KR20080039984A - 기능성 5-ｈｔ6 리간드인 아미노아릴 설폰아미드 유도체 - Google Patents

기능성 5-ｈｔ6 리간드인 아미노아릴 설폰아미드 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20080039984A
KR20080039984A KR1020087005968A KR20087005968A KR20080039984A KR 20080039984 A KR20080039984 A KR 20080039984A KR 1020087005968 A KR1020087005968 A KR 1020087005968A KR 20087005968 A KR20087005968 A KR 20087005968A KR 20080039984 A KR20080039984 A KR 20080039984A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methylpiperidin
benzenesulfonyl
amino
alkyl
halo
Prior art date
Application number
KR1020087005968A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101016972B1 (ko
Inventor
벤카타 사트야 니로기 라마크리시나
비카스 시리크리시나 시르사드
라마 사스트리 캄브함파티
산토시 비시와카르마
나가라즈 비시워탐 칸디게레
스리니바술루 코타
벤카테스월루 자스티
Original Assignee
수벤 라이프 사이언시스 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 수벤 라이프 사이언시스 리미티드 filed Critical 수벤 라이프 사이언시스 리미티드
Publication of KR20080039984A publication Critical patent/KR20080039984A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101016972B1 publication Critical patent/KR101016972B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Semiconductor Integrated Circuits (AREA)
  • Insulated Gate Type Field-Effect Transistor (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Mechanical Treatment Of Semiconductor (AREA)

Abstract

본 발명은 5-HT6 수용체와 관련되거나 이에 영향받는 중추신경계 질환의 치료에 유용한, 식 (I)의 아미노아릴 설폰아미드 유도체를 제공한다. 이들 화합물의 약학적인 프로파일은 5-HT6 수용체와의 결합시 이에 대한 뛰어난 선택성을 갖는 높은 친화력을 포함한다. 또한 본 발명은 상기 아미노아릴 설폰아미드 유도체와 관련된 입체이성질체, 염, 제조방법 및 약물을 포함한다.
아미노아릴 설폰아미드 유도체

