 g) ble tilsatt i en porsjon. Blandingen ovenfor ble avkjølt til 0-5 °C og acetylklorid dråpevis tilsatt mens temperaturen ble holdt under 10 °C. Etter tilsetning av acetylklorid ble avkjølingen fjernet og reaksjonsblandingen omrørt ved 25-28 °C i 3 timer. Etter ferdig omsetning (TLC) ble reaksjonsblandingen helt på isvann og det vandige sjikt ekstrahert med 2 x 300 ml diklormetan. de kombinerte diklormetanekstrakter ble så vasket med vann, brine og tørket over vannfri magnesiumsulfat. De flyktige stoffer ble fjernet under redusert trykk for å gi 96,5 g faststoff.

Beskrivelse 5: 3-acetamido-4-metoksybenzensulfonylklorid

475 g klorsulfonsyre ble brakt i en trehalset rundbundet kolbe utstyrt med et sikkerhetsrør og av-kjølt til 10 °C. 95 g 2-metoksyacetanilid ble tilsatt i små porsjoner mens temperaturen ble holdt under 10 °C. Etter ferdig tilsetning av 2-metoksyacetanilid ble avkjølingen fjernet og reaksjonen brakt til 25 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25 °C i ytterligere 24 timer. Etter ferdig omsetning (TLC) ble reaksjonsblandingen helt på isvann og den resulterende oppslemming filtrert på en Buchner trakt. Den faste filter kake på trakten ble vasket med 500 ml vann og det resulterende faststoff tørket på fosforpentoksid i en dessikator for å gi 114,5 g hvitaktig faststoff.

Beskrivelse 6:1-(3-acetamido-4-metoksy)benzensulfonylindol

Indol (17,09 mmol, 2,0 g) ble brakt i en 100 ml 3 halset rundbundet kolbe sammen med 20 ml N,N-dimetylformamid. Oppløsningen ovenfor ble så langsomt satt til en suspensjon av natriumhydrid (25,64 mmol, 1,02 g) i DMF mens temperaturen ble holdt under 10 °C. Reaksjonsblandingen ble så omrørt i 1 time ved 25 °C. Til denne godt omrørte oppløsning ble det så satt 3-(N-acetyl)-4-metoksybenzensulfonylklorid (22,22 mmol, 5,86 g) langsomt og i en slik hastighet at temperaturen holdes under 10 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt videre i 2 timer. Etter ferdig omsetning (TLC) ble reaksjonsblandingen helt på 10 g isvannblanding under omrøring og den resulterende blanding ble ekstrahert med 2 x 30 ml etylacetat. De kombinerte etylacetatekstrakter ble så vasket med vann, brine og tørket over vannfri magnesiumsulfat. De flyktige stoffer ble fjernet under redusert trykk og man oppnådde 6,52 g uren, tykk olje.

Beskrivelse 7:1-(3-amino-4-metoksy)benzensulfonylindol

1-(3-acetylamino)benzensulfonyl-1H-indol (18,95 mmol, 6,52 g) ble tatt i en 50 ml trehalset rundbundet kolbe med 15 ml etanol. Oppløsningen ovenfor ble varmet opp i et oljebad til 50-55 °C og saltsyre (47,38 mmol, 5,76 g, 30 % renhet) ble dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen ble brakt til tilbakeløp ved 80-85 °C i 3 timer. Etter ferdig omsetning (TLC) ble reaksjonsblandingen helt på 60 g isvann, gjort basisk med 20 % NaOH-oppløsning og blandingen ekstrahert med 2 x 60 ml etylacetat. De kombinerte etylacetatekstrakter ble så vasket med vann, brine og tørket over vannfri magnesiumsulfat. De flyktige stoffer ble fjernet under det reduserte trykk for å gi en uren, tykk olje. Forbindelsen ble renset over silikagelkolonne med etylacetat og n-heksan (5 til 30 %) for å gi 3,2 g hvitt faststoff.

Beskrivelse 8: N-acetyl-2-toluidin

Ortotoluidin (0,75 mol, 80 g) ble brakt i en 1 liters rundbundet kolbe utstyrt med en væsketilsetningstrakt og et sikkerhetsrør. Trietylamin (1,13 mol, 113,77 g) ble tilsatt i en porsjon. Blandingen ovenfor ble avkjølt til 0-5 °C hvoretter acetylklorid ble tilsatt dråpevis mens temperaturen ble holdt under 10 °C. Etter tilsetning av acetylklorid ble avkjølingen fjernet og reaksjonen omrørt ved 25-28 °C i 3 timer. Etter ferdig omsetning (TLC) ble reaksjonsblandingen helt på 500 g isvann og det vandige sjikt ekstrahert med 2 x 300 ml diklormetan. De kombinerte diklormetanekstrakter ble så vasket med vann, brine og tørket over vannfri magnesiumsulfat. De flyktige stoffer ble fjernet under redusert trykk og man oppnådde 113,6 gram faststoff.

Beskrivelse 9: 3-acetamido-4-metylbenzensulfonylklorid

500 g klorsulfonsyre ble brakt i en trehalset rundbundet kolbe utstyrt med et sikkerhetsrør og av-kjølt til 10 °C. 100 g N-acetyl 2-toluidin ble tilsatt i små porsjoner mens temperaturen ble holdt under 10 °C. Etter ferdig tilsetning av 2-metoksyacetanilid ble avkjølingen fjernet og reaksjonen brakt til 25 °C. Blandingen ble så omrørt ved 25 °C i ytterligere 24 timer. Etter ferdig omsetning (TLC) ble reaksjonsblandingen helt på isvann hvoretter den resulterende oppslemming ble filtrert på en

Buchner trakt. Den faste filter kake i trakten ble vasket med 500 ml vann hvoretter det resulterende faststoff ble tørket på fosforpentoksid i en dessikator for å gi 113,5 g hvitaktig faststoff. Det ble funnet å inneholde en blanding av to isomerer som bekreftet ved NMR og HPLC; imidlertid ble den ønskede isomer oppnådd ved partialkrystallisering ved bruk av benzen og så benyttet for ytterligere eksperimentering, etter grundig karakterisering.

Beskrivelse 10:1-(3-acetamido-4-metyl)benzensulfonylindol

Indol (17,09 mmol, 2,0 g) ble brakt i en 100 ml trehalset rundbundet kolbe sammen med 20 ml N,N-dimetylformamid. Oppløsningen ovenfor ble så langsomt satt til en suspensjon av natriumhydrid (25,64 mmol, 1,02 g) i DMF mens temperaturen ble holdt under 10 °C. Reaksjonsblandingen ble så omrørt i 1 time ved 25 °C. Til denne godt omrørte oppløsning ble det så satt 3-(N-acetyl)-4-metylbenzensulfonylklorid (22,22 mmol, 5,86 g), langsomt, mens temperaturen ble holdt under 10 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ytterligere i 2 timer. Etter ferdig reaksjon (TLC) ble blandingen helt på en isvannblanding under omrøring og den resulterende blanding ekstrahert med 2 x 30 ml etylacetat. De kombinerte etylacetatekstrakter ble vasket med vann, brine og tørket over vannfri magnesiumsulfat. De flyktige stoffer ble fjernet under redusert trykk og man oppnådde 5,8 g uren, tykk olje. Forbindelsen ble renset på en silikagelkolonne med etylacetat og n-heksan (5 til 50 %) som elueringsmidler for å gi 1,3 g av et klebrig faststoff.

Beskrivelse 11:1-(3-amino-4-metyl)benzensulfonylindol

1-(3-(N-acetamido)-4-metyl)benzensulfonyl-1H-indol (3,96 mmol, 1,3 g) ble tatt opp i en 50 ml trehalset rundbundet kolbe med 3 ml etanol. Oppløsningen ovenfor ble varmet opp i et oljebad til 50-55 °C og saltsyre (9,9 mmol, 1,21 g, 30 % renhet) tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble brakt til tilbakeløp ved 80-85 °C i 3 timer. Etter ferdig omsetning (TLC) ble reaksjonsblandingen helt på isvann, gjort basisk med 40 % NaOH-oppløsning og blandingen så ekstrahert med 2 x 60 ml etylacetat. De kombinerte etylacetatekstrakter ble så vasket med vann, brine og tørket over vannfri magnesiumsulfat. De flyktige stoffer ble fjernet under redusert trykk for å gi 1,5 g uren, tykk olje.

