CN101258144A - 作为功能性5－ht6配体的氨基芳基磺酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(I)的氨基芳基磺酰胺衍生物，其用于与5－HT6受体有关或受5－HT6受体影响的CNS疾病的治疗中。这些化合物的药理学特征包括与5－HT6受体的高亲和性结合和对所述受体的好的选择性。本发明还包括所述氨基芳基磺酰胺衍生物的立体异构体、盐、制备方法以及含有所述氨基芳基磺酰胺衍生物的药物。

Description

作为功能性5-HT6配体的氨基芳基磺酰胺衍生物
技术领域
本发明涉及特定的氨基芳基磺酰胺衍生物、其立体异构体、其盐、其制备以及含有其的药物。
背景技术
据信多种中枢神经系统疾病例如焦虑、抑郁、运动失常等与神经递质5-羟色胺(5-HT)或血清素的紊乱有关。血清素位于中枢神经系统和周围神经系统中并已知影响包括精神疾病、运动活动(motor activity)、摄食行为、性活动和神经内分泌调节等的多种类型的病症。5-HT受体亚型调节血清素的各种影响。已知的5-HT受体家族包括5-HT1家族(例如5-HT1A)、5-HT2家族(例如5-HT2A)、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7亚型。
5-HT6受体亚型在1993年从大鼠组织首次克隆(Monsma，F.J.；Shen，Y.；Ward，R.P.；Hamblin，M.W.，Molecular Pharmacology，1993，43，320-327)，随后从人组织克隆(Kohen，R.；Metcalf，M.A.；Khan，N.；Druck，T.；Huebner，K.；Sibley，D.R.，Journal of Neurochemistry，1996，66，47-56)。该受体是与腺苷酸环化酶正性偶联的G蛋白偶联受体(GPCR)(Ruat，M.；Traiffort，E.；Arrang，J-M.；Tardivel-Lacombe，L.；Diaz，L.；Leurs，R.；Schwartz，J-C.，Biochemical Biophysical ResearchCommunications，1993，193，268-276)。在大鼠和人几乎都仅在中枢神经系统(CNS)区域中发现该受体。
使用mRNA在大鼠大脑中的5-HT6受体的原位杂交研究表明在5-HT投射的区域中的主要定位包括纹状体、伏核、嗅结节和海马结构(Ward，R.P.；Hamblin，M.W.；Lachowicz，J.E.；Hoffman，B.J.；Sibley，D.R.；Dorsa，D.M.，Neuroscience，1995，64，1105-1111)。已经在嗅结节、纹状体、伏核、齿状回以及海马的CA1、CA2和CA3区域中观察到最高水平的5-HT6受体mRNA。在几个间脑的核、扁桃体、小脑的颗粒层以及皮质中发现较低水平的5-HT6受体mRNA。Northern blots已揭示5-HT6受体mRNA似乎仅存在于大脑中，几乎没有其存在于外周组织中的证据。
除了5-HT6受体mRNA在纹状体、嗅结节和伏核中的定位之外，许多抗精神病药剂对5-HT6受体的高亲和性表明这些化合物的一些临床作用可以通过该受体介导。其与许多用于精神病学中的治疗化合物结合的能力和其在大脑中的引起兴趣的分布已经引起了对能够与所述受体相互作用或影响所述受体的新型化合物的极大兴趣。目前，完全选择性的激动剂是未知的。为了解5-HT6受体在精神病学、认知功能障碍、运动功能和控制、记忆、情绪等中可能的作用，正在做出巨大努力。始终，积极地寻找在5-HT6受体研究中作为辅剂以及在中枢神经系统疾病的治疗中作为潜在治疗剂的对5-HT6受体表现出结合亲和力的化合物，例如参见C.Reavill和D.C.Rogers，Current Opinion in InvestigationalDrugs，2001，2(1)：104-109，Pharma Press Ltd.。
基于直接效应以及来自可获得的科学研究的指示，5-HT6配体在人类中存在许多潜在的治疗用途。这些研究包括受体的定位、具有已知体内活性的配体的亲和力以及迄今为止进行的各种动物研究。优选地，寻找作为治疗剂的5-h6受体的拮抗剂化合物。5-HT6受体功能的调质的一个潜在的治疗用途是在人类疾病例如阿尔茨海默病中增强认知和记忆。在前脑中的包括尾状核/壳核、海马、伏核以及皮质的重要结构中发现的高水平受体表明该受体在记忆和认知中的作用，这是因为已知这些区域在记忆中起到重要作用(Gerard，C.；Martres，M.-P.；Lefevre，K.；Miquel，M.C.；Verge，D.；Lanfumey，R.；Doucet，E.；Hamon，M.；EIMestikawy，S.，Brain Research，1997，746，207-219)。已知的5-HT6受体配体提高胆碱能传递的能力也有助于潜在的认知用途(Bentey，J.C.；Boursson，A.；Boess，F.G.；Kone，F.C.；Marsden，C.A.；Petit，N.；Sleight，A.J.，British Journal of Pharmacology，1999，126(7)，1537-1542)。