Description

기능성 5-ＨＴ6 리간드인 아미노아릴 설폰아미드 유도체{Aminoaryl sulphonamide derivatives as functional 5-ＨＴ6 ligands}
본 발명은 특정한 아미노아릴 설폰아미드 유도체(aminoaryl sulphonamide), 그의 입체이성질체, 염, 제조방법 및 그를 포함하는 의약에 관한 것이다.
불안(anxiety), 우울증(depression), 운동 질환(motor disorder) 등과 같은 다양한 중추신경계 질환은 신경전달물질인 5-히드록시트립타민(hydroxytryptamine, 5-HT) 또는 세로토닌(serotonin)의 장애를 포함하는 것으로 알려져 있다. 세로토닌은 중추 및 말초 신경계에 위치하고, 특히, 정신 질환(psychiatric disorders), 운동 활동(motor activity), 식 습성(feeding behavior), 성 활동(sexual activity) 및 신경내분비 조절(neuroendocrine regulation)을 포함하는 많은 유형의 상태에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 5-HT 수용체 아형(subtype)은 세로토닌의 다양한 효과를 조절한다. 공지된 5-HT 수용체 패밀리는 5-HT1 패밀리 (예를 들어, 5-HT1A), 5-HT2 패밀리 (예를 들어, 5-HT2A), 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 및 5-HT7 아형을 포함한다.
상기 5-HT6 수용체 아형은 1993년에 처음으로 랫트(rat) 조직으로부터 클로 닝되었고(Monsma, F. J.; Shen, Y.; Ward, R. P.; Hamblin, M. W., Molecular Pharmacology, 1993, 43, 320-327) 뒤이어 인간 조직으로부터 클로닝되었다(Kohen, R.; Metcalf, M. A.; Khan, N.; Druck, T.; Huebner, K.; Sibley, D. R., Journal of Neurochemistry, 1996, 66, 47-56). 상기 수용체는 아데닐레이트 시클라아제(adenylate cyclase)에 양성적으로 결합된 G-단백질 결합 수용체(G-protein coupled receptor, GPCR)이다(Ruat, M.; Traiffort, E.; Arrang, J-M.; Tardivel-Lacombe, L.; Diaz, L.; Leurs, R.; Schwartz, J-C, Biochemical Biophysical Research Communications, 1993, 193, 268-276). 상기 수용체는 랫트 및 인간의 중추신경계 영역에서만 거의 배타적으로(exclusively) 발견된다.
mRNA를 사용한, 랫트 뇌에서의 5-HT6 수용체의 인 시투(in situ) 혼성화 연구는 선조체(striatum), 측좌핵(nucleus accumbens), 후각 결절(olfactory tubercle) 및 해마 형성(hippocampal formation)을 포함하는 5-HT 프로젝션 영역에서의 주요한 국소화(localization)를 보여준다(Ward, R. P.; Hamblin, M. W.; Lachowicz, J. E.; Hoffman, B. J.; Sibley, D. R; Dorsa, D. M., Neuroscience, 1995, 64, 1105-1111). 가장 높은 수준의 5-HT6 수용체 mRNA는 상기 해마(hippocampus)의 CA1, CA2 및 CA3 부위뿐만 아니라 후각 결절, 선조체, 측좌핵, 치아 이랑(dentate gyrus)에서 관찰되었다. 낮은 수준의 5-HT6 수용체 mRNA가 소뇌(cerebellum), 수개의 간뇌 핵(diencephalic nuclei), 편도(amygdala)의 과립층(granular layer) 및 피질(cortex)에서 관찰되었다. 노던 블롯(Northern blot) 은 5-HT6 수용체 mRNA가 말초 조직에서 그 존재의 증거가 거의 없이, 뇌에 배타적으로 존재하는 것으로 나타난다는 것을 보여주었다.
선조체, 후각 결절 및 측좌핵에서 그의 mRNA 국소화(mRNA localization)외에, 다수의 항정신병 제제(antipsychotic agent)의 상기 5-HT6 수용체에 대한 높은 친화성은 이들 화합물의 일부 임상 작용(clinical action)이 수용체를 통해 중개될 수 있음을 암시한다. 뇌에서의 상기 수용체의 흥미로운 분포와 결부되어, 정신의학(psychiatry)에서 사용되는 광범위한 치료적 화합물에 결합하는 상기 수용체의 능력은 상기 수용체에 결합되거나 영향을 미칠 수 있는 새로운 화합물에 대한 상당한 흥미를 자극하였다. 현재, 완전하게 선택적인 작용제(agonist)는 알려지지 않았다. 정신의학, 인지 장애(cognitive dysfunction), 운동 기능 및 조절, 기억, 기분(mood) 등에서 5-HT6 수용체의 가능한 역할을 이해하고자 많은 노력이 이루어지고 있다. 이를 위해, 5-HT6 수용체에 대한 결합 친화성을 보이는 화합물이 5-HT6 수용체의 연구에서의 보조물 및 중추신경계 질환의 치료에서의 잠재적인 치료적 제제(agent)로서 본격적으로 연구되고 있다. 예를 들어, C. Reavill 및 D. C. Rogers, Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(l):104-109, Pharma Press Ltd. 참조.
이용가능한 과학 연구로부터 직접적인 효과 및 징후(indication)에 근거한, 인간에서 5-HT6 리간드에 관한 많은 잠재적인 치료적 용도가 존재한다. 이들 연구는 상기 수용체의 위치 결정, 공지된 인 비보 활성(in vivo activity)을 갖는 리간드의 친화성, 및 지금까지 수행된 다양한 동물 연구를 포함한다. 바람직하게는, 5-HT6 수용체의 길항제(antagonist) 화합물이 치료적 제제로서 연구되고 있다. 5-HT6 수용체 기능 조절자의 잠재적인 치료적 용도의 하나는 알츠하이머 병과 같은 인간의 질환에서 인식 및 기억을 개선하는 것이다. 미상핵(caudate)/경막(putamen), 해마, 측좌핵 및 피질을 포함하는 전뇌(forebrain)의 중요한 구조에서 발견되는 수용체의 높은 수준은 이들 부위가 기억과 관련하여 중요한 역할을 수행하는 것으로 알려졌기 때문에 기억 및 인식에서의 상기 수용체의 역할을 암시한다(Gerard, C; Martres, M. -P.; Lefevre, K.; Miquel, M. C; Verge, D.; Lanfumey, R.; Doucet, E.; Hamon, M.; EI Mestikawy, S., Brain Research, 1997, 746, 207-219). 또한 공지된 5-HT6 수용체 리간드의 콜린성 전달(cholinergic transmission)을 개선시키는 능력은 잠재적인 인식 용도를 뒷받침했다(Bentey, J. C; Boursson, A. ; Boess, F. G.; Kone, F. C; Marsden, C. A.; Petit, N.; Sleight, A. J., British Journal of Pharmacology, 1999, 126 (7), 1537-1542).
많은 연구는 공지된 5-HT6 선택적 길항제가 대뇌 피질(frontal cortex)에서 노르아드레날린(noradrenaline), 도파민(dopamine), 또는 5-HT 수준의 증가없이 글루타민(glutamate) 및 아스파테이트(aspartate) 수준을 상당하게 증가시키는 것을 발견하였다. 기억 및 인식에 관여하는 것으로 알려진 이러한 신경화학 물(neurochemical)의 선택적 증가는 인식에 있어서의 5-HT6 리간드의 역할을 강하게 암시한다(Dawson, L. A.; Nguyen, H. Q.; Li, P. British Journal of Pharmacology, 2000, 130 (1), 23-26). 공지된 선택적 5-HT6 길항제를 사용한 기억 및 학습에 관한 동물 연구는 몇가지 양성 효과(positive effects)를 발견했다(Rogers, D. C; Hatcher, P. D.; Hagan, J. J. Society of Neuroscience, Abstracts, 2000, 26, 680).
5-HT6 리간드의 관련된 잠재적인 치료적 용도는 유아(children) 및 성인(adults)의 주의 결여 장애(attention deficit disorder, ADD, 또는 주의 결여 과잉 장애(attention deficit hyperactivity disorder, ADHD)의 치료이다. 5-HT6 길항제는 신경퇴화성(nigrostriatal) 도파민 경로의 활성을 개선하고 주의 결여 과잉 장애는 미상핵에서의 이상(abnormalities)과 관련되었기 때문에(Ernst, M; Zametkin, A. J.; Matochik, J. H.; Jons, P. A.; Cohen, R. M., Journal of Neuroscience, 1998, 18(15), 5901-5907), 5-HT6 길항제는 주의 결여 장애를 경감시킬 수 있다.
국제특허공개 제03/066056호 Al은 5-HT6 수용체의 길항작용이 포유동물의 중추신경계 내에서 신경 성장(neuronal growth)을 촉진시킬 수 있음을 보고한다. 또 다른 국제특허공개 제03/065046호 A2는 인간의 5-HT6 수용체의 새로운 변이체(variant)를 개시하고, 인간의 5-HT6 수용체가 수많은 다른 질환과 관련되어 있음 을 제안한다.
알려진 치료적 유용성 또는 알려진 약물과 강한 구조적 유사성을 갖는 다양한 중추신경계 리간드의 친화성을 조사하는 초기 연구들은 정신분열증(schizophrenia) 및 우울증(depression) 치료에서 5-HT6 리간드의 역할을 암시한다. 예를 들어, 클로자핀(clozapine, 효과적인 임상 항정신병제)은 5-HT6 수용체 아형에 대한 높은 친화성을 갖는다. 또한, 여러 임상적 항우울제(antidepressant)는 마찬가지로 상기 수용체에 대한 높은 친화성을 갖고 이 부위에서 길항제로 반응한다(Branchek, T. A.; Blackburn, T. P., Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology, 2000, 40, 319-334).
또한, 최근 랫트의 인 비보 연구는 5-HT6 조절자가 간질(epilepsy)을 포함한, 행동 질환의 치료에서 유용할 수 있음을 제시했다(Stean, T.; Routledge, C; Upton, N., British Journal of Pharmacology, 1999, 127 Proc. Supplement-131P; and Routledge, C; Bromidge, S. M.; Moss, S. F.; Price, G. W.; Hirst, W.; Newman, H.; Riley, G.; Gager, T.; Stean, T.; Upton, N.; Clarke, S. E.; Brown, A. M., British Journal of Pharmacology, 2000, 30 (7), 1606-1612).
종합하면, 상기 연구들은 5-HT6 수용체 조절자, 즉 리간드인 화합물은 알츠하이머 병 및 주의 결여 장애와 같은 기억, 인식 및 학습 결함과 관련된 질환, 정신분열증과 같은 인격 질환(personality disorder), 행동 질환, 예를 들어 불안, 우울증, 및 강박 장애(obsessive compulsive disorder), 파킨슨 병 및 간질과 같은 운동 또는 운동기 질환(motion or motor disorder), 뇌졸증(stroke) 또는 두부 손상(head trauma)과 같은 신경퇴행(neurodegeneration)과 관련된 질환의 치료 또는 니코틴, 알코올 및 다른 남용 물질의 중독을 포함하는 약물 중독의 금단(withdrawal)을 포함하는 치료적 적응증에 유용할 수 있음을 제시한다.
또한 그와 같은 화합물은 기능성 장 질환과 같은 특정 위장(gastrointestinal, GI) 질환의 치료 용도로 사용될 수 있다. 예를 들어, B. L. Roth 등, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, pages 1403-14120, D. R..Sibley 등, Molecular Pharmacology, 1993, 43, 320-327, A. J. Sleight 등, Neurotransmission, 1995, 11, 1-5, 및 A. J. Sleight 등, Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3), 115-118을 참조.
또한, 5-HT6 길항제 및 5-HT6 안티센스 올리고뉴클레오티드의 랫트의 음식 섭취를 줄이는 효과는 비만 치료에 있어서 잠재적으로 보고되었다. 예를 들어, Bentley 등, British Journal of Pharmacology, 1999, Suppl., 126, A64: 255; Wooley 등, Neuropharmacology, 2001, 41: 210-129; 및 국제특허공개 제02/098878호를 참조.
국제특허공개 제2004/055026호 Al, 제2004/048331호 Al, 제2004/048330호 Al 및 제2004/048328호 A2(모두 Suven Life Sciences Limited에 양도됨)는 관련 선행 기술을 기재한다. 이들 PCT 출원 및 이에 기록된 참조들은 모두 본 명세서에 포함되었다. 또한 국제특허공개 제98/27081호, 제99/02502호, 제99/37623호, 제 99/42465호 및 제O1/32646호(모두 Glaxo SmithKline Beecham PLC에 양도됨)는 5-HT6 수용체 길항제로서 그리고 다양한 중추신경계 질환의 치료에 있어서 유용한 것으로 주장된 일련의 아릴 설폰아미드 및 설폭사이드 화합물을 개시한다. 수개의 5-HT6 조절자가 개시되었으나, 5-HT6을 조절하는데 유용한 화합물에 대한 필요성이 지속적으로 제기되고 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 5-HT6 수용체와 관련된 또는 이에 영향받는 다양한 중추신경계 질환의 치료에 있어서 치료제로 유용한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 5-HT6 수용체와 관련된 또는 이에 영향받는 다양한 중추신경계 질환의 치료를 위한 유용한 치료방법 및 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한 제시된 상기의 화합물이 5-HT6 수용체를 더욱 연구하고 규명하기 위해 이용될 수 있다는 것이 본 발명의 특징이다.
본 발명의 바람직한 목적은 강력한 선택적 5-HT6 수용체 길항제를 합성하는 것이다.
아미노아릴 설폰아미드계 화합물은 5-HT6 수용체 친화성을 보이고, 중추신경계 질환(CNS) 치료의 효과적인 치료제로 사용될 수 있다는 것이 현재 알려져 있다.
(i) 본 발명은 하기 식 (I)의 화합물과 그의 입체이성질체 또는 무기산 또는 유기산에 의한 그의 염에 관한 것이다.
Figure 112008017667458-PCT00001
식 (I)
상기에서;
Ar은 각각 하나 이상의 독립적인 치환기로 추가적으로 치환될 수 있는 페닐, 나프틸, 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴로부터 선택되는 하나의 작용기를 나타내고 상기 치환기는 하기 R1으로 정의되고,
Figure 112008017667458-PCT00002
R은 수소 원자, (C1-C3)알킬 또는 할로(C1-C3)알킬 기를 나타내고,
R1 및 R4는 독립적으로 벤젠 고리 상의 하나 이상의 치환기를 나타내고, 수소, 할로겐, 시아노, (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 할로(C1-C3)알콕시, 시클로(C3-C6)알킬, 또는 시클로(C3-C6)알콕시를 포함하고,
R2는 존재하는 경우, 수소, 할로겐, (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 또는 할로(C1-C3)알콕시를 나타내고,
R3는 존재하는 경우, 수소, (C1-C3)알킬 또는 할로(C1-C3)알킬을 나타내고,
R5 및 R6는 수소 또는 메틸을 나타낸다.
또한 본 발명은 식 (I)의 화합물의 제조방법, 이를 포함하는 조성물, 및 사용방법을 제공한다.
(ii) 또 다른 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 적절한 담체와 혼합된, 치료적 유효량의 식 (I)의 하나 이상 화합물, 또는 개개의 입체이성질체, 그의 라세미 또는 비-라세미 혼합물(racemic or non-racemic mixture), 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
(iii) 또 다른 양태에서, 본 발명은 5-HT6 수용체에 대한 선택적인 친화성과 관련된 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서 식 (I)의 화합물의 치료적 유효량의 용도에 관한 것이다.
(iv) 또 다른 양태에서, 본 발명은 또한 식 (I)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
(v) 일반식 (I)의 상기 화합물의 일부 목록은 다음과 같다.
l-[3-(l-메틸피페리딘-4-일)아미노]벤젠설포닐-lH-인돌;
l-[3-(l-메틸피페리딘-4-일)아미노]벤젠설포닐-5-메톡시인돌;
l-[3-(l-메틸피페리딘-4-일)아미노]벤젠설포닐-5-이소프로폭시인돌;
l-[3-(l-메틸피페리딘-4-일)아미노]벤젠설포닐-5-브로모인돌;
l-[3-(l-메틸피페리딘-4-일)아미노]벤젠설포닐-5-클로로인돌;
l-[3-(l-메틸피페리딘-4-일)아미노]벤젠설포닐-5-플루오로인돌;
l-[3-(l-메틸피페리딘-4-일)아미노]벤젠설포닐-4-클로로인돌;
l-[3-(l-메틸피페리딘-4-일)아미노]벤젠설포닐-6-클로로인돌;
l-[3-(l-메틸피페리딘-4-일)아미노-4-메틸]벤젠설포닐인돌;
l-[3-(l-메틸피페리딘-4-일)아미노-4-메틸]벤젠설포닐-5-메톡시인돌;
l-[3-(l-메틸피페리딘-4-일)아미노-4-메틸]벤젠설포닐-5-이소프로폭시인돌;
l-[3-(l-메틸피페리딘-4-일)아미노-4-메틸]벤젠설포닐-5-브로모인돌;
l-[3-(l-메틸피페리딘-4-일)아미노-4-메틸]벤젠설포닐-5-클로로인돌;
1-[3-(1-메틸피페리딘-4-일)아미노-4-메틸]벤젠설포닐-5-플루오로인돌;
l-[3-(l-메틸피페리딘-4-일)아미노-4-메틸]벤젠설포닐-4-클로로인돌;
l-[3-(l-메틸피페리딘-4-일)아미노-4-메틸]벤젠설포닐-6-클로로인돌;
l-[3-(l-메틸피페리딘-4-일)아미노-4-메톡시]벤젠설포닐-lH-인돌;
l-[(3-(l-메틸피페리딘-4-일)아미노)-4-메톡시]벤젠설포닐-5-메톡시인돌;
l-[(3-(l-메틸피페리딘-4-일)아미노)-4-메톡시]벤젠설포닐-5-이소프로폭시인돌;
l-[(3-(l-메틸피페리딘-4-일)아미노)-4-메톡시]벤젠설포닐-5-브로모인돌;
l-[(3-(l-메틸피페리딘-4-일)아미노)-4-메톡시]벤젠설포닐-5-클로로인돌;
l-[(3-(l-메틸피페리딘-4-일)아미노)-4-메톡시]벤젠설포닐-5-플루오로인돌;
l-[(3-(l-메틸피페리딘-4-일)아미노)-4-메톡시]벤젠설포닐-4-클로로인돌;
1-[(3-(l-메틸피페리딘-4-일)아미노)-4-메톡시]벤젠설포닐-6-클로로인돌;
1-[3-(I -메틸피페리딘-4-일)아미노-4-플루오로]벤젠설포닐인돌.
l-[3-(l-메틸피페리딘-4-일)아미노]벤젠설포닐-3-브로모인돌
l-[3-(l-메틸피페리딘-4-일)아미노-4-메톡시]벤젠설포닐-3-브로모인돌.
l-[3-(l-메틸피페리딘-4-일)아미노]벤젠설포닐-3-브로모-5-플루오로인돌,
l-[3-(l-메틸피페리딘-4-일)아미노]벤젠설포닐-3-브로모-4-클로로인돌.
l-[3-(l-메틸피페리딘-4-일)메틸아미노]벤젠설포닐인돌.
l-[3-(l-메틸피페리딘-4-일)메틸아미노]벤젤설포닐-5-메톡시-인돌.
l-[3-(l-메틸피페리딘-4-일)메틸아미노]벤젤설포닐-5-플루오로인돌.
l-[3-(l-메틸피페리딘-4-일)아세트아미도]벤젠설포닐-5-플루오로인돌.
1-[3-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미도]벤젠설포닐인돌.
l-[3-(l-메틸피페리딘-4-일)에틸아미노]벤젠설포닐-5-플루오로인돌.
l-[3-(l-메틸피페리딘-4-일)아미노]벤젠설포닐-5-플루오로인돌 염화수소 염;
l-[3-(l-메틸피페리딘-4-일)아미노-4-메톡시]벤젠설포닐-lH-인돌 염화수소 염; 그의 입체이성질체; 및 그의 염.
상기 5-히드록시트립타민-6(5-hydroxytryptamine-6, 5-HT6) 수용체는 분자 클로닝(molecular cloning)에 의해 확인되는 가장 최근의 수용체 중 하나이다. 뇌에서의 상기 수용체의 흥미있는 분포와 결부되어, 정신의학에서 사용되는 광범위한 치료적 화합물에 결합하는 상기 수용체의 능력은 상기 수용체와 상호작용하거나 이에 영향을 미칠 수 있는 새로운 화합물에 대하여 상당한 흥미를 자극하였다.
놀랍게도, 하기 식 (I)의 아미노아릴 설폰아미드 유도체가 5-HT6 수용체 친화성을 보인다는 것이 발견되었다.
Figure 112008017667458-PCT00003
식 (I)
상기에서;
Ar은 각각 하나 이상의 독립적인 치환기로 추가적으로 치환될 수 있는 페닐, 나프틸, 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴로부터 선택되는 하나의 작용기를 나타내고 상기 치환기는 하기 R1으로 정의되고,
Figure 112008017667458-PCT00004
R은 수소 원자, (C1-C3)알킬 또는 할로(C1-C3)알킬 기를 나타내고,
R1 및 R4는 독립적으로 벤젠 고리 상의 하나 이상의 치환기를 나타내고, 수소, 할로겐, 시아노, (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 할로(C1-C3)알콕시, 시클로(C3-C6)알킬, 또는 시클로(C3-C6)알콕시를 포함하고,
R2는 존재하는 경우, 수소, 할로겐, (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 또는 할로(C1-C3)알콕시를 나타내고,
R3는 존재하는 경우, 수소, (C1-C3)알킬 또는 할로(C1-C3)알킬을 나타내고,
R5 및 R6는 수소 또는 메틸을 나타낸다.
화합물 (I)의 각각의 작용기는 하기에서 설명된다. 본 명세서에서 사용되는 각각의 용어는 달리 표시되지 않으면 단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용되는 경우 하기에서 기술된 의미를 갖는 것으로 정의된다.
본 명세서 및 청구범위에서 사용되는 "할로겐(halogen)"이란 용어는(문맥상 달리 표시되지 않으면) 불소(fluorine), 염소(chlorine), 브롬(bromine) 또는 요오드(iodine)와 같은 원자를 의미한다.
본 명세서 및 청구범위에서 사용되는 "(C1-C3)알킬((C1-C3)alkyl)"이란 용어는(문맥상 달리 표시되지 않으면) 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함하는 직선형 및 가지형 사슬 알킬 라디칼을 의미하고, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소-프로필을 포함한다.
본 명세서 및 청구범위에서 사용되는 "(C1-C3)알콕시((C1-C3)alkoxy)"란 용어는(문맥상 달리 표시되지 않으면) 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함하는 직선형 및 가지형 사슬 알킬 라디칼을 의미하고, 추가적으로 치환될 수 있는 메톡시, 에톡시, 프로필록시 및 이소-프로필록시를 포함한다.
본 명세서 및 청구범위에서 사용되는 "할로(C1-C3)알킬(halo(C1-C3)alkyl)"이란 용어는(문맥상 달리 표시되지 않으면) 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함하는 직선형 및 가지형 사슬 알킬 라디칼을 의미하고, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 플루오로메틸, 디플루오로에틸 등을 포함한다.
본 명세서 및 청구범위에서 사용되는 "할로(C1-C3)알콕시(halo(C1-C3)alkoxy)"란 용어는(문맥상 달리 표시되지 않으면) 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함하는 직선형 및 가지형 사슬 알킬 라디칼을 의미하고, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시, 플루오로에톡시, 디플루오로에톡시 등을 포함한다.
본 명세서 및 청구범위에서 사용되는 "시클로(C3-C6)알킬(cyclo(C3-C6)alkyl)"이란 용어는(문맥상 달리 표시되지 않으면) 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 직선형 및 가지형 사슬 알킬 라디칼을 의미하고, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실을 포함하고 상기 시클로알킬기는 치환될 수 있다.
본 명세서 및 청구범위에서 사용되는 "시클로(C3-C6)알콕시(cyclo(C3-C6)alkoxy)"란 용어는(문맥상 달리 표시되지 않으면) 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 직선형 및 가지형 사슬 알킬 라디칼을 의미하고, 시클로프로필옥시(cyclopropyloxy), 시클로부틸옥시(cyclobutyloxy), 시클로펜틸옥시(cyclopentyloxy), 시클로헥실옥시(cyclohexyloxy)를 포함하고, 상기 시클로알콕시기는 치환될 수 있다.