Eksempel 1:1 -[3-(1 -metylpiperidin-4-yl)amino]benzensulfonyl-1 H-indol

Til oppløsningen av 1-(3-aminobenzensulfonyl)indol (4,49 mmol, 1,0 g) i 20 ml eddiksyre ble det satt N-metyl 4-piperidon (8,99 mmol, 1,01 g) og natriumsulfat (44,98 mmol, 6,388 g) ved 10 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25 °C i 1 time. Etter 1 time ble natriumtriacetoksyborhydrid (13,47 mmol, 3,3 g) i små porsjoner i løpet av 30 minutter, etter ferdig tilsetning av natriumtriacetoksyborhydrid omrørt ved 250 °C i 24 timer. Etter ferdig omsetning (TLC) ble reaksjonsblandingen helt på isvannblanding, gjort basisk med 20 % NaOH-oppløsning og blandingen ekstrahert med 2 x 60 ml etylacetat. De kombinerte etylacetatekstrakter ble så vasket med vann, brine og tørket over vannfri magnesiumsulfat. De flyktige stoffer ble fjernet under redusert trykk og man oppnådde en uren, tykk olje. Forbindelsen ble renset på en silikagelkolonne med etylacetat og trietylamin (0,2 til 1,0 %) som elueringsmidler for å gi 494 mg krystallinsk faststoff.

IR spektra (cm<1>): 1129,1172,1600, 2940, 3406; masse (m/z): 370,3 (M+H)+;<1>H-NMR (8, ppm): 1,40-1,46 (2H, m), 1,89-1,93 (2H, m), 2,07-2,12 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,76-2,79 (2H, d,

J = 11,48 Hz), 3,17-3,19 (1H, m), 3,77-3,79 (1H, d, J = 7,76 Hz), 6,64-6,65 (2H, m), 6,95-6,96 (1H, t, J = 1,96 og 1,84 Hz), 7,12-7,13 (2H, m), 7,22-7,32 (2H, m), 7,52-7,54 (2H, m), 7,99-8,01 (1H, d, J = 8,28 Hz).

Eksempel 2:1-[3-(1-metylpiperidin-4-yl)amino]benzensulfonyl-5-metoksyindol Ved bruk av en liknende prosedyre som gitt i fremstillingen av eksempel 1 og noen ikke-kritiske variasjoner ble det ovenfor angitte derivat fremstilt.

IRspektra (cm<1>): 1145,1225,1336, 3374; masse (m/z): 400,4 (M+H)+;<1>H-NMR (5, ppm): 1,39-1,48 (2H, m), 1,90-1,97 (2H, m), 2,09-2,17 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,79-2,82 (2H, m), 3,18-3,2 (1H, m), 3,75-3,77 (1H, d, J = 7,74 Hz), 3,81 (3H, s), 6,57-6,58 (1H, d, J = 3,66 Hz), 6,61-6,66 (1H, m), 6,90-6,93 (2H, m), 6,97- 6,979 (1H, d, J = 2,416 Hz), 7,098 - 7,18 (2H, m), 7,482 - 7,491 (1H, d, J = 3,65 Hz), 7,881- 7,9 (1H, d, J = 9,1 Hz).

Eksempel 3:1-[3-(1-metylpiperidin-4-yl)amino]benzensulfonyl-5-isopropoksyindol Ved bruk av en liknende prosedyre som gitt i fremstillingen av eksempel 1 og noen ikke-kritiske variasjoner ble det ovenfor angitte derivat fremstilt.

IR spektra (cm<1>): 1147,1455, 1601, 2936, 3403; masse (m/z): 428,4 (M+H)+;<1>H-NMR (8, ppm): 1,31-1,33 (d, 6H,

J = 6,07 Hz), 1,41-1,47 (2H, m), 1,9-1,93 (2H, d, J = 12,06 Hz), 2,08-2,14 (2H, m), 2,31 (3H, s),

2,79-2,81 (2H, d, J = 11,32 Hz), 3,18-3,2 (1H, m), 3,76-3,78 (1H, d, J = 7,71 Hz), 4,48-4,52 (q, 1H), 6,55-6,55 (1H, d, J = 3,58 Hz), 6,63-6,66 (1H, dd), 6,88-6,91 (1H, d, J = 2,43, 2,4 og 9,0 Hz), 6,92-6,92 (1H, t, J = 1,82 og 1,62 Hz), 6,97-6,98 (1H, d, J = 2,34 Hz), 7,07-7,18 (2H, m), 7,46- 7,47 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,86-7,88 (1H, d, J = 9,03 Hz).

Eksempel 4:1-[3-(1-metylpiperidin-4-yl)amino]benzensulfonyl-5-bromindol Ved bruk av en liknende prosedyre som gitt i fremstillingen av eksempel 1 og noen ikke-kritiske variasjoner ble det ovenfor angitte derivat fremstilt.

IR spektra (cm<1>): 1129,1600, 2936, 3254; masse (m/z): 448, 450 (M+H)+;<1>H-NMR (8, ppm): 1,42-1,47 (2H, m), 1,89-1,93 (2H, m), 2,08- 2,14 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,79-2,82 (2H, d, J = 11,52 Hz), 3,17-3,19 (1H, m), 3,79-3,81 (1H, d, J = 7,84 Hz), 6,58-6,59 (1H, d, J = 3,64 Hz), 6,65-6,69 (1H, dd), 6,89-6,9 (1H, t, J = 2,08 og 2,0 Hz), 7,65-7,11 (1H, m), 7,15-7,18 (1H, t, J = 8,0 og 7,92 Hz), 7,38-7,41 (1H, dd, J = 1,92 og 8,8 Hz), 7,52-7,53 (1H, d, J = 3,68 Hz), 7,66-7,67 (1H, d, J = 1,88 Hz), 7,87-7,89 (1H, d, J = 8,8 Hz).

Eksempel 5:1-[3-(1-metylpiperidin-4-yl)amino]benzensulfonyl-5-klorindol Ved bruk av en liknende prosedyre som gitt i fremstillingen av eksempel 1 og noen ikke-kritiske variasjoner ble det ovenfor angitte derivat fremstilt.

IR spektra (crTV1):1130,1367,1600, 2939, 3255; masse (m/z): 404,3, 406,3 (M+H)+;<1>H-NMR (8, ppm): 1,39-1,48 (2H, m), 1,89-1,92 (2H, d, J = 12,2 Hz), 2,08-2,14 (2H, m), 2,31 (3H, s), 2,79-2,82 (2H, d, J = 11,6 Hz), 3,17-3,18 (1H, m), 3,79-3,81 (1H, d, J = 6,88 Hz), 6,58-6,59 (1H, d, J = 3,72 Hz), 6,67-6,68 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,9-6,91 (1H, t, J = 2,0 og 1,76 Hz), 7,07-7,19 (2H, m), 7,24-7,27 (1H, dd, J = 2,0 og 8,8 Hz), 7,5-7,5 (1H, d, J = 1,96 Hz), 7,54-7,55 (1H, d, J = 3,64 Hz), 7,91-7,94 (1H,d, J = 8,84 Hz).

Eksempel 6:1-[3-(1-metylpiperidin-4-yl)amino]benzensulfonyl-5-fluorindol Ved bruk av en liknende prosedyre som gitt i fremstillingen av eksempel 1 og noen ikke-kritiske variasjoner ble det ovenfor angitte derivat fremstilt.

IR spektra (cm<1>): 1139,1363, 1693, 2933, 3265; masse (m/z): 388,3 (M+H)+;<1>H-NMR (8, ppm): I, 38-1,47 (2H, m), 1,89-1,93 (2H, m), 2,07- 2,12 (2H, m), 2,3 (3H, s), 2,77-2,8 (2H, d, J = 11,52 Hz), 3,17-3,22 (1H, m), 3,8-3,82 (1H, d, J = 7,82 Hz), 6,6-6,61 (1H, d, J = 3,97 Hz), 6,65-6,69 (1H, d), 6,91-6,92 (1H, t, J = 2 Hz), 7,09-7,19 (4H, m), 7,56-7,57 (1H, d, J = 3,65 Hz), 7,92-7,96 (1H, m).

Eksempel 7:1-[3-(1-metylpiperidin-4-yl)amino]benzensulfonyl-4-klorindol

Ved bruk av en liknende prosedyre som gitt i fremstillingen av eksempel 1 og noen ikke-kritiske variasjoner ble det ovenfor angitte derivat fremstilt.

IR spektra (cm<1>): 1135,1475, 1600, 2935, 3252; masse (m/z): 404,3, 406,3(M+H)+;<1>H-NMR (8, ppm): 1,38-1,47 (2H, m), 1,9-1,93 (2H, m), 2,09-2,17 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,77-2,8 (1H, d, J = II, 6 Hz), 3,15-3,22 (1H, m), 3,79-3,81 (1H, d, J = 7,76 Hz), 6,66-6,68 (1H, dd, J = 1,64,1,56 og 8,0 Hz), 6,77-6,77 (1H, d, J = 3,64 Hz), 6,92-6,93 (1H, t, J = 1,96 og 1,88 Hz), 7,09 - 7,23 (4H, m), 7,58-7,59 (1H, d, J = 3,72 Hz), 7,88-7,93 (1H, m).

