PT1919896E - Derivados de aminoaril sulfonamida como ligandos funcionais de 5-ht6 - Google Patents

Derivados de aminoaril sulfonamida como ligandos funcionais de 5-ht6 Download PDF

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Venkateswarlu Jasti
Venkata Satya Niro Ramakrishna
Rama Sastri Kambhampati
Vikas Shreekrishna Shirsath
Santosh Vishwakarma
Nagaraj Vishwottam Kandikere
Srinivasulu Kota
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Description

Descrição "Derivados de aminoaril sulfonamida como ligandos funcionais de 5-HT6"
Campo da invenção A presente invenção diz respeito a determinados derivados de aminoaril sulfonamida, aos seus estereoisómeros, seus sais, sua preparação e medicamentos que os contêm.
Antecedentes da invenção
Crê-se que várias perturbações do sistema nervoso central, como a ansiedade, depressão, perturbações motoras, etc., envolvem um distúrbio do neurotransmissor 5 hidroxitriptamina (5-HT ou serotonina). A serotonina localiza-se nos sistemas nervosos central e periférico e sabe-se que afecta vários tipos de condições patológicas, incluindo perturbações psiquiátricas, a actividade motora, o comportamento alimentar, a actividade sexual e a regulação neuroendócrina, entre outras. Os subtipos do receptor 5-HT regulam os vários efeitos da serotonina. As familias de receptores 5-HT conhecidas incluem a família 5-HTi (por exemplo, 5-HTiA) , a família 5-HT2 (por exemplo, 5-HT2a) , e os subtipos 5-HT3, 5-HT5, 5-HT6 e 5-HT7. 0 subtipo do receptor 5-HT6 foi o primeiro a ser clonado a partir de tecido de rato em 1993 (Monsma, F. J.; Shen, Y.; Ward, R. P.; Hamblin, M. W., Molecular Pharmacology, 1993, 43, 320-327) e subsequentemente a partir de tecido humano (Kohen, R.; Metcalf, Μ. A.; Khan, N.; Druck, T.; Huebner, K.; Sibley, D. R., Journal of Neurochemistry, 1996, 66, 47-56) . O receptor é um receptor acoplado à proteína G (GPCR) -2- positivamente acoplada a adenilato-ciclase (Ruat, M.; Traiffort, E; Arrang, J. M.; Tardivel-Lacombe, L.; Diaz, L.; Leurs, R.; Schwartz, J. C., Biochemical Biophysical Research Communications, 1993, 193, 268-276). 0 receptor encontra-se quase exclusivamente nas áreas do sistema nervoso central (SNS), quer nos ratos, quer nos seres humanos.
Os estudos de hibridação in situ do receptor 5 HT6 no cérebro dos ratos usando mARN indicam que se encontra principalmente localizado nas áreas de projecção do 5-HT, incluindo o estriado, núcleo accumbens, tubérculo olfactório e formação hipocampal (Ward, R. P.; Hamblin, M. W.; Lachowicz, J. E.; Hoffman, B. J.; Sibley, D. R.; Dorsa, D. M., Neuroscience, 1995, 64, 1105-1111).
Foram observados níveis mais elevados de mARN do receptor 5-HT6 no tubérculo olfactório, núcleo accumbens, giro dentado e regiões CAi, CA2 e CA3 do hipoAMPco. Foram observados níveis mais baixos de mARN do receptor 5-ΗΤδ na camada granular do cerebelo, em vários núcleos diencefálicos, amígdala e no córtex. A análise por Northern blot revelou que o mARN do receptor 5-HT6 parece encontrar-se exclusivamente no cérebro, com poucas evidências da sua presença nos tecidos periféricos. A elevada afinidade de vários agentes antipsicóticos em relação ao receptor 5-HT6, para além da localização do seu mARN no estriado, tubérculo olfactório e núcleo accumbens, sugere que algumas das acções clínicas destes compostos podem ser mediadas por este receptor. A sua capacidade para se ligar uma vasta gama de compostos terapêuticos usados em psiquiatria, juntamente com a sua intrigante distribuição no cérebro, estimulou um significativo interesse em novos compostos capazes de interagirem com ou afectar o referido receptor. Actualmente, não se conhecem agonistas totalmente selectivos. Estão a ser desenvolvidos esforços -3- significativos para se perceber o possível papel do receptor 5-HT6 em psiquiatria, em disfunções cognitivas, função e controlo motor, memória, humor e outras semelhantes. Para tal, os compostos que demonstram uma afinidade de ligação ao receptor 5-HT6 são seriamente procurados como adjuvante no estudo do receptor 5-HT6 e como potenciais agentes terapêuticos no tratamento de perturbações do sistema nervoso central. Veja-se, por exemplo, C. Reavill e D. C. Rogers, Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(1):104-109, Pharma Press Ltd.
Existem vários potenciais usos terapêuticos para os ligandos do 5-HT6 em humanos, com base nos efeitos directos e nas conclusões aferidas a partir dos estudos científicos disponíveis. Estes estudos incluem a localização do receptor, a afinidade dos ligandos com uma actividade in vivo conhecida, e vários estudos realizados em animais até à data. Preferivelmente, os compostos antagonistas de receptores 5-HTg são procurados enquanto agentes terapêuticos. Um potencial uso terapêutico dos moduladores do receptor δ-ΗΤε consiste na optimização da cognição e da memória em doenças como a doença de Alzheimer. Os níveis elevados de receptor encontrados em estruturas importantes do prosencéfalo, incluindo núcleo caudado/putâmen, hipocampo, núcleo accumbens e córtex, sugerem a existência de um papel do receptor na memória e cognição, já que estas áreas são conhecidas por desempenharem um papel crucial na memória (Gerard, C.; Martres, Μ. P.; Lefevre, K.; Miquel, M. C.; Verge, D.; Lanfumey, R.; Doucet, E.; Hamon, Μ.; E. Mestikawy S., Brain Research, 1997, 746, 207-219). A capacidade de os ligandos do receptor 5-HT6, actualmente conhecidos, optimizarem a transmissão colinérgica também apoiou um potencial uso na cognição (Bentley, J. C.; Boursson, A.; Boess, F. G.; Kone, F. C.; Marsden, C. A.; -4-
Petit, N.; Sleight, A. J., British Journal of Pharmacology, 1999, 126 (7) , 1537-1542).
Estudos revelaram que um antagonista selectivo da 5-HT6 conhecido aumentou significativamente os níveis de glutamato e aspartato no córtex frontal sem elevar os níveis de noradrenalina, dopamina ou 5-HT. Esta elevação selectiva dos neuroquímicos que se sabe estraem envolvidos na memória e na cognição sugere fortemente a existência de um papel dos ligandos da 5-HT6 na cognição (Dawson, L. A.; Nguyen, H. Q.; Li, P., British Journal of Pharmacology, 2000, 130 (1), 23-26) . Estudos realizados em animais relativamente à memória e aprendizagem com um antagonista selectivo da 5-HT6 conhecido registou alguns efeitos positivos (Rogers, D. C.; Hatcher, P. D.; Hagan, J. J., Society of Neuroscience; Abstracts, 2000, 26, 680).
Um potencial uso terapêutico dos ligandos da 5-HTê consiste no tratamento das perturbações por déficit de atenção (ADD, também conhecido por hiperactividade com déficit de atenção ou ADHD) , quer nas crianças, quer nos adultos. Já que os antagonistas da 5-HT6 parecem optimizar a actividade da via nigroestriatal dopaminérgica e porque a ADHD tem sido associada a anomalias no caudado (Ernst, M.; Zametkin, A. J.; Matochik, J. H.; Jons, P. A.; Cohen, R. M., Journal of Neuroscience, 1998, 18(15), 5901-5907". Os antagonistas da 5-HT6 podem atenuar as perturbações por déficit de atenção. A publicação internacional da patente de invenção WO 03/066056 AI refere que o antagonismo do receptor da 5-HT6 poderia promover o crescimento neuronal no interior do sistema nervoso central de um mamífero. A publicação internacional da patente de invenção WO 03/065046 A2 descreve uma nova variante do receptor da 5-HT6 humana, e sugere que o receptor da 5-HT6 humana está associada a várias outras doenças. -5-
Estudos iniciais que examinaram a afinidade de vários ligandos do SNC com uma reconhecida utilidade terapêutica ou uma forte semelhança estrutural relativamente a fármacos conhecidos sugerem a existência de um papel dos ligandos da 5-HTs no tratamento da esquizofrenia e da depressão. Por exemplo, a clozapina (um eficaz antipsicótico clinico) apresenta uma elevada afinidade relativamente ao subtipo de receptor da 5-HTg. Da mesma forma, também vários antidepressivos clínicos apresentam uma elevada afinidade em relação ao receptor, para além de actuarem como antagonistas neste local (Branchek, T. A.; Blackburn, T. P., Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology, 2000, 40, 319-334).
Além disso, estudos in vivo recentes em ratos indicam que os moduladores da 5-HT6 podem ser úteis no tratamento das perturbações locomotoras, incluindo a epilepsia (Stean, T.; Routledge, C.; Upton, N., British Journal of Pharmacology, 1999, 127 Proc. Supplement-131P; e Routledge, C.; Bromidge, S. M.; Moss, S. F.; Price, G. W.; Hirst, W.; Newman, H.; Riley, G.; Gager, T.; Stean, T.; Upton, N.; Clarke, S. E.; Brown, A. M., British Journal of Pharmacology, 2000, 30(7), 1606-1612).
Juntos, os estudos referidos sugerem que os compostos moduladores do receptor da 5-HT6, ou seja, os ligandos, podem ser úteis em indicações terapêuticas que incluem o tratamento de doenças associadas ao déficit de memória, cognição e aprendizagem, como a doença de Alzheimer e os distúrbios do déficit de atenção, o tratamento de perturbações de personalidade como a esquizofrenia, o tratamento de perturbações comportamentais como a ansiedade, a depressão e perturbações obsessivo-compulsivas, o tratamento de perturbações da locomoção ou movimento como a doença de Parkinson e a epilepsia, o tratamento de doenças associadas à neurodegeneração como o -6- enfarte e traumatismo craniano, ou a desintoxicação de drogas incluindo a adição à nicotina, álcool e outras substâncias.
Também se espera que tais compostos sejam úteis no tratamento de determinadas perturbações gastrointestinais, como a perturbação funcional do intestino. Veja-se, por exemplo, B. L. Roth et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, pág. 1403-14120, D. R. Sibley et al., Molecular Pharmacology, 1993, 43, 320-527, A. J. Sleight et al., Neurotransmission, 1995, 11, 1-5 e A. J. Sleight et al., Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3), 115-118.
Além disso, foi registado o efeito do antagonista da 5-HTê e dos oligonucleótidos antisentido da 5-HT6 para reduzir a ingestão de alimentos em ratos, sendo, por isso, útil no tratamento da obesidade. Veja-se, por exemplo, Bentley et al., British Journal of Pharmacology, 1999, Suppl. 126, A26:255; Wooley et al., Neuropharmacology, 2001, 41:210-129, e a patente de invenção WO 021098878.
As publicações internacionais das patentes de invenção WO 2004/055026 Al, WO 2004/048331 Al, WO 2004/048330 Al e WO 2004/048328 A2 (todas elas atribuídas à empresa Suven Life Sciences Limited) descrevem antecedentes da presente invenção. Além disso, as patentes de invenção WO 98/27081, WO 99/02502, WO 99/42465 e WO 01/32646 (todas elas atribuídas à empresa Glaxo SmithKline Beecham PLC) descrevem uma série de compostos de aril sulfonamida e sulfóxido enquanto antagonistas do receptor da 5-HT6 e que são descritos como sendo úteis no tratamento de várias perturbações do SNC. Enquanto que foram descritos alguns moduladores da 5-HT6, continua a existir uma necessidade por compostos que sejam úteis na modulação da 5-HTê.
Assim, constitui um objectivo da presente invenção proporcionar compostos que sejam agentes terapêuticos úteis no tratamento de uma série de perturbações do sistema -7- nervoso central relacionadas ou afectadas pelo receptor da 5-HT6.
Constitui um outro objectivo da presente invenção proporcionar composições úteis para o tratamento de perturbações do sistema nervoso central relacionadas ou afectadas pelo receptor da 5-HT6.
Constitui uma caracteristica da presente invenção o facto de os compostos proporcionados poderem ser usados em estudos e esclarecer aspectos relacionados com o receptor da 5-HT6. 0 principal objectivo da invenção consiste na sintese de um forte antagonista selectivo do receptor da 5-HT6.
Resumo da invenção
Concluiu-se recentemente que a classe de compostos de aminoaril sulfonamida apresenta afinidade com o receptor da 5-ΗΤδ, podendo ser usados como agentes terapêuticos no tratamento de perturbações do sistema nervoso central (SNC) . (i) A presente invenção diz respeito a um composto de Fórmula (I), juntamente com o seu estereoisómero ou seu sal com um ácido inorgânico ou orgânico,
Ar O 1! to— II o R5 Λ Γ AtR J/ 1 «4 R Formula (I)
I em que -8-
Ar representa qualquer grupo seleccionado entre fenilo, naftilo, um heteroarilo monocíclico ou bicíclico, sendo que cada um deles pode ser substituído por um ou mais substituintes independentes, definidos como Ri; -8-
Ri—r
R representa um átomo de hidrogénio, um alquilo (C1-C3) ou um grupo halo-alquilo (C1-C3) ;
Ri e R4 representam, de forma independente, uma ou múltiplas substituições no anel benzeno, e inclui um hidrogénio, halogéneo, ciano, alquilo (C1-C3), halo-alquilo (C1-C3) , alcoxi (C1-C3) , halo-alcoxi (C1-C3) , cicloalquilo (C3-C6) ou ciclo-alcoxi (C3-C6); R2, sempre que presente, representa hidrogénio, halogéneo, alquilo (C1-C3), halo-alquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C3) , halo-alcoxi (C1-C3) ; R3, sempre que presente, representa hidrogénio, alquilo (C1-C3) , halo-alquilo (C1-C3) ;
Rs e Rô representa hidrogénio ou metilo. A presente invenção também proporciona métodos de preparação e composições que incluem compostos de fórmula (I) · (ii) Num outro aspecto, a invenção diz respeito a composições farmacêuticas que contêm uma quantidade terapeuticâmente eficaz de pelo menos um composto de fórmula (I), ou estereoisómeros, mistura racémica ou não racémica de estereoisómeros, ou sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis, numa mistura com pelo menos um veículo adequado. -9- (iii) Num outro aspecto, a invenção diz respeito ao uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), na produção de um medicamento destinado ao tratamento ou prevenção de perturbações que envolvem a afinidade selectiva do receptor da 5-HT6. (iv) Num outro aspecto, a invenção diz respeito também ao processo de preparação de compostos de fórmula (I). (v) A lista parcial de tais compostos de fórmula geral (I) é a seguinte 1-[3-(l-metilpiperidin-4-il)amino]benzenossulfonil-lH-indolo; 1-[3-(l-metilpiperidin-4-il)amino]benzenossulfonil-5-metoxindolo; 1-[3-(l-metilpiperidin-4-il)amino]benzenossulfonil-5-isopropoxindolo; 1-[3-(l-metilpiperidin-4-il)amino]benzenossulfonil-5- bromoindolo; 1-[3-(l-metilpiperidin-4-il)amino]benzenossulfonil-5-cloroindolo; 1-[3-(l-metilpiperidin-4-il)amino]benzenossulfonil-5-fluoroindolo; 1-[3-(l-metilpiperidin-4-il)amino]benzenossulfonil-4-cloroindolo; 1-[3-(l-metilpiperidin-4-il)amino]benzenossulfonil-6-cloroindolo; 1-[3-(l-metilpiperidin-4-il)amino-4-metil]benzenossulfonilindolo; 1-[3-(l-metilpiperidin-4-il)amino-4-metil]benzenossulfonil-5-metoxindolo; 1-[3-(l-metilpiperidin-4-il)amino-4-metil]benzenossulfonil-5-isopropoxindolo; - ιοί- [3-(l-metilpiperidin-4-il)amino-4-metil]benzenossulfonil-5-bromoindolo; 1-[3-(l-metilpiperidin-4-il)amino-4-metil]benzenossulfonil-5-cloroindolo; 1-[3-(l-metilpiperidin-4-il)amino-4-metil]benzenossulfonil-5-fluoroindolo; 1-[3-(l-metilpiperidin-4-il)amino-4-metil]benzenossulfonil-4-cloroindolo; 1-[3-(l-metilpiperidin-4-il)amino-4-metil]benzenossulfonil-6-cloroindolo; 1-[3-(metilpiperidin-4-il)amino-4-metoxi]benzenossulfonil-lH-indolo; 1-[(3-(l-metilpiperidin-4-il)amino-4-metoxi]benzenossulfonil-5-metoxindolo; 1-[(3-(l-metilpiperidin-4-il)amino-4-metoxi]benzenossulfonil-5-isopropoxindolo; 1-[(3-(l-metilpiperidin-4-il)amino-4-metoxi]benzenossulfonil-5-bromoindolo; 1-[(3-(l-metilpiperidin-4-il)amino-4-metoxi]benzenossulfonil-5-cloroindolo; 1-[(3-(l-metilpiperidin-4-il)amino-4-metoxi]benzenossulfonil-5-fluoroindolo; 1-[(3-(l-metilpiperidin-4-il)amino-4-metoxi]benzenossulfonil-4-cloroindolo; 1-[(3-(l-metilpiperidin-4-il)amino-4-metoxi]benzenossulfonil-6-cloroindolo; 1-[(3-(l-metilpiperidin-4-il)amino-4-fluoro]benzenossulfonilindolo; 1-[(3-(l-metilpiperidin-4-il)amino-benzenossulfonil-3 bromoindolo. 1-[(3-(l-metilpiperidin-4-il)amino-4-metoxi]benzenossulfonil-3-bromoindolo. 1-[(3-(l-metilpiperidin-4-il)amino]benzenossulfonil-3 bromo-5-fluoroindolo. -11- 1-[(3-(l-metilpiperidin-4-il)amino]benzenossulfonil-3-bromo-4-cloroindolo. 1-[(3-(l-metilpiperidin-4- il)metilamino]benzenossulfonilindolo. 1-[(3-(l-metilpiperidin-4- il)metilamino]benzenossulfonil-5-metoxi-indolo. 1-[(3-(l-metilpiperidin-4- il)metilamino]benzenossulfonil-5-fluoroindolo. 1-[(3-(l-metilpiperidin-4-il)acetamido]benzenossulfonil-5-fluoroindolo. 1-[(3-(l-metilpiperidin-4- il)acetamino]benzenossulfonilindolo. 1-[(3-(l-metilpiperidin-4-il)etilamino]benzenossulfonil-5-fluoroindolo. 1-[(3-(l-metilpiperidin-4-il)amino]benzenossulfonil-5-fluoroindolo cloridrato; 1-[(3-(l-metilpiperidin-4-il)amino-4- metoxi]benzenossulfonil-lH-indolo cloridrato; estereoisómero e sal derivado.