"헤테로아릴(heteroaryl)"이란 용어는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6 원 모노시클릭 방향족(5 or 6 membered monocyclic aromatic) 또는 융합된 8 내지 10 원 바이시클릭 방향족(fused 8-10 membered bicyclic aromatic) 고리를 의미하는 것으로 의도된다. 상기 모노시클릭 방향족 고리의 적절한 예는 티에닐(thienyl), 푸릴(furyl), 피롤릴(pyrrolyl), 트리아졸릴(triazolyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 티아졸릴(thiazolyl), 옥사디아졸릴(oxadiazolyl), 이소티아졸릴(isothiazolyl), 이속사졸릴(isoxazolyl), 티아디아졸릴(thiadiazolyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 피리미딜(pyrimidyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 피라지닐(pyrazinyl) 및 피리딜(pyridyl)을 포함한다. 상기 융합된 방향족 고리의 적절한 예는 퀴놀리닐(quinolinyl), 이소퀴놀리닐(isoquinolinyl), 퀴나졸리닐(quinazolinyl), 퀴녹살리닐(quinoxalinyl), 시놀리닐(cinnolinyl), 나프티리디닐(naphthyridinyl), 인돌릴(indolyl), 이소인돌릴(isoindolyl), 인다졸릴(indazolyl), 피롤로피리디닐(pyrrolopyridinyl), 벤조퓨란닐(benzofuranyl), 이소벤조퓨란닐(isobenzofuranyl), 벤조티에닐(benzothienyl), 벤지미다졸릴(benzimidazolyl), 벤족사졸릴(benzoxazolyl), 벤지속사졸릴(benzisoxazolyl), 벤조티아졸릴(benzothiazolyl), 벤지소티아졸릴(benzisothiazolyl), 벤족사디아졸릴(benzoxadiazolyl), 벤조티아디아졸릴(benzothiadiazolyl), 벤조트리아졸릴(benzotriazolyl) 등과 같은 벤조 융합된 방향족 고리(benzofused aromatic ring)를 포함한다. 상기에서 기술된, 헤테로아릴기는 상기와 달리 표시되는 경우를 제외하고 탄소 원자 또는, 존재하는 경우, 적절한 질소 원자를 통하여 분자의 잔여부분(remainder)에 연결될 수 있다. 상기 언급된 아릴 또는 헤테로아릴기가 하나 이상의 치환기를 갖는 경우, 상기 치환기는 연결되어 고리를 형성하고, 예를 들어, 카르복실기 및 아민기는 연결되어 아미드기를 형성한다.
5- 내지 7- 원 헤테로시클릭 고리(5-to 7-membered heterocyclic ring)라는 용어는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로시클릭 고리를 포함하는 비방향족 고리(non aromatic ring)를 의미하는 것으로 의도된다. 그와 같은 고리는 부분적으로 불포화될 수 있다. 5- 내지 7- 원 헤테로시클릭 고리의 적절한 예는 피페리디닐(piperidinyl), 테트라히드로피리디닐(tetrahydropyridinyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 모르폴리닐(morpholinyl), 아제파닐(azepanyl), 디아젭파닐(diazepanyl) 및 피페라지닐(piperazinyl)을 포함한다. 상기에서 기술된, 5- 내지 7- 원 헤테로시클릭 고리는 탄소 원자 또는 적절한 질소 원자를 통하여 분자의 잔여부분에 연결될 수 있다.
식 (I)의 특정 화합물은 입체이성질체 형태로 존재할 수 있고(예를 들어, 디아스테레오머(diastereomer) 및 에난티오머(enantiomer)), 본 발명은 이들 각각의 입체이성질체 형태 및 라세미 화합물(racemate)을 포함하는 그의 혼합물로 확장될 수 있다. 상이한 입체이성질체 형태는 통상적인 방법에 의해 상호간에 분리될 수 있고, 또는 임의의 주어진 이성질체가 입체특이적(stereospecific) 또는 비대칭적 합성에 의하여 수득될 수 있다. 또한 본 발명은 임의의 토토머 형태(tautomeric form) 및 그의 혼합물로 확장된다.
"입체이성질체(stereoisomer)"라는 용어는 공간에서 그의 원자들의 배향(orientation)만이 상이한 개별적인 분자들의 모든 이성질체에 대한 일반적인 용어이다. 이는 거울상 이성질체(에난티오머), 기하학적(시스-트랜스) 이성질체 및 상호간에 거울상이 아닌 하나 이상의 키랄 중심(chiral centre)을 갖는 화합물의 이성질체(디아스테레오머)를 포함한다.
대개 입체이성질체는 일반적으로 그 자체로(per se) 알려진 방식에 의해 광학적 활성 이성질체(active isomer)로 분리될 수 있는 라세미 화합물(racemate)로서 얻어진다. 하나의 비대칭 탄소 원자를 갖는 일반식 (I)의 화합물의 경우 본 발명은 D-형태, L-형태 및 D,L-혼합물 및 다수의 비대칭 탄소 원자의 경우에는 상기 디아스테레오머 형태에 관련되고 본 발명은 이들 각각의 입체이성질체 형태 및 라세미 화합물을 포함하는 그의 혼합물로 확장된다. 하나의 비대칭 탄소를 갖는 그리고 일반적으로 라세미 화합물로서 얻어지는 일반식 (I)의 화합물은 통상적인 방법에 의해 상호간에 분리될 수 있고, 또는 임의의 주어진 이성질체는 입체특이적(stereospecific) 또는 비대칭적 합성에 의하여 얻을 수 있다. 그러나 처음부터 광학적 활성 화합물을 채택하여 상응하는 광학적으로 활성인 또는 디아스테레오머 화합물을 최종 화합물로 수득하는 것도 가능하다.
일반식 (I)의 화합물의 입체이성질체는 하기의 하나 이상의 방법에 의해 제조될 수 있다.
i) 광학적 활성 형태인 하나 이상의 시약이 사용될 수 있다.
ii) 금속 촉매와 함께 광학적으로 순수한 촉매 또는 키랄 리간드(chiral ligand)가 환원 과정에서 채택될 수 있다. 상기 금속 촉매는 상기 환원 과정에서 채택될 수 있다. 상기 금속 촉매는 로듐(rhodium), 루테늄(ruthenium), 인듐(indium) 등일 수 있다. 상기 키랄 리간드는 바람직하게는 키랄 포스포린(phosphine)일 수 있다(Principles of Asymmetric synthesis, J. E. Baldwin Ed., Tetrahedron series, 14, 311-316).
iii) 입체이성질체의 혼합물은 키랄 산 또는 키랄 아민, 또는 키랄 아미노 알코올, 키랄 아미노산에 의해 디아스테레오머 염을 형성하는 것과 같은 전통적인 방법(conventional method)으로 분해(resolve)할 수 있다. 상기 결과물인 디아스테레오머 혼합물은 그 후 분별 결정(fractional crystallization), 크로마토그래피 등과 같은 방법으로 분리될 수 있고, 뒤이어 상기 유도체를 가수분해하여 상기 광학적으로 활성인 생성물을 정제하는 추가적인 단계가 이어진다(Jacques 등, "Enantiomers, Racemates and Resolution", Wiley Interscience, 1981).
iv) 입체이성질체의 혼합물은 키랄 산 또는 키랄 염기에 의해 형성된 디아스테레오머 염을 분해하는, 미생물 분해(microbial resolution)와 같은 전통적인 방법으로 분해할 수 있다.
채택될 수 있는 키랄 산은 타르타르산(tartaric acid), 만델산(mandelic acid), 젖산(lactic acid), 캄포설폰산(camphorsulfonic acid), 아미노산 등일 수 있다. 채택될 수 있는 키럴 염기는 신코나 알칼로이드(cinchona alkaloid), 브루신(brucine) 또는 라이신(lysine), 아르기닌(arginine) 등과 같은 염기성 아미노기 등일 수 있다. 기하 이성질체(geometric isomerism)을 포함하는 일반식 (I)의 화합물의 경우, 본 발명은 이들 모든 기하학적 이성질체와 관련된다.
적절한 약학적으로 허용가능한 염은 당업자에게 명백하고 히드로클로로산(hydrochloric acid), 히드로브롬산(hydrobromic acid), 황산(sulfuric acid), 질산(nitric acid) 또는 인산(phosphoric acid)과 같은 무기산 및 숙신산(succinic acid), 말레산(maleic acid), 아세트산(acetic acid), 푸마르산(fumaric acid), 구연산(citric acid), 타르타르산(tartaric acid), 벤조산(benzoic acid), p-톨루엔설폰산(p-toluenesulfonic acid), 메탄설폰산(methanesulfonic acid) 또는 나프탈렌설폰산(naphthalenesulfonic acid)과 같은 유기산에 의해 형성되는 산 부가 염(acid addition salt)과 같이 J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19에 기술된 것을 포함한다. 본 발명은 당해 범위 내에 모든 가능한 화학량적인(stoichiometric) 형태 및 비화학량적인(non-stoichiometric) 형태를 포함한다.
본 발명의 일부인 상기의 약학적으로 허용가능한 염은 식 (I)의 화합물을 1 내지 6 당량의 소듐 히드라이드(sodium hydride), 소듐 메톡사이드(sodium methoxide), 소듐 에톡사이드(sodium ethoxide), 소듐 히드록사이드(sodium hydroxide), 포타슘 t-부톡사이드(potassium t-butoxide), 칼슘 히드록사이드(calcium hydroxide), 칼슘 아세트산염(calcium acetate), 칼슘 염화물(calcium chloride), 마그네슘 히드록사이드(magnesium hydroxide), 마그네슘 염화물(magnesium chloride) 등과 같은 염기로 처리하여 제조할 수 있다. 물, 아세톤, 에테르, THF, 메탄올, 에탄올, t-부탄올, 디옥산, 이소프로판올, 이소프로필 에테르 또는 그의 혼합물과 같은 용매가 사용될 수 있다.
약학적으로 허용가능한 염에 추가하여, 또 다른 염이 본 발명에 포함된다. 그들은 상기 화합물의 정제에서, 다른 염의 제조에서, 또는 상기 화합물 또는 중간체의 확인(identification) 및 특성규명(characterization)에서 중간체(intermediate)로서 작용할 수 있다.
식 (I)의 화합물은 결정질(crystalline) 또는 비결정질(non-crystalline) 형태로 제조될 수 있고, 만약 결정질이면, 수화물과 같이 선택적으로 용매화할 수 있다. 본 발명은 당해 범위 내에 다양한 양의 용매(예를 들어, 물)를 포함하는 화합물뿐만 아니라 화학량적인 용매화물(예를 들어, 수화물)도 포함한다.
본 발명은 또한 R1, R4 및 Ar이 상기에서 식 (I)의 화합물에 대해 정의된 것과 같은 하기의 식 (a)의 화합물을 하기의 식 (b)의 피페리돈 유도체와 접촉시켜 주위 온도(ambient temperature)에서 불활성 용매(inert solvent)의 존재 하에 적절한 환원제 / 촉매를 사용한 환원성 아민화를 통해 식 (I)의 화합물을 얻는 단계로 구성된, 식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공한다.
상기에서 R5, R6 및 R은 앞서 식 (I)의 화합물에 대해 정의된 것과 같다.
상기 반응은 바람직하게는 THF, 톨루엔, 아세톤, 에틸 아세트산염(ethyl acetate), DMF, DMSO, DME, N-메틸피롤리돈(N-methylpyrrolidone), 메탄올, 에탄올 프로판올(ethanol propanol) 등과 같은 용매에서, 바람직하게는 아세톤 또는 DMF을 사용하여 수행된다. 불활성 대기는 N2, Ar 또는 He과 같은 불활성 기체를 사용하여 유지될 수 있다. 상기 반응은 반응이 종료할 때까지, 주위 온도에서 NaBH4, NaBCNH3, Na(트리아세톡시)BH 등과 같은 염기의 존재 하에 수행될 수 있다. 광범위한 염기성 작용제(agent)가 이러한 응축(condensation)에서 사용될 수 있다. 선택적으로, 티타늄(IV)이소프로폭사이드(titanium(IV)isopropoxide)와 같은 다른 시약(reagent)이 존재할 수 있다. 약 30분 내지 72시간의 반응 시간이 통상적이다. 반응의 종결시, 휘발성 성분(volatile component)은 감압 하에서 제거된다. 상기 반응 혼합물은 워크업(workup) 전에 선택적으로 산성화될 수 있다. 생성물은 침전(precipitation)에 의해 분리되고, 세척, 건조되고 추가로 재결정화(recrystallization), 컬럼 크로마토그래피 등과 같은 표준 방식(standard method)에 의해 정제될 수 있다.
선택적으로 식 (I)의 화합물은 이를 얻기 위해 적절한 온도에서 적절한 염기 및 불활성 용매의 존재 하에 R1, R4 및 Ar이 상기에서 정의된 바와 같은 식 (a)의 화합물에서, R5, R6 및 R이 상기에서 정의되고, X는 할로겐 원자(예를 들어, 플루오르, 클로로 또는 요오도)를 나타내는 식 (c)의 피페리디닐 할로겐화물(piperidinyl halide)로 친핵성 치환(nucleophilic substitution)을 수행하여 제조될 수 있다.
Figure 112008017667458-PCT00006
상기 반응은 바람직하게는 THF, 톨루엔, 에틸 아세트산염, 아세톤, 물, DMF, DMSO, DME 등 또는 그의 혼합물과 같은 용매에서 수행되고 바람직하게는 아세톤 또는 DMF을 사용하여 수행된다. 불활성 기체는 N2, Ar 또는 He과 같은 불활성 가스를 사용하여 유지될 수 있다. 상기 반응은 K2CO3, Na2CO3, NaH 또는 그의 혼합물 등과 같은 염기의 존재 하에 수행될 수 있다. 상기 반응 온도는 용매의 선택에 기초하여 20℃ 내지 150℃의 범위일 수 있고 바람직하게는 30℃ 내지 100℃의 범위에서의 온도이다. 상기 반응의 지속기간은 1 내지 24시간일 수 있고, 바람직하게는 2 내지 6시간이다.
상기 중간체 화합물 (a)는 톨루엔, o-, m-, p-크실렌(xylene)과 같은 방향족 탄화수소(aromatic hydrocarbon), 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 및 클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소, 디에틸에테르(diethylether), 디이소프로필 에테르(diisopropyl ether), 터트-부틸 메틸 에테르(tert-butyl methyl ether), 디옥산(dioxane), 아니솔(anisole), 및 테트라히드로푸란(tetrahydrofuran)과 같은 에테르, 아세토니트릴(acetonitrile) 및 프로피오니트릴(propionitrile)과 같은 니트릴(nitrile), 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디에틸 케톤 및 터트-부틸 메틸 케톤(tert-butyl methyl ketone)과 같은 케톤, 메탄올, 에탄올, n-프로판올(n-propranol), n-부탄올, 터트-부탄올과 같은 알코올 및 DMF (N.N-디메틸포름아미드), DMSO (N.N-디메틸 설폭사이드) 및 물을 포함하는 불활성 유기 용매의 존재 하에, 인돌 유도체를 설포닐 염화물(sulfonyl chloride), RSO2Cl과 반응시켜 얻을 수 있다. 용매의 바람직한 목록은 DMSO, DMF, 아세토니트릴 및 THF이다. 또한 다양한 비율에서 이들의 혼합물이 사용될 수 있다. 적절한 염기는, 일반적으로, 리튬 수산화물(lithium hydroxide), 소듐 수산화물(sodium hydroxide), 포타슘 수산화물(potassium hydroxide) 및 칼슘 수산화물(calcium hydroxide)과 같은 알칼리금속 수산화물(alkali metal hydroxide) 및 알칼리토금속 수산화물(alkaline earth metal hydroxide), 리튬 산화물(lithium oxide), 소듐 산화물(sodium oxide), 마그네슘 산화물(magnesium oxide) 및 칼슘 산화물(calcium oxide)과 같은 알칼리 금속 산화물(alkali metal oxide) 및 알칼리토금속 산화물(alkaline earth metal oxide), 리튬 수소화물(lithium hydride), 소듐 수소화물(sodium hydride), 포타슘 수소화물(potassium hydride) 및 칼슘 수소화물(calcium hydride)과 같은 알칼리금속 수소화물(alkali metal hydride) 및 알칼리토금속 수소화물(alkaline earth metal hydride), 리튬 아미드(lithium amide), 소듐 아미드(sodium amide), 포타슘 아미드(potassium amide) 및 칼슘 아미드(calcium amide)와 같은 알칼리금속 아미드(alkali metal amide) 및 알칼리토금속 아미드(alkaline earth metal amide), 리튬 탄산염(lithium carbonate) 및 칼슘 탄산염(calcium carbonate)과 같은 알칼리금속 탄산염(alkali metal carbonate) 및 알칼리토금속 탄산염(alkaline earth metal carbonate), 그리고 또한 소듐 탄산수소염(sodium hydrogen carbonate)과 같은 알칼리금속 탄산수소염(alkali metal hydrogen carbonate) 및 알칼리토금속 탄산수소염(alkaline earth metal hydrogen carbonate)과 같은 무기 화합물, 특히, 메틸 리튬(methyl lithium), 부틸 리튬(butyl lithium), 페닐 리튬(phenyl lithium)과 같은 알칼리금속 알킬(alkali-metal alkyl), 메틸 마그네슘 염화물(methyl magnesium chloride)과 같은 알킬 마그네슘 할로겐화물(alkyl magnesium halide), 및 소듐 메톡사이드(sodium methoxide), 소듐 에톡사이드(sodium ethoxide), 포타슘 에톡사이드(potassium ethoxide), 포타슘 터트-부톡사이드(potassium tert-butoxide) 및 디메톡시마네슘(di-methoxymagnesium)과 같은 알칼리금속 알콕사이드(alkali metal alkoxide) 및 알칼리토금속 알콕사이드(alkaline earth metal alkoxide)과 같은 유기금속(organometallic) 화합물, 추가적인 다른 유기염기, 예를 들면, 트리에틸아민(triethylamine), 트리이소프로필아민(triisopropylamine), 및 N-메틸피페리딘(N-methylpiperidine), 피리딘(pyridine)이다. 특히 소듐 수산화물, 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 포타슘 수산화물, 포타슘 탄산염 및 트리에틸아민이 바람직하다. 상기 반응은 적절하게 테트라-n-부틸암모늄 히드로겐설포네이트(tetra-n-butylammonium hydrogensulphate) 등과 같은 상 전이 촉매(phase transfer catalyst)의 존재 하에 영향을 수행될 수 있다. 불활성 대기는 N2, Ar 또는 He과 같은 불활성 기체를 사용하여 유지될 수 있다. 반응 시간은 1 내지 24시간의 범위에서 다양할 수 있고, 바람직하게는 2 내지 6시간이며, 그 이후, 원한다면, 상기 결과인 화합물은 그의 염으로 지속된다. 설포닐 염화물(sulfonyl chloride), R10SO2Cl은 상업적으로 얻을 수 있고 전통적인 기술로 제조할 수 있다.
본 발명의 상기 제조방법으로 얻는 화합물은 산화, 환원, 보호(protection), 탈보호(deprotection), 재배열 반응(rearrangement reaction), 할로겐화(halogenation), 히드록시화(hydroxylation), 알킬화(alkylation), 알킬티오화(alkylthiolation), 디메틸화(demethylation), O-알킬화(O-alkylation), O-아실화(O-acylation), N-알킬화(N-alkylation), N-알케닐화(N-alkenylation), N-아실화(N-acylation), N-시안화(N-cyanation), N-설폰화(N-sulfonylation), 전이 금속 등을 사용하는 커플링 반응(coupling reaction)과 같이 잘 알려진 반응의 추가적인 화학적 변형에 의해 본 발명의 또 다른 화합물로 전이될 수 있다.
만약 필요하다면, i) 식 (I)의 화합물을 식 (I)의 또 다른 화합물로 전환하는 단계, ii) 임의의 보호기(protecting group)를 제거하는 단계, 또는 iii) 약학적으로 허용가능한 담체, 용매화물 또는 그의 프로드러그(prodrug)를 형성하는 단계 중 하나 이상의 단계가 수행될 수 있다.
(i) 단계에서, 상기에서 상세하게 기술된 적절한 산 또는 산 유도체와의 반응에 의해 약학적으로 허용가능한 염이 통상적으로 제조될 수 있다.
(ii) 단계에서, 보호기 및 그의 제거 수단의 예는 T. W. Greene 'Protective Groups in Organic Synthesis' (J. Wiley and Sons, 1991)에서 맞을 수 있다. 적절한 아민 보호기는 적절하게 가수분해(예를 들어, 염화수소 산(hydrochloric acid) 또는 트리플루오로아세트 산(trifluoroacetic acid)과 같은 산을 사용하는 것) 또는 환원(예를 들어, 벤질기의 수소화분해(hydrogenolysis) 또는 아세트산에 담긴 아연을 사용하는 2',2',2'-트리클로로에톡시카보닐기(2',2',2'-trichloroethoxycarbonyl group)의 환원성 제거(reductive removal))에 의하여 제거될 수 있는, 설포닐(예를 들어, 토실(tosyl)), 아실(예를 들어, 아세틸, 2',2',2'-트리클로로에톡시카르보닐(2',2',2'-trichloroethoxycarbonyl), 벤질옥시카로보닐(benzyloxycarbonyl) 또는 t-부톡시카르보닐(t-butoxycarbonyl)) 및 아릴알킬(예를 들어, 벤질)을 포함한다. 다른 적절한 아민 보호기는 염기촉매 가수분해, 예를 들면 트리플루오르아세트산과 같은 산촉매 가수분해에 의해 제거될 수 있는 또는 고형 상 수지(solid phase resin)에 결합된 벤질기, 예를 들면 Merrifield 수지 결합 2,6-디메톡시 벤질기(Ellman 링커)에 의해 제거될 수 있는 트리플루오로아세틸(-COCF3)(trifluoroacetyl(-COCF3))를 포함한다.
(iii) 단계는 에피머화(epimerisation), 산화, 환원, 알킬화, 친핵성 또는 친전자성 방향족 치환(nucleophilic or electrophilic aromatic substitution), 에스테르 가수분해(ester hydrolysis) 또는 아미드 결합 형성(amide bond formation)와 같은 통상적인 상호전환 방법(conventional interconversion procedure)을 사용하여 수행될 수 있다.
치료시 식 (I)의 화합물을 사용하기 위해, 상기 화합물은 정상적으로 표준 약학적 방법(standard pharmaceutical practice)에 따라 약학적 조성물로 제제화될 것이다.
본 발명의 약학적인 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 사용하는 통상적인 방식으로 정제될 수 있다. 따라서, 본 발명의 활성 화합물은 경구(oral), 구강(buccal), 비강내(intranasal), 비경구(parental)(예를 들어, 정맥내(intravenous), 근육내(intramuscular) or 피하(subcutaneous)) 또는 직장(rectal) 투여를 위해 또는 흡입(inhalation) 또는 주입(insufflation)에 의한 투여에 적절한 형태로 정제될 수 있다.
경구 투여에 있어서, 상기 약학적 조성물은 결합제(binding agent)(예를 들어, 전젤라틴화 옥수수 전분(pregelatinised maize starch), 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone) 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈(hydroxypropyl methylcellulose)), 충전제(filler)(예를 들어, 락토오즈, 미결정질 셀룰로오즈(microcrystalline cellulose) 또는 인산 칼슘(calcium phosphate)), 윤활제(lubricant)(예를 들어, 스테아린산 마그네슘(magnesium stearate), 활석(talc) 또는 실리카(silica)), 붕해제(disintegrant)(예를 들어, 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜산(glycolate)) 또는 습윤제(wetting agent)(예를 들어, 소듐 라우릴 황산염(sodium lauryl sulphate))와 같은, 약학적으로 허용가능한 부형제(excipient)와 함께 통상적인 방식에 의해 제조되는, 예를 들어, 정제(tablet) 또는 캡슐(capsule)의 제형을 가질 수 있다. 상기 정제는 당업계에 잘 알려진 방법에 의해 코팅될 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 제제(Liquid preparations)는 예를 들어, 용액, 시럽(syrup) 또는 현탁액(suspension)의 제형을 가질 수 있고, 또는 사용 전 물 또는 다른 적절한 비히클(vehicle)에 의한 구성을 위한 건조 생성물(dry product)로 제공될 수 있다. 상기 액체 제제는 현탁제(suspending agent)(예를 들어, 솔비톨 시럽(sorbitol syrup), 메틸 셀룰로오즈 또는 수소첨가 식용 지방(hydrogenated edible fat)), 유화제(emulsifying agent)(예를 들어, 레시틴 또는 아카시아), 비수성 비히클(non-aqueous vehicle)(예를 들어, 아몬드유(almond oil), 유성 에스테르 또는 에틸 알코올) 및 방부제(preservative)(예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조산염(p-hydroxybenzoate) 또는 소르브산(sorbic acid))과 같은 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께 통상적인 방식에 의해 제조될 수 있다.
구강 투여에 있어서, 상기 조성물은 통상적인 방식으로 제제화된 정제 또는 로젠(lozenge)의 제형을 가질 수 있다.