研究发现已知的5-HT6选择性拮抗剂明显地增加额叶皮质中的谷氨酸和天冬氨酸的水平，而不提高去甲肾上腺素、多巴胺或5-HT的水平。该已知与记忆和认知有关的神经化学物质的选择性升高强烈地表明了5-HT6配体在认知中的作用(Dawson，L.A.；Nguyen，H.Q.；Li，P.BritishJournal of Pharmacology，2000，130(1)，23-26)。用已知的选择性5-HT6拮抗剂对动物的记忆和学习进行的研究发现一些积极的效果(Rogers，D.C.；Hatcher，P.D.；Hagan，J.J.Society of Neuroscience，Abstracts，2000，26，680)。
5-HT6配体的相关潜在治疗用途是治疗儿童和成年人的注意缺陷障碍(ADD，也称为注意缺陷多动障碍或ADHD)。因为5-HT6拮抗剂看起来提高了黑质纹状体多巴胺途径的活性，以及因为ADHD与尾状核中的异常有关(Ernst，M；Zametkin，A.J.；Matochik，J.H.；Jons，P.A.；Cohen，R.M.，Journal of Neuroscience，1998，18(15)，5901-5907)，所以5-HT6拮抗剂可以削弱注意缺陷障碍。
国际专利公开WO 03/066056 A1报道了5-HT6受体的拮抗作用能够促进哺乳动物中枢神经系统内的神经生长。另一个国际专利公开WO03/065046A2公开了人5-HT6受体的新型变异体，并提出人5-HT6受体与许多其它疾病有关。
早先的检验各种具有已知治疗效用或与已知药物非常结构相似的CNS配体的亲和力的研究表明5-HT6配体在治疗精神分裂症和抑郁症中的作用。例如，氯氮平(一种有效的临床抗精神病药)对5-HT6受体亚型具有高的亲和力。并且，几种临床抗抑郁药也具有对该受体的高亲和力并在该位点作为拮抗剂(Branchek，T.A.；Blackburn，T.P.，AnnualReviews in Pharmacology and Toxicology，2000，40，319-334)。
此外，近来在大鼠中的体内研究表明5-HT6调质可以用于治疗包括癫痫的运动障碍(Stean，T.；Routledge，C.；Upton，N.，British Journal ofPharmacology，1999，127Proc.增刊-131页；和Routledge，C.；Bromidge，S.M.；Moss，S.F.；Price，G.W.；Hirst，W.；Newman，H.；Riley，G.；Gager，T.；Stean，T.；Upton，N.；Clarke，S.E.；Brown，A.M.，BritishJournal of Pharmacology，2000，30(7)，1606-1612)。
总之，上述研究强烈地表明为5-HT6受体调质的化合物即配体可用于包括如下的治疗适应症：与记忆、认知和学习缺陷有关的疾病例如阿尔茨海默病和注意缺陷障碍的治疗；人格障碍例如精神分裂症的治疗；行为障碍例如焦虑、抑郁和强迫症的治疗；行动或运动障碍例如帕金森病和癫痫的治疗；与神经变性有关的疾病例如休克或头部损伤的治疗；或戒掉包括对烟碱、酒精和其它滥用物质成瘾的药物成瘾。
还期望所述化合物用于治疗某些胃肠(GI)病症，例如功能性肠疾病。参见例如B.L.Roth等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994，268，第1403-14120页，D.R.Sibley等，Molecular Pharmacology，1993，43，320-327，A.J.Sleight等，Neurotransmission，1995，11，1-5，以及A.J.Sleight等，Serotonin ID Research Alert，1997，2(3)，115-118。
此外，已报道了5-HT6拮抗剂和5-HT6反义寡核苷酸对降低大鼠食物摄取量的作用，由此潜在地用于治疗肥胖。参见例如Bentley等，British Journal of Pharmacology，1999，Suppl.，126，A64：255；Wooley等，Neuropharmacology，2001，41：210-129；以及WO 02/098878。
国际专利公开WO 2004/055026 A1、WO 2004/048331 A1、WO2004/048330 A1和WO 2004/048328 A2(均转让给Suven Life SciencesLimited)描述了相关的现有技术。这些PCT申请和其中引用的参考文献全部并入本文。此外，WO 98/27081、WO 99/02502、WO 99/37623、WO 99/42465和WO01/32646(均转让给Glaxo SmithKline BeechamPLC)公开了一系列作为5-HT6受体拮抗剂的芳基磺酰胺和亚砜化合物，其要求保护用于治疗各种CNS病症中的用途。虽然已经公开了一些5-HT6调质，但是仍然需要用于调节5-HT6的化合物。