Breve descrição das figuras A Figura 1 apresenta um gráfico de barras que demonstra o efeito do tratamento do exemplo 6, com 10 mg/kg por administração oral, no tempo de experimentação dos animais com o novo objecto, comparativamente com o grupo tratado com o veiculo. A Figura 2 apresenta um gráfico de barras que demonstra um aumento significativo na latência (tempo de espera) para obter a zona escura numa dose oral de 10 mg/kg. -12-
Descrição minuciosa da invenção 0 receptor da 5-hidroxitriptamina-6 (5-HT6) é um dos mais recentes receptores identificados pela clonagem molecular. A sua capacidade de se ligar a uma vasta série de compostos terapêuticos utilizados em psiquiatria, juntamente com a sua intrigante distribuição no cérebro, estimulou um interesse significativo relativamente a novos compostos que sejam capazes de interagir ou afectar o dito receptor. Surpreendentemente, foi recentemente demonstrado que os derivados de aminoaril sulfonamida de fórmula (I) apresentam uma afinidade para com o receptor da 5-HT6,
Ar
em que:
Ar representa qualquer grupo seleccionado entre fenilo, naftilo, um heteroarilo monociclico ou biciclico, sendo que cada um deles pode ser substituído por um ou mais substituintes independentes, definidos como Ri;
-13- R representa um átomo de hidrogénio, um alquilo (C1-C3) ou um grupo halo-alquilo (C1-C3);
Ri e R4 representam, de forma independente, uma ou múltiplas substituições no anel benzeno, e inclui um hidrogénio, halogéneo, ciano, alquilo (C1-C3), halo-alquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C3), halo-alcoxi (C1-C3) , cicloalquilo (C3-C6) ou ciclo-alcoxi (C3-C6) ; R2, sempre que presente, representa hidrogénio, halogéneo, alquilo (Ci-C3), halo-alquilo (Ci-C3), alcoxi (C1-C3) , halo-alcoxi (Ci-C3); R3, sempre que presente, representa hidrogénio, alquilo (C1-C3) , halo-alquilo (C1-C3); R5 e R6 representa hidrogénio ou metilo.
Cada grupo do composto (I) é explicado infra. Cada termo usado é definido de forma a ser descrito infra, seja em caso de uso singular ou em associação a outros termos, excepto se indicado em contrário. 0 termo "halogéneo", conforme utilizado (excepto se o contexto indicar em contrário) refere-se a um átomo como flúor, cloro, bromo ou iodo. 0 termo "alquilo (Ci—C3)", conforme utilizado (excepto se o contexto indicar em contrário) refere-se a radicais alquilo de cadeia linear e ramificada contendo de um a três átomos de carbono e inclui metilo, etilo, n-propilo e iso-propilo. 0 termo "alcoxi (Ci-C3)", conforme utilizado (excepto se o contexto indicar em contrário) refere-se a radicais alquilo de cadeia linear e ramificada contendo de um a três átomos de carbono e inclui metoxi, etoxi, propiloxi e iso-propiloxi, que podem ser substituídos. 0 termo "halo-alquilo (C1-C3)", conforme utilizado (excepto se o contexto indicar em contrário) refere-se a radicais alquilo de cadeia linear e ramificada contendo de um a três átomos de carbono e inclui fluorometilo, difluorometilo, -14- trifluorometilo, trifluoroetilo, fluoroetilo, difluoroetilo e semelhantes. 0 termo "halo-alcoxi (C1-C3)", conforme utilizado (excepto se o contexto indicar em contrário) refere-se a radicais alquilo de cadeia linear e ramificada contendo de um a três átomos de carbono e inclui fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, fluoroetoxi, difluoroetoxi e semelhantes. 0 termo "cicloalquilo (C3-C6)", conforme utilizado (excepto se o contexto indicar em contrário) refere-se a radicais alquilo de cadeia linear e ramificada contendo de três a seis átomos de carbono e inclui ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, sendo que o grupo cicloalquilo pode ser substituído. 0 termo "cicloalcoxi (C3-C6)", conforme utilizado (excepto se o contexto indicar em contrário) refere-se a radicais alquilo de cadeia linear e ramificada contendo de três a seis átomos de carbono e inclui ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, sendo que o grupo cicloalcoxi pode ser substituído. 0 termo "heteroarilo" deverá entender-se como um anel aromático monocíclico de 5 ou 6 membros ou um anel aromático bicíclico fundido de 8 a 10 membros contendo 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxigénio, azoto e enxofre. Exemplos adequados de tais anéis aromáticos monicíclicos incluem o tienilo, furilo, pirrolilo, triazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo e piridilo. Exemplos adequados de tais anéis aromáticos condensados incluem anéis aromáticos condensados com benzo como quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naftiridinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, pirrolopiridinilo, benzofuranilo, -15- isobenzofuranilo, benzotienilo, benzimidazolil, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo e semelhantes. Os grupos heteroarilo, conforme supra descrito, podem ser ligados à restante molécula através de um átomo de carbono ou, quando presente, um átomo de azoto adequado, excepto nos casos em que se indique em contrário. Deverá ter-se em conta que, nos casos em que os supra referidos grupos arilo ou heteroarilo têm mais do que um substituinte, tais substituintes podem ser ligados para formar um anel, por exemplo, um grupo carboxilo e amina podem ser ligados para formar um grupo amida. 0 termo "anel heterocíclico de 5 a 7 membros" deverá entender-se como referente a um anel não aromático contendo 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxigénio, azoto e enxofre. Tais anéis podem ser parcialmente insaturados. Exemplos adequados de anéis heterocíclicos de 5 a 7 membros incluem piperidinilo, tetrahidropiridinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, azepanilo, diazepanilo e piperazinilo. Um anel heterocíclico de 5 a 7 membros, conforme supra descrito, pode ser ligado à restante molécula através de um átomo de carbono ou através de um átomo de azoto adequado. Determinados compostos de fórmula (I) são capazes de existir em forma estereoisomérica (por exemplo, diastereómeros e enantiómeros) e a invenção estende-se a cada uma destas formas estereoisoméricas e suas misturas, incluindo racematos. As diferentes formas estereoisoméricas podem ser separadas umas das outras através de métodos convencionais, ou pode ser obtido um determinado isómero através de síntese estereoespecífica ou assimétrica. A invenção também se estende a quaisquer formas tautoméricas e suas misturas. -16- 0 termo "estereoisómeros" consiste num termo geral que se refere a todos os isómeros de moléculas individuais que diferem apenas na orientação espacial dos seus átomos. Inclui isómeros de reflexões (enantiómeros), isómeros geométricos (cis-trans) e isómeros de compostos com mais do que um centro quiral que não são reflexões uns dos outros (diastereómeros).
De uma forma geral, os estereoisómeros são geralmente obtidos sob a forma de racematos que podem ser separados em isómeros opticamente activos através de métodos conhecidos per se. No caso dos compostos de fórmula geral (I) com um átomo assimétrico de carbono, a presente invenção diz respeito à forma D, à forma L e às misturas D e L, e no caso de existir um número de átomos de carbono assimétricos, as formas diastereoméricas e a invenção incluem cada uma destas formas estereoisoméricas e misturas das mesmas, incluindo racematos. Aqueles compostos de fórmula geral (I) com um carbono assimétrico e geralmente obtidos sob a forma de racematos, podem ser separados uns dos outros através dos métodos convencionais, ou qualquer isómero pode ser obtido por sintese estereoespecifica ou assimétrica. No entanto, é possivel usar um composto opticamente activo desde inicio, obtendo-se, então, um correspondente composto opticamente activo ou diastereomérico como composto final.
Os estereoisómeros dos compostos de fórmula geral (I) podem ser preparados através de uma ou mais formas infra apresentadas: i) Podem ser usados um ou mais reagentes na sua forma opticamente activa. ii) 0 catalisador ou ligados quirais opticamente puros, juntamente com o catalisador metálico, podem ser usados no processo de redução. Os catalisadores - 17- metálicos podem ser usados no processo de redução. 0 catalisador metálico pode ser ródio, ruténio, índio e semelhantes. Os ligandos quirais podem preferivelmente ser fosfinas quirais (Principies of Asymmetríc synthesis, J. E. Baldwin Ed., Tetrahedron series, 14, 311-316). iii) A mistura de estereoisómeros pode ser realizada através de métodos convencionais, como a formação de sais diastereoméricos com ácidos quirais ou aminas quirais, aminoálcoois quirais ou aminoácidos quirais. A resultante mistura de diastereómeros pode, depois, ser separada através de métodos como a cristalização fraccionada, cromatografia e semelhantes, seguindo-se o passo adicional do isolamento do produto opticamente activo através da hidrólise do derivado (Jacques et al., "Enantiomers, Racemates and Resolution", Wiley
Interscience, 1981) . iv) A mistura de estereoisómeros pode ser realizada através de métodos convencionais como a resolução microbiana, diluindo os sais diastereoméricos formados com ácidos quirais ou com bases quirais.
Os ácidos quirais que podem ser utilizados incluem o ácido tartárico, ácido mandélico, ácido láctico, ácido canforsulfónico, aminoácidos e semelhantes. As bases quirais que podem ser usadas incluem os alcaloides cinchona, brucina ou um grupo amino básico como lisina, arginina e semelhantes. No caso dos compostos de fórmula geral (I) contendo isomerismo geométrico, a presente invenção diz respeito a todos estes isómeros geométricos.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados serão óbvios para os conhecedores da arte e incluem aqueles descritos na obra J. Pharm. Sei., 1977, 66, 1-19, tais como os sais -18- ácidos de adição formados com ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromidrico, ácido sulfúrico, ácido nitrico ou ácido fosfórico, e ácidos orgânicos, por exemplo, por exemplo, ácido succinico, ácido maleico, ácido acético, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido benzóico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico ou ácido naftalenosulfónico. A presente invenção inclui todas as formas estequiométricas e não estequiométricas possíveis.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis que fazem parte da presente invenção podem ser preparados através do tratamento do composto de fórmula (I) com 1 a 6 equivalentes de uma base, como o hidreto de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, hidróxido de sódio, t-butóxido de potássio, hidróxido de cálcio, acetato de cálcio, cloreto de cálcio, hidróxido de magnésio, cloreto de magnésio e semelhantes. Podem ser usados solventes como a água, acetona, éter, THF, metanol, etanol, t-butanol, dioxano, isopropanol, éter isopropílico ou misturas dos mesmos.
Para além dos sais farmaceuticamente aceitáveis, estão incluídos na presente invenção outros sais. Estes podem servir como substâncias intermédias na purificação dos compostos, na preparação de outros sais ou na identificação e caracterização dos compostos ou substâncias intermédias. Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados sob a forma cristalina ou não cristalina e, sob a forma cristalina, pode opcionalmente ser solvatado, por exemplo, como hidrato. A presente invenção inclui os seus solvatos estequiométricos (por exemplo, hidratos) bem como compostos que contêm quantidades variáveis de solvente (por exemplo, água) . A presente invenção também proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula (I) ou sal -19- farmaceuticamente aceitável do mesmo, que inclui colocar um composto de fórmula (a) em que Ri, R4 e Ar são conforme definidos para o composto de fórmula (I), em contacto com um derivado de piperidona de fórmula (b) : o=s=o Rs 1 Λ w Composto de fórmula (I) + <AA* 1Ϊ4 (a) (b) . em que R5, R6 e R são conforme definidos para o composto de fórmula (I), através de aminação redutora usando um agente redutor/catalisador adequados na presença de um solvente inerte à temperatura ambiente, obtendo-se um composto de fórmula (I) . A reacção supra é preferivelmente realizada num solvente como THF (tetrahidrofurano), tolueno, acetona, acetato de etilo, DMF (dimetilformamida), DMSO (dimetilsulfóxido), DME (éter dimetilico), N-metilpirrolidona, metanol, etanol, propanol e semelhantes, usando preferivelmente acetona ou DMF. A atmosfera inerte pode ser mantida usando gases inertes como N2, Ar ou He. A reacção pode ser afectada na presença de uma base como NaBH4, NaBCNH3, Na (triacetoxi)BH e semelhantes, à temperatura ambiente, até a reacção ser concluída. Podem ser usados vários agentes básicos nesta condensação. Opcionalmente, podem estar presentes outros reagentes como isopropóxido de titânio (IV). Os tempos de reacção de cerca de 30 minutos a 72 horas são comuns. No final da reacção, os componentes voláteis são retirados sob pressão reduzida. A mistura de reacção pode, opcionalmente, ser acidificada antes da preparação. O produto pode ser isolado por precipitação, lavado, seco e purificado por -20- métodos padronizados como a recristalização, cromatografia em coluna, etc.