본 발명의 활성 화합물은 통상적인 도관 삽입 기법(catheterization technique) 또는 주입(infusion)의 이용을 포함한 주사에 의한 비경구 투여용으로의 제제화될 수 있다. 주사용 제제는 예를 들어, 방부제가 첨가된, 앰플(ampoule) 또는 복수-투여 용기(multi-dose container)와 같은 단위 투여량 제형(unit dosage form)으로 존재할 수 있다. 상기 조성물은 유성 또는 수성 비히클의 현탁액, 용액 또는 유탁액(emulsion)과 같은 제형을 가질 수 있고, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제제화 작용제(formulating agent)를 포함할 수 있다. 또한, 상기 활성 성분은 사용 전에 예를 들어, 멸균 발열원 불포함 물(sterile pyrogen-free water)과 같은 안정적인 비히클에 의한 재구성용 파우더 제형일 수 있다.
또한 본 발명의 활성 화합물은 예를 들어, 코코아 버터(cocoa butter) 또는 다른 글리세리드(glyceride)와 같은 통상적인 좌약 기제(conventional suppository base)를 포함하는 좌약(suppository) 또는 정체 관장(retention enemas)과 같은 직장 조성물로 정제될 수 있다.
비강내 투여 또는 흡입 투여에 있어서, 본 발명의 활성 화합물은 가압 용기 또는 네불라이저(nebulizer)로부터의 에어로졸 스프레이, 흡입기(inhaler) 또는 취입기(insufflator)를 사용하는 캡슐로부터의 에어로졸 스프레이(aerosol spray) 형태로 편리하게 전달될 수 있다. 가압 에어로졸의 경우, 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄(dichlorodifluoromethane), 트리클로로플루오로메탄(trichlorofluoromethane), 디클로로테트라플루오로에탄(dichlorotetrafluoroethane), 이산화탄소 또는 다른 적절한 기체와 같은 적절한 추진제(propellant) 및 투여 단위(dosage unit)는 정량(metered amount)을 전달하기 위한 벨브의 제공으로 결정될 수 있다. 캡슐에서는 상기 화합물은 바람직하게는 파우더의 형태로 존재할 수 있는 반면 가압 용기 또는 네불라이저의 약물(medicament)은 상기 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 포함한다. 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 캡슐 및 카트리지(cartridge)(예를 들어, 젤라틴으로부터 제조됨)는 본 발명의 화합물과 락토오즈 또는 전분과 같은 적절한 파우더 기제의 파우더 혼합물을 포함하여 제제화될 수 있다.
평균 성인에 있어서 상기 언급된 상태(예를 들어, 편두통(migraine))의 치료를 위한 에어로졸 제제는 바람직하게는 각각의 에어로졸의 정량된 투여량(metered dose) 또는 "퍼프(puff)"가 본 발명의 화합물 20 μg 내지 1000 μg을 포함하도록 배열된다. 에어로졸에 의한 전체 일일 투여량(overall daily dose)은 100 μg 내지 10 mg의 범위일 것이다. 투여는 예를 들어, 각 회당 1, 2 또는 3개의 투여량에 2, 3, 4 또는 8회와 같이 매일 수회 수행될 수 있다.
일반식 (I)의 화합물, 또는 상기 정의된 그의 유도체의 유효량은 통상적인 약학적 보조제(auxiliary), 담체 및 첨가제와 함께 약물을 생성하는데 사용될 수 있다.
상기 치료는 예를 들어, 단일 투여 형태로 동시에 두 개의 양립가능한 화합물을 투여하는 것 또는 개별적인 투여로 개개의 각 화합물을 투여하는 것 또는 만약 필요하면 유익한 효과를 최대화하거나 약리학(pharmacology)의 공지된 원칙에 따라 약물의 잠재적인 부작용을 최소화하기 위해 동일한 시간 간격으로 또는 개별적으로 투여하는 것과 같이 다수의 선택을 포함한다.
"약학적으로 허용가능한(pharmaceuticlly acceptable)"이라는 어구는 물질 또는 조성물이 제제를 포함하는 다른 성분, 및/또는 그에 의해 치료될 포유동물(mammal)에 대해 화학적으로 및/또는 독성학적으로(toxicologically) 양립할 수 있음을 의미한다.
본원의 화합물은 정신병(psychosis), 정신분열증(schizophrenia), 조울증(manic depression), 우울증(depression), 신경 장애(neurological disturbances), 기억 장애(memory disturbances), 파킨슨 증후군(Parkinsonism), 근위축성 측삭 경화증(amylotrophic lateral sclerosis), 알츠하이머 병(Alzheimer's disease), 주의 결핍 과대행동 장애(attention deficit hyperactivity disorder, ADHD) 및 헌팅턴 질환(Huntmgton's disease)과 같은 중추신경계 장애의 치료에서와 같이, 5-HT6 수용체 길항제의 용도가 적용되는 다양한 상태의 치료를 위한 약물로서 유용하다.
"정신분열증(schizophrenia)"이라는 용어는 정신분열증(schizophrenia), 정신분열형 질환(schizophreniform disorder), 분열정동성 질환(schizoaffective disorder), 정신질환성 장애(psychotic disorder)를 의미하고, 상기에서 "정신질환성(psychotic)"이라는 용어는 망상(delusion), 심한 환각(prominent hallucination), 와해된 언어(disorganized speech) 또는 와해된 또는 긴장형 행동(disorganized or catatonic behavior)을 말한다. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder, fourth edition, American Psychiatric Association, Washington, D.C.을 참조.
"치료하는(treating)", "치료하다(treat)", 또는 "치료(treatment)"라는 용어는 예방(preventative, prophylactic) 및 경감(palliative)과 같은 모든 의미를 포함한다.
"치료적 유효량(Therapeutically effective amount)"은 '(i) 특정 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하거나, (ii) 상기의 특정 질환, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상을 경감, 개선, 제거하거나, 또는 (iii) 본 명세서에서 기술된 상기의 특정 질환, 상태 또는 질병의 하나 이상의 증상의 발병(onset)을 방지 또는 지연하는, 본 발명의 화합물의 양'으로 정의된다.
상기 활성 화합물의 투여량은 투여의 경로(route), 환자의 나이 및 무게, 치료할 질환의 속성 및 심각성 및 유사 요소와 같은 요소에 따라 다양할 수 있다. 따라서, 일반식 (I)의 화합물의 약학적 유효량에 대한 본 명세서에서의 언급은 전술한 요소를 의미한다. 상기에서 언급된 상태의 치료를 위하여 평균 성인에 대하여 경구, 비경구, 비강(nasal) 또는 구강 투여에 의한, 본 발명의 활성 화합물의 제안된 투여량은 예를 들어, 일당 1 내지 4회로 투여될 수 있는 단위 투여량당(per unit dose) 0.1 내지 200 mg의 활성 성분이다.
예시의 목적으로, 본 명세서에서 기술된 반응 체계는 핵심 중간체(key intermediate)뿐만 아니라 본 발명의 화합물을 합성하기 위한 잠재적인 경로를 제공한다. 상기 개별적인 반응 단계의 더 상세한 설명을 위하여, 실시예 부분을 참조한다. 당해 기술분야의 당업자는 다른 합성 경로를 본 발명의 화합물을 합성하는데 사용할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 비록 특정한 출발 물질 및 시약(reagent)이 상기 체계(scheme)에서 기술되고 하기에서 검토되지만, 다른 출발 물질 및 시약으로 쉽게 치환되어 다양한 유도체 및/또는 반응조건을 제공할 것이다. 추가로, 하기에서 기술되는 방법에 의해 제조되는 다수의 화합물은 당업자에게 널리 알려진 통상적인 화학(chemistry)을 사용하여 이 개시를 고려하여 더욱 변경될 수 있다.
상업적인 시약은 추가적인 정제없이 사용하였다. 상온은 25 - 30℃를 말한다. 녹는점은 보정되지 않았다(uncorrected). KBr을 사용하여 고형 상태(solid state)에서 IR 스펙트럼을 측정하였다. 달리 언급되지 않으면, 모든 질량 스펙트럼(mass spectra)은 ESI 조건(ESI condition)을 사용하여 수행했다. 1H NMR 스펙트럼은 Bruker 장비(Bruker instrument)상에서 300MHz에서 기록하였다. 중수소화 클로로포름(deuterated chloroform)(99.8 % D)을 용매로 사용하였다. TMS를 내부 참조 표준(internal reference standard)으로 사용하였다. 화학적 시프트 값(Chemical shift value)은 ppm (δ)-값(parts per million (δ)-value)으로 표현되고 기록되었다. 이하 약어(abbreviation)는 NMR 신호의 다중성(multiplicity)을 위해 사용된다. 이는 s=싱글렛(s=singlet), bs=폭넓은 싱글렛(bs=broad singlet), d=더블렛(d=doublet), t=트리플렛(t=triplet), q=쿼텟(q=quartet), qui=퀸텟(qui=quintet), h=헵텟(h=heptet), dd=더블 더블(dd=double doublet), dt=더블 트리플렛(dt=double triplet), tt=트리플렛의 트리플렛(tt=triplet of triplets), m=멀티플렛(m=multiplet)이다. NMR 및 질량은 배경 피크(background peak)에 대해 보정했다. 비회전(specific rotations)은 나트륨 D (589 nm)를 사용하여 상온에서 측정하였다. 크로마토그래피는 60 - 120의 메쉬 실리카 겔(mesh silica gel)을 사용하여 수행되고 컬럼 크로마토그래피를 의미하고, 질소 압력(플래쉬 크로마토그래피) 조건에서 실행된다.
특허 및 특허출원에 한정하지 않는, 본 명세서에서 인용된 모든 문헌은 각각의 개별적인 문헌이 전부 기재된 것과 같이 본 명세서에서 참조로서 포함되는 것으로 구체적으로 및 개별적으로 표시되는 것처럼 본 명세서에 참조에 의해 포함된다.
도 1은 비히클 처리 군(vehicle treated group)과 비교하여, 새로운 물질을 처리한 동물의 탐사 시간(exploration time)에 대한 실시예 6의 10 mg/Kg 경구 투여에 의한 처리 효과를 보여주는 막대 그래프를 도시한다.
도 2는 10 mg/Kg 경구 투여로 어두운 지역(dark zone)에 도달하는 잠재기(latency)의 상당한 증가를 보이는 그래프를 도시한다.
하기의 상세한 설명 및 실시예는 본 발명의 화합물의 제조를 설명한다.
제조예 1: 3- 니트로벤젠설포닐 염화물 ( Dl )
클로로설폰산(Chlorosulfonic acid) (475 g)을 보호 튜브(guard tube) 및 액체 첨가 깔대기(liquid addition funnel)가 부착된 1L 용량의 3목 원형 바닥 플라스크(three neck round bottom flask)에 넣었다. 클로로설폰산을 얼음 베스(ice bath)에서 5 - 10℃로 냉각시키고 온도를 10℃이하에서 유지하는 속도로, 니트로벤젠(nitrobenzene)을 상기 산에 서서히 첨가했다. 그 후 반응 혼합물을 25℃로 가온 하고 오일 베스에서 80 - 85℃까지 서서히 가열했다. 반응 혼합물을 3시간 동안 80 - 85℃에서 추가로 교반했다. 반응 종료 후(TLC), 상기 반응 혼합물을 10℃로 냉각하고 교반하면서 및 10℃이하로 온도를 유지하면서 얼음물에 부었다. 그 후 상기 결과물인 슬러리(slurry)를 뷰흐너 깔대기(buchner funnel)로 여과시켰다. 깔대기 상의 고형 케이크(Solid cake)를 500mL 물로 세척했다. 결과물인 고형 케이크를 건조기(desiccator)내의 오산화인(phosphorous pentoxide) 상에서 건조시키고 유백색(off white) 고형물인 D1을 얻었다.
제조예 2: 1-(3-니트로) 벤젠설포닐인돌 ( D2 )
25 ℃에서 100mL 3목 원형 바닥 플라스크 내의 1,2-디클로로에탄(dichloroethane) 20mL에 담긴 인돌 용액(17.09 mmoles, 2.0 g)에, 트리에틸아민(34.19 mmoles, 3.45 g)을 첨가했다. 상기 혼합물에 10 ℃ 이하의 온도를 유지하면서 25ml 디클로로메탄에 담긴 3-니트로벤젤설포닐염화물(25.64 mmols, 5.68 g) 용액을 첨가했다. 그 후 상기 반응 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 추가로 교반했다. 상기 반응 종료 후(TLC), 상기 반응 혼합물을 교반하면서 얼음-물 혼합물에 부었고 상기 결과물인 혼합물을 아세트산 에틸 (2 x 30 mL)로 추출했다. 그 후 합쳐진 아세트산 에틸 추출물을 물, 염수(brine)로 세척하고 무수 마그네슘 황산염(anhydrous magnesium sulfate)상에서 건조시켰다. 감압 하에 휘발물질(volatiles)을 제거하여 5.4 g의 정제되지 않은 진한 오일(crude thick oil)을 얻었다. 상기 화합물을 산성 실리카(acidic silica)를 사용한 컬럼에서 이동상(eluent)으로서 n-헥산 내지 5% 아세트산에틸:n-헥산을 이용하여 정제하였다.
제조예 3: 1-(3- 아미노벤젠설포닐 )인돌 ( D3 )
25 ℃에서 50mL 3목 원형 바닥 플라스크 내의 에탄올 10mL에 담긴 1-(3-니트로벤젠설포닐)인돌 용액(6.62 mmoles, 2.0 g)에, 철 파우더(33.11 mmoles, 1.85 g)를 첨가했다. 상기 혼합물에 2 mL 물 및 1-2 방울의 염산(hydrochloric acid)을 첨가했다. 그 후 상기 반응 혼합물을 75 - 80 ℃에서 4시간 동안 교반했다. 상기 반응 종료 후(TLC), 상기 반응 혼합물을 뷰흐너 깔대기를 통해 여과시키고 잔류물을 뜨거운 에탄올 20 mL X 2 로 세척하였다. 합쳐진 에탄올 층을 진공 하에서 증류하고, 상기 잔류물을 30mL의 얼음물에 식히고(quench) 40 % 소듐 히드록사이드 용액으로 염기화하였다. 수성층(Aqueous layer)을 디클로로메탄 (50 mL x 3)으로 추출했다. 그 후 합쳐진 디클로로메탄 추출물을 물, 염수로 세척하고 무수 마그네슘 황산염 상에서 건조시켰다. 휘발물질을 감압하에 제거하여 2.4 g의 정제되지 않은 진한 오일(crude thick oil)을 얻었다. 상기 화합물을 중성 실리카(neutral silica)를 사용한 컬럼에서 이동상(eluent)으로서 n-헥산 내지 40% 아세트산에틸:n-헥산을 이용하여 정제하였다.
제조예 4: N-아세틸-2- 아니시딘
오르토 아니시딘(Ortho anisidine) (0.67moles, 82 g.)을 액체 첨가 깔대기 및 보호 튜브가 부착된 1L 원형 바닥 플라스크(round bottom flask)에 넣고, 트리에틸아민 (1.0 mole, 100 g)을 한 덩어리로(in one lot) 상기 플라스크에 첨가했다. 상기 혼합물을 0 - 5 ℃까지 냉각시키고 아세틸 염화물을 온도를 10 ℃ 이하로 유지하면서 점적했다(drop-wise). 아세틸 염화물의 첨가 후 냉각을 제거하고 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 25 - 28 ℃에서 교반했다. 상기 반응 종료 후(TLC), 상기 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 수성층을 디클로로메탄 (2 X 300 mL)으로 추출했다. 그 후 합쳐진 디클로로메탄 추출물을 물, 염수로 세척하고 무수 마그네슘 황산염 상에서 건조시켰다. 휘발물질을 감압 하에 제거하여 96.5 g의 고형물을 얻었다.
제조예 5: 3- 아세트아미도 -4- 메톡시벤젠설포닐 염화물
클로로설포닐산(Chlorosulfonic acid) (475 g.)을 보호 튜브가 부착된 3목 원형 바닥 플라스크(neck round bottom flask)에 넣고, 10 ℃로 냉각했다. 2-메톡시 아세트아닐리드(2-Methoxy acetanilide) (95 g.)를 10 ℃이하 온도를 유지하면서 소량씩 첨가했다. 2-메톡시 아세트아닐리드의 완전한 첨가 후, 냉각을 제거하고 반응물을 25 ℃로 가온시켰다. 상기 반응 혼합물을 추가로 24시간 동안 25 ℃에서 교반했다. 상기 반응 종료 후(TLC), 상기 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 상기 결과물인 슬러리를 뷰흐너 깔대기로 여과시켰다. 깔대기 상의 고형 케이크를 500mL 물로 세척했고 결과물인 고형 케이크를 건조기 내의 오산화인 상에서 건조시키고 114.5 그램의 유백색 고형물을 얻었다.
제조예 6: 1-(3- 아세트아미도 -4- 메톡시 ) 벤젠설포닐 인돌
인돌 (17.09 mmoles, 2.0 g.)을 N,N-디메틸 포름아미드(N,N-dimethyl formamide) (20 mL)와 함께 100 mL 3목 원형 바닥 플라스크에 넣었다. 그 후 상기 용액을 10 ℃ 이하로 온도를 유지하면서, DMF에 담긴 소듐 히드라이드 (25.64 mmoles, 1.02 g.)의 현탁액에 서서히 첨가했다. 그후 상기 반응 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반했다. 그 후 잘 교반된 용액에 3-(N-아세틸)-4-메톡시벤젠설포 닐 염화물 (22.22 mmoles, 5.86 g)을 온도를 10℃ 이하로 유지하는 속도로 천천히 첨가했다. 상기 반응 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반했다. 상기 반응 종료 후(TLC), 상기 반응 혼합물을 교반하면서 100g의 얼음물에 붓고, 상기 결과물인 혼합물을 아세트산 에틸 (2 X 30 mL)로 추출했다. 그 후 결합된 아세트산 에틸 추출물을 물, 염수로 세척하고 무수 마그네슘 황산염 상에서 건조시켰다. 휘발물질을 감압 하에 제거하여 6.52 g의 정제되지 않은 진한 오일(crude thick oil)을 얻었다.
제조예 7: 1-(3-아미노-4- 메톡시 ) 벤젠설포닐 인돌
l-(3-아세틸아미노)벤젠설포닐-lH-인돌 (18.95 mmoles, 6.52 g.)을 15 mL 에탄올과 함께 50mL 3목 원형 바닥 플라스크에 넣었다. 상기 용액을 오일 베스에서 50 - 55 ℃로 가열하고 염산 (47.38 mmoles, 5.76 g, 30% 순도)를 점적했다. 반응 혼합물을 3시간 동안 80 - 85 ℃에서 환류(reflux)시켰다. 상기 반응 종료 후(TLC), 상기 반응 혼합물을 60g의 얼음물에 붓고, 20 % NaOH 용액으로 염기화시키고, 혼합물을 아세트산 에틸 (2 X 60 mL)로 추출했다. 그 후 합쳐진 아세트산 에틸 추출물을 물, 염수로 세척하고 무수 마그네슘 황산염 상에서 건조시켰다. 휘발물질을 감압 하에 제거하여 6.52 g의 정제되지 않은 진한 오일을 얻었다. 상기 화합물을 이동상으로서 아세트산 에틸 및 n-헥산 (5 내지 30 %)을 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 3.2 그램의 백색 고형물을 얻었다.
제조예 8: N-아세틸-2-톨루이딘
오르토 톨루이딘(Ortho toluidine) (0.75 moles, 80 g.)을 액체 첨가 깔대기 및 보호 튜브가 부착된 1L 원형 바닥 플라스크(round bottom flask)에 넣었다. 트리에틸아민 (1.13 moles, 113.77 g.)을 한 덩어리로 상기 플라스크에 첨가했다. 상기 혼합물을 0 - 5 ℃로 냉각시키고 아세틸 염화물를 10 ℃ 이하의 온도를 유지하면서 점적했다. 아세틸 염화물의 첨가 후 냉각을 제거하고 반응을 3시간 동안 25 - 28 ℃에서 교반했다. 상기 반응 종료 후(TLC), 상기 반응 혼합물을 교반하면서 500g의 얼음물에 붓고, 수성층을 디클로로메탄 (2 X 300 mL)으로 추출했다. 그 후 합쳐진 디클로로메탄 추출물을 물, 염수로 세척하고 무수 마그네슘 황산염 상에서 건조시켰다. 휘발물질을 감압 하에 제거하여 113.6 그램의 고형물을 얻었다.
제조예 9: 3- 아세트아미도 -4- 메틸벤젠설포닐 염화물
클로로설폰산 (500 g.)을 보호 튜브가 부착된 3목 원형 바닥 플라스크에 넣고 10 ℃로 냉각했다. N-아세틸 2-톨루이딘 (100 g.)을 10 ℃ 이하로 온도를 유지하면서 소량씩 첨가했다. 2-메톡시 아세트아닐리드의 완전한 첨가 후 냉각을 제거하고 반응을 25 ℃로 가온시켰다. 반응 혼합물을 추가로 24시간 동안 25 ℃에서 교반했다. 상기 반응 종료 후(TLC), 상기 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 상기 결과물인 슬러리를 뷰흐너 깔대기로 여과시켰다. 깔대기 상의 고형 케이크를 500mL 물로 세척했고 상기 결과물인 고형물을 건조기 내의 오산화인 상에서 건조하고 113.5 그램의 유백색 고형물을 얻었다. NMR 및 HPLC를 통해 두 이성질체의 혼합물을 포함하는 것을 확인하였다. 그러나 벤젠을 사용한 부분적인 결정화(partial crystallization)로 원하던 이성질체를 얻었고 철저한 특성확인(carectorisation) 후 추가적인 실험에서 사용했다.
제조예 10: 1-(3- 아세트아미도 -4- 메틸 ) 벤젠설포닐 인돌
인돌 (17.09 mmoles, 2.0 g)을 N,N-디메틸 포름아미드 (20 mL)와 함께, 100mL 3목 원형 바닥 플라스크에 넣었다. 그 후 상기 용액을 10 ℃로 온도를 유지하면서 DMF에 담긴 소듐 수소화물 (25.64 mmoles, 1.02 g)의 현탁액에 천천히 첨가했다. 그 후 상기 반응 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반했다. 그 후 상기 잘 교반된 용액에 3-(N-아세틸)-4-메틸벤젠설포닐 염화물 (22.22 mmoles, 5.86 g)를 온도를 10 ℃ 이하로 유지하면서, 천천히 첨가했다. 상기 반응 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반했다. 상기 반응 종료 후(TLC), 상기 반응 혼합물을 교반하면서 얼음-물 혼합물에 부었고, 상기 결과물인 혼합물을 에틸 아세트산염으로 추출했다 (2 x 30 mL). 그 후 합쳐진 아세트산 에틸 추출물을 물, 염수로 세척하고 무수 마그네슘 황산염 상에서 건조시켰다. 휘발물질을 감압 하에 제거하여 5.8 g의 정제되지 않은 진한 오일을 얻었다. 상기 화합물을 이동상으로서 아세트산 에틸 및 n-헥산 (5 내지 50 %)을 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 1.3 그램의 끈적한 고형물을 얻었다.
제조예 11: 1-(3-아미노- 4메틸 ) 베넨설포닐 인돌
1-(3-(N-아세트아미도)-4-메틸)벤젠설포닐-1H-인돌 (3.96 mmoles, 1.3g)을 3mL 에탄올과 함께, 50mL 3목 원형 바닥 플라스크에 넣었다. 상기 용액을 오일 베스에서 50 - 55 ℃로 가열하고 염산 (9.9 mmoles, 1.21g, 30% purity)을 점적했다. 반응 혼합물을 3시간 동안 80 - 85 ℃에서 환류했다. 상기 반응 종료 후(TLC), 상기 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 40% NaOH 용액으로 염기화하고 혼합물을 아세트 산 에틸로 추출했다 (2 x 60 mL). 그 후 합쳐진 아세트산 에틸 추출물을 물, 염수로 세척하고 무수 마그네슘 황산염 상에서 건조시켰다. 휘발물질을 감압 하에 제거하여 1.5 g 의 정제되지 않은 진한 오일을 얻었다.
실시예 1: l-[3-(l- 메틸피페리딘 -4-일)아미노] 벤젠술포닐 - lH -인돌
10 ℃에서 20 mL 아세트산에 담긴 1-(3-아미노벤젠설포닐)인돌 (4.49 mmoles, 1.0 g.)의 용액에 N-메틸 4-피페리돈 (8.99 mmoles, 1.01 g.) 및 황산나트륨 (44.98 mmoles, 6.388 g.)을 첨가했다. 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 25 ℃에서 교반했다. 1시간 후, 30분 이내에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (13.47 mmoles, 3.3 g.)를 소량씩 첨가하고, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드의 완전한 첨가 후, 반응 혼합물을 24시간 동안 250 ℃에서 교반했다. 상기 반응 종료 후(TLC), 상기 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 20% NaOH 용액으로 염기화하고 혼합물을 아세트산 에틸 (2 x 60 mL)로 추출했다. 그 후 합쳐진 아세트산 에틸 추출물을 물, 염수로 세척하고 무수 마그네슘 황산염 상에서 건조시켰다. 휘발물질을 감압 하에 제거하여 정제되지 않은 진한 오일을 얻었다. 상기 화합물을 이동상으로서 아세트산 에틸 및 트리에틸아민(0.2 내지 1.0 %)을 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 494 mg의 결정질 고형물을 얻었다. IR 스펙트럼 (Cm-1): 1129, 1172, 1600, 2940, 3406; 질량 (m/z): 370.3 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.40 - 1.46 (2H, m), 1.89 - 1.93 (2H, m), 2.07 - 2.12 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.76 - 2.79 (2H, d, J = 11.48 Hz), 3.17 - 3.19 (1H, m), 3.77 - 3.79 (1H, d, J = 7.76 Hz), 6.64 - 6.65 (2H, m), 6.95 - 6.96 (IH, t, J = 1.96 및 1.84 Hz), 7.12 - 7.13 (2H, m), 7.22 - 7.32 (2H, m), 7.52-7.54 (2H, m), 7.99 - 8.01 (1H, d, J = 8.28 Hz).
실시예 2: 1-[3-( 1메틸피페리딘 -4-일)아미노] 벤젠설포닐 -5- 메톡시인돌