因此，本发明的一个目的是提供化合物，其用作治疗多种与5-HT6受体有关或受5-HT6受体影响的中枢神经系统疾病的治疗剂。
本发明的另一个目的是提供用于治疗与5-HT6受体有关或受5-HT6受体影响的中枢神经系统疾病的治疗方法和药物组合物。
本发明的一个特征在于所提供的化合物也可以用于进一步研究和阐明5-HT6受体。
本发明优选的目的是合成有效的选择性5-HT6受体拮抗剂。
发明内容
现在已发现表现出5-HT6受体亲和力的氨基芳基磺酰胺类化合物可以用作治疗中枢神经系统(CNS)病症的有效的治疗剂。
(i)本发明涉及式(I)的化合物，以及其立体异构体或其与无机酸或有机酸的盐，
Figure A20058005155000121
其中：
Ar表示选自苯基、萘基、单环杂芳基或双环杂芳基的任意一个基团，这些基团中的每一个可以进一步被一个或更多个独立的限定为R1的取代基取代；
Figure A20058005155000122
R表示氢原子、(C1-C3)烷基或卤代(C1-C3)烷基；
R1和R4独立地表示苯环上的一个或多个取代基，并且包括氢、卤素、氰基、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基、环(C3-C6)烷基或环(C3-C6)烷氧基；
R2在存在时表示氢、卤素、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或卤代(C1-C3)烷氧基；
R3在存在时表示氢、(C1-C3)烷基或卤代(C1-C3)烷基；
R5和R6表示氢或甲基。
本发明还提供用于制备式(I)的化合物的方法、含有式(I)化合物的组合物以及使用式(I)化合物的方法。
(ii)另一方面，本发明涉及含有与至少一种合适载体混合的治疗有效量的至少一种式(I)化合物，或立体异构体的单独的立体异构体、外消旋混合物或非外消旋混合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物的药物组合物。
(iii)另一方面，本发明涉及治疗有效量的式(I)化合物在制备用于治疗或预防与5-HT6受体的选择亲和力有关疾病的药物中的用途。
(iv)另一方面，本发明还涉及制备式(I)化合物的方法。
(V)通式(I)化合物的部分列表如下：
1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯磺酰基-1H-吲哚；
1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯磺酰基-5-甲氧基吲哚；
1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯磺酰基-5-异丙氧基吲哚；
1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯磺酰基-5-溴吲哚；
1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯磺酰基-5-氯吲哚；
1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯磺酰基-5-氟吲哚；
1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯磺酰基-4-氯吲哚；
1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯磺酰基-6-氯吲哚；
1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基-4-甲基]苯磺酰基吲哚；
1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基-4-甲基]苯磺酰基-5-甲氧基吲哚；
1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基-4-甲基]苯磺酰基-5-异丙氧基吲哚；
1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基-4-甲基]苯磺酰基-5-溴吲哚；
1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基-4-甲基]苯磺酰基-5-氯吲哚；
1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基-4-甲基]苯磺酰基-5-氟吲哚；
1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基-4-甲基]苯磺酰基-4-氯吲哚；
1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基-4-甲基]苯磺酰基-6-氯吲哚；