Opcionalmente, os compostos de fórmula (I) podem ser preparados através da realização de substituição nucleofilica num composto de fórmula (a) , em que Ri, R4 e Ar são conforme supra definidos, com um haleto piperidinil de fórmula (c), em que R5, R6 e R são conforme supra definidos; X representa
um átomo de halogéneo (por exemplo, flúor, cloro ou iodo)
na presença de base adequada e solvente inerte a uma temperatura adequada para obter um composto de fórmula (I) . A reacção supra é preferivelmente realizada num solvente como THF (tetrahidrofurano), tolueno, acetato de etilo, acetona, água, DMF (dimetilformamida), DMSO (dimetilsulfóxido), DME (éter dimetilico) e semelhantes, usando preferivelmente acetona ou DMF. A atmosfera inerte pode ser mantida usando gases inertes como N2, Ar ou He. A reacção pode ser afectada na presença de uma base como K2CO3, Na2C03, NaH ou misturas dos mesmos. A temperatura de reacção pode variar entre os 20°C e os 150°C, com base na escolha do solvente e preferivelmente a uma temperatura situada entre os 30°C e os 100°C. A duração da reacção pode variar entre 1 a 24 horas, preferivelmente entre 2 a 6 horas. O composto intermédio (a) pode ser obtido através da reacção do derivado de indolo com cloretos sulfonil, -21- RSO2CI, na presença de um solvente orgânico inerte que inclui hidrocarbonetos aromáticos, como o tolueno, o-, m-, p-xileno, hidrocarbonetos halogenados como o cloreto de metileno, clorofórmio e clorobenzeno, éteres como o éter dietilico, éter diisopropilico, éter terc-butil metilico, dioxano, anisole e tetrahidrofurano, nitrilos como o acetonitrilo e propionitrilo, cetonas como a acetona, metil etil cetona, dietilcetona e terc-butil metil cetona, álcoois como o metanol, etanol, n-propanol, n-butanol, terc-butanol e também DMF (N.N-dimetilformamida), DMSO (N.N-dimetilsulfóxido) e água. A lista de solventes preferíveis inclui DMSO, DMF, acetonitrilo e THF. Também podem ser usadas misturas destes em proporções variáveis. As bases adequadas são, geralmente, compostos inorgânicos como os hidróxidos de metais alcalinos e os hidróxidos de metais alcalino-terrosos, como o hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e hidróxido de cálcio, óxidos de metal alcalino e óxidos de metal alcalino-terroso, como o óxido de lítio, óxido de sódio, óxido de magnésio e óxido de cálcio, hidretos de metal alcalino e hidretos de metal alcalino-terrosos tais como o hidreto de lítio, hidreto de sódio, hidreto de potássio e hidreto de cálcio, amidas de metais alcalinos e amidas de metais alcalino-terrosos como a amida de lítio, amida de sódio, amida de potássio e amida de cálcio, carbonatos de metais alcalinos e carbonatos de metais alcalino-terrosos como o carbonato de lítio e o carbonato de cálcio, e também hidrogenocarbonatos de metais alcalinos e hidrogenocarbonatos de metais alcalino-terrosos como o hidrogenocarbonato de sódio, compostos organometálicos, em particular alquilos de metais alcalinos como o metil-lítio, butil-lítio, fenil-lítio, haletos de alquil magnésio como o cloreto de metilmagnésio e alcóxidos de metais alcalinos e alcóxidos de metais alcalino-terrosos como o metóxido de -22- sódio, etóxido de sódio, etóxido de potássio, terc-butóxido de potássio e dimetoximagnésio, e bases orgânicas como, por exemplo, trietilamina, triisopropilamina e N-metilpiperidina, piridina. São especialmente preferíveis o hidróxido de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de potássio e trietilamina. A reacção pode ser realizada na presença de um catalisador de transferência de fases, como o hidrogenossulfato tetra-n-butilamónio e semelhantes. A atmosfera inerte pode ser mantida usando gases inertes como N2, Ar ou He. Os tempos de reacção podem variar entre 1 a 24 horas, preferivelmente entre 2 a 6 horas, sendo que posteriormente, se desejado, o composto resultante é prolongado até se obter um sal do mesmo. Os cloretos sulfonil, R10SO2CI, podem ser obtidos no mercado ou preparados através das técnicas convencionais.
Os compostos obtidos através do método de preparação da presente invenção podem ser transferidos para outro composto desta invenção através de demais modificações químicas comuns, como a oxidação, redução, protecção, desprotecção, reacção de reorganização, halogenação, hidroxilação, alquilação, alquiltiolação, demetilação, 0-alcilação, 0-acilação, N-alquilação, N-alcenilação, N-acilação, N-cianação, N-sulfonilação, reacção de acoplamento usando metais de transição e semelhantes.
Se necessário, podem ser realizados qualquer um ou mais do que um dos seguintes passos, i) converter um composto de fórmula (I) em outro composto da fórmula (I); ii) remover quaisquer grupos protectores; ou iii) formar um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo. -23-
No processo (i) , os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados de forma convencional através da reacção com o ácido ou derivado de ácido adequados, conforme supra descrito.
No processo (ii), exemplos de grupos protectores e métodos para a sua remoção podem ser consultados na obra de T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis" (J. Wiley and Sons, 1991). Os grupos protectores das aminas adequados incluem sulfonil (por exemplo, tosil), acilo (por exemplo, acetil, 2',2',2'-tricloroetoxicarbonilo, benziloxicarbonilo ou t-butoxicarbonil) e arilalquilo (por exemplo, benzilo) que podem ser removidos por hidrólise (por exemplo, usando um ácido como o ácido clorídrico ou o ácido trifluoroacético) ou por redução (por exemplo, hidrogenólise de um grupo benzilo ou remoção redutora de um grupo 2',2',2'-tricloroetoxicarbonilo usando zinco em ácido acético), conforme apropriado. Outros grupos protectores de aminas adequados incluem trifluoroacetil(-C0CF3), que pode ser removido por hidrólise catalisada por base ou um grupo benzilo ligado a uma resina em fase sólida , tal como um grupo 2,6-dimetoxibenzilo (reagente de Ellman) ligado a uma resina de Merrifield, que pode ser removido por hidrólise catalisada por ácido, por exemplo, com ácido trifluoroacético. 0 processo (iii) pode ser realizado usando procedimentos de interconversão convencionais, como a epimerização, oxidação, redução, alquilação, substituição nucleofílica ou electrofílica aromática, hidrólise de ésteres ou formação de ligação amida.
Para usar os compostos de fórmula (I) em terapia, estes são normalmente formulados sob a forma de uma composição farmacêutica de acordo com a prática farmacêutica de referência. -24-
As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser formuladas de forma convencional usando um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis. Assim, os compostos activos da invenção podem ser formulados para uma administração oral, bucal, intranasal, parentérica (por exemplo, intravenosa, intramuscular ou subcutânea) ou rectal, ou uma forma adequada para administração por inalação ou intubação.
Para uma administração oral, as composições farmacêuticas podem assumir a forma de, por exemplo, comprimidos ou cápsulas preparadas através de métodos convencionais com excipientes farmaceuticamente aceitáveis, como agentes ligantes (por exemplo, amido de milho pré-gelatinizado, polivinilpirrolidona ou hidroxipropilmetilcelulose), excipientes (por exemplo, lactose, celulose microcristalina ou fosfato de cálcio), lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco ou sílica), desintegrantes (por exemplo, fécula de batata ou glicolato de amido sódico) ou agentes molhantes (por exemplo, laurilsulfato de sódio). Os comprimidos podem ser revestidos através de métodos comuns. Os preparados líquidos para administração oral podem assumir a forma de, por exemplo, soluções, xaropes ou suspensões, ou podem apresentar-se sob a forma de um produto seco para constituição com água ou outro veículo adequado antes da sua utilização. Tais preparados líquidos podem ser produzidos através de métodos convencionais com aditivos farmaceuticamente aceitáveis, como agentes de suspensão (por exemplo, xarope de sorbitol, metilcelulose ou gorduras hidrogenadas), agentes emulsionantes (por exemplo, lecitina ou goma arábica), veículos não aquosos (por exemplo, óleo de amêndoas, ésteres oleosos ou álcool etílico) e conservantes (por exemplo, metil ou propil p-hidroxibenzoatos ou ácido sórbico) . -25-
Para uma administração bucal, a composição pode assumir a forma de comprimidos ou pastilhas formulados através de métodos convencionais.
Os compostos activos da presente invenção podem ser formulados para uma administração parentérica por injecção, incluindo o uso de técnicas de cateterismo ou infusão convencionais. As formulações para injecção podem apresentar-se sob a forma de dose unitária, por exemplo, em ampolas ou em recipientes de doses múltiplas, com a adição de um conservante. As composições podem assumir a forma de suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes como os agentes de suspensão, estabilizantes e/ou de dispersão. Em alternativa, o ingrediente activo pode apresentar-se sob a forma de pó para reconstituição com um veículo adequado, por exemplo, água esterilizada apirogénea, antes da sua utilização.
Os compostos activos da presente invenção também podem ser formulados em composições rectais, como supositórios ou clisteres de retenção, por exemplo, composições que contenham bases de supositórios convencionais, como a manteiga de cacau ou outros glicerídeos.
Para administração intranasal ou por inalação, os compostos activos da presente invenção são convenientemente libertados sob a forma de um spray aerossol num recipiente pressurizado ou nebulizador, ou de uma cápsula usando um inalador ou insuflador. No caso de se tratar de um aerossol pressurizado, um propulsor adequado, por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluorometano, dióxido de carbono ou outro gás adequado, e poderá ser determinada a unidade de dosagem ao proporcionar uma válvula para libertar uma quantidade doseada. 0 medicamento destinado a um recipiente pressurizado ou nebulizador poderá conter uma solução ou -26- suspensão do composto activo, enquanto que no caso de se tratar uma cápsula, este deverá encontrar-se preferivelmente sob a forma de pó. As cápsulas e cartuchos (produzidos, por exemplo, em gelatina) para utilização num inalador ou insuflador, podem ser formulados de forma a conterem uma mistura de pós de um composto da presente invenção e uma base de pó adequada, como a lactose ou amido.
As formulações de aerossóis destinados ao tratamento das condições supra referidas (por exemplo, enxaqueca) num ser humano adulto são preferivelmente dispostas de forma a que cada dose calibrada ou "pulverização" do aerossol contém entre 20 pg e 1000 pg do composto da invenção. A dose diária total com um aerossol situar-se-á num intervalo entre 100 pg e 10 mg. A administração pode ser realizada em várias tomas diárias, por exemplo, 2, 3, 4 ou 8 tomas, com 1, 2 ou 3 doses em cada toma.
Uma dose eficaz de um composto de fórmula (I), ou seus derivados conforme supra definidos, pode ser usada para produzir um medicamento, juntamente com auxiliares, veículos e aditivos farmaceuticamente aceitáveis convencionais.
Tal terapia inclui múltiplas escolhas: por exemplo, a administração de dois compostos compatíveis simultaneamente numa dose única ou a administração individual de cada composto em tomas separadas, ou, se necessário, no mesmo intervalo de tempo ou separadamente, de forma a maximizar o efeito benéfico ou minimizar os potenciais efeitos secundários dos fármacos, de acordo com os princípios de farmacologia conhecidos. A expressão "farmaceuticamente aceitável" indica que a substância ou composição deve ser quimicamente e/ou toxicologicamente compatível com os restantes ingredientes -27- que fazem parte da formulação, e/ou com o mamífero a tratar com a mesma.
Os presentes compostos são úteis como fármacos destinados ao tratamento de várias condições nas quais é indicado o uso de um antagonista do receptor da 5-HT6, tais como no tratamento de perturbações do sistema nervoso central, tais como a psicose, esquizofrenia, depressão maníaca, depressão, perturbações neurológicas, perturbações da memória, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, doença de Alzheimer, hiperactividade com déficit de atenção (ADHD) e doença de Huntington. 0 termo "esquizofrenia" refere-se à esquizofrenia, perturbação esquizofreniforme e perturbação psicótica, em que o termo "psicótica" se refere a delírios, alucinações proeminentes, discurso desorganizado ou comportamento desorganizado ou catatónico. Veja-se Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder, 4.a edição, American Psychiatric Association, Washington D.C.
Os termos "para tratar", "tratar" ou "tratamento" englobam todos os significados como preventivo, profilático e paliativo.
Uma "dose terapeuticamente eficaz" é definida como "uma quantidade de um composto da presente invenção que (i) trata ou previne uma determinada doença, condição ou perturbação, (ii) atenua, alivia ou elimina um ou mais sintomas de uma determinada doença, condição ou perturbação, ou (iii) previne ou retarda o aparecimento de um ou mais sintomas de uma determinada doença, condição ou perturbação descrita." A dose dos compostos activos pode variar, dependendo de factores como a via de administração, idade e peso do paciente, natureza e severidade da doença a tratar, e outros factores idênticos. Assim, qualquer referência a uma dose farmaceuticamente eficaz dos compostos de fórmula -28- geral (I) diz respeito aos factores supra mencionados. Uma dose proposta dos compostos activos da presente invenção, para administração oral, parentérica, nasal ou bucal, para um ser humano adulto comum, para o tratamento das condições supra referidas, situa-se entre 0,1 mg e 200 mg de ingrediente activo por dose unitária, que poderá ser administrada, por exemplo, 1 a 4 vezes por dia.
Com fins ilustrativos, o esquema de reacção apresentado proporciona potenciais vias para a síntese dos compostos da presente invenção, bem como substâncias intermédias essenciais. Para uma descrição minuciosa dos passos da reacção, veja-se a secção dos Exemplos. Os conhecedores da arte saberão que poderão ser usadas outras vias sintéticas para sintetizar os compostos da invenção, embora sejam descritos e discutidos nas figuras materiais de base e reagentes específicos, outros materiais de base e reagentes podem ser facilmente substituídos para proporcionar uma série de derivados e/ou condições de reacção. Além disso, muitos dos compostos preparados através dos métodos infra descritos podem ser adicionalmente modificados à luz da presente descrição usando procedimentos convencionais.
Os reagentes comerciais foram utilizados sem demais purificação. A temperatura ambiente refere-se a uma temperatura entre os 25°C e os 30°C. Os pontos de fusão não são corrigidos. Foram registados espectros por infravermelhos usando KBr e no estado sólido. Excepto se indicado em contrário, todos os espectros de massa foram registados usando condições ESI. Foram registados espectros de 1H RMN a 300 MHz, com um instrumento Bruker. Utilizou-se clorofórmio deuterado (99,8% D) como solvente. Usou-se TMS como referência interna. Os valores de desvio químico são expressos e registados em partes por milhão (valores δ) . São usadas as seguintes abreviaturas para a multiplicidade dos sinais da RMN: s = singuleto, bs = singuleto largo, d = -29- dupleto, t = tripleto, q = quarteto , qui = quinteto, h = hepteto, dd = dupleto duplo, dt = tripleto duplo, tt = tripleto de tripletos, m = multipleto. A RMN e massa foram corrigidas quanto aos picos de background. As rotações especificas foram medidas à temperatura ambiente usando sódio D (589 nm). A cromatografia refere-se a cromatografia de coluna realizada usando malha de 60-120 de silica gel e executada sob pressão de azoto (cromatografia flash).
As seguintes Descrições e Exemplos ilustram a preparação dos compostos da presente invenção.
Descrição 1: cloreto 3-nitrobenzenossulfonil (Dl)
Colocou-se ácido clorossulfónico (475 g) num balão de fundo redondo de 1 litro, com três tubuladoras equipado com um tubo de guarda e um funil para adição de líquidos. O ácido clorossulfónico foi arrefecido em banho de gelo até uma temperatura situada entre os 5°C e os 10°C. Adicionou-se lentamente nitrobenzeno ao ácido, a uma tal velocidade que a temperatura é mantida abaixo dos 10°C. A temperatura da mistura de reacção é elevada até aos 25°C e posteriormente, aqueceu-se lentamente em banho de óleo até uma temperatura entre os 80°C e os 85°C. Agitou-se a mistura de reacção a uma temperatura entre os 80°C e os 85°C durante 3 horas. Após a conclusão da reacção (CCF), arrefeceu-se a mistura de reacção até aos 10 °C e verteu-se para uma mistura de gelo e água, agitando-se e mantendo a temperatura abaixo dos 10°C; a lama resultante é, então, filtrada por um funil de Buchner. Lavou-se o bolo sólido do funil com 500 ml de água. Secou-se o bolo sólido resultante sob pentóxido de fósforo num dissecador, obtendo-se o produto Dl sob a forma de sólido branco. -30-
Descrição 2: 1-(3-nitro)benzenossulfonilindolo (D2) A uma solução de indolo (17,09 mmoles, 2,0 g) em 20 ml de 1,2-dicloroetano num balão de fundo redondo de 100 ml com três tubuladoras adicionou-se (34,19 mmoles, 3,45 g) de trietilamina a 25°C. À mistura supra adicionou-se uma solução de cloreto 3-nitrobenzenosulfonil (25,64 mmoles, 5,68 g) em 25 ml de diclorometano, mantendo a temperatura abaixo dos 10"C. Após a conclusão da reacção (CCF), verteu-se a mistura de reacção para uma mistura de gelo e água, agitando-se, e a mistura resultante foi extraida com acetato de etilo (2 x 30 ml) . Os extractos de acetato de etilo foram lavados com água, salmoura e secos sob sulfato de magnésio anidro. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida, obtendo-se 5,4 g de um óleo bruto espesso. Este composto foi purificado em coluna usando sílica ácida e n-hexano, originando 40% de etilacetatorn-hexano como eluente.