실시예 1의 제조에서 제시된 유사한 절차 및 일부 중요하지 않은(non-critical) 변형(variation)을 사용하여 상기 유도체를 제조했다. IR 스펙트럼 (Cm-1): 1145, 1225, 1336, 3374; 질량 (m/z): 400.4 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.39 - 1.48 (2H, m), 1.90 - 1.97 (2H, m), 2.09 - 2.17 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.79 - 2.82. (2H, m), 3.18 - 3.2 (IH, m), 3.75 - 3.77 (IH, d, J = 7.74 Hz), 3.81 (3H, s) , 6.57 - 6.58 (1H, d, J = 3.66 Hz), 6.61 - 6.66 (1H, m), 6.90 - 6.93 (2H, m), 6.97 - 6.979 (1H, d, J = 2.416 Hz), 7.098 - 7.18 (2H, m), 7.482 - 7.491 (1H, d, J = 3.65 Hz), 7.881 - 7.9 (1H, d, J = 9.1 Hz).
실시예 3: l-[3-(l- 메틸피페리딘 -4-일)아미노] 벤젠설포닐 -5- 이소프로폭시인돌
실시예 1의 제조에서 제시된 유사한 절차 및 일부 중요하지 않은 변형을 사용하여 상기 유도체를 제조했다. IR 스펙트럼 (Cm-1): 1147, 1455, 1601, 2936, 3403; 질량 (m/z): 428.4 (M+H)+ ; 1H-NMR (δ, ppm): 1.31 - 1.33 (d, 6H, J = 6.07 Hz), 1.41 - 1.47 (2H, m), 1.9 - 1.93 (2H, d, J = 12.06 Hz), 2.08 - 2.14 (2H, m), 2.31 (3H, s)5 2.79 - 2.81 (2H, d, J = 11.32 Hz), 3.18 - 3.2 (1H, m), 3.76 - 3.78 (1H, d, J = 7.71 Hz), 4.48 - 4.52 (q, 1H), 6.55 - 6.55 (1H, d, J = 3.58 Hz), 6.63 - 6.66 (IH, dd), 6.88 - 6.91 (1H, d, J = 2.43, 2.4 및 9.0 Hz), 6.92 - 6.92 (1H, t, J = 1.82 및 1.62 Hz), 6.97 - 6.98 (1H, d, J = 2.34 Hz), 7.07 - 7.18 (2H, m), 7.46 - 7.47 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.86 - 7.88 (IH, d, J = 9.03 Hz).
실시예 4: l-[3-(l- 메틸피페리딘 -4-일)아미노] 벤젠설포닐 -5- 브로모인돌
실시예 1의 제조에서 제시된 유사한 절차 및 일부 중요하지 않은 변형을 사용하여 상기 유도체를 제조했다. IR 스펙트럼 (Cm-1): 1129, 1600, 2936, 3254; 질량 (m/z): 448, 450 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.42 - 1.47 (2H, m), 1.89 - 1.93 (2H, m), 2.08 - 2.14 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.79 - 2.82 (2H, d, J = 11.52 Hz), 3.17 - 3.19 (1H, m), 3.79 - 3.81 (1H, d, J = 7.84 Hz), 6.58 - 6.59 (1H, d, J = 3.64 Hz), 6.65 - 6.69 (1H, dd), 6.89 - 6.9 (1H, t, J = 2.08 및 2.0 Hz), 7.65 - 7.11 (1H, m), 7.15 - 7.18 (1H, t, J = 8.0 및 7.92 Hz), 7.38 - 7.41 (1H, dd, J = 1.92 및 8.8 Hz), 7.52 - 7.53 (1H, d, J = 3.68 Hz), 7.66 - 7.67 (1H, d, J = 1.88 Hz), 7.87 - 7.89 (1H, d, J = 8.8 Hz).
실시예 5: l-[3-(l- 메틸피페리딘 -4-일)아미노] 벤젠설포닐 -5- 클로로인돌
실시예 1의 제조에서 제시된 유사한 절차 및 일부 중요하지 않은 변형을 사용하여 상기 유도체를 제조했다. IR 스펙트럼 (Cm-1): 1130, 1367, 1600, 2939, 3255; 질량 (m/z): 404.3, 406.3 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.39 - 1.48 (2H, m), 1.89 - 1.92 (2H, d, J = 12.2 Hz), 2.08 - 2.14 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.79 - 2.82 (2H, d, J = 11.6 Hz), 3.17 - 3.18 (1H, m), 3.79 - 3.81 (1H, d, J = 6.88 Hz), 6.58 - 6.59 (1H, d, J = 3.72 Hz), 6.67 - 6.68 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.9 - 6.91 (1H, t, J = 2.0 및 1.76 Hz), 7.07 - 7.19 (2H, m), 7.24 - 7.27 (1H, dd, J = 2.0 및 8.8 Hz), 7.5 - 7.5 (1H, d, J = 1.96 Hz), 7.54 - 7.55 (1H, d, J = 3.64 Hz), 7.91 - 7.94 (1H, d, J = 8.84 Hz).
실시예 6: l-[3-(l- 메틸피페리딘 -4-일)아미노] 벤젠설포닐 -5- 플루오로인돌
실시예 1의 제조에서 제시된 유사한 절차 및 일부 중요하지 않은 변형을 사용하여 상기 유도체를 제조했다. IR 스펙트럼 (Cm-1): 1139, 1363, 1093, 2933, 3265; 질량 (m/z): 388.3 (M+H)+. 1H-NMR (δ, ppm): 1.38 - 1.47 (2H, m), 1.89 - 1.93 (2H, m), 2.07 - 2.12 (2H, m), 2.3 (3H, s), 2.77 - 2.8 (2H, d, J = 11.52 Hz), 3.17 - 3.22 (1H, m), 3.8 - 3.82 (1H, d, J = 7.82 Hz), 6.6 - 6.61 (1H, d, J = 3.97 Hz), 6.65 - 6.69 (1H, d), 6.91 - 6.92 (1H, t, J = 2 Hz), 7.09 - 7.19 (4H, m), 7.56 - 7.57 (1H, d, J = 3.65 Hz), 7.92 - 7.96 (1H, m).
실시예 7: l-[3-(l- 메틸피페리딘 -4-일)아미노] 벤젠설포닐 -4- 클로로인돌
실시예 1의 제조에서 제시된 유사한 절차 및 일부 중요하지 않은 변형을 사용하여 상기 유도체를 제조했다. IR 스펙트럼 (Cm-1): 1135, 1475, 1600, 2935, 3252; 질량 (m/z): 404.3, 406.3(M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.38 - 1.47 (2H, m), 1.9 - 1.93 (2H, m), 2.09 - 2.17 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.77 - 2.8 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.15 - 3.22 (1H, m), 3.79 - 3.81 (1H, d, J = 7.76 Hz), 6.66 - 6.68 (1H, dd, J = 1.64, 1.56 및 8.0 Hz), 6.77 - 6.77 (1H, d, J = 3.64 Hz), 6.92 - 6.93 (1H, t, J = 1.96 및 1.88. Hz), 7.09 - 7.23 (4H, m), 7.58 - 7.59 (1H, d, J = 3.72 Hz), 7.88 - 7.93 (1H, m).
실시예 8: 1-[3-(l- 메틸피페리딘 -4-일)아미노] 벤젠설포닐 -6- 클로로인돌
실시예 1의 제조에서 제시된 유사한 절차 및 일부 중요하지 않은 변형을 사용하여 상기 유도체를 제조했다. IR 스펙트럼 (Cm-1): 1128, 1176, 1510, 1601, 3415; 량 (m/z): 404.3, 406.3 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.41 - 1.49 (2H, m), 1.92 - 1.96 (2H, m), 2.11 - 2.16 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.79 - 2.82 (2H, d, J = 11.48 Hz), 3.21 - 3.23 (1H, m), 3.83 - 3.85 (1H, d, J = 7.68 Hz), 6.6 - 6.61 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.65 - 6.69 (1H, dd), 6.97 - 6.98 (1H, t, J = 2.04 및 1.92 Hz), 7.08 - 7.22 (3H, m), 7.42 - 7.44 (1H, d, J = 8.36 Hz), 7.51 - 7.52 (1H, d, J = 3.68 Hz), 8.03 - 8.03 (1H, d, J = 1.24 Hz).
실시예 9: l-[3-(l- 메틸피페리딘 -4-일)아미노-4- 메틸 ] 벤젠설포닐인돌
실시예 1의 제조에서 제시된 유사한 절차 및 일부 중요하지 않은 변형을 사용하여 상기 유도체를 제조했다. IR 스펙트럼 (Cm-1): 1133, 1170, 1365, 1516, 2933, 3428; 질량 (m/z): 384.3 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.36 - 1.45 (2H, m), 1.88 - 1.92 (2H, m), 2.04 (3H, s), 2.11 - 2.11 (2H, t, J = 11.0 및 10.32), 2.32 (3H, s), 2.76 - 2.79 (2H, d, J = 11.28 Hz), 3.19 - 3.28 (1H, m), 3.48 - 3.5 (1H, d, J = 7.36 Hz), 6.62 - 6.63 (1H, d, J = 3.76 Hz), 6.90 - 6.91 (1H, d, J = 1.72 Hz), 7.03 - 7.05 (1H, d, J = 7.84 Hz), 7.08 - 7.12 (1H, dd), 7.18 - 7.31 (2H, m), 7.5 - 7.55 (2H, m), 8.01 - 8.03 (1H, d, J = 8.32 Hz).
실시예 10: l-[3-(l- 메틸피페리딘 -4-일)아미노-4- 메틸 ] 벤젠설포닐 -5- 메톡시인돌
실시예 1의 제조에서 제시된 유사한 절차 및 일부 중요하지 않은 변형을 사용하여 상기 유도체를 제조했다. IR 스펙트럼 (Cm-1): 1147, 1364, 1467, 1928, 3412; 질량 (m/z): 414.4 (M+H)+; H-NMR (ppm): 1.42 - 1.48 (2H, m), 1.88 - 1.92 (2H, m), 2.04 (3H, s), 2.1 - 2.17 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.81 - 2.84 (2H, t, J = 10 Hz), 3.19 - 3.28 (2H, m), 3.47 - 3.52 (1H, m), 3.81 (3H, s), 6.55 - 6.56 (1H, d, J = 3.56 Hz), 6.86 - 6.86 (1H, d, J = 1.52 Hz), 6.88 - 6.91 (1H, dd, J = 2.52, 2.48 및 9.02 Hz), 6.96 - 6.96 (1H, d, J = 2.48 Hz), 7.02 - 7.04 (1H, d, J = 7.88 Hz), 7.066 - 7.09 (1H, dd, J = 1.68,1.72 및 7.82 Hz), 7.477 - 7.486 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.9 - 7.92 (1H, d, J = 8.96 Hz).
실시예 11: l-[3-(l- 메틸피페리딘 -4-일)아미노-4- 메틸 ] 벤젠설포닐 -5- 이소프로폭시인돌
실시예 1의 제조에서 제시된 유사한 절차 및 일부 중요하지 않은 변형을 사용하여 상기 유도체를 제조했다. 중량 (m/z): 443 (M+H)+.
실시예 12: l-[3-(l- 메틸피페리딘 -4-일)아미노-4- 메틸 ] 벤젠설포닐 -5- 브로모인돌
실시예 1의 제조에서 제시된 유사한 절차 및 일부 중요하지 않은 변형을 사용하여 상기 유도체를 제조했다. IR 스펙트럼 (Cm-1): 1129, 1368, 1439, 1680, 2936, 3419; 질량 (m/z): 462.2, 464.2 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.38 - 1.49 (2H, m), 1.84 - 1.92 (2H, m), 2.05 (3H, s), 2.14 - 2.17 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.8 - 2.84 (2H, m), 3.16 - 3.22 (1H, m), 3.49 - 3.55 (1H, m), 6.57 - 6.57 (1H, d, J = 3.53 Hz), 6.83 - 6.84 (1H, d, J = 1.26 Hz), 7.04 - 7.07 (2H, m), 7.37 - 7.4 (1H, dd, J = 1.92 및 8.8 Hz), 7.52 - 7.53 (1H, d, J = 3.64 Hz), 7.65 - 7.66 (1H, d, J = 1.87 Hz), 7.89 - 7.92 (1H, d, J = 8.8 Hz).
실시예 13: l-[3-(l- 메틸피페리딘 -4-일)아미노-4- 메틸 ] 벤젠설포닐 -5- 클로로인돌
실시예 1의 제조에서 제시된 유사한 절차 및 일부 중요하지 않은 변형을 사용하여 상기 유도체를 제조했다. 중량 (m/z): 419 (M+H)+, 421 (M+H)+.
실시예 14: l-[3-(l- 메틸피페리딘 -4-일)아미노-4- 메틸 ] 벤젠설포닐 -5- 플루오로인돌
실시예 1의 제조에서 제시된 유사한 절차 및 일부 중요하지 않은 변형을 사용하여 상기 유도체를 제조했다. IR 스펙트럼 (Cm-1): 1138, 1170, 1367, 1459, 2940, 3422; 질량 (m/z): 402.3 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.39 - 1.46 (2H, m), 1.88 - 1.91 (2H, m), 2.05 (3H, s), 2.11 - 2.16 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.78 - 2.8 (2H, d, J = 11.1 Hz), 3.17 - 3.28 (1H, m), 3.51 - 3.52 (1H, d, J = 7.1 Hz), 6.58 - 6.59 (1H, d, J = 3.68 Hz), 6.83 - 6.87 (1H, m), 6.98 - 7.1 (3H, m), 7.15 - 7.18 (1H, dd, J = 2.5 및 8.77 Hz), 7.56 - 7.56 (1H, d, J = 3.61 Hz), 7.94 - 7.98 (1H, dd, J = 4.65, 4.39 및 9.06 Hz).
실시예 15: l-[3-(l- 메틸피페리딘 -4-일)아미노-4- 메틸 ] 벤젠설포닐 -4- 클로로인돌
실시예 1의 제조에서 제시된 유사한 절차 및 일부 중요하지 않은 변형을 사용하여 상기 유도체를 제조했다. 질량 (m/z): 419 (M+H)+, 421 (M+H)+.
실시예 16: l-[3-(l- 메틸피페리딘 -4-일)아미노-4- 메틸 ] 벤젠설포닐 -6- 클로로인돌
실시예 1의 제조에서 제시된 유사한 절차 및 일부 중요하지 않은 변형을 사용하여 상기 유도체를 제조했다. 질량 (m/z): 419 (M+H)+, 421 (M+H)+.
실시예 17: l-[3-(l- 메틸피페리딘 -4-일)아미노-4- 메톡시 ] 벤젠설포닐 - lH -인돌
실시예 1의 제조에서 제시된 유사한 절차 및 일부 중요하지 않은 변형을 사 용하여 상기 유도체를 제조했다. IR 스펙트럼 (Cm-1): 1.130, 1165, 1525, 2937, 3412; 질량 (m/z): 398.4 (M-H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.35 - 1.45 (2H, m), 1.86 - 1.89 (2H, m), 2.08 - 2.14 (2H, m), 2.31 (3H,s), 2.75 - 2.78 (2H, d, J = 11.36 Hz), 3.15 - 3.2 (1H, m), 3.8 (3H, s), 4.2 - 4.22 (1H, d, J = 7.92 Hz), 6.61 - 6.62 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.65 - 6.68 (1H, d, J = 8.48 Hz), 6.86 - 6.87 (1H, d, J = 2.24 Hz), 7.18 - 7.22 (2H, m), 7.26 - 7.28 (1H, m), 7.5 - 7.53 (2H, m), 8.01 - 8.03 (1H, d, J = 8.2 Hz).
실시예 18: l-[(3-(l- 메틸피페리딘 -4-일)아미노)-4- 메톡시 ] 벤젠설포닐 -5- 메톡시인돌
실시예 1의 제조에서 제시된 유사한 절차 및 일부 중요하지 않은 변형을 사용하여 상기 유도체를 제조했다. IR 스펙트럼 (Cm-1): 1148, 1169, 1521, 2941, 3400; 질량 (m/z): 430.3 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.37 - 1.46 (2H, m), 1.86 - 1.9 (2H, m), 2.1 - 2.16 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.782 - 2.811 (2H, m), 3.152 - 3.171 (1H, m), 3.808 - 3.815 (6H, d), 4.2 - 4.22 (1H, d, J = 7.91 Hz), 6.54 - 6.55 (1H, d, J = 3.62 Hz), 6.65 - 6.67 (1H, d, J = 8.47 Hz), 6.82 - 6.83 (1H, d, J = 2.22 Hz), 6.88 - 6.91 (1H, dd, J = 2.48 및 9.02 Hz), 6.95 - 6.96 (1H, d, J = 2.25 Hz), 7.15 - 7.18 (1H, dd, J = 2.25 및 8.42 Hz), 7.47 - 7.48 (1H, d, J = 3.59 Hz), 7.9 - 7.92 (1H, d, J = 8.96 Hz).
실시예 19: l-[(3-(l- 메틸피페리딘 -4-일)아미노)-4- 메톡시 ] 벤젠설포닐 -5- 이소프로폭시인돌
실시예 1의 제조에서 제시된 유사한 절차 및 일부 중요하지 않은 변형을 사용하여 상기 유도체를 제조했다. IR 스펙트럼 (Cm-1): 1147, 1454, 1519, 2937, 3403; 질량 (m/z): 457.8 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.31 - 1.32 (d, 6H, J = 6.08 Hz), 1.39 - 1.44 (2H, m), 1.86 - 1.89 (2H, m), 2.08 - 2.14 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.76 - 2.79 (2H, m), 3.15 - 3.17 (1H, m), 3.81 (3H, s), 4.2 - 4.22 (1H, d, J = 7.84 Hz), 4.47 - 4.53 (q, 1H), 6.52 - 6.53 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.65 - 6.67 (1H, d, J = 8.52 Hz), 6.83 - 6.84 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.86 - 6.89 (1H, dd, J = 2.44 및 8.98 Hz), 6.95 - 6.96 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.16 - 7.18 (1H, dd, J = 2.24 및 8.4 Hz), 7.46 - 7.47 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.88 - 7.9 (1H, d, J = 9.0 Hz).
실시예 20: l-[(3-(l- 메톡시피페리딘 -4-일)아미노)-4- 메톡시 ] 벤젠설포닐 -5-브로모인돌
실시예 1의 제조에서 제시된 유사한 절차 및 일부 중요하지 않은 변형을 사용하여 상기 유도체를 제조했다. 1H-NMR (δ, ppm): 1.39 - 1.45 (2H, m), 1.84 - 1.88 (2H, m), 2.07 - 2.13 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.77 - 2.83 (2H, m), 3.13 - 3.15 (1H, m), 3.81 (3H, s), 4.24 - 4.26 (1H, d, J = 7.88 Hz), 6.55 - 6.55 (1H, d, J = 3.76 Hz), 6.66 - 6.68 (1H, d, J = 8.44 Hz), 6.79 - 6.8 (1H, d, J = 2.24 Hz), 7.16 - 7.19 (1H, dd, J = 2.28 및 8.4 Hz), 7.36 - 7.39 (1H, dd, J = 1.92 및 8.8 Hz), 7.52 - 7.53 (1H, d, J = 3.68 Hz), 7.64 - 7.64 (1H, d, J = 1.88 Hz), 7.89 - 7.92 (1H, d, J = 8.84 Hz).
실시예 21: l-[(3-(l- 메톡시피페리딘 -4-일)아미노)-4- 메톡시 ] 벤젠설포닐 -5- 클로로인돌
실시예 1의 제조에서 제시된 유사한 절차 및 일부 중요하지 않은 변형을 사용하여 상기 유도체를 제조했다. IR 스펙트럼 (Cm-1): 1129, 1166, 1519, 2940, 3418; 질량 (m/z): 434.4 (M+H)+, 436.4 (M+2)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.38 - 1.44 (2H, m), 1.85 - 1.89 (2H, d), 2.09 - 2.15 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.79 - 2.81 (2H, m), 3.09 - 3.20 (1H, m), 3.82 (3H, s), 4.23 - 4.25 (1H, d, J = 7.84 Hz), 6.55 - 6.56 (1H, m), 6.67 - 6.69 (1H, d, J = 8.48 Hz), 6.8 - 6.81 (1H, d, J = 2.28 Hz), 7.16 - 7.19 (1H, dd, J = 2.4, 2.32 및 8.48 Hz), 7.23 - 7.26 (1H, m), 7.48 - 7.49 (1H, d, J = 2.04 Hz), 7.5 - 7.54 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.94 - 7.96 (1H, d, J = 8.92 Hz).
실시예 22: l-[(3-(l- 메틸피페리딘 -4-일)아미노)-4- 메톡시 ] 벤젠설포닐 -5- 플루오로인돌
실시예 1의 제조에서 제시된 유사한 절차 및 일부 중요하지 않은 변형을 사용하여 상기 유도체를 제조했다. IR 스펙트럼 (Cm-1): 1147, 1167,. 1518, 2942, 3395; 질량 (m/z): 418.5 (M+H)+, 1H-NMR (δ, ppm): 1.37 - 1.47 (2H, m), 1.86 - 1.9 (2H, m), 2.09 - 2.14 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.77 - 2.8 (2H, d, J = 11.4 Hz), 3.15 - 3.17 (1H, m), 3.82 (3H, s), 4.23 - 4.25 (1H, d, J = 7.84 Hz), 6.57 - 6.58 (1H, d, J = 3.56 Hz), 6.67 - 6.69 (1H, d, J = 8.48 Hz), 6.82 - 6.82 (1H, d, J = 2.28 Hz), 6.99 - 7.05 (1H, m), 7.15 - 7.19 (2H, m), 7.56 - 7.56 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.94 - 7.96 (1H, m).
실시예 23: l-[(3-(l- 메틸피페리딘 -4-일)아미노)-4- 메톡시 ] 벤젠설포닐 -4- 클로로인돌
실시예 1의 제조에서 제시된 유사한 절차 및 일부 중요하지 않은 변형을 사용하여 상기 유도체를 제조했다. IR 스펙트럼 (Cm-1): 1132, 1162, 1519, 2936, 3421; 질량 (m/z): 434.3 (M+H)+, 436.3 (M+2)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.37 - 1.47 (2H, m), 1.87 - 1.91 (2H, m), 2.09 - 2.17 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.77 - 2.8 (2H, d,), 3.13 - 3.2 (1H, m), 3.82 (3H, s), 4.24 - 4.26 (1H, d, J = 7.84 Hz), 6.67 - 6.69 (1H, d, J = 8.44 Hz), 6.74 - 6.75 (1H, d, J = 3.92 Hz), 6.83 - 6.84 (1H, d, J = 2.28 Hz), 7.18 - 7.22 (3H, m), 7.58 - 7.59 (1H, d, J = 3.76 Hz), 7.9 - 7.94 (1H, m).
실시예 24: l-[(3-(l- 메틸피페리딘 -4-일)아미노)-4- 메톡시 ] 벤젠설포닐 -6- 클로로인돌
실시예 1의 제조에서 제시된 유사한 절차 및 일부 중요하지 않은 변형을 사 용하여 상기 유도체를 제조했다. IR 스펙트럼 (Cm-1): 1135, 1268, 1520, 2937, 3423; 질량 (m/z): 434.5, 436.5 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.4 - 1.49 (2H, m), 1.91 - 1.95 (2H, m), 2.14 - 2.19 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.78 - 2.81 (2H, d, J = 11.2Hz), 3.17 - 3.21 (1H, m), 3.83 (3H, S), 4.25 - 4.27 (1H, d, J = 7.72 Hz), 6.58 - 6.59 (1H, d, J = 3.56 Hz), 6.66 - 6.71 (1H, d, J = 8.52 Hz), 6.9 - 6.9 (1H, d, J = 2.28 Hz), 7.17 - 7.2 (2H, m), 7.41 - 7.43 (1H, d, J = 8.36 Hz), 7.51 - 7.52 (1H, d, J = 3.64 Hz), 8.05 - 8.06 (1H, d, J = 1.56 Hz).