1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基-4-甲氧基]苯磺酰基-1H-吲哚；
1-[(3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基)-4-甲氧基]苯磺酰基-5-甲氧基吲哚；
1-[(3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基)-4-甲氧基]苯磺酰基-5-异丙氧基吲哚；
1-[(3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基)-4-甲氧基]苯磺酰基-5-溴吲哚；
1-[(3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基)-4-甲氧基]苯磺酰基-5-氯吲哚；
1-[(3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基)-4-甲氧基]苯磺酰基-5-氟吲哚；
1-[(3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基)-4-甲氧基]苯磺酰基-4-氯吲哚；
1-[(3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基)-4-甲氧基]苯磺酰基-6-氯吲哚；
1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基-4-氟]苯磺酰基吲哚；
1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯磺酰基-3-溴吲哚。
1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基-4-甲氧基]苯磺酰基-3-溴吲哚。
1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯磺酰基-3-溴-5-氟吲哚。
1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯磺酰基-3-溴-4-氯吲哚。
1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)甲氨基]苯磺酰基吲哚。
1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)甲氨基]苯磺酰基-5-甲氧基-吲哚。
1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)甲氨基]苯磺酰基-5-氟吲哚。
1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺基]苯磺酰基-5-氟吲哚。
1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺基]苯磺酰基吲哚。
1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)乙基氨基]苯磺酰基-5-氟吲哚。
1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯磺酰基-5-氟吲哚盐酸盐；
1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基-4-甲氧基]苯磺酰基-1H-吲哚盐酸盐；
其立体异构体及其盐。
附图说明
图1显示表示与载体处理组相比，以10mg/Kg口服时实施例6在动物对新对象的探索时间上的治疗效果的柱状图。
图2显示表示在10mg/Kg的口服剂量时到达黑暗区域的潜伏期的显著增加的图。
具体实施方式
5-羟色胺-6(5-HT6)受体是最近通过分子克隆识别的受体之一。其与许多用于精神病学中的治疗化合物结合的能力和其在大脑中的引起兴趣的分布已经引起对能够与所述受体相互作用或影响所述受体的新型化合物的极大兴趣。
令人惊奇地，现在已经发现式(I)的氨基芳基磺酰胺衍生物表现出5-HT6受体亲和力，
Figure A20058005155000151
其中：
Ar表示选自苯基、萘基、单环杂芳基或双环杂芳基的任意一个基团，这些基团中的每一个可以进一步被一个或更多个独立的限定为R1的取代基取代；
R表示氢原子、(C1-C3)烷基或卤代(C1-C3)烷基；
R1和R4独立地表示苯环上的一个或多个取代基，并且包括氢、卤素、氰基、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基、环(C3-C6)烷基或环(C3-C6)烷氧基；
R2在存在时表示氢、卤素、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或卤代(C1-C3)烷氧基；
R3在存在时表示氢、(C1-C3)烷基或卤代(C1-C3)烷基；