Descrição 3: 1-(3-aminobenzenossulfonil)indolo (D3) A uma solução de 1-(3-nitrobenzenossulfonil)indolo (6,62 mmoles, 2,0 g) em 10 ml de etanol num balão de fundo redondo de 50 ml com três tubuladoras adicionou-se (33,11 mmoles, 1,85 g) de pó de ferro a 25°C. À mistura supra adicionou-se 2 ml de água e 1 a 2 gotas de ácido clorídrico. Agitou-se a mistura de reacção durante 4 horas a uma temperatura entre os 75°C e os 80°C. Após a conclusão da reacção (CCF), filtrou-se a mistura de reacção com um funil de Buchner e lavou-se o resíduo com 20 ml x 2 porções de etanol quente. A camada combinada de etanol foi destilada sob vácuo, o resíduo foi embebido em 30 ml de água gelada e basificado com uma solução a 40% de hidróxido de sódio. Extraiu-se a camada aquosa com diclorometano (50 -31- ml x 3) . Os extractos combinados de diclorometano foram lavados com água, salmoura e secos sob sulfato de magnésio anidro. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida, obtendo-se 2,4 g de um óleo bruto espesso. Este composto foi purificado em coluna usando silica neutra e n-hexano, dando origem a 40% de etilacetato:n-hexano como eluente.
Descrição 4: N-acetil-2-anisidina
Colocou-se ortoanisidina (0,67 moles, 82 g) num balão de fundo redondo de 1 litro, equipado com um funil para adição de líquidos e um tubo de guarda; adicionou-se trietilamina (1,0 mol, 100 g) de uma só vez. Arrefeceu-se a mistura supra até uma temperatura entre os 0°C e os 5°C e adicionou-se, gota a gota, cloreto de acetilo, mantendo a temperatura abaixo dos 10°C. Após a adição de cloreto de acetilo, removeu-se o arrefecimento e a mistura de reacção foi agitada a uma temperatura entre os 25 °C e os 28 °C durante 3 horas. Após a conclusão da reacção (CCF), a mistura de reacção foi vertida em água gelada, e extraiu-se a camada aquosa com diclorometano (2 x 300 ml). Os extractos combinados de diclorometano foram lavados com água, salmoura e secos sob sulfato de magnésio anidro. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida, obtendo-se um sólido de 96,5 g.
Descrição 5: cloreto acetamido-4-metoxibenzenossulfonil
Colocou-se ácido clorossulfónico (475 g) num balão de fundo redondo de três tubuladoras, equipado com um tubo de guarda, e arrefeceu-se até uma temperatura de 10°C. Adicionou-se 2-metoxi acetanilida (95 g) em pequenas porções, mantendo a temperatura abaixo dos 10°C. Após a adição completa de 2-metoxi acetanilida, removeu-se o -32- arrefecimento e a temperatura da reacção foi elevada até aos 25°C. Agitou-se a mistura de reacção a 25°C durante mais 24 horas. Após a conclusão da reacção (CCF), a mistura de reacção foi vertida em água gelada, e a lama resultante é, então, filtrada por um funil de Buchner. Lavou-se o bolo sólido do funil com 500 ml de água e secou-se o bolo sólido resultante sob pentóxido de fósforo num dissecador, obtendo-se 114,5 gramas de um sólido branco.
Descrição 6: 1-(3-acetamido-4-metoari)benzenossulfonil indolo
Colocou-se indolo (17,09 mmoles, 2,0 g) num balão de fundo redondo de 100 ml e com três tubuladoras, juntamente com N,N-dimetilformamida (20 ml). A solução supra adicionou-se lentamente a uma suspensão de hidreto de sódio (25,64 mmoles, 1,02 g) em DMF, mantendo-se a temperatura abaixo dos 10 "C. Agitou-se a mistura de reacção durante 1 hora, a 25°C. A esta solução bem agitada adicionou-se lentamente cloreto 3-(N-acetil)-4-metoxibenzenossulfonil (22,22 mmoles, 5,86 g) a uma tal velocidade que a temperatura é mantida abaixo dos 10°C. Agitou-se a mistura de reacção por mais 2 horas. Após a conclusão da reacção (CCF), verteu-se a mistura de reacção em 100 g de água gelada, agitando-se e extraiu-se a mistura resultante com acetato de etilo (2 x 30 ml) . Os extractos combinados de acetato de etilo foram depois lavados com água, salmoura e secos sob sulfato de magnésio anidro. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida, obtendo-se 6,52 g de um óleo bruto espesso.
Descrição 7: 1-(3-amino-4-metoxi)benzenossulfonil indolo
Colocou-se 1-(3-acetilamino)benzenossulfonil-lH-indolo (18,95 mmoles, 6,52 g) num balão de fundo redondo de 50 ml, -33- com 15 ml de etanol. Aqueceu-se a solução supra em banho de óleo até uma temperatura entre os 50 °C e os 55 °C, e adicionou-se, gota a gota, ácido clorídrico (47,38 mmoles, 5,76 g, 30% de pureza). Refluxou-se a mistura de reacção a uma temperatura situada entre os 80 °C e os 85°C durante 3 horas. Após a conclusão da reacção (CCF), verteu-se a mistura de reacção em 60 g de água gelada, basificada com uma solução a 20% de NaOH, e extraiu-se a mistura resultante com acetato de etilo (2 x 60 ml) . Os extractos combinados de acetato de etilo foram depois lavados com água, salmoura e secos sob sulfato de magnésio anidro. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida, obtendo-se um óleo bruto espesso. Este composto foi purificado em coluna usando sílica gel com acetato de etilo e n-hexano (5 a 30%) como eluentes, dando origem a 3,2 gramas de um sólido branco.
Descrição 8: N-acetil-2-toluidina
Colocou-se orto-toluidina (0,75 moles, 80 g) num balão de fundo redondo de 1 litro, equipado com um funil para adição de líquidos e um tubo de guarda. Adicionou-se trietilamina (1,13 moles, 113,77 g) de uma só vez. Arrefeceu-se a mistura supra até uma temperatura entre os 0°C e os 5°C e adicionou-se, gota a gota, cloreto de acetilo, mantendo a temperatura abaixo dos 10"C. Após a adição de cloreto de acetilo, removeu-se o arrefecimento e a mistura de reacção foi agitada a uma temperatura entre os 25"C e os 28 °C durante 3 horas. Após a conclusão da reacção (CCF), a mistura de reacção foi vertida em 500 g de água gelada, e extraiu-se a camada aquosa com diclorometano (2 x 300 ml). Os extractos combinados de diclorometano foram lavados com água, salmoura e secos sob sulfato de magnésio anidro. Os -34- voláteis foram removidos sob pressão reduzida, obtendo-se um sólido de 113,6 g.
Descrição 9: cloreto 3-acetamido-4-metilbenzenossulfónico
Colocou-se ácido clorossulfónico (500 g) num balão de fundo redondo de três tubuladoras, equipado com um tubo de guarda, e arrefeceu-se até uma temperatura de 10°C. Adicionou-se N-acetil-2-toluidina (100 g) em pequenas porções, mantendo a temperatura abaixo dos 10°C. Após a adição completa de 2-metoxi acetanilida, removeu-se o arrefecimento e a temperatura da reacção foi elevada até aos 25°C. Agitou-se a mistura de reacção a 25°C durante mais 24 horas. Após a conclusão da reacção (CCF), a mistura de reacção foi vertida em água gelada, e a lama resultante é, então, filtrada por um funil de Buchner. Lavou-se o bolo sólido do funil com 500 ml de água e secou-se o bolo sólido resultante sob pentóxido de fósforo num dissecador, obtendo-se 113,5 gramas de um sólido branco. Concluiu-se que este continha uma mistura de dois isómeros, facto confirmado por RMN e CLAR (cromatografia liquida de alta resolução); no entanto, obteve-se o isómero desejado por cristalização parcial, usando benzeno e usou-se este para demais experiências, após cuidadosa caracterização.
Descrição 10: 1-(3-acetamido-4-metil)benzenossul£onil indolo
Colocou-se indolo (17,09 mmoles, 2,0 g) num balão de fundo redondo de 100 ml e com três tubuladoras, juntamente com N,N-dimetilformamida (20 ml). A solução supra adicionou-se lentamente a uma suspensão de hidreto de sódio (25,64 mmoles, 1,02 g) em DMF, mantendo-se a temperatura abaixo dos 10°C. Agitou-se a mistura de reacção durante 1 hora, a -35- 25°C. A esta solução bem agitada adicionou-se lentamente cloreto 3-(N-acetil)-4-metoxibenzenossulfonil (22,22 mmoles, 5,86 g) mantendo a temperatura abaixo dos 10°C. Agitou-se a mistura de reacção por mais 2 horas. Após a conclusão da reacção (CCF), verteu-se a mistura de reacção em água gelada, agitando-se e extraiu-se a mistura resultante com acetato de etilo (2 x 30 ml) . Os extractos combinados de acetato de etilo foram depois lavados com água, salmoura e secos sob sulfato de magnésio anidro. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida, obtendo-se 5,8 g de um óleo bruto espesso. Este composto foi purificado em coluna usando sílica gel com acetato de etilo e n-hexano (5 a 50%) como eluentes, dando origem a 1,3 gramas de um sólido viscoso.
Descrição 11: 1-(3-amino-4-metil)benzenossulfonil indolo
Colocou-se 1-(3-(N-acetamido)-4-metil)benzenossulfonil-lH-indolo (3,96 mmoles, 1,3 g) num balão de fundo redondo de 50 ml, com 3 ml de etanol. Aqueceu-se a solução supra em banho de óleo até uma temperatura entre os 50°C e os 55°C, e adicionou-se, gota a gota, ácido clorídrico (9,9 mmoles, 1,21 g, 30% de pureza). Refluxou-se a mistura de reacção a uma temperatura situada entre os 80 °C e os 85°C durante 3 horas. Após a conclusão da reacção (CCF), verteu-se a mistura de reacção em água gelada, basificada com uma solução a 40% de NaOH, e extraiu-se a mistura resultante com acetato de etilo (2 x 60 ml) . Os extractos combinados de acetato de etilo foram depois lavados com água, salmoura e secos sob sulfato de magnésio anidro. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida, obtendo-se 1,5 g de um óleo bruto espesso. -36-
Exemplo 1: 1-[3-(l-metilpiperidin-4- ±1)amino]benzenossulfonil-lH-indolo À solução de 1-(3-aminobenzenossulfonil)índole (4,49 mmoles, 1,0 g) em 20 ml de ácido acético adicionou-se N-metil-4-piperidona (8,99 mmoles, 1,01 g) e sulfato de sódio (44,98 mmoles, 6,388 g) a 10°C. A mistura de reacção foi agitada a 25 °C durante 1 hora. Uma hora depois, triacetoxiborohidreto de sódio (13,47 mmoles, 3,3 g) em pequenas doses, num período de 30 minutos, após a adição completa de triacetoxiborohidreto de sódio, a reacção é agitada a 250°C durante 24 horas. Após a conclusão da reacção (CCF), verteu-se a mistura de reacção numa mistura de água gelada, basificada com uma solução a 20% de NaOH, e extraiu-se a mistura resultante com acetato de etilo (2 x 60 ml) . Os extractos combinados de acetato de etilo foram depois lavados com água, salmoura e secos sob sulfato de magnésio anidro. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida, obtendo-se um óleo bruto espesso. O composto foi purificado em coluna usando sílica gel com acetato de etilo e trietilamina (0,2 a 1,0%) como eluentes, dando origem a 494 mg de um sólido cristalino. Espectros IV (cm-1): 1129,
Exemplo 2: 1- [3-(l-metilpiperidin-4- 1172 , 1600, 2940, 3406, Massa (m/z) 370,3 (M+H)+ . 1 f H-RMN (δ, ppm) : 1,40-1,46 (2H, m) , 1,89-1 ,93 (2H, m) , 2 ,07 -2,12 (2H, m) , 2,30 (3H, s) , 2,76· -2,79 (2 H , d, J= 11, 48 Hz) , 3,17 -3,19 (1H, m), 3 , 77-: 3,79 ( :ih, d, J= 7,76 Hz) , 6 , 64 -6, 65 (2H, m) , vo CJó 1 LO oh vo (1H, t, J: = 1,96 e 1,84 Hz) , 7 ,12 -7,13 (2H, m), 7,22-7,32 (2H, m) , 7,52-7, ,54 (2H, m) , 7 , 99 -8,01 (1H, d, J= = 8,28 Hz). i1)amino]benzenossulfonil-5-me toxindolo -37-
Usando um procedimento idêntico àquele descrito no Exemplo 1 e algumas variações não relevantes, preparou-se o derivado supra. Espectros IV (cm-1) : 1145, 1225, 1336, 3374; Massa (m/z): 400,4 (M+H)+; 1H-RMN (δ, ppm): 1,39-1,48 (2H, m) , 1,90-1, 97 (2H, m) , 2,09-2,17 (2H, m) , 2,32 (3H, s), 2,79-2,82 (2H, m), 3,18-3,2 (1H, m), 3,75-3,77 (1H, d, J= 7,74 Hz), 3,81 (3H, s), 6,57-6,58 (1H, d, J= 3,66 Hz), 6,61-6,66 (1H, m) , 6, 90-6, 93 (2H, m) , 6, 97-6, 979 (1H, d, J= 2,416 Hz), 7,098-7,18 (2H, m), 7,482-7,491 (1H, d, J= 3,65 Hz), 7,881-7,9 (1H, d, J= 9,1 Hz).
Exemplo 3: 1-[3-(l-metilpiperidin-4- i1)amino]benzenos sulfonil-5-isopropoindolo
Usando um procedimento idêntico àquele descrito no Exemplo 1 e algumas variações não relevantes, preparou-se o derivado supra. Espectros IV (cm-1) : 1147, 1455, 1601, 2936, 3403; Massa (m/z): 428,4 (M+H)+; 1H-RMN (δ, ppm): 1,31-1,33 (d, 6H, J= 6,07 Hz), 1,41-1,47 (2H, m), 1,9-1,93 (2H, d, J= 12,06 Hz), 2,08-2,14 (2H, m) , 2,31 (3H, s) , 2,79-2,81 (2H, d, J= 111,32 Hz), 3,18-3,2 (1H, m) , 3,7 6- 3,78 (1H, d, J= 7,71 Hz), 4,48-4,52 (q, 1H), 6,55-6,55 (1H, d, J= 3,58 Hz), 6, 63-6, 66 (1H, dd) , 6,88-6,91 (1H, d, J= 2,43, 2,4 e 9,0 Hz), 6,92-6,92 (1H, t, J= 1,82 e 1,62 Hz), 6,97-6,98 (1H, d, J= 2,34 Hz), 7,07-7,18 (2H, m), 7,46-7,47 (1H, d, J= 3,6 Hz), 7,86-7,88 (1H, d, J= 9,03 Hz).
Exemplo 4: 1-[3-(l-metilpiperidin-4- il)amino]benzenossulfonil-5-bromoindolo
Usando um procedimento idêntico àquele descrito no Exemplo 1 e algumas variações não relevantes, preparou-se o derivado supra. Espectros IV (cm-1): 1129, 1600, 2936, 3254; Massa (m/z): 448, 450 (M+H)+; 1H-RMN (δ, ppm): 1,42- -38- 1, 47 (2H, m) , 1 ,89-1,93 (2H, m) , 2, , 08-2,14 (2H, m) , 2, 79- 2, 82 (2H, d, J= = 11,52 Hz), 3,17-3 ,19 (1H , m) , 3, 79-3 ,81 (1H, d, J= = 7, 84 Hz), 6, 58-6, 59 (1H, d, J= 3,64 Hz) , 6, 65- 6, 69 (1H, dd) t 6,89-6, 9 (1H, t, J= 2,08 e 2,0 Hz) , 7, 65- 7, 11 (1H, m), 7 ,15-7,18 (1H, t, J= 8,0 e 7,92 Hz) , 7, 38- 7, 41 (1H, dd, J= = 1,92 e 8,8 Hz) , 7, 52-7,53 (1H, d, J= 3 , 68 Hz ), 7, 66- -7,67 (1H, d, J= 1 ,88 Hz) , 7,87- 7,89 (1H , d, J= 8,8 Hz).