Eksempel 8:1-[3-(1-metylpiperidin-4-yl)amino]benzensulfonyl-6-klorindol Ved bruk av en liknende prosedyre som gitt i fremstillingen av eksempel 1 og noen ikke-kritiske variasjoner ble det ovenfor angitte derivat fremstilt.

IR spektra (cm<1>): 1128,1176, 1510,1601, 3415; masse (m/z): 404,3, 406,3 (M+H)+;<1>H-NMR (8, ppm): 1,41-1,49 (2H, m), 1,92-1,96 (2H, m), 2,11-2,16 (2H, m), 2,31 (3H, s), 2,79-2,82 (2H, d, J = 11,48 Hz), 3,21-3,23 (1H, m), 3,83-3,85 (1H, d, J = 7,68 Hz), 6,6-6,61 (1H, d, J = 3,6 Hz), 6,65-6,69 (1H, dd), 6,97- 6,98 (1H, t, J = 2,04 og 1,92 Hz), 7,08-7,22 (3H, m), 7,42-7,44 (1H, d, J = 8,36 Hz), 7,51-7,52 (1H,d,

J = 3,68 Hz), 8,03-8,03 (1H, d, J = 1,24 Hz).

Eksempel 9:1-[3-(1-metylpiperidin-4-yl)amino-4-metyl]benzen-sulfonylindol Ved bruk av en liknende prosedyre som gitt i fremstillingen av eksempel 1 og noen ikke-kritiske variasjoner ble det ovenfor angitte derivat fremstilt.

IRspektra (cm<1>): 1133,1170, 1365,1516, 2933, 3428; masse (m/z): 384,3 (M+H)+;<1>H-NMR (8, ppm): 1,36-1,45 (2H, m), 1,88-1,92 (2H, m), 2,04 (3H, s), 2,11-2,11 (2H, t, J = 11,0 og 10,32), 2,32 (3H, s), 2,76-2,79 (2H, d, J = 11,28 Hz), 3,19-3,28 (1H, m), 3,48-3,5 (1H, d, J = 7,36 Hz), 6,62-6,63 (1H, d, J = 3,76 Hz), 6,90- 6,91 (1H, d, J = 1,72 Hz), 7,03-7,05 (1H, d, J = 7,84 Hz), 7,08-7,12 (1H, dd), 7,18-7,31 (2H, m), 7,5 - 7,55 (2H, m), 8,01-8,03 (1H, d, J = 8,32 Hz). Eksempel 10:1-[3-(1-metylpiperidin-4-yl)amino-4-metyl]-benzensulfonyl-5-metoksyindol Ved bruk av en liknende prosedyre som gitt i fremstillingen av eksempel 1 og noen ikke-kritiske variasjoner ble det ovenfor angitte derivat fremstilt.

IRspektra (cm<1>): 1147,1364, 1467,1928, 3412; masse (m/z): 414,4 (M+H)+; H-NMR (ppm): 1,42-1,48 (2H, m), 1,88-1,92 (2H, m), 2,04 (3H, s), 2,1-2,17 (2H, m), 2,35 (3H, s), 2,81-2,84 (2H, t, J = 10 Hz), 3,19-3,28 (2H, m), 3,47- 3,52 (1H, m), 3,81 (3H, s), 6,55-6,56 (1H, d, J = 3,56 Hz), 6,86-6,86 (1H, d, J = 1,52 Hz), 6,88-6,91 (1H, dd, J = 2,52, 2,48 og 9,02 Hz), 6,96-6,96 (1H, d, J = 2,48 Hz), 7,02-7,04 (1H, d, J = 7,88 Hz), 7,066 - 7,09 (1H, dd, J = 1,68,1,72 og 7,82 Hz), 7,477 - 7,486 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,9-7,92 (1H, d, J = 8,96 Hz).

Eksempel 11:1 -[3-(1 -metylpiperidin-4-yl)amino-4-metyl]-benzensulfonyl-5-isopropoksyindol Ved bruk av en liknende prosedyre som gitt i fremstillingen av eksempel 1 og noen ikke-kritiske variasjoner ble det ovenfor angitte derivat fremstilt. Masse (m/z): 443 (M+H)+.

Eksempel 12:1 -[3-(1 -metylpiperidin-4-yl)amino-4-metyl]-benzensulfonyl-5-bromindol Ved bruk av en liknende prosedyre som gitt i fremstillingen av eksempel 1 og noen ikke-kritiske variasjoner ble det ovenfor angitte derivat fremstilt.

IRspektra (cm<1>): 1129,1368, 1439,1680, 2936, 3419; masse (m/z): 462,2, 464,2 (M+H)+;<1>H-NMR (8, ppm): 1,38-1,49 (2H, m), 1,84-1,92 (2H, m), 2,05 (3H, s), 2,14-2,17 (2H, m), 2,34 (3H, s), 2,8-2,84 (2H, m), 3,16-3,22 (1H, m), 3,49-3,55 (1H, m), 6,57-6,57 (1H, d, J = 3,53 Hz), 6,83-6,84 (1H, d, J = 1,26 Hz), 7,04- 7,07 (2H, m), 7,37-7,4 (1H, dd, J = 1,92 og 8,8 Hz), 7,52-7,53 (1H, d, J = 3,64 Hz), 7,65- 7,66 (1H, d, J = 1,87 Hz), 7,89-7,92 (1H, d, J = 8,8 Hz).

Eksempel 13:1-[3-(1-metylpiperidin-4-yl)amino-4-metyl]-benzensulfonyl-5-klorindol Ved bruk av en liknende prosedyre som gitt i fremstillingen av eksempel 1 og noen ikke-kritiske variasjoner ble det ovenfor angitte derivat fremstilt.

Masse (m/z): 419 (M+H)+, 421 (M+H)+.

Eksempel 14:1 -[3-(1 -metylpiperidin-4-yl)amino-4-metyl]-benzensulfonyl-5-fluorindol Ved bruk av en liknende prosedyre som gitt i fremstillingen av eksempel 1 og noen ikke-kritiske variasjoner ble det ovenfor angitte derivat fremstilt.

IRspektra (cm<1>): 1138,1170, 1367,1459, 2940, 3422; masse (m/z): 402,3 (M+H)+;1 H-NMR (8, ppm): 1,39-1,46 (2H, m), 1,88-1,91 (2H, m), 2,05 (3H, s), 2,11-2,16 (2H, m), 2,33 (3H, s), 2,78-2,8 (2H, d, J = 11,1 Hz), 3,17-3,28 (1H, m), 3,51-3,52 (1H, d, J = 7,1 Hz), 6,58-6,59 (1H, d, J = 3,68 Hz), 6,83-6,87 (1H, m), 6,98-7,1 (3H, m), 7,15-7,18 (1H, dd, J = 2,5 og 8,77 Hz), 7,56-7,56 (1H, d, J = 3,61 Hz), 7,94- 7,98 (1H, dd, J = 4,65, 4,39 og 9,06 Hz). Eksempel 15:1-[3-(1-metylpiperidin-4-yl)amino-4-metyl]-benzensulfonyl-4-klorindol Ved bruk av en liknende prosedyre som gitt i fremstillingen av eksempel 1 og noen ikke-kritiske variasjoner ble det ovenfor angitte derivat fremstilt.

Masse (m/z): 419 (M+H)+, 421 (M+H)+.

Eksempel 16:1-[3-(1-metylpiperidin-4-yl)amino-4-metyl]-benzensulfonyl-6-klorindol Ved bruk av en liknende prosedyre som gitt i fremstillingen av eksempel 1 og noen ikke-kritiske variasjoner ble det ovenfor angitte derivat fremstilt.

Masse (m/z): 419 (M+H)+, 421 (M+H)+.

Eksempel 17:1 -[3-(1 -metylpiperidin-4-yl)amino-4-metoksy]-benzensulfonyl-1 H-indol Ved bruk av en liknende prosedyre som gitt i fremstillingen av eksempel 1 og noen ikke-kritiske variasjoner ble det ovenfor angitte derivat fremstilt.