실시예 25: l-[3-(l- 메틸피페리딘 -4-일)아미노-4- 플루오로 ] 벤질설포닐인돌
실시예 1의 제조에서 제시된 유사한 절차 및 일부 중요하지 않은 변형을 사용하여 상기 유도체를 제조했다. IR 스펙트럼 (Cm-1): 1130, 1375, 1522, 2939, 3404; 질량 (m/z): 388.3 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.4 - 1.47 (2H, m), 1.85 - 1.9 (2H, m), 2.1 - 2.15 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.77 - 2.79 (2H, m), 3.13 - 3.22 (1H, m), 3.92 - 3.95 (1H, m), 6.65 - 6.66 (1H, m), 6.92 - 6.94 (1H, d, J = 8.4), 6.95 - 6.97 (1H, d, 8.44), 7.0 - 7.3 (1H, dd, J = 2.28 및 7.74 Hz), 7.09 - 7.13 (1H, m), 7.21 - 7.5 (1H, td), 7.27 - 7.33 (1H, td, J = 0.64 및 7.36), 7.5 - 7.51 (1H, d, J = 3.68), 7.52 - 7.55 (1H, d, 9.6), 7.99 - 8.22 (1H, dd, J = 0.6 및 7.36).
실시예 26: l-[3-(l- 메틸피페리딘 -4-일)아미노] 벤젠설포닐 -3- 브로모인돌
l-[3-(l-메틸피페리딘-4-일)아미노]벤젠설포닐인돌을 문헌상 방법을 이용하여 브롬화하여 상기 유도체를 얻었다. 질량 (m/z): 449 (M+H)+, 451 (M+H)+.
실시예 27: l-[3-(l- 메틸피페리딘 -4-일)아미노-4- 메톡시 ] 벤젠설포닐 -3- 브로모인돌
l-[3-(l-메틸피페리딘-4-일)아미노-4-메톡시]벤젠설포닐인돌을 문헌상 방법을 이용하여 브롬화하여 상기 유도체를 얻었다. 질량 (m/z): 479 (M+H)+, 481 (M+H)+.
실시예 28: l-[3-(l- 메틸피페리딘 -4-일)아미노] 벤젠설포닐 -3- 브로모 -5- 플루오로인돌
l-[3-(l-메틸피페리딘-4-일)아미노]벤젠설포닐-3-브로모-5-플루오로인돌을 문헌상 방법을 이용하여 브롬화하여 상기 유도체를 얻었다. 질량 (m/z): 467 (M+H)+, 469 (M+H)+.
실시예 29: l-[3-(l- 메틸피페리딘 -4-일)아미노] 벤젠설포닐 -3- 브로모 -4- 클로로인돌
l-[3-(l-메틸피페리딘-4-일)아미노]벤젠설포닐-4-클로로인돌을 문헌상 방법을 이용하여 브롬화하여 상기 유도체를 얻었다. 질량 (m/z): 484 (M+H)+, 486 (M+H)+.
실시예 30: l-[3-(l- 메틸피페리딘 -4-일) 메틸아미노 ] 벤젠설포닐인돌
실시예 1의 제조에서 제시한 유사한 절차를 사용하고 변형된 출발 물질, l-[3-메틸아미노]벤젠설포닐인돌 및 일부 중요하지 않은 변형을 사용하여 상기 유도체를 제조했다. 질량 (m/z): 384 (M+H)+.
실시예 31: l-[3-(l- 메틸피페리딘 -4-일) 메틸아미노 ] 벤젠설포닐 -5- 메톡시인돌
실시예 1의 제조에서 제시한 유사한 절차를 사용하고 변형된 출발 물질, l-[3-메틸아미노]벤젠설포닐-5-메톡시인돌 및 일부 중요하지 않은 변형을 사용하여 상기 유도체를 제조했다. 질량 (m/z): 414 (M+H)+.
실시예 32: l-[3-(l- 메틸피페리딘 -4-일) 메틸아미노 ] 벤젠설포닐 -5- 플루오로인돌
실시예 1의 제조에서 제시한 유사한 절차를 사용하고 변형된 출발 물질, l-[3-메틸아미노]벤젠설포닐-5-플루오로인돌 및 일부 중요하지 않은 변형을 사용하여 상기 유도체를 제조했다. 질량 (m/z): 402 (M+H)+ .
실시예 33: l-[3-(l- 메틸피페리딘 -4-일) 아세트아미도 ] 벤젠설포닐 -5- 플루오로인돌
l-[3-(l-메틸피페리딘-4-일)아미노]벤젠설포닐-5-플루오로인돌을 기존의 문헌 방법을 사용하여 아세틸 염화물 및 디클로로메탄을 사용하여 아세틸화시켰다. 질량 (m/z): 430 (M+H)+.
실시예 34: l-[3-(l- 메틸피페리딘 -4-일) 아세토아미도 ] 벤젠설포닐인돌
l-[3-(l-메틸피페리딘-4-일)아미노]벤젠설포닐인돌을 대상으로 실시예 33의 절차를 이용하여 아세틸 염화물에 의한 환원성 아실화를 수행했고, 동일물을 아세트산에 담긴 수소화붕소나트륨(sodium borohydride)을 사용하여 인시투(in-situ) 환원시켰다. 질량 (m/z): 412 (M+H)+.
실시예 35: l-[3-(l- 메틸피페리딘 -4-일) 에틸아미노 ] 벤젠설포닐 -5- 플루오로인돌
실시예 1의 제조에서 제시된 유사한 절차 및 일부 중요하지 않은 변형을 사용하여 상기 유도체를 제조했다. 질량 (m/z): 416 (M+H)+.
실시예 36: 1-[3-(l- 메틸피페리딘 -4-일)아미노] 벤젠설포닐 -5- 플루오로인돌 염화수소염
l-[3-(l-메틸피페리딘-4-일)아미노]벤젠설포닐-5-플루오로인돌 (실시예 6, 100 mg)을 최소량의 IPA에 녹이고 상기 용액을 냉각시켰다. IPA에 담긴 염산 포화용액 (13.5 %)을 상기 냉각된 용액에 천천히 첨가하고 교반했다. 백색 결정질 염(white crystalline salt)을 분리하고, 이를 여과시키고 차가운 IPA로 세척하였다.
실시예 37: l-[3-(l- 메틸피페리딘 -4-일)아미노-4- 메톡시 ] 벤젠설포닐 - lH -인돌 염산
실시예 36의 제조에서 제시된 유사한 절차를 사용하여 실시예 17의 상기 염 을 제조했다.
실시예 38: 음식 섭취 측정( Food Intake Measurement )(행동 모델)
N.I.N. (National Institute of Nutrition, Hyderabad, India)으로부터 얻은 수컷 Wistar 랫트 (120-140 g)를 사용했다. 그 후 잘 사육된 랫트(well-fed rat)에 음식 섭취에 관한 일반식 (I)의 화합물의 만성적 효과를 하기와 같이 측정했다.
28일 동안 하나의 홈 케이지(home cage)에 상기 랫트를 거주시켰다. 그 기간 동안, 상기 랫트에 대해 식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물 또는 상기 화합물이 포함되지 않는 해당 조성물(비히클)을 하루에 한 번씩 경구로 또는 복강내(i.p.)로 투여했다. 상기 랫트에게 임의량의(ad libitum) 음식과 물을 제공했다.
0일, 1일, 7일, 14일, 21일 및 28일차에 상기 랫트에 미리 측정된 양(pre- weighed amounts)의 음식을 제공했다. 음식 섭취 및 무게 증가(weight gain)를 통상적인 방법으로(on the routine basis) 측정했다. 또한 음식 섭취 방법은 문헌에서 개시된다(Kask 등, European Journal of Pharmacology, 414, 2001, 215-224, 및 Turriball 등, Diabetes, vol 51, August, 2002, 및 some in-house modificatins). 상기 상세한 설명의 각각의 부분은 본 명세서에서 참조에 의해 포함되고, 본 명세서의 개시의 일부분을 형성한다.
일부 대표적인 화합물은 10 mg/Kg, 또는 30 mg/Kg 또는 양자 모두의 투여량에서 상기 방식으로 수행되는 경우, 음식 섭취의 통계적으로 유의성 있는 감소를 보였다.
실시예 39: 식 (I)의 화합물을 포함하는 정제
실시예 1의 화합물 5 mg
락토오즈 60 mg
결정질 셀룰로오즈 25 mg
K 90 포비돈(Povidone) 5 mg
전젤라틴화 전분(Pregelatinised starch) 3 mg
콜로이드성 실리콘 이산화물 1 mg
마그네슘 스테아르산염 1 mg
정제 당 총 질량 100 mg
상기 성분들을 메탄올과 같은 용매를 사용하여 결합하고 과립화(granulate)하였다. 그 후 상기 제제(formulation)를 건조시키고 적절한 타정기(tablet machine)로 정제(약 20mg의 활성 화합물을 포함)를 제조했다.
실시예 40: 경구 투여를 위한 조성물
성분 % 중량/중량
활성 성분 20 %
락토오즈 79.5 %
마그네슘 스테아르산염 0.5 %
상기 성분들을 혼합하고 각각 약 100 mg을 포함하는 캡슐에 분배했다. 하나의 캡슐은 총 1일 투여량으로 적절하다.
실시예 41: 액체 경구 제제( Liquid oral formulation )
성분 양
활성 화합물 1.0 g
푸마르산 0.5 g
염화나트륨 2.0 g
메틸 파라벤 0.15 g
프로필 파라벤 0.05 g
과립 설탕 (granulated sugar) 25.5 g
소비톨 (70% 용액) 12.85 g
비검 K (Vanderbilt Co.) 1.0 g
조미료 0.035 g
착색제 0.5 g
증류수 100 ml을 만들기 위한 양
상기 성분들을 혼합하여 경구 투여를 위한 현탁액을 제조했다.
실시예 42: 비경구 제제( Parenteral Formulation )
성분 % 중량/중량
활성 성분 0.25 g
염화나트륨 등장액을 만들기 위한 양
주사용수 100 ml
상기 활성 성분을 주사용수의 일부에 녹였다. 그 후 충분한 양의 염화나트륨을 교반하면서 첨가하여 등장액(solution isotonic)을 만들었다. 상기 용액을 남은 주사용수로 중량을 함께 맞추고, 0.2 미크론 막 필터(micron membrane filter)를 통해 여과하고 멸균 상태 하에서 패키징했다.
실시예 43: 좌약 제제( Suppository Formulation )
성분 % 중량/중량
활성 성분 1.0 %
폴리에틸렌 글리콜 1000 74.5%
폴리에틸렌 글리콜 4000 24.5%
상기 성분들을 스팀 베스 상에서 함께 녹이고 혼합하고, 총 중량 2.5 g을 포함하는 주형(mold)에 부었다.
실시예 44: 국소 제제( Topical Formulation )
성분 그램
활성 화합물 0.2 - 2 g
스팬 60(Span 60) 2 g
트윈 60(Tween 60) 2 g
미네럴 오일 5 g
페트로라툼(Petrolatum) 10 g
메틸 파라벤(Methyl paraben) 0.15 g
프로필 파라벤(Propyl paraben) 0.05 g
BHA(부틸화 히드록시 아니솔) 0.01 g
물 100 ml
물을 제외한, 상기 모든 성분들을 혼합하고 교반하면서 약 60 ℃까지 가열했다. 그 후 약 60 ℃의 충분한 양의 물을 강하게 교반하면서 첨가하여 상기 성분들을 유화시키고, 그 후 물을 첨가하여 약 100 g으로 맞추었다.
실시예 45: 물체 인식 과제 모델( Object Recognition Task Model )
본 발명의 화합물의 인지-강화 특성(cognition-enhancing property)을 동물 인지 모델을 사용하여 측정했다 : 물체 인식 과제 모델.
N I.N. (National Institute of Nutrition, Hyderabad, India)으로부터 얻은 수컷 wistar 랫트 (230 - 280 g)를 실험 동물로 사용했다. 각 케이지당 4마리의 동물을 거주시켰다. 동물들에게 하루 전에 20% 음식 결핍을 유지시키고 상기 실험 내내 원하는 양의 물을 주고, 12 시간 명/암 주기에서 유지시켰다. 또한, 상기 랫트를 어떤 물체가 없는 상황으로 1시간 동안 개별적인 실험장(arena)에 거주시켰다.
친숙 (T1) 및 선택 시도 (T2)의 1시간 이전에, 12 마리 랫트로 구성된 하나의 군에는 경구로 비히클 (1 mL/Kg)을 투여하고 또 다른 세트의 동물에는 식 (I)의 화합물을 경구 또는 복강내로 투여했다. 실험을 아크릴로 제조된 50 x 50 x 50 cm의 개방된 필드에서 수행했다. 친숙기(T1)에 (familiarization), 상기 랫트를 개별적으로 3분 동안, 황색 차단 테이프만으로 덮은 두 개의 동일한 물체(플라스틱 병, 12.5cm 높이 x 5.5 cm 지름)(a1 및 a2)를 벽으로부터 10cm 떨어진 두개의 인접한 코너에 위치시킨 개방된 필드(open field)에 두었다. 장기 기억 테스트(long-term memory test)를 위한 (Tl) 시도의 24시간 후, 동일 랫트를 Tl 시도에서 배치되었던 동일한 실험장에 배치했다. 선택기(choice phase) (T2) 랫트를 3분 동안 하나의 익숙한 물체(a3) 및 하나의 새로운 물체(b)(Amber 칼라 유리 병, 12 cm 높이 및 5 cm 지름)의 존재 하에 개방된 필드를 탐사하도록 했다. 친숙한 물체는 유사한 감촉(texture), 칼라 및 사이즈를 제시했다. T1 및 T2 시도 동안, 각 물체의 탐사(상기 물체 방향으로 1 cm 미만의 거리에서 코를 물체로 향하고 있는 동안 코로 킁킁거리거나(sniffing), 혀로 핥거나(licking), 씹거나, 또는 코털(vibrissae)을 움직이는 것으로 정의됨)를 스톱워치(stopwatch)로 개별적으로 기록했다. 물체 위에 앉 는 것은 탐사 행동으로 기록하지 않았지만, 극히 드물게 관찰되었다. T1은 친숙한 물체를 탐사하는데 걸린 총 시간이다(a1 + a2). T2는 친숙한 물체 및 새로운 물체를 탐사하는데 걸린 총 시간이다(a3 + b).
물체 인식 테스트를 Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, A new one - trial test for neurobiological studies of memory in rats - Behavioral data. Behav. BrainRes., 31, 47-59에 기술된 바와 같이 수행했다.
일부 대표적인 화합물은 증가된 새로운 물체 인식, 즉, 새로운 물체 및 더 높은 변별도(discrimination index)에 대한 증가된 탐사시간을 표시하는 양성 효과를 보여주었다. 상기 화합물 중 하나, 실시예 6에 대한 데이터를 도 1에 나타냈다.
실시예 34: 5- HT 6 R 길항제에 의한 씹기/하품/스트레칭 유도
200 - 250 g의 무게가 나가는 수컷 Wistar 랫트를 사용했다. 랫트를 관찰 챔버에 거주시키고, 테스트 절차를 수행하기 위해, 테스트 당일 전 2일 동안 랫트에 비히클 주사를 하고 매일 1시간 동안 개별적인, 투명한 챔버에 두었다. 테스트 당일에, 랫트를 약물 투여 후 즉시 관찰 챔버에 넣고, 약물 또는 비히클 투여 후 60 내지 90분 동안 하품, 스트레칭 및 씹는 행동을 지속적으로 관찰했다. 약물 투여 60분 전에, 피소스티그민(physostigmine), 0.1 mg/kg을 모든 동물에게 복강내로 투여했다. 30분의 관찰 기간 동안 하품, 스트레칭, 및 무의미한(vacuous) 씹기 운동의 평균 횟수를 기록했다.
실시예 1, 실시예 6 및 실시예 17과 같은 대표적인 실시예는 1 mg/Kg, 3 mg/Kg, 10 mg/Kg 및 30 mg/Kg에서, 비히클이 처리된 군과 비교하여 스트레칭, 하품하기 및 씹기 행동에서 40 - 60 %의 증가를 입증했다.
참조;
1. King M. V., Sleight A., J., Woolley M. L., 및 등 Neuropharmacology, 2004, 47, 195-204.
2. Bentey J. C, Bourson A., Boess F. G., Fone K. C. F., Marsden C. A., Petit N.3 Sleight A. J., British Journal of Pharmacology, 1999, 126 (7), 1537-1542).
실시예 35: 물 미로( Water Maze )
물 미로 장치는 물 (24 ± 2℃)이 가득 차고 동물을 추적하는 광-앵글 비디오 카메라(wide-angled video camera) 아래에 배치된 검은색 Perspex (TSE systems, Germany)에 세워진 원형 풀 (1.8 m 지름, 0.6 m 높이)로 구성되었다. 수면 아래 1 cm에 놓인, 10 cm2 Perspex 플랫폼을 모든 랫트에 대해 일정하게 유지되는, 4개의 상상의 사분면(quadrant) 중 하나의 중심에 놓았다. 상기 미로 및 플랫폼의 구축에서 사용된 검은색 Perspex는 탈출 행동을 안내하기 위한 어떠한 미로 내 암시를 제공하지 않는다. 반대로, 훈련 공간은 탈출 학습에 필수적인 공간적인 맵의 형성을 보조하기 위해 여러 개의 강력한 미로외(extramaze) 시각적인 암시를 제공한다. 자동화 추적 시스템, [Videomot 2 (5.51), TSE systems, Germany]을 채택했다. 이 프로그램은 경로 길이(path length), 수영 속도(swim speed) 및 물 미 로의 각 사분면에서의 수영 시간의 입회(entry) 및 지속 횟수를 결정하는 이미지 인식 판(image acquisition board) 및 디지털 카메라를 통해 획득하는 비디오 상(video image)을 분석한다.
참조:
1. Yamada N., Hattoria A., Hayashi T,5 Nishikawa T., Fukuda H. 등, Pharmacology, Biochem. And Behaviour, 2004, 78, 787-791.
2. Linder M. D., Hodges D. B, Hogan J. B., Corsa J. A., 등 The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2003, 307 (2), 682-691.
실시예 35: 수동적 회피 장치( Passive avoidance Apparatus )
동물을 단일 시도(single-trial), 단계적(step through), 명-암 수동 회피 패러다임으로 훈련시켰다. 훈련 장치는 확정된 디자인(established design)으로 구축된 길이 300 mm, 너비 260 mm, 및 높이 270 mm인 챔버로 구성했다. 실험자가 장치 내의 동물의 행동을 관찰하기 위해, 전면과 윗면은 투명했다. 상기 챔버를 그 전면에 밀착된 너비 50 mm 및 높이 75 mm의 작은 개구(small opening)를 포함하는 중심 셔터에 의해 분리되는, 두 구획으로 분리했다. 상기 구획 중 더 작은 구획은 너비 9 mm로 측정되고 낮은 전력(6V)의 조명 원(illumination source)을 포함했다. 더 큰 구획은 너비 210 mm로 측정되고 조명이 없었다. 상기 어두운 구획은 지름 5 mm이고 12.5 mm 씩 떨어져 배치된 16개의 수평 스테인리스-스틸 바(horizontal stainless-steel bar)의 격자(grid)로 구성되었다. 전류 생성기(current generator)는 상기 16개의 바에 매 0.5초 당 변하는(scramble), 0.75 mA를 격자 바 닥에 공급했다. 대조군 랫트에 대해 40 내지 60의 마이크로옴의 저항 범위를 측정했고 상기 장치를 그에 따라 보정했다. 상기 동물의 저항을 측정하는 전자 회로는 저항의 변화에 따른 전압의 자동적인 변이에 의한 정확한 전류 전달을 보증했다.
실험 절차( Experimental procedure )
실험 절차를 이미 기술된 바와 같이 수행했다 (Fox 등, 1995). 200 - 230 g의 무게가 나가는 성숙한 수컷 Wistar 랫트을 사용했다. 동물을 실험 1시간 전에 실험실로 데리고 왔다. 훈련 당일에, 동물을 장치의 밝은 구획의 뒷면을 향하게 배치했다. 상기 동물이 완전하게 돌려서 챔버의 전면을 바라보게 되었을 때 타이머를 시작했다. 어두운 챔버로 들어가기까지의 잠복기를 기록했고(대개 < 20 s), 어두운 부분으로 완전하게 들어간 후, 3초 동안 0.75 mA의 탈출할 수 없는 발 충격을 동물에게 적용했다. 그 후 동물을 그의 홈 케이지로 복귀시켰다. 각 훈련 세션 사이에, 상기 챔버의 두 구획을 청소하여 혼동을 주는 후각적 암시(olfactory cue)를 모두 제거했다. 상기 동물에게 밝은 챔버로 돌려 보내고 어두운 챔버로 들어가는 잠복기를 기록하면서 훈련 후 24 h, 72 h 및 7 일차에 이러한 억제 자극의 상기(recall)를 측정했고, 300 s의 표준 시간(criterion time)을 채택했다.
상기 화합물의 일부는 10 mg/Kg의 경구 투여시, 어두운 부분에 도달하는 잠복기의 상당한 증가를 보인다. 실시예 6의 상기 대표적인 데이터는 그래프 형태로 도 2에 표현했다.
도 2에 나타난 데이터는 본 발명의 화합물이 인식 능력을 개선하고 더 구체적으로는, 시간 유도 혼란 모델에서(in the time induced disruption model) 기억 의 강화를 개선한다는 것을 입증한다.
참조:
1. Callahan P. M., Ilch C. P., Rowe N. B., Tehim A., Abst. 776.19.2004, Society for neuroscience, 2004.
2. Fox G. B., Connell A. W. U., Murphy K. J., Regan C. M., Journal of Neurochemistry,1995, 65, 6, 2796-2799.
실시예 46: 인간 5- HT 6 수용체에 대한 노바 스트린 결합 분석법( Nova screen binding assay )
화합물의 약리학적인 데이터를 하기 절차에 따라 테스트할 수 있다.
재료 및 방법(Materials and Methods):
수용체 원(Receptor source) : HEK293 세포에서 발현된 인간 재조합 수용체
방사성리간드(Radioligand) : [3H]LSD (60 - 80 Ci/mmol)
최종 리간드 농도 - [1.5 nM]
비-특이적 결정자(determinant) : 메티오테핀 메실레이트(Methiothepin mesylate) - [0.1 μM]
참조 화합물 : 메티오테핀 메실레이트
양성 대조군 : 메티오테핀 메실레이트
인큐베이션 조건(Incubation conditions) : 반응을 37 ℃에서 60분 동안 10 mM MgCl2, 0.5 mM EDTA을 포함하는 50 mM TRIS-HCl (pH 7.4)에서 수행했다. 상기 반 응을 유리 섬유 필터(glass fiber filter) 상으로의 신속한 진공 여과로 종결시켰다. 클로닝된 세로토닌-5HT6 결합 부위와 테스트 화합물(들)의 상호작용을 확인하기 위하여 필터 상에 잡힌(trap) 방사성(radioactivity)을 결정하고 대조군 수치와 비교했다.
Figure 112008017667458-PCT00007
실시예 번호 R1 R2 5ht6R(시)에서의 방사성 리간드 결합 데이타
Ki 100 nM에서의 억제율%
1 -H -H 3.19 96.79
2 5-OCH3 -H 12.50 82.23
4 5-Br -H 10.30 92.17
6 5-F -H 7.00 93.23
10 5-OCH3 -CH3 20.90 85.26
17 -H -OCH3 1.29 101.05
25 -H -F 99.33
문헌 참조: Monsma F. J. Jr., 등, Molecular Cloning and Expression of Novel Serotonin Receptor with High Affinity for Tricyclic Psychotropic Drugs. MoI. Pharmacol. (43): 320-327 (1993).
실시예 47: cAMP 에세이( cAMP assay )
인간 5-HT6 수용체에서 화합물의 길항제 특성을 안정적으로 형질감염된(transfected) HEK293 세포 내에서 cAMP 축적에 대한 그들의 효과를 테스트하여 결정했다. 인간 5-HT6 수용체에 대한 작용제(agonist)의 결합은 아데닐 시클라아제(adenyl cyclase) 활성의 증가를 초래할 것이다. 작용제인 화합물은 cAMP 생성의 증가를 보여주고 길항제인 화합물은 작용제 효과를 막을 것이다.
인간 5-HT6 수용체를 클로닝하고 HEK293 세포 내에서 안정적으로 발현시켰다. 이들 세포를 10% 우태혈청(fetal calf serum, FCS) 및 500 ug/mL G418를 포함하는 DMEM/F12 배지에서 6개의 웰 플레이트(6 well plates)에 도말하고, CO2 배양기에서 37 ℃로 배양했다. 상기 세포를 상기 실험의 개시 이전에 약 70 % 합류(confluence)까지 성장시켰다. 상기 실험의 당일에, 상기 배양액(culture media)을 제거하고, 상기 세포를 무혈청 배지(serum free medium, SFM)로 한번 세척했다.
2 mL의 SFM+IBMX 배양액을 첨가하고 10분 동안 37 ℃에서 배양했다. 상기 배지를 제거하고 다양한 화합물을 포함하는 신선한 SFM+IBMX 배지를 첨가하고, 1 uM 세로토닌(길항제로서)을 적당한 웰에 첨가하고, 30분 동안 배양했다. 배양 후, 상기 배지를 제거하고 상기 세포를 1 mL PBS(phosphate buffered saline)로 한번 세척했다. 각 웰을 1시간 동안 4 ℃에서 1 mL 차가운 95 % 에탄올 및 5 mM EDTA (2:1)로 처리했다. 그 후 상기 세포를 긁어 내고 에펜도르프 튜브(Eppendorf tube)로 옮겼다. 상기 튜브를 4 ℃에서 5분 동안 원심분리하고, 상층액을 분석 전까지 4 ℃에서 저장했다.
cAMP 함량(cAMP content)을 Amersham Biotrak cAMP EIA kit (Amersham RPN 225)을 사용하여 EIA (효소-면역측정(enzyme-immunoassay))로 결정했다. 사용된 절 차는 상기 키트(kit)를 위해 기술된 것과 같았다. 요약하면, cAMP는 항-cAMP 항체 상의 결합 부위에 비표지된 cAMP(unlabeled cAMP)와 페록시다아제로 표지된 cAMP(peroxidase-labelled cAMP)의 고정된 양(fixed quantity) 사이의 경쟁에 의해 결정된다. 상기 항체를 2차 항체로 먼저 코팅된 폴리스티렌 마이크로타이터 웰(polystyrene microtitre well)에 고정시켰다. 50 uL의 페록시다아제로 표지된 cAMP를 4 ℃에서 2시간 동안 항혈청(antiserum) (100 uL)과 미리 인큐베이션시킨 샘플 (100 uL)에 첨가하여 반응을 개시시켰다. 4 ℃에서 1시간의 인큐베이션 후에, 미결합 리간드를 간단한 세척 절차로 분리했다. 그 후 효소 기질인, 트리메틸벤지딘(trimethylbenzidine) (1)을 첨가하고 60분 동안 상온에서 배양했다. 상기 반응을 100 uL의 1.0 M 황산(sulphuric acid)의 첨가로 종료시키고 상기 결과물의 색을 30분 이내에 450 nM에서 마이크로타이터 플레이트 분광분석계(microtitre plate spectrophotometer)로 판독했다.
기능성 아데닐일 시클라아제 분석(functional adenylyl cyclase assay)에서, 본 발명의 화합물의 일부가 다른 세로토닌 수용체, 예를 들면 5-HT1A 및 5-HT7를 포함하는 수많은 다른 수용체에 대해 우수한 선택성을 갖는 경쟁적인 길항제라는 것을 발견했다.