Exemplo 5: 1-[3-(l-metilpiperidin-4- il)amino]benzenossulfonil-5-cloroindolo
Usando um procedimento idêntico àquele descrito no Exemplo 1 e algumas variações não relevantes, preparou-se o derivado supra. Espectros IV (cm"1): 1130, 1367, 1600, 2939, 3255; Massa (m/z): 404,3, 406,3 (M+H)+; 1H-RMN (δ, ppm) : 1,39-1,48 (2H, m) , 1,89-1,92 (2H, d, J= 12,2 Hz), 2,08-2,14 (2H, m), 2,31 (3H, s) , 2,79-2,82 (2H, d, J= 11,6 Hz), 3,17-3,18 (1H, m) , 3,79-3,81 (1H, d, J= 6,88 Hz), 6,58-6, 59 (1H, d, J= 3,72 Hz), 6, 67-6, 68 (1H, d, J= 2,2
Hz), 6,9-6,91 (1H, t, J= 2,0 e 1,76 Hz), 7,07-7,19 (2H, m), 7,24-7,27 (1H, dd, J= 2,0 e 8,8 Hz), 7,5-7,5 (1H, d, J= 1,96 Hz), 7,54-7,55 (1H, d, J= 3,64 Hz), 7,91-7,94 (1H, d, J= 8,84 Hz) .
Exemplo 6: 1-[3-(l-metilpiperidin-4- il)amino]benzenossulfonil-5-fluoroindolo
Usando um procedimento idêntico àquele descrito no Exemplo 1 e algumas variações não relevantes, preparou-se o derivado supra. Espectros IV (cm-1): 1139, 1363, 1693, 2933, 3265; Massa (m/z): 388,3 (M+H)+; 1H-RMN (δ, ppm): 1,38-1,47 (2H, m), 1, 89-1,93 (2H, m), 2,07-2,12 (2H, m) , 2,3 (3H, s), 2,77-2,8 (2H, d, J= 11,52 Hz), 3,17-3,22 (1H, -39- m) , 3,8-3,82 (1H, d, J= 7,82 Hz), 6,6-6,61 (1H, d, J= 3,97 Hz), 6,65-6,69 (1H, d), 6,91-6,92 (1H, t, J= 2 Hz), 7,09-7,19 (4H, m), 7,56-7,57 (1H, d, J= 3,65 Hz), 7,92-7, 96 (1H, m) .
Exemplo 7: 1-[3-(l-metilpiperidin-4- il)amino]benzenossulfonil-4-cloroindolo
Usando um procedimento idêntico àquele descrito no Exemplo 1 e algumas variações não relevantes, preparou-se o derivado supra. Espectros IV (cm-1): 1135, 1475, 1600, 2935, 3252; Massa (m/z) : 404,3, 406, 3 (M+H)+; 1H-RMN (δ, ppm) : 1,38-1,47 (2H, m) , 1,9-1,93 (2H, m) , 2,09-2,17 (2H, m) , 2,32 (3H, s), 2,77-2,8 (1H, d, J= 11,6 Hz), 3,15-3,22 (1H, m), 3,79-3,81 (1H, d, J= 7,76 Hz), 6,66-6,68 (1H, dd, J= 1,64, 1,56 e 8,0 Hz), 6,77-6,77 (1H, d, J= 3,64 Hz), 6,92-6, 93 (1H, t, J= 1,96 e 1,88 Hz), 7,09-7,23 (4H, m) , 7,58-7,59 (1H, d, J= 3,72 Hz), 7,88-7,93 (1H, m).
Exemplo 8: 1-[3-(l-metilpiperidin-4- il)amino]benzenossulfonll-6-cloroindolo
Usando um procedimento idêntico àquele descrito no Exemplo 1 e algumas variações não relevantes, preparou-se o derivado supra. Espectros IV (cm-1): 1128, 1176, 1510, 1601, 3415; Massa (m/z): 404,3, 406,3 (M+H)+; 1H-RMN (δ, ppm): 1,41-1,49 (2H, m) , 1, 92-1, 96 (2H, m) , 2,11-2,16 (2H, m), 2,31 (3H, s), 2,79-2,82 (2H, d, J= 11,48 Hz), 3,21-3,23 (1H, m), 3,83-3,85 (1H, d, J= 7,68 Hz), 6,6-6,61 (1H, d, J= 3,6 Hz), 6, 65-6, 69 (1H, dd) , 6, 97-6, 98 (1H, t, J= 2,04 e 1,92 Hz), 7,08-7,22 (3H, m) , 7,42-7,44 (1H, d, J= 8,36 Hz), 7,51-7,52 (1H, d, J= 3,68 Hz), 8,03-8,03 (1H, d, J= 1,24 Hz) . -40-
Exemplo 9: 1-[3-(l-metilpiperidin-4-il)amino-4- metil]benzenossulfonilindolo
Usando um procedimento idêntico àquele descrito no Exemplo 1 e algumas variações não relevantes, preparou-se o derivado supra. Espectros IV (cm-1) : 1133, 1170, 1365, 1516, 2933, 3428; Massa (m/z): 384,3 (M+H)+; 1H-RMN (δ, ppm) : 1,36-1,45 (2H, m) , 1, 88-1,92 (2H, m) , 2,04 (3H, s) , 2,11-2,11 (2H, t, J= 11,0 e 10,32), 2,32 (3H, s), 2,76-2,79 (2H, d, J= 11,28 Hz), 3,19-3,28 (1H, m) , 3,48-3,5 (1H, d, J= 7,36 Hz), 6,62-6,63 (1H, d, J= 3,76 Hz), 6,90-6,91 (1H, d, J= 1,72 Hz), 7,03-7,05 (1H, d, J= 7,84 Hz), 7,08-7,12 (1H, dd) , 7,18-7,31 (2H, m) , 7,5-7,55 (2H, m) , 8,01-8,03 (1H, d, J= 8,32 Hz).
Exemplo 10: 1-[3-(l-metilpiperidin-4-il)amino-4- metil]benzenossulfonil-5-metoxindolo
Usando um procedimento idêntico àquele descrito no Exemplo 1 e algumas variações não relevantes, preparou-se o derivado supra. Espectros IV (cm-1): 1147, 1364, 1467, 1928, 3412; Massa (m/z): 414,4 (M+H)+; 1H-RMN (ppm): 1,42- 1.48 (2H, m) , 1,88-1, 92 (2H, m) , 2,04 (3H, s) , 2,1-2,17 (2H, m) , 2,35 (3H, s) , 2,81-2,84 (2H, t, J= 10 Hz), 3,19- 3,28 (2H, m) , 3, 47-3,52 (1H, m) , 3,81 (3H, s) , 6,55-6,56 (1H, dd, J= 2,52, 2,48 e 9,02 Hz), 6, 96-6, 96 (1H, d, J= 2.48 Hz), 7,02-7,04 (1H, d, J= 7,88 Hz), 7,066-7,09 (1H, dd, J= 1,68, 1,72 e 7,82 Hz), 7, 477-7, 486 (1H, d, J= 3,6 Hz), 7,9-7,92 (1H, d, J= 8,96 Hz).
Exemplo 11: 1-[3-(l-metilpiperidin-4-il)amino-4- metil]benzenossulfonil-5-propoxindolo -41 -
Usando um procedimento idêntico àquele descrito no Exemplo 1 e algumas variações não relevantes, preparou-se o derivado supra. Massa (m/z): 443 (M+H)+
Exemplo 12: 1-[3-(l-metilpiperidin-4-il)amino-4- metil]benzenossulfonil-5-bromoindolo
Usando um procedimento idêntico àquele descrito no Exemplo 1 e algumas variações não relevantes, preparou-se o derivado supra. Espectros IV (cm-1) : 1129, 1368, 1439, 1680, 2936, 3419; Massa (m/z): 462,2, 464,2 (M+H)+; 1H-RMN (ppm) : 1,38-1,49 (2H, m) , 1,84-1,92 (2H, m), 2,05 (3H, s), 2,14-2,17 (2H, m) , 2,34 (3H, s) , 2,8-2,84 (2H, m) , 3,16- 3,22 (1H, m), 3,49-3,55 (1H, m), 6,57-6,57 (1H, d, J= 3,53 Hz), 6, 83-6, 84 (1H, d, J= 1,26 Hz), 7,04-7,07 (2H, m) , 7,37-7,4 (1H, dd, J= 1,92 e 8,8 Hz), 7,52-7,53 (1H, d, J= 3,64 Hz), 7,65-7,66 (1H, d, J= 1,87 Hz), 7,89-7,92 (1H, d, J= 8,8 Hz).
Exemplo 13: 1-[3-(l-metilpiperidin-4-il)amino-4- metil]benzenossulfonil-5-cloroindolo
Usando um procedimento idêntico àquele descrito no Exemplo 1 e algumas variações não relevantes, preparou-se o derivado supra. Massa (m/z): 419 (M+H)+, 421 (M+H)+
Exemplo 14: 1-[3-(l-metilpiperidin-4-il)amino-4- metil]benzenossulfonil-5-fluoroindolo
Usando um procedimento idêntico àquele descrito no Exemplo 1 e algumas variações não relevantes, preparou-se o derivado supra. Espectros IV (cm-1): 1138, 1170, 1367, 1459, 2940, 3422; Massa (m/z): 402,3 (M+H)+; 1H-RMN (ppm): 1,39-1,46 (2H, m) , 1,88-1,91 (2H, m), 2,05 (3H, s), 2,11- -42- 2,16 (2Η, m) , 2,33 (3Η, s) , 2,78-2,8 (2Η, d, J= 11,1 Hz), 3,17-3,28 (1H, m), 3,51-3,52 (1H, d, J= 7,1 Hz), 6,58-6,59 (1H, d, J= 3,68 Hz), 6, 83-6, 87 (1H, m), 6,98-7,1 (3H, m) , 7,15-7,18 (1H, dd, J= 2,5 e 8,77 Hz), 7,56-7,56 (1H, d, J= 3,61 Hz), 7,94-7,98 (1H, d, J= 4,65, 4,39 e 9,06 Hz).
Exemplo 15: 1-[3-(l-metilpiperidin-4-il)amino-4- metil]benzenossulfonil-4-cloroindolo
Usando um procedimento idêntico àquele descrito no Exemplo 1 e algumas variações não relevantes, preparou-se o derivado supra. Massa (m/z): 419 (M+H)+, 421 (M+H)+
Exemplo 16: 1-[3-(l-metilpiperidin-4-il)amino-4- metil]benzenossulfonil-6-cloroindolo
Usando um procedimento idêntico àquele descrito no Exemplo 1 e algumas variações não relevantes, preparou-se o derivado supra. Massa (m/z): 419 (M+H)+, 421 (M+H)+
Exemplo 17: 1-[3-(l-metilpiperidin-4-il) amino-4- metil]benzenossulfonil-lH-indolo
Usando um procedimento idêntico àquele descrito no Exemplo 1 e algumas variações não relevantes, preparou-se o derivado supra. Espectros IV (cm-1): 1130, 1165, 1525, 2937, 3412; Massa (m/z): 398,4 (M+H)+; 1H-RMN (δ ppm) : 1,35-1,45 (2H, m) , 1, 86-1,89 (2H, m) , 2,08-2,14 (2H, m) , 2,31 (3H, s), 2,75-2,78 (2H, d, J= 11,36 Hz), 3,15-3,2 (1H, m) , 3,8 (3H, s), 4,2-4,22 (1H, d, J= 7,92 Hz), 6,61-6,62 (1H, d, J= 3,6 Hz), 6, 65-6, 68 (1H, d, J= 8,48 Hz), 6,86- 6,87 (1H, d, J= 2,24 Hz), 7,18-7,22 (2H, m), 7,26-7,28 (1H, m) , 7,5-7,53 (2H, m) , 8,01-8,03 (1H, d, J= 8,2 Hz). -43-
Exeinplo 18: 1-[(3-(l-metilpiperidin-4-il)amino)-4- metoxi]benzenossulfonil-5-metoxindolo
Usando um procedimento idêntico àquele descrito no Exemplo 1 e algumas variações não relevantes, preparou-se o derivado supra. Espectros IV (cm-1): 1148, 1169, 1521, 2941, 3400; Massa (m/z): 430,3 (M+H)+; 1H-RMN (δ, ppm) : 1,37-1,46 (2H, m), 1,86-1,9 (2H, m), 2,1-2,16 (2H, m), 2,33 (3H, s), 2,782-2,811 (2H, m) , 3,152-3,171 (1H, m) , 3, 808- 3815 (6H, d), 4,2-4,22 (1H, d, J= 7,91 Hz), 6,54-6,55 (1H, d, J= 3,62 Hz), 6,65-6,67 (1H, d, J= 8,47 Hz), 6,82-6,83 (1H, d, J= 2,22 Hz), 6,88-6,91 (1H, dd, J= 2,48 e 9,02 Hz), 6,95-6,96 (1H, d, J= 2,25 Hz), 7,15-7,18 (1H, dd, J= 2,25 e 8,42 Hz), 7,47-7,48 (1H, d, J= 3,59 Hz), 7,9-7,92 (1H, d, J= 8,96 Hz).
Exemplo 19: l-[(3-(l-metilpiperidin-4-il)amino)-4- metoxi]benzenossulfon±l-5-isopropoindolo
Usando um procedimento idêntico àquele descrito no Exemplo 1 e algumas variações não relevantes, preparou-se o derivado supra. Espectros IV (cm-1) : 1147, 1454, 1519, 2937, 3403; Massa (m/z): 457,8 (M+H)+; 1H-RMN (δ, ppm): 1,31-1,32 (d, 6H, J= 6,08 Hz), 1,39-1,44 (2H, m), 1,86-1,89 (2H, m) , 2,08-2,14 (2H, m) , 2,31 (3H, s) , 2, 76-2,79 (2H, m), 3,15-3,17 (1H, m) , 3,81 (3H, s), 4,2-4,22 (1H, d, J= 7,84 Hz), 4,47-4,53 (q, 1H), 6,52-6,53 (1H, d, J= 3,6 Hz), 6, 65-6, 67 (1H, d, J= 8,52 Hz), 6, 83-6, 84 (1H, d, J= 2,2
Hz), 6,86-6,89 (1H, dd, J= 2,44 e 8,98 Hz), 6,95-6,96 (1H, d, J= 2,4 Hz), 7,16-7,18 (1H, dd, J= 2,24 e 8,4 Hz), 7,46- 7,47 (1H, d, J= 3,6 Hz), 7,88-7,9 (1H, d, J= 9,0 Hz). -44-
Exemplo 20: 1-[(3-(l-metilpiperidin-4-il)amino)-4- metoxi]benzenossulfonil-5-bromoindolo
Usando um procedimento idêntico àquele descrito no Exemplo 1 e algumas variações não relevantes, preparou-se o derivado supra. 1H-RMN (δ, ppm) : 1,39-1,45 (2H, m) , 1,84 — 1,88 (2H, m) , 2,07-2,13 (2H, m) , 2,32 (3H, s) , 2,77-2,83 (2H, m), 3,13-3,15 (1H, m), 3,81 (3H, s), 4,24-4,26 (1H, d, J= 7,88 Hz), 6,55-6,55 (1H, d, J= 3,76 Hz), 6,66-6,68 (1H, d, J= 8,44 Hz), 6,79-6,8 (1H, d, J= 2,24 Hz), 7,16-7,19 (1H, dd, J= 2,28 e 8,4 Hz), 7,36-7,39 (1H, dd, J= 1,92 e 8,8 Hz), 7,52-7,53 (1H, d, J= 3,68 Hz), 7,64-7,64 (1H, d, J= 1,88 Hz), 7,89-7,92 (1H, d, J= 8,84 Hz).