IRspektra (cm<1>): 1130,1165, 1525, 2937, 3412; masse (m/z): 398,4 (M-H)+;1 H-NMR (8, ppm): 1,35-1,45 (2H, m), 1,86-1,89 (2H, m), 2,08- 2,14 (2H, m), 2,31 (3H,s), 2,75-2,78 (2H, d, J = 11,36 Hz), 3,15-3,2 (1H, m), 3,8 (3H, s), 4,2- 4,22 (1H, d, J = 7,92 Hz), 6,61-6,62 (1H, d, J = 3,6

Hz), 6,65-6,68 (1H, d, J = 8,48 Hz), 6,86-6,87 (1H, d, J = 2,24 Hz), 7,18-7,22 (2H, m), 7,26-7,28 (1H, m), 7,5-7,53 (2H, m), 8,01-8,03 (1H, d, J = 8,2 Hz).

Eksempel 18:1 -[(3-(1 -metylpiperidin-4-yl)amino-4-metoksy]-benzensulfonyl-5-metoksyindol Ved bruk av en liknende prosedyre som gitt i fremstillingen av eksempel 1 og noen ikke-kritiske variasjoner ble det ovenfor angitte derivat fremstilt.

IR spektra (cm<1>): 1148,1169, 1521, 2941, 3400; masse (m/z): 430,3 (M+H)+;1 H-NMR (8, ppm): 1,37-1,46 (2H, m), 1,86-1,9 (2H, m), 2,1-2,16 (2H, m), 2,33 (3H, s), 2,782 - 2,811 (2H, m), 3,152-3,171 (1H, m), 3,808 - 3,815 (6H, d), 4,2-4,22 (1H, d, J = 7,91 Hz), 6,54-6,55 (1H, d, J = 3,62 Hz), 6,65-6,67 (1H, d, J = 8,47 Hz), 6,82-6,83 (1H, d, J = 2,22 Hz), 6,88-6,91 (1H, dd, J = 2,48 og 9,02 Hz), 6,95-6,96 (1H, d, J = 2,25 Hz), 7,15-7,18 (1H, dd, J = 2,25 og 8,42 Hz), 7,47-7,48 (1H, d, J = 3,59 Hz), 7,9- 7,92 (1H, d, J = 8,96 Hz).

Eksempel 19:1 -[(3-(1 -metylpiperidin-4-yl)amino-4-metoksy]-benzensulfonyl-5-isopropoksyindol

Ved bruk av en liknende prosedyre som gitt i fremstillingen av eksempel 1 og noen ikke-kritiske variasjoner ble det ovenfor angitte derivat fremstilt.

IRspektra (cm<1>): 1147,1454, 1519, 2937, 3403; masse (m/z): 457,8 (M+H)+;1 H-NMR (8, ppm): 1,31-1,32 (d, 6H, J = 6,08 Hz), 1,39-1,44 (2H, m), 1,86-1,89 (2H, m), 2,08-2,14 (2H, m), 2,31 (3H, s), 2,76-2,79 (2H, m), 3,15-3,17 (1H, m), 3,81 (3H, s), 4,2-4,22 (1H, d J = 7,84 Hz), 4,47-4,53 (q, 1H), 6,52-6,53 (1H, d, J = 3,6 Hz), 6,65-6,67 (1H, d, J = 8,52 Hz), 6,83-6,84 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,86-6,89 (1H, dd, J = 2,44 og 8,98 Hz), 6,95-6,96 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,16-7,18 (1H, dd, J = 2,24 og 8,4 Hz), 7,46-7,47 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,88-7,9 (1H, d, J = 9,0 Hz).

Eksempel 20:1-[(3-(1-metylpiperidin-4-yl)amino)-4-metoksy]-benzensulfonyl-5-bromindol Ved bruk av en liknende prosedyre som gitt i fremstillingen av eksempel 1 og noen ikke-kritiske variasjoner ble det ovenfor angitte derivat fremstilt. 1 H-NMR (5, ppm): 1,39-1,45 (2H, m), 1,84-1,88 (2H, m), 2,07-2,13 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,77-2,83 (2H, m), 3,13-3,15 (1H, m), 3,81 (3H, s), 4,24-4,26 (1H, d, J = 7,88 Hz), 6,55-6,55 (1H, d, J = 3,76 Hz), 6,66-6,68 (1H, d, J = 8,44 Hz), 6,79-6,8 (1H, d, J = 2,24 Hz), 7,16-7,19 (1H, dd, J = 2,28 og 8,4 Hz), 7,36-7,39 (1H, dd, J = 1,92 og 8,8 Hz), 7,52-7,53 (1H, d, J = 3,68 Hz), 7,64-7,64 (1H, d, J = 1,88 Hz), 7,89-7,92 (1H, d, J = 8,84 Hz).

Eksempel 21:1-[(3-(1-metylpiperidin-4-yl)amino)-4-metoksy]-benzensulfonyl-5-klorindol Ved bruk av en liknende prosedyre som gitt i fremstillingen av eksempel 1 og noen ikke-kritiske variasjoner ble det ovenfor angitte derivat fremstilt.

IRspektra (cm<1>): 1129,1166,1519, 2940, 3418; masse (m/z): 434,4 (M+H)+,436,4 (M+2)+;<1>H-NMR (8, ppm): 1,38-1,44 (2H, m), 1,85-1,89 (2H, d), 2,09-2,15 (2H, m), 2,33 (3H, s), 2,79-2,81 (2H, m), 3,09-3,20 (1H, m), 3,82 (3H, s), 4,23-4,25 (1H, d, J = 7,84 Hz), 6,55-6,56 (1H, m), 6,67-6,69 (1H, d, J = 8,48 Hz), 6,8-6,81 (1H, d, J = 2,28 Hz), 7,16-7,19 (1H, dd, J = 2,4,2,32 og 8,48 Hz), 7,23-7,26 (1H, m), 7,48- 7,49 (1H, d, J = 2,04 Hz), 7,5-7,54 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,94-7,96 (1H, d, J = 8,92 Hz).

Eksempel 22:1-[(3-(1-metylpiperidin-4-yl)amino)-4-metoksy]-benzensulfonyl-5-fluorindol Ved bruk av en liknende prosedyre som gitt i fremstillingen av eksempel 1 og noen ikke-kritiske variasjoner ble det ovenfor angitte derivat fremstilt.

IRspektra (cm<1>): 1147,1167, 1518, 2942, 3395; masse (m/z): 418,5 (M+H)+,1 H-NMR (8, ppm): 1,37-1,47 (2H, m), 1,86-1,9 (2H, m), 2,09-2,14 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,77-2,8 (2H, d, J = 11,4 Hz), 3,15-3,17 (1H, m), 3,82 (3H, s), 4,23^,25 (1H, d, J = 7,84 Hz), 6,57-6,58 (1H, d, J = 3,56

Hz), 6,67-6,69 (1H, d, J = 8,48 Hz), 6,82-6,82 (1H, d, J = 2,28 Hz), 6,99-7,05 (1H, m), 7,15-7,19 (2H, m), 7,56-7,56 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,94-7,96 (1H, m).

Eksempel 23:1-[(3-(1-metylpiperidin-4-yl)amino)-4-metoksy]-benzensulfonyl-4-klorindol Ved bruk av en liknende prosedyre som gitt i fremstillingen av eksempel 1 og noen ikke-kritiske variasjoner ble det ovenfor angitte derivat fremstilt.

IRspektra (cm<1>): 1132,1162, 1519, 2936, 3421; masse (m/z): 434,3 (M+H)+,436,3 (M+2)+;<1>H-NMR (8, ppm): 1,37-1,47 (2H, m), 1,87-1,91 (2H, m), 2,09-2,17 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,77-2,8 (2H, d,), 3,13-3,2 (1H, m), 3,82 (3H, s), 4,24-4,26 (1H, d, J = 7,84 Hz), 6,67-6,69 (1H, d, J = 8,44

Hz), 6,74-6,75 (1H, d, J = 3,92 Hz), 6,83-6,84 (1H, d, J = 2,28 Hz), 7,18-7,22 (3H, m), 7,58-7,59 (1H, d, J = 3,76 Hz), 7,9-7,94 (1H, m).

Eksempel 24:1-[(3-(1-metylpiperidin-4-yl)amino)-4-metoksy]-benzensulfonyl-6-klorindol Ved bruk av en liknende prosedyre som gitt i fremstillingen av eksempel 1 og noen ikke-kritiske variasjoner ble det ovenfor angitte derivat fremstilt.

IRspektra (Cm<1>): 1135,1268, 1520, 2937, 3423; masse (m/z): 434,5, 436,5 (M+H)+;1 H-NMR (8, ppm): 1,4-1,49 (2H, m), 1,91-1,95 (2H, m), 2,14-2,19 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,78-2,81 (2H, d, J = 11,2Hz), 3,17-3,21 (1H, m), 3,83 (3H, s), 4,25-4,27 (1H, d, J = 7,72 Hz), 6,58-6,59 (1H, d, J = 3,56 Hz), 6,66-6,71 (1H, d, J = 8,52 Hz), 6,9-6,9 (1H, d, J = 2,28 Hz), 7,17-7,2 (2H, m), 7,41-7,43 (1H, d, J = 8,36 Hz), 7,51- 7,52 (1H, d, J = 3,64 Hz), 8,05-8,06 (1H, d, J = 1,56 Hz).