Claims (19)

  1. 하기 식 (I)의 화합물,
    Figure 112008017667458-PCT00008
    식 (I)
    또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로서,
    상기에서, Ar은 각각 하나 이상의 독립적인 치환기로 추가적으로 치환될 수 있는 페닐, 나프틸, 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴로부터 선택되는 하나의 작용기를 나타내고 상기 치환기는 R1으로 정의되고,
    Figure 112008017667458-PCT00009
    R은 수소 원자, (C1-C3)알킬 또는 할로(C1-C3)알킬 기를 나타내고,
    R1 및 R4는 독립적으로 벤젠 고리 상의 하나 이상의 치환기를 나타내고, 수소, 할로겐, 시아노, (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 할로(C1-C3)알콕 시, 시클로(C3-C6)알킬, 또는 시클로(C3-C6)알콕시를 포함하고,
    R2는 존재하는 경우, 수소, 할로겐, (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 또는 할로(C1-C3)알콕시를 나타내고,
    R3는 존재하는 경우, 수소, (C1-C3)알킬 또는 할로(C1-C3)알킬을 나타내고,
    R5 및 R6는 수소 또는 메틸을 나타내는 것인 화합물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 Ar은 페닐, 나프틸, 인돌릴, 인다졸릴, 피롤로피리디닐, 벤조푸란닐, 벤조티에닐 또는 벤지미다졸릴인 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 R은 수소 원자, 메틸 또는 에틸인 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 R1 및 R4는 수소, 할로겐, 퍼할로알킬(perhaloalkyl), 퍼할로알콕시, 시아노, (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 할로(C1-C3)알콕시, 알콕시(C1-C3)알콕시, 히드록시(C1-C3)알콕시, 시클로(C3-C6)알킬 또는 시클로(C3-C6)알콕시인 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 R2는 수소, (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕 시 또는 할로(C1-C3)알콕시를 나타내는 것인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 R3는 수소, (C1-C3)알킬 또는 할로(C1-C3)알킬을 나타내는 것인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 R5 및 R6는 수소를 나타내는 것인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 하기의 군으로부터 선택된 화합물.
    l-[3-(l-메틸피페리딘-4-일)아미노]벤젠설포닐-lH-인돌;
    l-[3-(l-메틸피페리딘-4-일)아미노]벤젠설포닐-5-메톡시인돌;
    l-[3-(l-메틸피페리딘-4-일)아미노]벤젠설포닐-5-이소프로폭시인돌;
    l-[3-(l-메틸피페리딘-4-일)아미노]벤젠설포닐-5-브로모인돌;
    l-[3-(l-메틸피페리딘-4-일)아미노]벤젠설포닐-5-클로로인돌;
    l-[3-(l-메틸피페리딘-4-일)아미노]벤젠설포닐-5-플루오로인돌;
    l-[3-(l-메틸피페리딘-4-일)아미노]벤젠설포닐-4-클로로인돌;
    l-[3-(l-메틸피페리딘-4-일)아미노]벤젠설포닐-6-클로로인돌;
    l-[3-(l-메틸피페리딘-4-일)아미노-4-메틸]벤젠설포닐인돌;
    l-[3-(l-메틸피페리딘-4-일)아미노-4-메틸]벤젠설포닐-5-메톡시인돌;
    l-[3-(l-메틸피페리딘-4-일)아미노-4-메틸]벤젠설포닐-5-이소프로폭시인돌;
    l-[3-(l-메틸피페리딘-4-일)아미노-4-메틸]벤젠설포닐-5-브로모인돌;
    l-[3-(l-메틸피페리딘-4-일)아미노-4-메틸]벤젠설포닐-5-클로로인돌;
    1-[3-(1-메틸피페리딘-4-일)아미노-4-메틸]벤젠설포닐-5-플루오로인돌;
    l-[3-(l-메틸피페리딘-4-일)아미노-4-메틸]벤젠설포닐-4-클로로인돌;
    l-[3-(l-메틸피페리딘-4-일)아미노-4-메틸]벤젠설포닐-6-클로로인돌;
    l-[3-(l-메틸피페리딘-4-일)아미노-4-메톡시]벤젠설포닐-lH-인돌;
    l-[(3-(l-메틸피페리딘-4-일)아미노)-4-메톡시]벤젠설포닐-5-메톡시인돌;
    l-[(3-(l-메틸피페리딘-4-일)아미노)-4-메톡시]벤젠설포닐-5-이소프로폭시인돌;
    l-[(3-(l-메틸피페리딘-4-일)아미노)-4-메톡시]벤젠설포닐-5-브로모인돌;
    l-[(3-(l-메틸피페리딘-4-일)아미노)-4-메톡시]벤젠설포닐-5-클로로인돌;
    l-[(3-(l-메틸피페리딘-4-일)아미노)-4-메톡시]벤젠설포닐-5-플루오로인돌;
    l-[(3-(l-메틸피페리딘-4-일)아미노)-4-메톡시]벤젠설포닐-4-클로로인돌;
    1-[(3-(l-메틸피페리딘-4-일)아미노)-4-메톡시]벤젠설포닐-6-클로로인돌;
    1-[3-(1-메틸피페리딘-4-일)아미노-4-플루오로]벤젠설포닐인돌
    l-[3-(l-메틸피페리딘-4-일)아미노]벤젠설포닐-3-브로모인돌;
    l-[3-(l-메틸피페리딘-4-일)아미노-4-메톡시]벤젠설포닐-3-브로모인돌;
    l-[3-(l-메틸피페리딘-4-일)아미노]벤젠설포닐-3-브로모-5-플루오로인돌;
    l-[3-(l-메틸피페리딘-4-일)아미노]벤젠설포닐-3-브로모-4-클로로인돌;
    l-[3-(l-메틸피페리딘-4-일)메틸아미노]벤젠설포닐인돌;
    l-[3-(l-메틸피페리딘-4-일)메틸아미노]벤젤설포닐-5-메톡시-인돌;
    l-[3-(l-메틸피페리딘-4-일)메틸아미노]벤젠설포닐-5-플루오로인돌;
    l-[3-(l-메틸피페리딘-4-일)아세트아미도]벤젠설포닐-5-플루오로인돌;
    1-[3-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미도]벤젠설포닐인돌;
    l-[3-(l-메틸피페리딘-4-일)에틸아미노]벤젠설포닐-5-플루오로인돌;
    l-[3-(l-메틸피페리딘-4-일)아미노]벤젠설포닐-5-플루오로인돌 염화수소 염;
    l-[3-(l-메틸피페리딘-4-일)아미노-4-메톡시]벤젠설포닐-lH-인돌 염화수소 염; 및 그의 입체이성질체; 및 그의 염.
  9. 하기 식 (I)을 가지며,
    Figure 112008017667458-PCT00010
    식 (I)
    상기에서, Ar은 각각 하나 이상의 독립적인 치환기로 추가적으로 치환될 수 있는 페닐, 나프틸, 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴로부터 선택되는 하나의 작용기를 나타내고 상기 치환기는 R1으로 정의되고,
    Figure 112008017667458-PCT00011
    R은 수소 원자, (C1-C3)알킬 또는 할로(C1-C3)알킬 기를 나타내고,
    R1 및 R4는 독립적으로 벤젠 고리 상의 하나 이상의 치환기를 나타내고, 수소, 할로겐, 시아노, (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 할로(C1-C3)알콕시, 시클로(C3-C6)알킬, 또는 시클로(C3-C6)알콕시를 포함하고,
    R2는 존재하는 경우, 수소, 할로겐, (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 또는 할로(C1-C3)알콕시를 나타내고,
    R3는 존재하는 경우, 수소, (C1-C3)알킬 또는 할로(C1-C3)알킬을 나타내고,
    R5 및 R6는 수소 또는 메틸을 나타내는 것인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법으로서,
    R1, R4 및 Ar이 제1항에서 정의된 것과 같은, 하기의 식 (a)의 화합물을, 상기에서 R5, R6 및 R은 상기에서 정의된 것과 같은, 하기의 식 (b)의 피페리돈 유도체와 접촉시켜 주위 온도에서 불활성 용매의 존재 하에 적절한 환원제/촉매를 사용한 환원성 아민화를 통해 식 (I)의 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
    Figure 112008017667458-PCT00012
  10. 하기 식 (I)을 가지며,
    Figure 112008017667458-PCT00013
    식 (I)
    상기에서, Ar은 각각 하나 이상의 독립적인 치환기로 추가적으로 치환될 수 있는 페닐, 나프틸, 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴로부터 선택되는 하나의 작용기를 나타내고 상기 치환기는 R1으로 정의되고,
    Figure 112008017667458-PCT00014
    R은 수소 원자, (C1-C3)알킬 또는 할로(C1-C3)알킬 기를 나타내고,
    R1 및 R4는 독립적으로 벤젠 고리 상의 하나 이상의 치환기를 나타내고, 수소, 할로겐, 시아노, (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 할로(C1-C3)알콕시, 시클로(C3-C6)알킬, 또는 시클로(C3-C6)알콕시를 포함하고,
    R2는 존재하는 경우, 수소, 할로겐, (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 또는 할로(C1-C3)알콕시를 나타내고,
    R3는 존재하는 경우, 수소, (C1-C3)알킬 또는 할로(C1-C3)알킬을 나타내고,
    R5 및 R6는 수소 또는 메틸을 나타내는 것인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법으로서,
    적절한 온도에서 적절한 염기 및 불활성 용매를 사용하여, R1, R4 및 Ar이 제1항에서 정의된 것과 같은, 하기의 식 (a)의 화합물에서, R5, R6 및 R은 상기에서 정의된 것과 같고 X는 플루오로, 클로로, 또는 요오드와 같은 할로겐 원자를 나타내는, 하기의 식 (c)의 피페리디닐 할로겐화물에 의한 친핵성 치환을 수행하는 단계를 포함하는, 식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
    Figure 112008017667458-PCT00015
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서,
    a. 식 (I)의 화합물을 식 (I)의 또 다른 화합물로 전환하는 단계,
    b. 보호기를 제거하는 단계, 또는
    c. 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 그의 프로드럭(prodrug)를 제조하는 단계를 선택적으로 포함하는 것인 방법.
  12. 제1항 내지 제8항의 어느 한 항에서 정의된 식 (I)의 화합물의 치료적 유효량을 환자에게 제공하는 단계를 포함하는, 필요로 하는 환자에 대한 5-HT6 수용체와 관련된 또는 그에 의해 영향을 받는 중추신경계 질환의 치료방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 질환은 불안 질환, 인지 질환 또는 신경퇴행 질환인 것인 방법.
  14. 제12항에 있어서, 상기 질환은 알츠하이머 병 또는 파킨슨 병인 것인 방법.
  15. 제12항에 있어서, 상기 질환은 주의 결여 질환 또는 강박 질환인 것인 방법.
  16. 제12항에 있어서, 상기 질환은 뇌졸증 또는 두부 손상인 것인 방법.
  17. 제12항에 있어서, 상기 질환은 섭식 장애 또는 비만인 것인 방법.
  18. 제1항 내지 제8항의 어느 한 항에서 정의된 식 (I)의 화합물의 유효량 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  19. 약물로 사용되는 제1항 내지 제8항의 어느 한 항에서 정의된 식 (I)의 화합물.
KR1020087005968A 2005-08-12 2005-10-26 기능성 5-ｈｔ6 리간드인 아미노아릴 설폰아미드 유도체 KR101016972B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN1127/CHE/2005 2005-08-12
IN1127CH2005 2005-08-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20080039984A true KR20080039984A (ko) 2008-05-07
KR101016972B1 KR101016972B1 (ko) 2011-02-25