Exemplo 21: 1-[(3-(l-metilpiperidin-4-il)amino)-4- metoxi]benzenossulfonil-5-cloroindolo
Usando um procedimento idêntico àquele descrito no Exemplo 1 e algumas variações não relevantes, preparou-se o derivado supra. Espectros IV (cm"1) : 1129, 1166, 1519,
2940, 3418; Massa (m/z): 434,4 (M+H)+, 436,4 (M+2)+, 1H-RMN (δ, ppm): 1,38-1,44 (2H, m), 1,85-1,89 (2H, d), 2,09-2,15 (2H, m) , 2,33 (3H, s) , 2,79-2,81 (2H, m) , 3,09-3,20 (1H, m), 3,82 (3H, s), 4,23-4,25 (1H, d, J= 7,84 Hz), 6,55-6,56 (1H, m), 6,67-6,69 (1H, d, J= 8,48 Hz), 6,8-6,81 (1H, d, J= 2,28 Hz), 7,16-7,19 (1H, dd, J= 2,4, 2,32 e 8,48 Hz), 7,23- 7,26 (1H, m), 7,48-7,49 (1H, d, J= 2,04 Hz), 7,5-7,54 (1H, d, J= 3,6 Hz), 7, 94-7,96 (1H, d, J= 8,92 Hz).
Exemplo 22: 1-[(3-(l-metilpiperidin-4-il)amino)-4- metoxi]benzenossulfonil-5-fluoroindolo
Usando um procedimento idêntico àquele descrito no Exemplo 1 e algumas variações não relevantes, preparou-se o -45- derivado supra. Espectros IV (cm : 1147, 1167, 1518, 2942, 3395; Massa (m/z) : 418,5 (M+H)\ ^-RMN (δ, ppm) : 1,37-1,47 (2H, m), 1,86-1,9 (2H, m) , 2,09-2,14 (2H, m) , 2,32 (3H, s), 2,77-2,8 (2H, d, J= 11,4 Hz), 3,15-3,17 (1H, m), 3,82 (3H, s), 4,23-4,25 (1H, d, J= 7,84 Hz), 6,57-6,58 (1H, d, J= 3,56 Hz), 6,67-6,69 (1H, d, J= 8,48 Hz), 6,82- 6.82 (1H, d, J= 2,28 Hz), 6, 99-7, 05 (1H, m), 7,15-7,19 (2H, m), 7,56-7,56 (1H, d, J= 3,6 Hz), 7, 94-7, 96 (1H, m) .
Exemplo 23: 1-[(3-(l-metilpiperidin-4-il)amino)-4- metoxi]benzenossulfonil-4-cloroindolo
Usando um procedimento idêntico àquele descrito no Exemplo 1 e algumas variações não relevantes, preparou-se o derivado supra. Espectros IV (cm-1): 1132, 1162, 1519, 2936, 3421; Massa (m/z): 434,3 (M+H)\ 436, 3 (M+2)\ 1H-RMN (δ, ppm): 1,37-1,47 (2H, m), 1,87-1,91 (2H, m) , 2,09-2,17 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,77-2,8 (2H, d), 3,13-3,2 (1H, m), 3.82 (3H, s), 4,24-4,26 (1H, d, J= 7,84 Hz), 6,67-6,69 (1H, d, J= 8,44 Hz), 6,74-6,75 (1H, d, J= 3,92 Hz), 6,83-6,84 (1H, d, J= 2,28 Hz), 7,18-7,22 (3H, m), 7,58-7,59 (1H, d, J= 3,76 Hz), 7,9-7,94 (1H, m).
Exemplo 24: 1-[(3-(l-metilpiperidin-4-il)amino)4- metoxi]benzenossulfonil-4-cloroindolo
Usando um procedimento idêntico àquele descrito no Exemplo 1 e algumas variações não relevantes, preparou-se o derivado supra. Espectros IV (cm-1) : 1135, 1268, 1520, 2937, 3423; Massa (m/z): 434,5, 436,5 (M+H)\ 1H-RMN (δ, ppm): 1,4-1,49 (2H, m) , 1,91-1,95 (2H, m) , 2,14-2,19 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,78-2,81 (2H, d, J= 11,2 Hz), 3,17-3,21 (1H, m), 3,83 (3H, s), 4,25-4,27 (1H, d, J= 7,72 Hz), 6,58- 6,59 (1H, d, J= 3,56 Hz), 6,66-6,71 (1H, d, J= 8,52 Hz), -46- 6,9-6,9 (1Η, d, J= 2,28 Hz), 7,17-7,2 (2H, m) , 7,41-7,43 (1H, d, J= 8,36 Hz), 7,51-7,52 (1H, d, J= 3,64 Hz), 8,05-8,06 (1H, d, J= 1,56 Hz).
Exemplo 25: 1-[3-(l-metilpiperidin-4-il)amino-4- fluoro]benzenossulfonilindolo
Usando um procedimento idêntico àquele descrito no Exemplo 1 e algumas variações não relevantes, preparou-se o derivado supra. Espectros IV (cm"1) : 1130, 1375, 1522, 2939, 3404; Massa (m/z): 388,3 (M+H)+, 1H-RMN (δ, ppm) : 1,4-1,47 (2H, m), 1,85-1,9 (2H, m) , 2,1-2,15 (2H, m) , 2,32 (3H, s), 2,77-2,79 (2H, m) , 3,13-3,22 (1H, m) , 3,92-3,95 (1H, m), 6,65-β,ββ (1H, m), 6, 92-6, 94 (1H, d, J= 8,4), 6, 95-6, 97 (1H, d, 8,44), 7,0-7,3 (1H, dd, J= 2,28 e 7,4
Hz), 7,09-7,13 (1H, m) , 7,21-7,5 (1H, td) , 7,27-7, 33 (1H, td, J= 0,64 e 7,36), 7,5-7,51 (1H, d, J= 3,68), 7,52-7,55 (1H, d, 9, 6), 7, 99-8,22 (1H, dd, J= 0,6 e 7,36).
Exemplo 26: 1-[3-(l-metilpiperidin-4- il)amino]benzenossulfonil-3-bromoindolo 1-[3-(l-metilpiperidin-4-il)amino]benzenossulfonilindolo foi sujeito a brominação usando os métodos da literatura para obter este derivado. Massa (m/z) : 449 (M+H)+, 451 (M+H)+.
Exemplo 27 : 1-[3-(l-metilpiperidin-4-il)amino-4- metoxi]benzenossulfonil-3-bromoindolo 1-[3-(l-metilpiperidin-4-il)amino-4- metoxi]benzenossulfonilindolo foi sujeito a brominação usando os métodos da literatura para obter este derivado. Massa (m/z): 479 (M+H)+, 481 (M+H)+. -47-
Exemplo 28: 1-[3-(l-metilpiperidin-4- il)amino]benzenossulfonil-3-bromo-5-fluoroindolo 1-[3-(l-metilpiperidin-4-il)amino]benzenossulfonil-5-fluoroindolo foi sujeito a brominação usando os métodos da literatura para obter este derivado. Massa (m/z): 467 (M+H)\ 469 (M+H)+.
Exemplo 29: 1-[3-(l-metilpiperidin-4- il)amino]benzenossulfonil-3-bromo-4-cloroindolo 1-[3-(l-metilpiperidin-4-il)amino]benzenossulfonil-4-cloroindolo foi sujeito a brominação usando os métodos da literatura para obter este derivado. Massa (m/z): 484 (M+H) + , 486 (M+H) +.
Exemplo 30: 1-[3-(l-metilpiperidin-4- il)metilamino]benzenossulfonilindolo
Usando um procedimento idêntico àquele descrito no Exemplo 1 e usando o material de base modificado, 1— [ 3— metilamino]benzenossulfonilindolo, e algumas variações não relevantes, preparou-se o derivado supra. Massa (m/z): 384 (M+H)+.
Exemplo 31: 1-[3-(l-metilpiperidin-4- i1)metilamino]benzenossulfonil-5-metoxi-indolo
Usando um procedimento idêntico àquele descrito no Exemplo 1 e usando o material de base modificado, l-[3- metilamino]benzenossulfonil-5-metoxindolo, e algumas variações não relevantes, preparou-se o derivado supra. Massa (m/z): 414 (M+H)+. -48-
Exemplo 32: 1-[3-(l-metilpiperidin-4- il)metilamino]benzenossulfonil-5-fluoroindolo
Usando um procedimento idêntico àquele descrito no Exemplo 1 e usando o material de base modificado, l-[3- metilamino]benzenossulfonil-5-fluoroindolo, e algumas variações não relevantes, preparou-se o derivado supra. Massa (m/z): 402 (M+H)+.
Exemplo 33: 1-[3-(l-metilpiperidin-4- il)acetamido]benzenossulfonil-5-fluoroindolo 1-[3-(l-metilpiperidin-4-il)amino]benzenossulfonil-5-fluoroindolo foi acetilado usando cloreto de acetilo e diclorometano de acordo com os métodos da literatura existente. Massa (m/z): 430 (M+H)+.
Exemplo 34: 1-[3-(l-metilpiperidin-4- il)acetamido]benzenossulfonilindolo 1-[3-(l-metilpiperidin-4-il)amino]benzenossulfonilindolo foi sujeito a acilação redutora com cloreto de acetilo de acordo com o procedimento do exemplo 33, e este foi sujeito in situ a redução usando borohidreto de sódio em ácido acético. Massa (m/z): 412 (M+H)+.
Exemplo 35: 1-[3-(l-metilpiperidin-4- il)etilamino]benzenossulfonil-5-fluoroindolo
Usando um procedimento idêntico àquele descrito no Exemplo 34 e algumas variações não relevantes, preparou-se o derivado supra. Massa (m/z): 416 (M+H)+. -49-
Exeinplo 36: 1-[3-(l-metilpiperidin-4- il)amino]benzenossulfonil-5-fluoroindolo sal cloridrato
Diluiu-se 1-[3-(l-metilpiperidin-4- il)amino]benzenossulfonil-5-fluoroindolo (Exemplo 6, 100 mg) numa quantidade minima de álcool isopropilico (IPA) e arrefeceu-se a solução. A solução saturada de ácido clorídrico (13,5%) em IPA foi lentamente adicionada a esta solução arrefecida e agitou-se. Separou-se o sal cristalino branco, que se filtrou e lavou com IPA frio.
Exemplo 37: 1-[3-(l-metilpiperidin-4-il)amino-4- metoxi]benzenossulfonil-lH-indolo sal cloridrato
Usando um procedimento idêntico àquele utilizado na preparação do Exemplo 36, preparou-se este sal do exemplo 17.
Exemplo 38: Medição da ingestão alimentar (Modelo comportamental)
Foram utilizados ratos Wistar machos (120-140 g) obtidos através do N. I. N. (National Institute of Nutrition, Hyderabad, índia). Determinou-se, da seguinte forma, o efeito crónico dos compostos de fórmula geral (I) na ingestão alimentar de ratos bem alimentados.
Os ratos foram colocados nas suas gaiolas individuais durante 28 dias. Durante este período, os ratos receberam uma dose por via oral ou intra peritoneal, com uma composição que inclui um composto de fórmula (I) ou uma composição correspondente (veículo) sem o referido composto (grupo de controlo), uma vez por dia. O rato recebe alimentos e água ad libítum. -50-
Nos dias 0, 1, 7, 14, 21 e 28, o rato recebe quantidades de alimento previamente pesadas. É medida a ingestão alimentar e o ganho de peso em regime de rotina. A literatura também inclui a descrição de um método de ingestão alimentar (Kask et al., European Journal of Pharmacology, 414, 2001, 215-224, e Turnball et al., Diabetes, vol. 51, Agosto 2002, e modificações internas). As respectivas partes das descrições são aqui incorporadas sob a forma de referência, e fazem parte da descrição.
Alguns compostos representativos demonstraram uma redução estatística significativa da ingestão alimentar, quando administrados de acordo com os métodos supra, em dosagens de 10 mg/kg ou 30 mg/kg, ou ambas.
Exemplo 39: Quadro relativo a um composto de fórmula (I)
Composto de acordo com o exemplo 1 5 mg Lactose 60 mg Celulose cristalina 25 mg Povidona K 90 5 mg Amido pré-gelatinizado 3 mg Dióxido de silício coloidal 1 mg Estearato de magnésio 1 mg Peso total por comprimido 100 mg
Os ingredientes são combinados e granulados usando um solvente como o etanol. A formulação é, depois, seca e moldada em comprimidos (contendo cerca de 20 mg de composto activo) com uma prensa de comprimidos adequada.
Exemplo 40: Composição para administração oral
Ingrediente % peso/peso Ingrediente activo 20,0% -51 -
Lactose 79,5% Estearato de magnésio 0,5%
Os ingredientes são misturados e distribuídas em cápsulas contendo cerca de 100 mg cada; uma cápsula aproxima-se à dose diária total.
Exemplo 41: Formulação líquida para administração oral
Ingrediente Quantidade Composto activo 1, 0 g Ácido fumárico 0,5 g Cloreto de sódio 2,0 g Parabeno de metilo 0,15 g Parabeno de propilo 0,05 g Açúcar granulado 25,5 g Sorbitol (solução a 70%) 12,85 g Veegum K (Vanderbilt Co.) 1,0 g Aroma 0,035 g Corantes 0, 5 g Água destilada q.s. até 100 ml
Os ingredientes são misturados para formar uma suspensão destinada a uma administração oral.
Exemplo 42: Formulação para administração parentérica
Ingrediente % peso/peso Ingrediente activo 0,25 g Cloreto de sódio q.s. para ser isotónico Água para injecção 100 ml O ingrediente activo é diluído numa parte da água para injecção. Uma quantidade suficiente de cloreto de sódio é depois adicionada com agitação, para tornar a solução -52- isotónica. A solução é preparada com a restante água para injecção, filtrada por um filtro de membrana de 0,2 mícrones e embalada sob condições de esterilização.
Exemplo 43: Formulação de supositórios
Ingrediente % peso/peso Ingrediente activo 1,0% Polietilenoglicol 1000 74,5% Polietilenoglicol 4000 24,5%
Os ingredientes são fundidos e misturados em banho de vapor, e vertidos em moldes contendo 2,5 g do peso total.
Exemplo 44: Formulação para administração tópica
Ingredientes Gramas Composto activo 0,2-2 g Span 60 2 g Tween 60 2 g Óleo mineral 5 g Petrolato 10 g Parabeno de metilo 0,15 g Parabeno de propilo 0,05 g BHA (hidroxianisole butilado) 0,01 g Água 100 ml
Todos os ingredientes, excepto a água, são combinados e aquecidos a cerca de 60°C, com agitação. Uma quantidade suficiente de água a uma temperatura de cerca de 60 °C é adicionada com agitação vigorosa para emulsionar os ingredientes, e adiciona-se água em quantidade suficiente para perfazer 100 g. -53-
Exemplo 45: Modelo de tarefa de reconhecimento de objectos
Procedeu-se à avaliação das propriedades potenciadores da cognição dos compostos da presente invenção usando um modelo de cognição animal: o modelo de tarefa de reconhecimento de objectos.
Utilizou-se ratos Wistar machos (230-280 g) obtidos através do N. I. N. (National Institute of Nutrition, Hyderabad, índia) como cobaia. Colocaram-se quatro animais em cada gaiola. Os animais foram mantidos em 20% de privação de alimentos no dia anterior e foi-lhes oferecida água ad libitum ao longo de toda a experiência, mantendo-se um ciclo de luz/escuridão de 12 horas. Os ratos também foram familiarizados com espaços individuais durante 1 hora, na ausência de quaisquer objectos.
Um grupo de 12 ratos recebeu o veiculo (1 ml/kg) por via oral e um outro conjunto de animais recebeu o composto de fórmula (I) por via oral ou intra peritoneal, uma hora antes do ensaio de familiarização (Tl) e de escolha (T2). A experiência foi realizada num espaço aberto de 50 x 50 x 50 cm em acrílico. Na fase de familiarização (Tl), colocaram-se os ratos individualmente no espaço aberto durante 3 minutos, sendo que se posicionaram dois objectos idênticos (garrafas de plástico, com 12,5 cm de altura x 5,5 cm de diâmetro) cobertas apenas por fita adesiva amarela (al e a2), em dois cantos adjacentes, a 10 cm de distância das paredes. 24 horas depois do ensaio (Tl) do teste de memória a longo prazo, colocaram-se os mesmos ratos no mesmo espaço utilizado no ensaio Tl.