Eksempel 25:1 -[3-(1 -metylpiperidin-4-yl)amino-4-fluor]-benzensulfonylindol Ved bruk av en liknende prosedyre som gitt i fremstillingen av eksempel 1 og noen ikke-kritiske variasjoner ble det ovenfor angitte derivat fremstilt.

IRspektra (cm<1>): 1130,1375, 1522, 2939, 3404; masse (m/z): 388,3 (M+H)+;1 H-NMR (8, ppm): 1,4-1,47 (2H, m), 1,85-1,9 (2H, m), 2,1-2,15 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,77-2,79 (2H, m), 3,13-3,22 (1H, m), 3,92-3,95 (1H, m), 6,65- 6,66 (1H, m), 6,92-6,94 (1H, d, J = 8,4), 6,95-6,97 (1H, d, 8,44), 7,0-7,3 (1H, dd, J = 2,28 og 7,74 Hz), 7,09-7,13 (1H, m), 7,21-7,5 (1H, td), 7,27-7,33 (1H, td, J = 0,64 og 7,36), 7,5- 7,51 (1H, d, J = 3,68), 7,52-7,55 (1H, d, 9,6), 7,99-8,22 (1H, dd, J = 0,6 og 7,36).

Eksempel 26:1 -[3-(1 -metylpiperidin-4-yl)amino]benzen-sulfonyl-3-bromindol 1-[3-(1-metylpiperidin-4-yl)amino]benzensulfonylindol ble underkastet bromering i henhold til litteraturmetoder for å oppnå dette derivatet. Masse (m/z): 449 (M+H)+, 451 (M+H)+.

Eksempel 27:1 -[3-(1 -metylpiperidin-4-yl)amino-4-metoksy]benzensulfonyl-3-bromindol 1-[3-(1-metylpiperidin-4-yl)amino-4-metoksy]benzensulfonyl-indol ble underkastet bromering i henhold til litteraturmetoder for å oppnå dette derivatet. Masse (m/z): 479 (M+H)+, 481 (M+H)+.

Eksempel 28:1 -[3-(1 -metylpiperidin-4-yl)amino]benzen-sulfonyl-3-brom-5-fluorindol 1-[3-(1-metylpiperidin-4-yl)amino]benzensulfonyl-5-fluor-indol ble underkastet bromering i henhold til litteraturmetoder for å oppnå dette derivatet.Masse (m/z): 467 (M+H)+, 469 (M+H)+.

Eksempel 29:1 -[3-(1 -metylpiperidin-4-yl)amino]benzen-sulfonyl-3-brom-4-klorindol 1-[3-(1-metylpiperidin-4-yl)amino]benzensulfonyl-4-klorindol ble underkastet bromering i henhold til litteraturmetoder for å oppnå dette derivatet. Masse (m/z): 484 (M+H)+, 486 (M+H)+.

Eksempel 30:1 -[3-(1 -metylpiperidin-4-yl)metylamino]benzen-sulfonylindol Ved bruk av en liknende prosedyre som gitt i fremstillingen av eksempel 1 og ved bruk av det modi-fiserte utgangsmaterialet, 1-[3-metylamino]benzensulfonylindol, og noen ikke-kritiske variasjoner ble det ovenfor angitte derivat fremstilt. Masse (m/z): 384 (M+H)+.

Eksempel 31:1 -[3-(1 -metylpiperidin-4-yl)metylamino]benzen-sulfonylindol Ved bruk av en liknende prosedyre som gitt i fremstillingen av eksempel 1 og ved bruk av det modi-fiserte utgangsmaterialet, 1-[3-metylamino]benzensulfonyl-5-metoksyindol og noen ikke-kritiske variasjoner ble det ovenfor angitte derivat fremstilt. Masse (m/z): 414 (M+H)+.

Eksempel 32:1 -[3-(1 -metylpiperidin-4-yl)metylamino]benzen-sulfonyl-5-fluorindol Ved bruk av en liknende prosedyre som gitt i fremstillingen av eksempel 1 og ved bruk av det modi-fiserte utgangsmaterialet, 1-[3-metylamino]benzensulfonyl-5-fluorindol, og noen ikke-kritiske variasjoner ble det ovenfor angitte derivat fremstilt. Masse (m/z): 402 (M+H)+.

Eksempel 33:1 -[3-(1 -metylpiperidin-4-yl)acetamido]benzen-sulfonyl-5-fluorindol 1-[3-(1-metylpiperidin-4-yl)amino]benzensulfonyl-5-fluor-indol ble acetylert ved bruk av acetylklori-det og diklormetan ved anvendelse av de eksisterende litteraturmetoder. Masse (m/z): 430 (M+H)+.

Eksempel 34:1 -[3-(1 -metylpiperidin-4-yl)acetamido]benzen-sulfonylindol 1-[3-(1-metylpiperidin-4-yl)amino]benzensulfonylindol ble underkastet til reduktiv acylering med acetylklorid ved anvendelse av prosedyren i eksempel 33 og det samme ble in-situ underkastet til reduksjon ved anvendelse av natriumborhydrid i eddiksyre. Masse (m/z): 412 (M+H)+.

Eksempel 35:1 -[3-(1 -metylpiperidin-4-yl)etylamino]benzen-sulfonyl-5-fluorindol Ved bruk av en tilsvarende prosedyre som gitt i fremstillingen av eksempel 34 og noen ikke-kritiske variasjoner ble det ovenfor angitte derivat fremstilt. Masse (m/z): 416 (M+H)+.

Eksempel 36:1 -[3-(1 -metylpiperidin-4-yl)amino]benzen-sulfonyl-5-fluorindolhydrokloridsalt 1-[3-(1-metylpiperidin-4-yl)amino]benzensulfonyl-5-fluorindol (eksempel 6,100 mg) ble oppløst i en minimal mengde IPA og oppløsningen avkjølt. Den mettede oppløsning av 13,5 % saltsyre i IPA ble langsomt satt til denne avkjølte oppløsningen og omrørt. Det hvite, krystallinske salt ble sepa-rert og så filtrert og vasket med kald IPA.

Eksempel 37:1 -[3-(1 -metylpiperidin-4-yl)amino-4-metoksy]-benzensulfonyl-1 H-indolhydrokloridsalt

Ved bruk av en prosedyre som gitt ved fremstillingen i eksempel 36 ble saltet ifølge eksempel 17 fremstilt.

Eksempel 38: Næringsinntaksmåling (oppførselsmodell)

Wistar hannrotter med vekt 120-140 g, oppnådd fra N.I.N. (National Institute of Nutrition, Hydera-bad, India) ble benyttet. Den kroniske effekt av forbindelsene med formel (I) på næringsinntaket i godt forede rotter ble så bestemt som følger.

Rottene ble huset i sine enkelthjembur i 28 dager. I løpet av denne perioden ble rottene enten do-sert oralt eller i.p., med et preparat omfattende en forbindelse med formel (I) eller en tilsvarende forbindelse (vehikkel) uten den nevnte forbindelse (kontrollgruppe), en gang daglig. Rotten ble gitt næring og vann ad libitum.

På dag 0,1, 7,14, 21 og 28 ble rotten etterlatt med den på forhånd innveide mengde næring. Næringsinntak og vektøkning måles på rutinebasis. Videre er næringsinntaksmetoden beskrevet i litte-raturen (Kask et al., European Journal of Pharmacology, 414, 2001, 215-224, and Turnball et al. AL, Diabetes, bind 51, august, 2002, og visse husegne modifikasjoner). De respektive deler av beskrivelsene er heri ansett som del av foreliggende beskrivelse.

Visse representative forbindelser har vist statistisk signifikant reduksjon i næringsinntaket når dette gjennomføres på den ovenfor beskrevne måte ved doser på enten 10 mg/kg eller 30 mg/kg eller begge deler.

Eksempel 39: Tablett omfattende en forbindelse med formel ( I)

Bestanddelene kombineres og granuleres ved bruk av et oppløsningsmiddel som metanol. Formu-leringen tørkes så og omdannes til tabletter (inneholdende rundt 20 mg aktiv forbindelse) med en egnet tabletteringsmaskin.

Eksempel 40: Preparat for oral administrering

Bestanddelene blandes og avgis til kapsler inneholdende rundt 100 mg hver; idet en kapsel vil være rundt en total daglig dose.