R5和R6表示氢或甲基。
化合物(I)的每个基团解释如下。除非另有说明，否则本文所用的每个术语在单独使用或与其它术语联用的情况下具有下述含义。
在本文和权利要求中(除非上下文另有所指)所用的术语“卤素”是指例如氟、氯、溴或碘的原子。
在本文和权利要求中(除非上下文另有所指)所用的术语“(C1-C3)烷基”是指含有一到三个碳原子的直链和支链烷基，包括甲基、乙基、正丙基和异丙基。
在本文和权利要求中(除非上下文另有所指)所用的术语“(C1-C3)烷氧基”是指含有一到三个碳原子的直链和支链烷基，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基，其可以被进一步取代。
在本文和权利要求中(除非上下文另有所指)所用的术语“卤代(C1-C3)烷基”是指含有一到三个碳原子的直链和支链烷基，包括氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、氟代乙基、二氟乙基等。
在本文和权利要求中(除非上下文另有所指)所用的术语“卤代(C1-C3)烷氧基”是指含有一到三个碳原子的直链和支链烷基，包括氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氟代乙氧基、二氟乙氧基等。
在本文和权利要求中(除非上下文另有所指)所用的术语“环(C3-C6)烷基”是指含有三到六个碳原子的直链和支链烷基，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基，所述环烷基可被取代。
在本文和权利要求中(除非上下文另有所指)所用的术语“环(C3-C6)烷氧基”是指含有三到六个碳原子的直链和支链烷基，包括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基，所述环烷氧基可被取代等。
术语“杂芳基”用于表示含有1～3个选自氧、氮和硫的杂原子的5或6元单环芳环或稠合的8～10元双环芳环。这种单环芳环的合适的例子包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、异噻唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡唑基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基和吡啶基。这种稠合芳环的合适的例子包括苯并稠合的芳环，例如喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、萘啶基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基等。除如上所示的之外，如上所述的杂芳基可通过碳原子或合适的氮原子(如果存在的话)连接到所述分子的剩余部分。应理解当上述芳基或杂芳基具有超过一个取代基时，所述取代基可以连接以形成环，例如羧基和胺基可以连接以形成酰胺基。
术语5～7元杂环用于表示含有1～3个选自氧、氮和硫的杂原子的非芳环。这种环可以是部分不饱和的。5～7元杂环的合适的例子包括哌啶基、四氢吡啶基、吡咯烷基、吗啉基、氮杂环庚烷基(azepanyl)、二氮杂环庚烷基(diazepanyl)、哌嗪基。如上所述的5～7元杂环可通过碳原子或合适的氮原子连接到所述分子的剩余部分。
式(I)的某些化合物能够以立体异构体的形式(例如非对映体和对映体)存在，并且本发明扩展到这些立体异构体形式的每一种及其混合物，包括外消旋体。可以通过常规方法将不同的立体异构体形式彼此分离，或者可以通过立体定向合成或不对称合成得到任意给定的异构体。本发明还扩展到任何互变异构体形式及其混合物。
术语“立体异构体”是其原子仅在空间的方向上不同的单个分子的所有异构体的通称。其包括镜像异构体(对映体)、几何(顺-反)异构体和具有超过一个手性中心的彼此为非镜像的化合物的异构体(非对映体)。
一般地，立体异构体通常作为外消旋体得到，可以以本身已知的方式将所述外消旋体分离为光学活性的异构体。在具有一个不对称碳原子的通式(I)化合物的情况下，本发明涉及D-型、L-型和D，L-混合物，而在具有多个不对称碳原子的情况下，本发明涉及非对映体形式，并且本发明扩展到这些立体异构体形式中的每一种及其包含外消旋体的混合物。可以通过常规方法彼此分离那些具有不对称碳原子并且通常作为外消旋体得到的通式(I)的那些化合物，或者可以通过立体定向合成或不对称合成得到任意给定的异构体。然而，还可以从开始就使用光学活性化合物，然后得到相应的光学活性的化合物或非对映的化合物作为最终化合物。
可以通过如下所示的一种或多种方法制备通式(I)化合物的立体异构体：
i)可以以其光学活性形式使用一种或更多种试剂。
ii)在还原过程中可以使用光学纯催化剂或与金属催化剂一起的手性配体。可以在还原过程中使用金属催化剂。所述金属催化剂可以是铑、钌、铟等。手性配体可以优选为手性膦(Principles of Asymmetricsynthesis，J.E.Baldwin Ed.，Tetrahedron series，14，311-316)。