Na fase de escolha (T2), os ratos puderam explorar o espaço aberto durante 3 minutos. Na presença de um objecto familiar (a3) e um objecto novo (b) (garrafa de vidro de cor âmbar [alaranjada]) com 12 cm de altura e 5 cm de diâmetro. Os objectos familiares apresentavam texturas, -54- cores e dimensões semelhantes. Durante o ensaio TI e T2, registou-se separadamente a exploração de cada objecto (definida como cheirar, lamber, mastigar ou movimento de vibrissas ao mesmo tempo que direcciona o nariz para o objecto a uma distância inferior a 1 cm) com cronómetro. 0 acto de sentar sobre um objecto não foi considerado actividade exploratória, no entanto, raramente se observou tal movimento. TI consiste no tempo total dispendido na exploração dos objectos familiares (al + a2). T2 consiste no tempo total dispendido na exploração de objectos familiares e de objectos novos (a3 + b). 0 teste de reconhecimento de foi realizado por Ennaceur, A., Delacour, J., 1998, "A new one-trial test for neurological studies of memory in rats - Behavioral data, Behav. Brain Res., 31, 47-59.
Alguns compostos representativos apresentaram efeitos positivos que indicam um aumento do reconhecimento de objectos novos, mediante um maior tempo de exploração e um maior indice de descriminação. Os dados de um dos compostos, Exemplo 6, são representados na Fig. 1.
Exemplo 34: Indução do mastigar/bocejar/alongamento através de antagonistas da 5HTeR
Utilizaram-se ratos Wistar machos com peso entre as 200 e as 250 gramas. Os ratos receberam injecções de veiculo e foram colocados em câmaras transparentes e individuais, durante 1 hora todos os dias durante 2 dias antes do teste, de forma a familiarizá-los com as câmaras de observação e com o procedimento de teste. No dia do teste, os ratos foram colocados nas câmaras de observação imediatamente após a administração do fármaco e foram observados continuamente quanto a comportamentos de bocejar, alongamento e mastigar durante 60 a 90 minutos após a -55- injecção de fármaco ou veículo. 60 minutos antes da administração do fármaco, administrou-se fisostigmina, 0,1 mg/kg, por via intra peritoneal, a todos os animais. Registou-se o número médio de bocejos, alongamentos e movimentos de mastigar em vácuo durante o período de observação de 30 minutos.
Os exemplos representativos, como o exemplo 1, exemplo 6 e exemplo 17, demonstraram um aumento de 40 a 60% destes comportamentos de bocejos, alongamentos e mastigar, comparativamente com os grupos tratados com o veículo, com doses de 1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg e 30 mg/kg. REFERÊNCIA: 1. King Μ. V., Sleight A., J., Woolley M. L. et al.
Neuropharmacology, 2004, 47, 195-204. - 56 - apresentava várias indicações visuais fora do labirinto para auxiliar a formação do mapa espacial necessário para a aprendizagem da fuga. Utilizou-se um sistema de detecção automático [Videomot 2 (5,51), TSE Systems, Alemanha]. Este programa analisa as imagens de video obtidas através de uma câmara digital e de um quadro de aquisição de imagens, que determinou a extensão das vias, a velocidade de natação e o número de entradas e duração do período de natação em cada um dos quadrantes do labirinto de água. REFERÊNCIA: 1. Yamada N., Hattoria A., Hayashi T., Nishikawa T., Fukuda H. et al., Pharmacology, Biochem and Behaviour, 2004, 78, 787-791. 2. Linder M. D., Hodges D. B., Corsa J. A. et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2003, 307 (2), 682-691.
Exemplo 36: Aparelho de evitamento passivo
Os animais foram treinados num paradigma de evitamento passivo de um só ensaio em luz/escuridão. O aparelho consistia numa câmara com 300 mm de comprimento, 260 mm de largura e 270 mm de altura, construído de acordo com designs estabelecidos. A parte dianteira e o topo são transparentes, permitindo ao investigador observar o comportamento do animal no interior do aparelho. A câmara foi dividida em dois compartimentos, separador por uma comporta central que continha uma pequena abertura com 50 mm de comprimento e 75 mm de altura, instalada perto da parte dianteira da câmara. Os compartimentos mais pequenos mediam 9 mm de largura e continham uma fonte de iluminação -57- fraca (6 V). 0 compartimento de maior dimensão media 210 mm de comprimento e não se encontrava iluminado. O piso deste compartimento escuro era constituído por uma grelha com 16 barras horizontais de aço inoxidável com 5 mm de diâmetro e com 12,5 mm de espaçamento entre si. Um gerador de corrente fornecia 0,75 mA ao piso de grelha, corrente esta que era distribuída ao longo das 16 barras a cada 0,5 segundos. Calculou-se um intervalo de resistência de 40 a 60 microohms para o grupo de controlo de ratos e calibrou-se o aparelho em conformidade. Um circuito electrónico que detectava a resistência do animal assegurava uma alimentação de corrente rigorosa através de uma variação automática da voltagem com alteração na resistência.
Procedimento experimental
Foi realizado conforme previamente descrito (Fox et al., 1995). Utilizaram-se ratos Wistar machos pesando entre 200 e 230 gramas. Os animais foram levados para o laboratório uma hora antes da experiência. No dia do treino, os animais foram colocados de frente para a parte traseira do compartimento iluminado do aparelho. O temporizador foi iniciado logo que o animal se direccionou totalmente para a parte dianteira da câmara. Registou-se a latência em entrar na câmara escura (geralmente < 20 segundos) e, imediatamente após a sua entrada no compartimento escuro, administrou-se na pata do animal um inevitável choque de 0,75 mA com a duração de 3 segundos. Os animais foram depois devolvidos às suas gaiolas individuais. Entre cada sessão de treino, ambos os compartimentos da câmara foram limpos para remoção de quaisquer pistas olfactivas traiçoeiras. Registou-se a memória deste estímulo inibitório 24 horas, 72 horas e 7 dias após o treino, devolvendo o animal à câmara iluminada e registando a sua -58- latência em entrar na câmara escura, usando um critério temporal de 300 segundos.
Alguns dos compostos apresentaram um aumento significativo na latência em atingir a zona escura, com uma dose oral de 10 mg/kg. Os dados representativos do exemplo 6 são apresentados na Fig. 2 sob a forma de um gráfico.
Os dados apresentados na Fig. 2 demonstram que os compostos da presente invenção optimizam a cognição e, mais especificamente, a consolidação da memória, no modelo de interrupção induzida pelo tempo. REFERÊNCIA: 1. Callahan P. M., Ilch C. P., Rowe N. B., Tehim A., Abst. 776.19.2004, Society for Neuroscience, 2004. 2. Fox G. B., Connell A. W. U., Murphy K. J., Regan C. M., Journal of Neurochemistry, 1995, 65, 6, 2796-2799.
Exemplo 46: Ensaio de ligação NovaScreen do receptor humano da 5-HT6
Os compostos podem ser testados de acordo com os seguintes procedimentos.
Materiais e métodos:
Fonte de receptor: Recombinantes humanos expressos em células HEK293
Radioligando: [3H]LSD (60-80 Ci/mmol)
Concentração final de ligando: [1,5 nM]
Determinante não especifico: Mesilato de metiotepina [0,1 pm]
Composto de referência: Mesilato de metiotepina -59-
Controlo positivo: Mesilato de metiotepina
Condições de incubação: As reacções foram levadas a cabo em 50 mm de tris-HCl (pH 7.4) contendo 10 mM de MgCl2, 0,5 mm de EDTA durante 60 minutos a 37°C. A reacção foi concluída por filtração rápida sob vácuo em filtros de fibra de vidro. Determinou-se a radioactividade retida nos filtros e comparou-se com os valores de controlo, de forma a avaliar quaisquer interacções do(s) composto (s) de teste com o local de ligação da serotonina 5-HT6 clonada.
Exemplo n.° Ri r2 Dados da ligação do radioligando da 5HT6R (h) Ki % inibição em 100 nM 1 -H -H 3,19 96,79 2 5-OCH3 -H 12,50 82,23 4 5-Br -H 10,30 92,17 6 5-F -H 7,00 93,23 10 5-OCH3 -ch3 20, 90 85,26 17 -H -OCH3 1,29 101,05 25 -H -F 99,33
Literatura de referência: Monsma F. J. Jr., et al., Molecular Cloning and Expression of Novel Serotonin -60-
Receptor with High Affinity for Tricyclic Psychotropic Drugs. Mol. Pharmacol. (43): 320-327 (1993).
Exemplo 47: Ensaio do AMPc (adenosina monofosfato cíclico)
Determinou-se a propriedade antagonista dos compostos dos receptores da 5-HT6 humana através do teste do efeito da acumulação do AMPc (adenosina monofosfato cíclico) nas células HEK293 transfectadas. A ligação de um agonista ao receptor da 5-HT6 humana levará a um aumento na actividade da adenil-ciclase. Um composto que seja agonista apresentará um aumento da produção do AMPc e um composto que seja antagonista bloqueará o efeito agonista.
Os receptores da 5-HT6 humana foram clonados e expressos de forma estável em células HEK293. Estas células foram colocadas em placas de 6 poços em meio DMEM/F12 com 10% de soro fetal bovino (FCS) e 500 ug/ml de G418, incubadas a 37 °C numa incubadora de CO2. Permitiu-se que as células crescessem até cerca de 70% de confluência antes de se dar início à experiência. No dia da experiência, removeu-se o meio de cultura e lavaram-se as células uma vez com meio isento de soro (SFM).
Adicionaram-se 2 ml de SFM + meio IBMX e incubou-se a 37°C durante 10 minutos. Removeram-se os meios e adicionou-se meio SFM + IBMX fresco contendo vários compostos e 1 uM de serotonina (como antagonista) aos poços adequados e incubou-se durante 30 minutos. Após a incubação, removeram-se os meios e lavaram-se as células, uma vez, com 1 ml de PBS (solução tampão salina) . Tratou-se cada poço com 1 ml de etanol frio a 95% e 5 mm de EDTA (2:1) a 4°C durante 1 hora. As células foram raspadas e transferidas para tubos Eppendorf. Centrifugaram-se os tubos durante 5 minutos a 4°C e guardaram-se os sobrenadantes a 4°C até ao ensaio. -61-
Determinou-se o conteúdo de AMPc por EIA (ensaio imunoenzimático) usando o kit de EIA Amersham Biotrak (Amersham RPN 225). 0 procedimento usado foi aquele descrito no kit. Resumidamente, o AMPc é determinado através da competição entre o AMPc não marcado e uma quantidade fixa de AMPc marcado com peroxidase nos locais de ligação nos anticorpos anti-AMPc. 0 anticorpo é imobilizado em poços de poliestireno para microtitulação previamente revestidos com um segundo anticorpo. A reacção é iniciada ao adicionar-se 50 ul de AMPc marcado com peroxidase à amostra (100 ul) previamente incubados com o anti-soro (100 ul) durante 2 horas a 4°C. 1 hora após a incubação a 4°C, o ligando livre é separado através de um simples procedimento de lavagem. De seguida, é adicionado um substrato enzimático, trimetilbenzidina (1), e incubado à temperatura ambiente durante 60 minutos. A reacção é suspensa pela adição de 100 ul de 1,0 M de ácido sulfúrico e a cor resultante é lida por um espectrómetro de placas de microtitulação a 450 nM num período de 30 minutos.
No ensaio funcional da adenil-ciclase, alguns dos compostos da presente invenção mostraram ser um antagonista competitivo com boa selectividade num número de outros receptores, incluindo outros receptores da serotonina como a 5-HTiA e 5-HT7. -62-
REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO A presente listagem de referências citadas pela requerente é apresentada meramente por razões de conveniência para o leitor. Não faz parte da patente de invenção europeia. Embora se tenha tomado todo o cuidado durante a compilação das referências, não é possível excluir a existência de erros ou omissões, pelos quais o IEP não assume nenhuma responsabilidade.
Patentes de invenção citadas na descrição • WO 03066056 Al [0009] • WO 03065046 A2 [0009] • WO 021098878 A [0014] • WO 2004055026 Al [0015] • WO 2004048331 Al [0015] • WO 2004048330 Al [0015] • WO 2004048328 A2 [0015] • WO 9827081 A [0015] • WO 9902502 A [0015] • WO 9937623 A [0015] • WO 9942465 A [0015] • WO 0132646 A [0015]
Literatura não relacionada com patentes, citada na descrição • Monsma, F. J. , Shen, Y., Ward, R. P. , Haniblin, M. W.
Molecular Pharmacology, 1993, vol. 43, 320-327 [003] • Kohen, R. , Metcalf, Μ. A., Khan, N. , Druck, T., Journal of Neurochemistry, 1996, vol. 66, 47-56 [0003] -63- • Ruat, M., Traiffort, E., Arrang, J.M. , Tardivel-Lacombe, L., Diaz, L., Leurs, R. , Schwartz, J-C., Biochemical
Biophysical Research Communications, 1993, vol. 193, 268— 276 [0003] • Ward, R. P., Hamblin, M. W., Lachowicz, J. E., Hoffman, B. J., Sibley, D. R., Dorsa, D. M. Neuroscience, 1995, vol. 64, 1105-1111 [0004] • C. Reavill, D. C. Rogers. Current Opinion in Investigational Drugs. Pharma Press Ltd, 2001, vol. 2, 104-109 [0005] • Gerard, C., Martres, Μ. P., Lefevre, K., Miguel, M. C. ,
Verge, D., Lanfumey, R., Doucet, E., Hamon, Μ., E. Mestikawy, S. Brain Research, 1997, vol. 746, 207-219 [0006] • Bentey, J. C., Boursson, A., Boess, F. G., Kone, F. C., Marsden, C. A., Petit, N., Sleight, A. J. British Journal of Pharmacology, 1999, vol. 126 (7), 1537-1542 [0006] • Dawson, L. A., Nguyen, H. Q., Li, P. British Journal of
Pharmacology, 2000, vol. 130 (1), 23-26 [0007] • Rogers, D. C., Hatcher, P. D., Hagan, J. J. Society of
Neuroscience, 2000, vol. 26, 680 [0007] • Ernst, M., Zametkin, A. J., Matochik, J. H., Jons, P. A., Cohen, R. M. Journal of Neuroscience, 1998, vol. 18 (15), 5901-5907 [0008] • Branchek, T. A., Blackburn, T. P. Annual Reviews in
Pharmacology and Toxicology, 2000, vol. 40, 319-334 [0010] • Stean, T., Routledge, C., Upton, N. British Journal of
Pharmacology, 1999, vol. 127, 131 [0011] • Routledge, C., Bromidge, S. M. , Moss, S. F. , Price, G. W., Hirst, W., Newman, H., Riley, G., Gager, T., Stean, T., Upton, N. British Journal of Pharmacology, 2000, vol. 30 (7), 1606-1612 [0011] • B. L. Roth et al. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, vol. 268, 1403-14120 [0013] -64- • D. R. Sibley et al. Molecular Pharmacology, 1993, vol. 43, 320-527 [0013] • A. J. Sleight et al. Neurotransmission, 1995, vol. 11, 1-5 [0013] • A. J. Sleight et al. Serotonin ID Research Alert, 1997, vol. 2 (3), 115-118 [0013] • Bentley et al. British Journal of Pharmacology, 1999, vol. A64 (126), 255 [0014] • Wooley et al. Neuropharmacology, 2001, vol. 41, 210-219 [0014] • Principies of Asymmetric Synthesis. Tetrahedron series, vol. 14, 311-316 [0038] • Jacques. Enantiomers, Racemates and Resolution. Wiley Interscience, 1981 [0038] • J. Pharm. Sei., 1977, vol. 66, 1-19 [0040] • T. W. Greene. Protective Groups in Organic Synthesis. J. Wiley and Sons, 1991 [0052] • Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder. American Psychiatric Association [0066] • Kask et al. European Journal of Pharmacology, 2001, vol. 414, 215-224 [0123] • Turnball. Diabetes. Agosto 2002, vol. 51 [0123] • Ennaceur, A. , Delacour, J. A. "A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats - Behavioral data." Behav. Brain Res., 1988, vol. 31, 47-59 [0140] • King, Μ. V., Sleight, A. J., Woolley, M. L. Neuropharmacology. 2004, vol. 47, 195-204 [0144] • Bentey, J. C., Boursson, A., Boess, F. G. , Kone, F. C., Marsden, C. A. , Petit, N. , Sleight, A. J. British Journal of Pharmacology, 1999, vol. 126 (7), 1537-1542 [0144] • Yamada, N., Hattoria A., Hayashi T., Nishikawa T., Fukuda H. Pharmacology, Biochem. And Behaviour, 2004, vol. 78, 787-791 [0146] • Linder M. D. , Hodges D. B. , Hogan J. B. , Corsa J. A. et -65- al. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2003, vol. 307 (2), 682-691 [0146] • Callahan P. M., Ilch C. P., Rowe N. B., Tehim A. Society for neuroscience, 2004, vol. 776, 19 [0151] • Fox G. B., Connell A. W. U. , Murphy K. J., Regan C. M.