Eksempel 41: Flytende oral formulering

Bestanddelene blandes for å gi en suspensjon for oral administrering.

Eksempel 42: Parenteral formulering

Den aktive bestanddel oppløses i en del av vannet for injeksjon. En tilstrekkelig mengde natrium-klorid tilsettes deretter under omrøring for å gjøre oppløsningen isotonisk. Oppløsningen bringes til vekt med resten av vannet for injeksjon, filtreres gjennom et 0,2 mikronmembranfilter og pakkes under sterile betingelser.

Eksempel 43: Suppositorieformulering

Bestanddelene smeltes sammen og blandes på et dampbad og helles i former inneholdende 2,5 g totalvekt.

Eksempel 44: Topisk formulering

Alle bestanddeler bortsett fra vann kombineres og varmes opp til rundt 60 °C under omrøring. En tilstrekkelig mengde vann ved en temperatur rundt 60 °C tilsettes deretter under heftig omrøring for å emulgere bestanddelene hvoretter vann tilsettes q.s. til rundt 100 g.

Eksempel 45: Gjenstandsgjenkjennelsesoppgavemodell

De kognisjonsforsterkende egenskaper for forbindelser ifølge oppfinnelsen ble estimert ved bruk av en modell på animal kognisjon: gjenstandsgjenkjennelsesoppgavemodellen.

Wistar hannrotter med vekt 230-280 g, oppnådd fra N.I.N. (National Institute of Nutrition, Hydera-bad, India) ble benyttet som forsøksdyr. Fire dyr ble huset i hvert bur. Dyrene ble holdt ved 20 % næringsreduksjon før en dag og gitt vann ad libitum under hele forsøket og holdt på en 12 timers lys/-mørkesyklus. Videre ble rottene huset i individuelle arenaer i 1 time i fravær av noen gjenstander.

En gruppe på 12 rotter fikk vehikkel (1 ml/kg) oralt og et annet sett dyr fikk forbindelsen med formel (I) enten oralt eller i.p., før en time av den familiære (T1) og valgprøven (T2). Forsøket ble gjen-nomført i et 50 cm x 50 cm x 50 cm åpent felt av akryl. I tilvendingsfasen (T1) ble rottene plassert individuelt i det åpne felt i 3 minutter der to identiske objekter (plastflasker med høyde 12,5 cm x diameter 5,5 cm) dekket med gul maskeringsteip (a1 og a2) var posisjonert i to ved siden av hverandre liggende hjørner, 10 cm fra veggene. Etter 24 timer av prøven for langtidshukommelseste-sten (T1) ble de samme rotter anbrakt i den samme arena hvor de var anbrakt i T1-prøven. Valgfa-se rotter (T2) ble tillatt å utforske det åpne felt i 3 minutter i nærvær av ett kjent objekt (a3) og et nytt objekt (b) (ravfarget glassflaske med høyde 12 cm og diameter 5 cm). Kjente objekter present-erte tilsvarende teksturer, farger og størrelser. Under T1- og T2-prøven ble eksplorering av hver gjenstand (definert som lukting, slikking, tygging eller forsøk på flytting mens nesen ble rettet mot gjenstanden i en avstand på mindre enn 1 cm) notert separat ved hjelp av en stoppeklokke. Sitting på en gjenstand ble ikke ansett som eksploratorisk aktivitet, imidlertid ble dette sjeldent observert. T1 er den totale tid som ble brukt for å eksplorere de kjente gjenstander (a1 + a2). T2 er den totale tid som ble brukt for å utforske de kjente gjenstander og nye gjenstander (a3+b).

Objektgjenkjennelsestesten ble gjennomført som beskrevet av Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, A new one- trial test for neurobiological studies of memorv in rats- Behavioral data. Behav. Brain Res., 31,47-59.

Noen representative forbindelser har vist positive effekter som antyder den økede, nye objektgjen-kjennelse; økt eksploreringstid med ny gjenstand, og høyere diskrimineringsindeks. Data for en av forbindelsene, eksempel 6, er vist i figur 1.

Eksempel 34: Tygging/gjesping/strekkingsinduksjon ved 5HT6R antagonister

Wistar hannrotter med vekt 200-250 g ble benyttet. Rotter ble gitt vehikkelinjeksjoner og anbrakt i individuelle, transparente kamre i 1 time hver dag i 2 dager før festdagen for å venne dem til ob-servasjonskamrene og testprosedyren. På festdagen ble rottene anbrakt i observasjonskamre umiddelbart etter medikamentadministrering og observert kontinuerlig med henblikk på gjesping, strekking og tygging fra 60 til 90 minutter etter medikament- eller vehikkelinjeksjoner. 60 minutter før medikamentadministreringen ble Physostigmine i en mengde av 0,1 mg/kg i.p. administrert til alle dyrene. Midlere antall gjespinger, strekkinger og vakuøse tyggingsbevegelser i løpet av 30 minutters observasjonsperioden ble notert.

De representative eksempler som eksempel 1, 6 og 17 viste 40-60 % økning i strekkings-, gjes-pings- og tyggingsoppførsel sammenliknet med den vehikkelbehandlede gruppe ved 1, 3,10 henholdsvis 30 mg/kg.

Referanse:

1. King M. V., Sleight A., J., Woolley M. L, and et. Al. Neuropharmacology, 2004, 47,195-204. 2. Bentey J. C, Bourson A., Boess F. G., Fone K. C. F., Marsden C. A., Petit N., Sleight A.

J., British Journal of Pharmacology, 1999, 126 (7), 1537-1542).

Eksempel 35: Vannlabyrint

Vannlabyrintapparaturen bestod av en sirkulær dam (1,8 m diameter, 0,6 m høyde) laget i svart Perspex (TSE systems, Tyskland) fylt med vann (24 ± 2 °C) og posisjonert under et vidvinklet vi-deokamera for å spore dyrene. 10 cm<2>Perspex-plattformen, plassert 1 cm under vannoverflaten, ble anbrakt i sentrum av en av de fire imaginære kvadranter som forble konstante for alle rotter. Den svarte Perspex som ble benyttet i konstruksjonen av labyrinten, og plattformen ga ingen intralabyrintspor for å lede til unnslippelsesoppførsel. Tvert imot ga treningsrommet flere sterke ekstra labyrintvisuelle spor for å understøtte dannelsen av det spatiale kart som er nødvendig for unnslippelseslæring. Et automatisert sporingssystem, [Videomot 2 (5.51), TSE systems, Tyskland] ble benyttet. Dette program analyserer videobilder som oppnås via et digitalkamera og en billeder-vervelsesplate som bestemte sporlengde, svømmehastighet og antallet innganger og varighet for svømmetid som ble brukt i hver kvadrant av vannlabyrinten.

Referanse:

1. Yamada N., Hattoria A., Hayashi T., Nishikawa T., Fukuda H. et. AL, Pharmacology, Bio-chem. And Behaviour, 2004, 78, 787-791. 2. Linder M. D., Hodges D. B>, Hogan J. B., Corsa J. A., et al The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2003, 307 (2), 682-691.

Eksempel 35: Passiv unngåelsesapparatur

Dyrene ble trenet i en enkeltprøve, gjennomtredelses og lys-mørkepassiv unngåelsesparadigme. Treningsapparaturen bestod av et kammer med 300 mm lengde, 260 mm bredde og 270 mm høy-de, konstruert ifølge kjente utførelser. Fronten og toppen var transparent og tillot forsøksleder å observere oppførselen for dyrene inne i apparaturen. Kammeret var delt i to rom, atskilt av en sen tral lukker som inneholdt en liten åpning med bredde 50 mm og høyde 75 mm, nær fronten av kammeret. Det minste av rommene målte 9 mm i bredde og inneholdt en lavenergi (6V) illumine-ringskilde. Det større rom målte 210 mm i bredde og var ikke belyst. Bunnen i dette mørke rom bestod av et gitter av 16 horisontale rustfrie stålbjelker med diameter 5 mm og anbrakt 12,5 mm fra hverandre. En strømgenerator leverte 0,75 mA til gitteret og dette ble scramblet hvert 0,5 sekund over de 16 bjelker. Et resistentområde på 40-60 mikro-ohm ble beregnet for en kontrollgruppe av rotter og apparaturen kalibrert i henhold til dette. En elektronisk krets som detekterte resistansen for dyrene sikret en nøyaktig strømavlevering ved automatisk variasjon av spenningen i over-ensstemmelse med resistensforandringene.