iii)可以通过常规方法拆分立体异构体的混合物，例如与手性酸或手性胺、或者手性氨基醇、手性氨基酸形成非对映体盐。然后可以通过例如分步结晶、色谱等方法分离所得的非对映体混合物，随后进行通过水解所述衍生物来分离所述光学活性产物的额外步骤(Jacques等，“Enantiomers，Racemates and Resolution”，Wiley Interscience，1981)。
iv)可以通过常规方法拆分立体异构体的混合物，例如微生物拆分、拆分与手性酸或手性碱形成的非对映体的盐。
可以使用的手性酸可以是酒石酸、苯乙醇酸、乳酸、樟脑磺酸、氨基酸等。可以使用的手性碱可以是金鸡纳生物碱、二甲氧基马钱子碱或碱性氨基例如赖氨酸、精氨酸等。在通式(I)化合物包含几何异构体的情况下，本发明涉及所有的这些几何异构体。
合适的药学上可接受的盐对本领域技术人员将是显而易见的，并包括在J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19中记载的那些，例如与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸)和有机酸(例如琥珀酸、马来酸、乙酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或萘磺酸)形成的酸加成盐。本发明包括在其范围内的所有可能的化学计量和非化学计量的形式。
可以通过用1～6当量的碱例如氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、叔丁醇钾、氢氧化钙、乙酸钙、氯化钙、氢氧化镁、氯化镁等处理式(I)的化合物，来制备构成本发明一部分的药学上可接受的盐。可以使用溶剂例如水、丙酮、醚、THF、甲醇、乙醇、叔丁醇、二氧六环、异丙醇、异丙醚或其混合物。
除了药学上可接受的盐之外，本发明还包括其它盐。其可以在所述化合物的纯化、其它盐的制备或所述化合物或中间体的鉴定和表征中用作中间体。
可以以晶体或非晶体形式制备式(I)的化合物，并且如果是晶体的话，可以任选地被溶剂化，例如作为水合物。本发明包括在其范围内的化学计量的溶剂合物(例如水合物)以及含有可变量溶剂(例如水)的化合物。
本发明还提供一种用于制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括在室温下在惰性溶剂存在下，利用合适的还原剂/催化剂通过还原胺化使式(a)化合物与式(b)的哌啶酮衍生物接触以得到式(I)化合物，其中R1、R4和Ar如早先对于式(I)化合物限定的：
Figure A20058005155000201
其中，R5、R6和R如早先对于式(I)化合物限定的。
上述反应优选在溶剂例如THF、甲苯、丙酮、乙酸乙酯、DMF、DMSO、DME、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇、丙醇等中进行，并且优选使用丙酮或DMF。可以通过使用惰性气体例如N2、Ar(氩)或He维持惰性气氛。可以在室温下在碱例如NaBH4、NaBCNH3、Na(三乙酰氧基)BH等存在下进行反应，直到反应完成。在该缩合反应中可以使用多种碱性试剂。任选地，可以存在其它试剂例如异丙醇钛(IV)。反应时间通常为约30分钟到72小时。反应结束时，减压除去挥发性组分。可以在处理之前任选地酸化反应混合物。可以通过沉淀、清洗、干燥分离产物并通过常规方法例如重结晶、柱色谱等进一步纯化。
任选地，在适当的温度下在合适的碱和惰性溶剂存在下，通过用式(c)的哌啶卤化物对式(a)化合物进行亲核取代可以制备式(I)化合物，以得到式(I)化合物，其中R1、R4和Ar如早先所限定的，R5、R6和R如以上所限定的，X表示卤原子(例如，氟、氯或碘)。
上述反应优选在溶剂例如THF、甲苯、乙酸乙酯、丙酮、水、DMF、DMSO、DME等或其混合物中进行，并且优选使用丙酮或DMF。通过使用惰性气体例如N2、Ar(氩)或He可以维持惰性气氛。可以在碱例如K2CO3、Na2CO3、NaH或其混合物的存在下进行反应。基于所选择的溶剂反应温度可以为20～150℃，优选30～100℃。反应的持续时间可以为1～24小时，优选为2～6小时。