Journal of Neurochemistry, 1995, vol. 65 (6), 2796-2799 [0151] • Fox G. B., Connell A. W. U. , Murphy K. J. , Regan C. M.
Journal of Neurochemistry, 1995, vol. 65 (6), 2796-2799 [0151] • Monsma F. J. Jr. et al. "Molecular Cloning and Expression of Novel Serotonin Receptor with High Affinity for Tricyclic Psychotropic Drugs." Mol. Pharmacol., 1993, 320-327 [0155]
Lisboa, 19/02/2010

Claims (19)

  1. Reivindicações 1. Composto com a fórmula (I), Ar 1 0 II -cr- II 0 I5 n 1 R4 R Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Ar representa qualquer grupo seleccionado entre fenilo, naftilo, um heteroarilo monocíclico ou bicíclico, sendo que cada um deles pode ser ainda substituído por um ou mais substituintes independentes, definidos como Ri;
    R representa um átomo de hidrogénio, um alquilo (C1-C3) ou um grupo halo-alquilo (C1-C3) ; Ri e R4 representam, de forma independente, uma ou múltiplas substituições no anel benzeno, e inclui um hidrogénio, halogéneo, ciano, alquilo (C1-C3), halo-alquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C3), halo-alcoxi (C1-C3) , cicloalquilo (C3-C6) ou ciclo-alcoxi (C3-Cê); -2- R-2, sempre que presente, representa hidrogénio, halogéneo, alquilo (C1-C3), halo-alquilo (C1-C3) , alcoxi (C1-C3) ou halo-alcoxi (C1-C3); R3, sempre que presente, representa hidrogénio, alquilo (C1-C3) ou halo-alquilo (C1-C3) ; R5 e R6 representa hidrogénio ou metilo.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ar é fenilo, naftilo, indolilo, indazolilo, pirrolopiridinilo, benzofuranilo, benzotienilo ou benzimidazolilo.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R é um átomo de hidrogénio, metilo ou etilo.
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ri e R4 representam um hidrogénio, halogéneo, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, ciano, alquilo (C1-C3), halo-alquilo (C1-C3) , alcoxi (C1-C3), halo-alcoxi (C1-C3), alcoxi-alcoxi (C1-C1), hidroxi-alcoxi (C1-C3) , cicloalquilo (C3-C6) ou ciclo-alcoxi (C3-C6).
  5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R2 representa hidrogénio, alquilo (C1-C3) , halo-alquilo (Ci— C3) , alcoxi (C1-C3) ou halo-alcoxi (C1-C3) .
  6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3 representa hidrogénio, alquilo (C1-C3) ou halo-alquilo (Ci— C3) .
  7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R5 e R6 representam hidrogénio.
  8. 8. Composto de acordo com a reivindicação 1, seleccionado entre o seguinte grupo: -3- 1-[3-(l-metilpiperidin-4-il)amino]benzenossulfonil-ΙΗ-indolo; 1-[3-(l-metilpiperidin-4-il)amino]benzenossulfonil-5-metoxiindolo; 1-[3-(l-metilpiperidin-4-il)amino]benzenossulfonil-5-isopropoxiindolo; 1-[3-(l-metilpiperidin-4-il)amino]benzenossulfonil-5-bromoindolo; 1-[3-(l-metilpiperidin-4-il)amino]benzenossulfonil-5-cloroindolo; 1-[3-(l-metilpiperidin-4-il)amino]benzenossulfonil-5-fluoroindolo; 1-[3-(l-metilpiperidin-4-il)amino]benzenossulfonil-4-cloroindolo; 1-[3-(l-metilpiperidin-4-il)amino]benzenossulfonil-6-cloroindolo; 1-[3-(l-metilpiperidin-4-il)amino-4-metil]benzenossulfonilindolo; 1-[3-(l-metilpiperidin-4-il)amino-4-metil]benzenossulfonil-5-metoxiindolo; 1-[3-(l-metilpiperidin-4-il)amino-4-metil]benzenossulfonil-5-isopropoxiindolo; 1-[3-(l-metilpiperidin-4-il)amino-4-metil]benzenossulfonil-5-bromoindolo; 1-[3-(l-metilpiperidin-4-il)amino-4-metil]benzenossulfonil-5-cloroindolo; 1-[3-(l-metilpiperidin-4-il)amino-4-metil]benzenossulfonil-5-fluoroindolo; 1-[3-(l-metilpiperidin-4-il)amino-4-metil]benzenossulfonil-4-cloroindolo; 1-[3-(l-metilpiperidin-4-il)amino-4-metil]benzenossulfonil-6-cloroindolo; -4- 1-[3-(metilpiperidin-4-il)amino-4-metoxi]benzenossulfonil-lH-indolo; 1-[(3-(l-metilpiperidin-4-il)amino-4-metoxi]benzenossulfonil-5-metoxiindolo; 1-[(3-(l-metilpiperidin-4-il)amino-4-metoxi]benzenossulfonil-5-isopropoxiindolo; 1-[(3-(l-metilpiperidin-4-il)amino-4-metoxi]benzenossulfonil-5-bromoindolo; 1-[(3-(l-metilpiperidin-4-il)amino-4-metoxi]benzenossulfonil-5-cloroindolo; 1-[(3-(l-metilpiperidin-4-il)amino-4-metoxi]benzenossulfonil-5-fluoroindolo; 1-[(3-(l-metilpiperidin-4-il)amino-4-metoxi]benzenossulfonil-4-cloroindolo; 1-[(3-(l-metilpiperidin-4-il)amino-4-metoxi]benzenossulfonil-6-cloroindolo; 1-[(3-(l-metilpiperidin-4-il)amino-4-fluoro]benzenossulfonilindolo; 1-[(3-(l-metilpiperidin-4-il)amino-benzenossulfonil-3-bromoindolo; 1-[(3-(l-metilpiperidin-4-il)amino-4-metoxi]benzenossulfonil-3-bromoindolo; 1-[(3-(l-metilpiperidin-4-il)amino]benzenossulfonil-3-bromo-5-fluoroindolo; 1-[(3-(l-metilpiperidin-4-il)amino]benzenossulfonil-3-bromo-4-cloroindolo; 1-[(3-(l-metilpiperidin-4- il)metilamino]benzenossulfonilindolo; 1-[(3-(l-metilpiperidin-4- il)metilamino]benzenossulfonil-5-metoxi-indolo; 1-[(3-(l-metilpiperidin-4- il)metilamino]benzenossulfonil-5-fluoroindolo; 1-[(3-(l-metilpiperidin-4-il)acetamido]benzenossulfonil-5-fluoroindolo; -5- 1-[(3-(l-metilpiperidin-4- il)acetamino]benzenossulfonilindolo; 1-[(3-(l-metilpiperidin-4-il)etilamino]benzenossulfonil-5-fluoroindolo; sal cloridrato de 1-[(3-(l-metilpiperidin-4-il)amino]benzenossulfonil-5-fluoroindolo; o sal cloridrato de 1-[(3-(l-metilpiperidin-4-il)amino-4-metoxi]benzenossulfonil-lH-indolo; um seu estereoisómero; e um seu sal.
  9. 9. Processo para a preparação de um composto de fórmula (I) Ar I
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Ar representa qualquer grupo seleccionado entre fenilo, naftilo, um heteroarilo monociclico ou biciclico, sendo que cada um deles pode ainda ser substituído por um ou mais substituintes independentes, definidos como Ri;
    R representa um átomo de hidrogénio, um alquilo (C1-C3) ou um grupo halo-alquilo (C1-C3); -6- Ri e R4 representam, de forma independente, uma ou múltiplas substituições no anel benzeno, e inclui um hidrogénio, halogéneo, ciano, alquilo (C1-C3), halo-alquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C3), halo-alcoxi (C1-C3) , cicloalquilo (C3-C6) ou ciclo-alcoxi (C3-C6) ; R2, sempre que presente, representa hidrogénio, halogéneo, alquilo (C1-C3), halo-alquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C3) ou halo-alcoxi (C1-C3) ; R3, sempre que presente, representa hidrogénio, alquilo (C1-C3) ou halo-alquilo (C1-C3) ; Rs e Rg representa hidrogénio ou metilo que inclui colocar em contacto um composto de fórmula (a) , em que Ri, R4 e Ar são conforme definidos na reivindicação 1, com um derivado de piperidona de fórmula (b):
    Composto de fórmula (I) em que R5, Rs e R são conforme definidos supra, através de aminação redutora usando um agente redutor /catalisador adequados na presença de um solvente inerte à temperatura ambiente, obtendo-se um composto de fórmula (I) .
  10. 10. Processo para a preparação de um composto de fórmula (I) -7- Ar 0=S=0 Rs
    R Ró R4 R Re ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Ar representa qualquer grupo seleccionado entre fenilo, naftilo, um heteroarilo monocíclico ou bicíclico, sendo que cada um deles pode ser ainda substituído por um ou mais substituintes independentes, definidos como Ri;
    NR \ R representa um átomo de hidrogénio, um alquilo (C1-C3) ou um grupo halo-alquilo (C1-C3) ; Ri e R4 representam, de forma independente, uma ou múltiplas substituições no anel benzeno, e inclui um hidrogénio, halogéneo, ciano, alquilo (C1-C3), halo-alquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C3), halo-alcoxi (C1-C3) , cicloalquilo (C3-C6) ou ciclo-alcoxi (C3-C6) ; R2, sempre que presente, representa hidrogénio, halogéneo, alquilo (C1-C3) , halo-alquilo (C1-C3) , alcoxi (C1-C3) ou halo-alcoxi (C1-C3) ; R3, sempre que presente, representa hidrogénio, alquilo (C1-C3) ou halo-alquilo (C1-C3) ; R5 e R6 representam hidrogénio ou metilo que inclui a realização de uma substituição nucleofilica num composto de fórmula (a), em que Ri, R4 -8- e Ar são conforme definidos anteriormente na reivindicação 1, com um halogeneto de piperidinilo de fórmula (c):
    em que R5, R6 e R são conforme definidos supra, X representa um átomo de halogéneo como flúor, cloro ou iodo, usando uma base adequada e um solvente inerte a uma temperatura adequada.
  11. 11. Processo de acordo com as reivindicações 9 ou 10, opcionalmente incluindo a. a conversão de um composto de fórmula (I) num outro composto de fórmula (I); b. a remoção de quaisquer grupos protectores; ou c. a formação de um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  12. 12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, para utilização no tratamento de uma perturbação do sistema nervoso central associada ou afectada pelo receptor da 5-HT6 num paciente que dele necessite.
  13. 13. Composto de acordo com a reivindicação 12, em que a referida perturbação é uma perturbação de ansiedade, uma perturbação cognitiva ou uma perturbação neurodegenerativa. -9-
  14. 14. Composto de acordo com a reivindicação 12, em que a referida perturbação é a doença de Alzheimer ou a doença de Parkinson.
  15. 15. Composto de acordo com a reivindicação 12, em que a referida perturbação é um distúrbio do déficit de atenção ou uma perturbação obsessivo-compulsiva.
  16. 16. Composto de acordo com a reivindicação 12, em que a referida perturbação é um acidente vascular cerebral ou um traumatismo craniano.
  17. 17. Composto de acordo com a reivindicação 12, em que a referida perturbação é uma perturbação alimentar ou obesidade.
  18. 18. Composição farmacológica, que inclui um veiculo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8.
  19. 19. Composto de fórmula (I), conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, para utilização como medicamento. Lisboa, 19/02/2010
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2114878B1 (en) 2007-01-08 2010-12-15 Suven Life Sciences Limited 5-(heterocyclyl)alkyl-n-(arylsulfonyl)indole compounds and their use as 5-ht6 ligands
CA2683124C (en) 2007-05-03 2012-09-25 Suven Life Sciences Limited Aminoalkoxy aryl sulfonamide compounds and their use as 5-ht6 ligands
JP5236001B2 (ja) * 2007-10-26 2013-07-17 スヴェン・ライフ・サイエンシズ・リミテッド アミノアリールスルホンアミド化合物および５−ｈｔ６リガンドとしてのその使用
WO2010032257A1 (en) * 2008-09-17 2010-03-25 Suven Life Sciences Limited Aryl indolyl sulfonamide compounds and their use as 5-ht6 ligands
NZ601284A (en) * 2010-01-05 2014-03-28 Suven Life Sciences Ltd Sulfone compounds as 5-ht6 receptor ligands
CN102153884B (zh) * 2011-02-16 2013-06-19 连云港清泰化工有限公司 一种墨水型染料及其制备方法与用途
CN104725295B (zh) 2013-12-20 2019-05-24 广东东阳光药业有限公司 芳杂环类衍生物及其在药物上的应用
SG11201610407QA (en) 2014-07-08 2017-01-27 Sunshine Lake Pharma Co Ltd Aromatic heterocyclic derivatives and pharmaceutical applications thereof

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR0184911B1 (ko) * 1991-11-25 1999-05-01 알렌 제이. 스피겔 인돌유도체
DZ2376A1 (fr) 1996-12-19 2002-12-28 Smithkline Beecham Plc Dérivés de sulfonamides nouveaux procédé pour leurpréparation et compositions pharmaceutiques les c ontenant.
HUP0003073A3 (en) * 1997-07-11 2002-10-28 Smithkline Beecham Plc Benzenesulfonamide derivatives, process for producing them and their use as medicines
GB9801392D0 (en) 1998-01-22 1998-03-18 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9803411D0 (en) 1998-02-18 1998-04-15 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9926302D0 (en) 1999-11-05 2000-01-12 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
BR0116481A (pt) * 2000-12-22 2004-01-06 Wyeth Corp Compostos de heterociclilalquilindol ou azaindol como ligandos de 5-hidroxitriptamina-6
WO2002098878A1 (en) 2001-02-08 2002-12-12 Memory Pharmaceuticals Corporation Trifluoromethylpurines as phosphodiesterase 4 inhibitors
WO2003011284A1 (en) * 2001-08-03 2003-02-13 Pharmacia & Upjohn Company 5-arylsulfonyl indoles having 5-ht6 receptor affinity
JP2005528587A (ja) 2002-02-01 2005-09-22 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト 新規ヒト５−ｈｔ６受容体に関連する疾患のための診断用および治療用物質
EP1471912A1 (en) 2002-02-05 2004-11-03 Glaxo Group Limited Method of promoting neuronal growth
WO2003072548A1 (en) 2002-02-22 2003-09-04 Pharmacia & Upjohn Company Pyridyl sulfone derivatives as 5-ht receptor antagonists
EP1513809A1 (en) 2002-06-05 2005-03-16 F. Hoffmann-La Roche Ag 1-sulfonyl-4-aminoalkoxy indole derivatives as 5-ht6-receptor modulators for the treatment of cns-disorders
ES2274285T3 (es) 2002-10-18 2007-05-16 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-piperanzinilbencenosulfonilindoles con afinidad al receptor 5-ht6.
KR100776118B1 (ko) 2002-11-28 2007-11-15 수벤 라이프 사이언시스 리미티드 엔-아릴술포닐-3-아미노알콕시인돌
ES2310243T3 (es) 2002-11-28 2009-01-01 Suven Life Sciences Limited Indoles n-aril-3-sulfonil sustituidos que tienen afinidad por receptores de serotonina, proceso para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene.
WO2004048331A1 (en) 2002-11-28 2004-06-10 Suven Life Sciences Limited N-arylalkyl-3-aminoalkoxyindoles and their use as 5-ht ligands
JP4571507B2 (ja) 2002-12-18 2010-10-27 スベン ライフ サイエンシズ リミティド セロトニン受容体親和性を有する四環系３−置換インドール
EP1663193B1 (en) * 2003-09-12 2012-04-04 Merck Serono SA Sulfonamide derivatives for the treatment of diabetes

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