Family

ID=36130030

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087005968A KR101016972B1 (ko) 2005-08-12 2005-10-26 기능성 5-ｈｔ6 리간드인 아미노아릴 설폰아미드 유도체

Country Status (23)

Country Link
US (1) US7998981B2 (ko)
EP (1) EP1919896B1 (ko)
JP (1) JP5091138B2 (ko)
KR (1) KR101016972B1 (ko)
CN (1) CN101258144B (ko)
AT (1) ATE452885T1 (ko)
AU (1) AU2005335620B2 (ko)
BR (1) BRPI0520579B8 (ko)
CA (1) CA2618636C (ko)
CY (1) CY1110276T1 (ko)
DE (1) DE602005018554D1 (ko)
DK (1) DK1919896T3 (ko)
EA (1) EA013875B1 (ko)
ES (1) ES2337167T3 (ko)
HK (1) HK1116796A1 (ko)
MX (1) MX2008002018A (ko)
NO (1) NO340511B1 (ko)
NZ (1) NZ566495A (ko)
PL (1) PL1919896T3 (ko)
PT (1) PT1919896E (ko)
SI (1) SI1919896T1 (ko)
WO (1) WO2007020652A1 (ko)
ZA (1) ZA200801276B (ko)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2114878B1 (en) 2007-01-08 2010-12-15 Suven Life Sciences Limited 5-(heterocyclyl)alkyl-n-(arylsulfonyl)indole compounds and their use as 5-ht6 ligands
CA2683124C (en) 2007-05-03 2012-09-25 Suven Life Sciences Limited Aminoalkoxy aryl sulfonamide compounds and their use as 5-ht6 ligands
JP5236001B2 (ja) * 2007-10-26 2013-07-17 スヴェン・ライフ・サイエンシズ・リミテッド アミノアリールスルホンアミド化合物および５−ｈｔ６リガンドとしてのその使用
WO2010032257A1 (en) * 2008-09-17 2010-03-25 Suven Life Sciences Limited Aryl indolyl sulfonamide compounds and their use as 5-ht6 ligands
NZ601284A (en) * 2010-01-05 2014-03-28 Suven Life Sciences Ltd Sulfone compounds as 5-ht6 receptor ligands
CN102153884B (zh) * 2011-02-16 2013-06-19 连云港清泰化工有限公司 一种墨水型染料及其制备方法与用途
CN104725295B (zh) 2013-12-20 2019-05-24 广东东阳光药业有限公司 芳杂环类衍生物及其在药物上的应用
SG11201610407QA (en) 2014-07-08 2017-01-27 Sunshine Lake Pharma Co Ltd Aromatic heterocyclic derivatives and pharmaceutical applications thereof

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR0184911B1 (ko) * 1991-11-25 1999-05-01 알렌 제이. 스피겔 인돌유도체
DZ2376A1 (fr) 1996-12-19 2002-12-28 Smithkline Beecham Plc Dérivés de sulfonamides nouveaux procédé pour leurpréparation et compositions pharmaceutiques les c ontenant.
HUP0003073A3 (en) * 1997-07-11 2002-10-28 Smithkline Beecham Plc Benzenesulfonamide derivatives, process for producing them and their use as medicines
GB9801392D0 (en) 1998-01-22 1998-03-18 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9803411D0 (en) 1998-02-18 1998-04-15 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9926302D0 (en) 1999-11-05 2000-01-12 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
BR0116481A (pt) * 2000-12-22 2004-01-06 Wyeth Corp Compostos de heterociclilalquilindol ou azaindol como ligandos de 5-hidroxitriptamina-6
WO2002098878A1 (en) 2001-02-08 2002-12-12 Memory Pharmaceuticals Corporation Trifluoromethylpurines as phosphodiesterase 4 inhibitors
WO2003011284A1 (en) * 2001-08-03 2003-02-13 Pharmacia & Upjohn Company 5-arylsulfonyl indoles having 5-ht6 receptor affinity
JP2005528587A (ja) 2002-02-01 2005-09-22 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト 新規ヒト５−ｈｔ６受容体に関連する疾患のための診断用および治療用物質
EP1471912A1 (en) 2002-02-05 2004-11-03 Glaxo Group Limited Method of promoting neuronal growth
WO2003072548A1 (en) 2002-02-22 2003-09-04 Pharmacia & Upjohn Company Pyridyl sulfone derivatives as 5-ht receptor antagonists
EP1513809A1 (en) 2002-06-05 2005-03-16 F. Hoffmann-La Roche Ag 1-sulfonyl-4-aminoalkoxy indole derivatives as 5-ht6-receptor modulators for the treatment of cns-disorders
ES2274285T3 (es) 2002-10-18 2007-05-16 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-piperanzinilbencenosulfonilindoles con afinidad al receptor 5-ht6.
KR100776118B1 (ko) 2002-11-28 2007-11-15 수벤 라이프 사이언시스 리미티드 엔-아릴술포닐-3-아미노알콕시인돌
ES2310243T3 (es) 2002-11-28 2009-01-01 Suven Life Sciences Limited Indoles n-aril-3-sulfonil sustituidos que tienen afinidad por receptores de serotonina, proceso para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene.
WO2004048331A1 (en) 2002-11-28 2004-06-10 Suven Life Sciences Limited N-arylalkyl-3-aminoalkoxyindoles and their use as 5-ht ligands
JP4571507B2 (ja) 2002-12-18 2010-10-27 スベン ライフ サイエンシズ リミティド セロトニン受容体親和性を有する四環系３−置換インドール
EP1663193B1 (en) * 2003-09-12 2012-04-04 Merck Serono SA Sulfonamide derivatives for the treatment of diabetes

Also Published As

Publication number Publication date
ES2337167T3 (es) 2010-04-21
CA2618636C (en) 2011-01-18
US20100168168A1 (en) 2010-07-01
ATE452885T1 (de) 2010-01-15
AU2005335620A1 (en) 2007-02-22
KR101016972B1 (ko) 2011-02-25
EP1919896A1 (en) 2008-05-14
BRPI0520579B8 (pt) 2021-05-25
SI1919896T1 (sl) 2010-04-30
NZ566495A (en) 2010-06-25
MX2008002018A (es) 2008-03-27
AU2005335620B2 (en) 2009-12-10
EA200800573A1 (ru) 2008-08-29
BRPI0520579A2 (pt) 2009-11-10
CN101258144A (zh) 2008-09-03
HK1116796A1 (en) 2009-01-02
EA013875B1 (ru) 2010-08-30
WO2007020652A1 (en) 2007-02-22
PL1919896T3 (pl) 2010-05-31
US7998981B2 (en) 2011-08-16
CY1110276T1 (el) 2015-01-14
JP5091138B2 (ja) 2012-12-05
ZA200801276B (en) 2009-02-25
EP1919896B1 (en) 2009-12-23
BRPI0520579B1 (pt) 2019-08-06
JP2009504633A (ja) 2009-02-05
NO340511B1 (no) 2017-05-02
CA2618636A1 (en) 2007-02-22
PT1919896E (pt) 2010-02-26
DE602005018554D1 (de) 2010-02-04
DK1919896T3 (da) 2010-04-19
NO20080705L (no) 2008-05-06
CN101258144B (zh) 2012-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101016972B1 (ko) 기능성 5-ｈｔ6 리간드인 아미노아릴 설폰아미드 유도체
US8470830B2 (en) 5-(heterocyclyl)alkyl-N-(arylsulfonyl)indole compounds and their use as 5-HT6 ligands
US8003670B2 (en) Aminoalkoxy aryl sulfonamide compounds and their use as 5-HT6 ligands
EP2200980B9 (en) Amino arylsulfonamide compounds and their use as 5-ht6 ligands field of invention
KR101176894B1 (ko) ４?（헤테로시클릴）알킬?ｎ?（아릴술포닐） 인돌 화합물 및 이들의 ５?ｈｔ６ 리간드로서 용도
WO2007138611A1 (en) 3-(heterocyclyl)-n-(arylsulfonyl)indole derivatives as functional 5-ht6 ligands
US8143303B2 (en) Carbazole derivatives as functional 5-HT6 ligands
WO2007020653A1 (en) Thioether derivatives as functional 5-ht6 ligands

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E90F Notification of reason for final refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140116

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150126

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20151002

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20161006

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20171027

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20181116

Year of fee payment: 9

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20191031

Year of fee payment: 10