Forsøksprosedyre

Dette ble gjennomført som beskrevet tidligere (Fox et al., 1995). Voksne Wistar hannrotter med vekt 200-230 g ble benyttet. Dyr ble brakt til laboratoriet 1 time før forsøket. På treningsdagen ble dyrene anbrakt vendt mot det bakre av lysrommet i apparaturen. Timeren ble startet når først dyrene fullstendig hadde snudd seg mot fronten av kammeret. Latensen for å gå inn i det mørke kammer ble notert (vanligvis < 20 s), og etter fullstendig å ha gått inn i det mørke rom ble et uunnvikelig fotsjokk på 0,75 mA i 3 sekunder administrert til dyret. Dyrene ble så brakt tilbake til hjemburene. Mellom hver treningssesjon ble begge rom i kammeret renset for å fjerne alle olfaktoriske spor. Gjenkjennelse av denne inhibitoriske stimulus ble evaluert 24 timer, henholdsvis 72 timer og 7 dager etter trening ved å bringe dyrene tilbake til lyskammeret og å notere deres latens for å tre inn i det mørke kammer der en kriterietid på 300 sekunder ble benyttet.

Noen av forbindelsene viste den signifikante økning i latens til å nå den mørke sone ved 10 mg/kg oral dose. De representative data for eksempelet 6 er vist i figur 2 i grafisk form.

Data som vist i figur 2 viser at forbindelsene ifølge oppfinnelsen forbedrer kognisjonen og mer spesielt konsolideringen av hukommelse, i den tidsinduserte avbrytelsesmodell.

Referanse:

1. Callahan P. M., Ilch C. P., Rowe N. B., Tehim A., Abst. 776.19.2004, Society for neuroscience, 2004. 2. Fox G. B., Connell A. W. U., Murphy K. J., Regan C. M., Journal of Neurochemistry, 1995, 65, 6, 2796-2799.

Eksempel 46: Novascreenbindingsanalyse for human 5-HT6-reseptor

Farmakologiske data for forbindelser kan testes i henhold til de følgende prosedyrer.

Materialer og metoder:

Reseptorkilde: Humanrekombinant uttrykt i HEK293-celler

Radioligand: PH]LSD (60-80 Ci/mmol)

Sluttligandkonsentrasjon - [1,5 nM]

Ikke-spesifikk determinant: metiotepinmesylat-[0,1 uM]

Referanseforbindelse: metiotepinmesylat

Positiv kontroll: metiotepinmesylat

Inkuberingsbetingelser: Reaksjonene ble gjennomført i 50 mM TRIS-HCL (pH 7,4) inneholdende 10 mM MgCh, 0,5 mM EDTA i 60 minutter ved 37 °C. Reaksjonen ble avsluttet ved hurtig vakuum-filtrering på glassfiberflltre. Radioaktivitet som var fanget på filtrene ble bestemt og sammenliknet med kontrollverdier for å sikre interaksjoner av en eller flere testforbindelser med det klonede serotonin-5HT6-bindingssete.

Litteraturreferanse: Monsma F. J. Jr., et al., Molecular Cloning and Expression of Novel Serotonin Receptor with High Affinity for Tricyclic Psychotropic Drugs. Mol. Pharmacol. (43): 320-327 (1993).

Eksempel 47: cAMP-analyse

Antagonistegenskapene for forbindelsene på de humane 5-HT6-reseptorer ble bestemt ved testing av effekten på cAMP-akkumulering i stabilt transfekterte HEK293-celler. Binding av en agonisttil den humane 5-HT6-reseptor vil føre til en økning i adenylcyklaseaktivitet. En forbindelse som er en agonist, vil vise en økning i cAMP-produksjon, og en forbindelse som er en antagonist, vil blokkere den agonistiske effekt.

Human 5-HT6-reseptorene ble klonet og stabilt uttrykt i HEK293-celler. Disse celler ble brakt på plater i 6 brønners plater i DMEM/F12-mediet med 10 % føtalkalveserum (FCS) og 500 ug/ml G418 og inkubert ved 37 °C i en CC-2-inkubator. Cellene ble tillatt å vokse til rundt 70 % konfluens før initiering av forsøket. På dagen for forsøket ble kulturmediet fjernet og cellene vasket en gang med serumfritt medium (SFM). 2 ml SFM+IBMX medium ble tilsatt og det hele inkubert ved 37 °C i 10 min. Mediet ble fjernet og friskt SFM+IBMX medium inneholdende forskjellige forbindelser og 1 uM serotonin (som antagonist) ble satt til de egnede brønner og inkubert i 30 minutter. Etter inkubering ble mediet fjernet og cellene vasket en gang med 1 ml PBS (fosfatbufret sattoppløsning). Hver brønn ble behandlet med 1 ml kald 95 % etanol og 5 mM EDTA (2:1) ved 4 °C i 1 time. Cellene ble så skrapt av og overført til Eppendorfrør. Disse ble sentrifugert i 5 min. ved 4 °C og supernatantene lagret ved 4 °C inntil analyse.

cAMP-innholdet ble bestemt ved EIA (enzymimmunoanalyse) ved bruk av Amersham Biotrak cAMP EIA sett (Amersham RPN 225). Den benyttede prosedyre er som beskrevet for dette sett. Kort sagt blir cAMP bestemt ved konkurransen mellom ikke-merket cAMP og en fastlagt mengde peroksidasemerket cAMP for bindingsseter på anti-cAMP-antistoffet. Antistoffet immobiliseres på polystyrenmikrotiterbrønner som på forhånd er belagt med et andre antistoff. Reaksjonen startes ved tilsetning av 50 pl peroksidasemerket cAMP til 100 pl prøve som er preinkubert med 100 pl antiserum i 2 timer ved 4 °C. Etter 1 times inkubering ved 4 °C separeres ikke-bundet ligand ved enkel vaskeprosedyre. Deretter blir et enzymsubstrat, trimetylbenzidin (1) tilsatt og inkubert ved romtemperatur i 60 min. Reaksjonen stanses ved tilsetning av 100 pl 1,0 M svovelsyre og den resulterende farge avleses ved et mikrotiterplatespektrofotometer ved 450 nM i løpet av 30 minutter.

I den funksjonelle adenylylcyklaseanalyse ble noe av forbindelsen ifølge oppfinnelsen funnet å være en kompetitiv antagonist med god selektivitet over et antall andre reseptorer inkludert sero-toninreseptorer som 5-HTia og 5-HT7.

Claims (19)

1. Forbindelse,karakterisert vedformel (I),

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, der: Ar er en gruppe valgt blant fenyl, naftyl, en monosyklisk eller bisyklisk heteroaryl, hver av hvilke ytterligere kan være substituert med en eller flere uavhengige substituenter og disse substituenter er definert som Ri;

R betyr enten et hydrogenatom, (Ci-3)alkyl- eller en halo(Ci-3)-alkylgruppe; Ri og R4uavhengig betyr en eller flere substitusjoner på benzenringen og inkluderer et hydrogen, halogen, en cyano, (Ci-3)alkyl, halo(Ci-3)alkyl, (Ci-3)alkoksy, ha-lo(Ci-3)alkoksy, cyklo(C3-6)alkyl eller cyklo(C3-6)alkoksy; R2, hvis til stede, betyr hydrogen, halogen, (Ci-3)-alkyl, halo(Ci-3)alkyl, (C1-3)alkoksy eller halo(Ci-3)alkoksy; R3, hvis til stede, betyr hydrogen, (Ci-3)alkyl eller halo-(Ci-3)alkyl; R5og R6betyr enten hydrogen eller metyl.

2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat Ar er fenyl, naftyl, indolyl, indazolyl, pyrrolopyridinyl, benzofuranyl, benzotienyl eller benzimidazolyl.

3. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat R er et hydrogenatom, metyl eller etyl.

4. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat Ri og R4er et hydrogen, perhaloalkyl, perhaloalkoksy, cyano, (Ci-3)alkyl, halo(Ci-3)alkyl, (Ci-3)alkoksy, halo(Ci-3)alkoksy, alkoksy(Ci-3)-alkoksy, hydroksy(Ci-3)alkoksy, cyklo(C3-6)alkyl eller cyklo(C3-6)alkoksy.

5. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat R2er hydrogen, (Ci-3)alkyl, halo(Ci-3)-alkyl, (Ci-3)alkoksy eller halo(Ci-3)alkoksy.

6. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedatR3er hydrogen, (Ci-3)alkyl eller halo(Ci-3)alkyl.

7. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat R5og R6er hydrogen.

8. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er valgt fra gruppen: 1-[3-(1-metylpiperidin-4-yl)amino]benzensulfonyl-1H-indol; 1-[3-(1-metylpiperidin-4-yl)amino]benzensulfonyl-5-metoksyindol; 1-[3-(1-metylpiperidin-4-yl)amino]benzensulfonyl-5-isopropoksyindol; 1-[3-(1-metylpiperidin-4-yl)amino]benzensulfonyl-5-bromindol; 1-[3-(1-metylpiperidin-4-yl)amino]benzensulfonyl-5-klorindol; 1-[3-(1-metylpiperidin-4-yl)amino]benzensulfonyl-5-fluorindol; 1-[3-(1-metylpiperidin-4-yl)amino]benzensulfonyl-4-klorindol; 1-[3-(1-metylpiperidin-4-yl)amino]benzensulfonyl-6-klorindol; 1-[3-(1-metylpiperidin-4-yl)amino-4-metyl]benzen-sulfonylindol; 1-[3-(1-metylpiperidin-4-yl)amino-4-metyl]benzen-sulfonyl-5-metoksyindol; 1-[3-(1-metylpiperidin-4-yl)amino-4-metyl]benzen-sulfonyl-5-isopropoksyindol; 1-[3-(1-metylpiperidin-4-yl)amino-4-metyl]benzen-sulfonyl-5-bromindol; 1-[3-(1-metylpiperidin-4-yl)amino-4-metyl]benzen-sulfonyl-5-klorindol; 1-[3-(1-metylpiperidin-4-yl)amino-4-metyl]benzen-sulfonyl-5-fluorindol; 1-[3-(1-metylpiperidin-4-yl)amino-4-metyl]benzen-sulfonyl-4-klorindol; 1-[3-(1-metylpiperidin-4-yl)amino-4-metyl]benzen-sulfonyl-6-klorindol; 1-[3-(1-metylpiperidin-4-yl)amino-4-metoksy]benzen-sulfonyl-1 H-indol; 1-[(3-(1-metylpiperidin-4-yl)amino)-4-metoksy]-benzen-sulfonyl-5-metoksyindol; 1-[(3-(1-metylpiperidin-4-yl)amino)-4-metoksy]-benzen-sulfonyl-5-isopropoksyindol; 1-[(3-(1-metylpiperidin-4-yl)amino)-4-metoksy]-benzen-sulfonyl-5-bromindol; 1-[(3-(1-metylpiperidin-4-yl)amino)-4-metoksy]-benzen-sulfonyl-5-klorindol; 1-[(3-(1-metylpiperidin-4-yl)amino)-4-metoksy]-benzen-sulfonyl-5-fluorindol; 1-[(3-(1-metylpiperidin-4-yl)amino)-4-metoksy]-benzen-sulfonyl-4-klorindol; 1-[(3-(1-metylpiperidin-4-yl)amino)-4-metoksy]-benzen-sulfonyl-6-klorindol; 1-[3-(1-metylpiperidin-4-yl)amino-4-fluor]benzen-sulfonylindol; 1-[3-(1-metylpiperidin-4-yl)amino]benzensulfonyl-3-bromindol; 1-[3-(1-metylpiperidin-4-yl)amino-4-metoksy]benzen-sulfonyl-3-bromindol; 1-[3-(1-metylpiperidin-4-yl)amino]benzensulfonyl-3-brom-5-fluorindol; 1-[3-(1-metylpiperidin-4-yl)amino]benzensulfonyl-3-brom-4-klorindol; 1-[3-(1-metylpiperidin-4-yl)metylamino]benzen-sulfonylindol; 1-[3-(1-metylpiperidin-4-yl)metylamino]benzen-sulfonyl-5-metoksy-indol; 1-[3-(1-metylpiperidin-4-yl)metylamino]benzen-sulfonyl-5-fluorindol; 1-[3-(1-metylpiperidin-4-yl)acetamido]benzensulfonyl-5-fluorindol; 1-[3-(1-metylpiperidin-4-yl)acetamido]benzensulfonyl-indol; 1-[3-(1-metylpiperidin-4-yl)etylamino]benzen-sulfonyl-5-fluorindol; 1-[3-(1-metylpiperidin-4-yl)amino]benzensulfonyl-5-fluorindolhydrokloridsalt; 1-[3-(1-metylpiperidin-4-yl)amino-4-metoksy]-benzen-sulfonyl-1H-indolhydrokloridsa en stereoisomer derav og et salt derav.

9. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I)

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, der: Ar er en hvilken som helst gruppe valgt blant fenyl, naftyl, en monosyklisk eller bisyklisk heteroaryl, hver av hvilke ytterligere kan være substituert med en eller flere uavhengige substituenter og disse substituenter er definert som Ri; R betyr enten et hydrogenatom, (Ci-3)alkyl- eller en halo(Ci-3)alkylgruppe; Ri og R4uavhengig betyr en eller flere substitusjoner på benzenringen og inkluderer et hydrogen, halogen, en cyano, (Ci-3)alkyl, halo(Ci-3)alkyl, (Ci-3)alkoksy, ha-lo(Ci-3)alkoksy, cyklo(C3-6)alkyl eller cyklo(C3-6)alkoksy; R2, hvis til stede, betyr hydrogen, halogen, (Ci-3)alkyl, halo(Ci-3)alkyl, (Ci-3)alkoksy eller halo(Ci-3)alkoksy; R3, hvis til stede, betyr hydrogen, (Ci-3)alkyl eller halo(Ci-3)alkyl; R5og R6betyr enten hydrogen eller metyl, karakterisert vedat den omfatter å bringe en forbindelse med formel (a), der Ri, Ri og Ar er som definert i krav 1 tidligere, i kontakt med et piperidonderivat med formel (b):

der R5, R6og R er som angitt ovenfor, ved reduktiv aminering ved bruk av et egnet re-duksjonsmiddel/katalysator i nærvær av et inert oppløsningsmiddel ved omgivelsestemperatur for å oppnå en forbindelse med formel (I).

10. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I)

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, der: Ar er en hvilken som helst gruppe valgt blant fenyl, naftyl, en monosyklisk eller bisyklisk heteroaryl, hver av hvilke ytterligere kan være substituert med en eller flere uavhengige substituenter og disse substituenter er definert som Ri;

R betyr enten et hydrogenatom, (Ci-3)alkyl- eller en halo(Ci-3)alkylgruppe; Ri og R4uavhengig betyr en eller flere substitusjoner på benzenringen og inkluderer et hydrogen, halogen, en cyano, (Ci-3)alkyl, halo(Ci-3)alkyl, (Ci-3)alkoksy, ha-lo(Ci-3)alkoksy, cyklo(C3-6)alkyl eller cyklo(C3-6)alkoksy; R2, hvis til stede, betyr hydrogen, halogen, (Ci-3)alkyl, halo(Ci-3)alkyl, (C1-3>alkoksy eller halo(Ci-3)alkoksy; R3, hvis til stede, betyr hydrogen, (Ci-3)alkyl eller halo(Ci-3)alkyl; R5og R6betyr enten hydrogen eller metyl, karakterisert vedat den omfatter å gjennomføre en nukleofil substituering i en forbindelse med formel (a) der Ri, R4og Ar er som definert i krav 1, med et piperidinylhalogenid med formel (c):

der R5, R6og R er som angitt ovenfor, X betyr et halogenatom som fluor, klor eller jod, ved bruk av en egnet base eller et inert oppløsningsmiddel ved en egnet temperatur.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 9 eller 10,karakterisert vedat den eventuelt inkluderer: a. konvertering av en forbindelse med formel (I) til en annen forbindelse med formel (I); b. fjerning av enhver beskyttende gruppe; eller c. å danne et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

12. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-8 for anvendelse i behandlingen av en forstyrrelse i sentralnervesystemet relatert til eller påvirket av 5-HT6-reseptoren hos en pasient som trenger det.

13. Forbindelse ifølge krav 12,karakterisert vedat forstyrrelsen er en angstforstyrrelse, en kognitiv forstyrrelse eller en neurodegenerativ forstyrrelse.

14. Forbindelse ifølge krav 12,karakterisert vedat forstyrrelsen er Alzheimers sykdom eller Parkinsons sykdom.

15. Forbindelse ifølge krav 12,karakterisert vedat forstyrrelsen er oppmerksomhetsdefiktiv forstyrrelse (ADHD) eller obsessiv kompulsiv forstyrrelse.

16. Forbindelse ifølge krav 12,karakterisert vedat forstyrrelsen er slag eller hodetraume.

17. Forbindelse ifølge krav 12,karakterisert vedat forstyrrelsen er spiseforstyrrelse eller fedme.

18. Farmasøytisk preparat,karakterisert vedat det omfatter en farmasøytisk akseptabel bærer og en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) som angitt i et hvilket som helst av kravene 1 til 8.

19. Forbindelse med formel (I) som angitt i et hvilket som helst av kravene 1 til 8 for anvendelse som et medikament.