通过在惰性有机溶剂的存在下使吲哚衍生物与磺酰氯RSO2Cl反应可以得到中间化合物(a)，所述惰性有机溶剂包括芳烃，例如甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿和氯苯；醚，例如二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、二氧六环、苯甲醚和四氢呋喃；腈，例如乙腈和丙腈；酮，例如丙酮、甲基乙基酮、二乙酮和叔丁基甲基酮；醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、叔丁醇以及DMF(N，N-二甲基甲酰胺)、DMSO(N，N-二甲基亚砜)和水。优选的溶剂列表包括DMSO、DMF、乙腈和THF。也可以使用这些溶剂的不同比例的混合物。合适的碱通常为无机化合物例如碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙；碱金属氧化物和碱土金属氧化物，例如氧化锂、氧化钠、氧化镁和氧化钙；碱金属氢化物和碱土金属氢化物，例如氢化锂、氢化钠、氢化钾和氢化钙；碱金属氨化物和碱土金属氨化物，例如氨基锂、氨基钠、氨基钾和氨基钙；碱金属碳酸盐和碱土金属碳酸盐，例如碳酸锂和碳酸钙；以及碱金属碳酸氢盐和碱土金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠；有机金属化合物，尤其是碱金属烷基化物，例如甲基锂、丁基锂、苯基锂；卤化烷基镁，例如氯化甲基镁，以及碱金属醇盐和碱土金属醇盐，例如甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾和二甲氧基镁，以及更多的有机碱，例如三乙胺、三异丙胺和N-甲基哌啶、吡啶。尤其优选氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钾、碳酸钾和三乙胺。适当地，该反应可以在相转移催化剂例如四正丁基硫酸氢铵等存在下进行。通过使用惰性气体例如N2、Ar(氩)或He可以维持惰性气氛。反应时间可以为1～24小时，优选为2～6小时，随后，如果需要的话，使所得的化合物继续成为其盐。可以商业上得到或通过常规技术制备磺酰氯R10SO2Cl。
通过众所周知的反应(例如氧化、还原、保护、脱保护、重排反应、卤化、羟基化、烷基化、烷硫基化、脱甲基化、O-烷基化、O-酰基化、N-烷基化、N-烯基化、N-酰基化、N-氰化、N-磺酰化、使用过渡金属的偶联反应等)的进一步化学修饰，可以将通过本发明的上述制备方法得到化合物转化为本发明的其它化合物。
如果必要的话，可以进行下列步骤中的任意一个或超过一个，
i)将式(I)化合物转化为其它的式(I)化合物；
ii)脱除任意保护基团；或
iii)形成其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
在工艺(i)中，通过与先前详述的合适的酸或酸衍生物反应可以常规地制备药学上可接受的盐。
在工艺(ii)中，在T.W.Greene′Protective Groups in OrganicSynthesis′(J.Wiley and Sons，1991)中可以找到保护基团的例子及其脱除方法。合适的胺保护基团包括磺酰基(例如甲苯磺酰基)、酰基(例如乙酰基、2′，2′，2′-三氯乙氧基羰基、苄氧基羰基或叔丁氧基羰基)和芳烷基(例如苄基)，其可以通过适当的水解(例如使用酸，例如盐酸或三氟乙酸)脱除或还原(例如氢解苄基或在乙酸中用锌还原脱除2′，2′，2′-三氯乙氧基羰基)脱除。其它合适的胺保护基团包括三氟乙酰基(-COCF3)，其可以通过碱催化的水解脱除，或固相树脂结合的苄基，例如Merrifield树脂结合的2，6-二甲氧基苄基(Ellman连接基)，其可以通过酸例如三氟乙酸催化的水解脱除。
可以使用常规互化步骤例如差向异构、氧化、还原、烷基化、亲核或亲电芳族取代、酯水解或酰胺键形成，来进行方法(iii)。
为了在治疗中使用式(I)化合物，通常会根据标准药学实践将其配制成药物组合物。
使用一种或多种药学上可接受的载体以常规方式可以配制本发明的药物组合物。因此，可以配制本发明的活性化合物用于口服、经颊、鼻内、肠胃外(parental)(例如静脉内、肌肉内或皮下)或直肠施用或者适于通过吸入或吹入施用的方式。
对于经口施用，药物组合物可以采取例如通过常规方法用药学上可接受的赋形剂制备的片剂或胶囊的形式，所述药学上可接受的赋形剂例如为粘结剂(例如预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或淀粉乙醇酸钠)；或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠)。可以通过本领域众所周知的方法对片剂进行包衣。用于经口施用的液体制剂可以采取例如溶液、糖浆或混悬液的形式，或者其可以作为干燥产物存在以在使用前用水或其它合适的载体进行配制。通过常规方法用药学上可接受的添加剂可以制备这种液体制剂，所述药学上可接受的添加剂例如是助悬剂(例如山梨醇糖浆、甲基纤维素或氢化可食用脂肪)；乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)；非水载体(例如杏仁油、油状酯或乙醇)；以及防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)。
对于经颊施用，所述组合物可以采取以常规方式配制的片剂或锭剂的形式。
本发明的活性化合物可以配制成用于通过包括使用常规导管插入术的注射或输注的肠胃外施用。用于注射的制剂可以以单位剂型存在于例如加入防腐剂的安瓿或多剂量容器中。所述组合物可以采取在油或水载体中的混悬液、溶液或乳状液的形式，并且可以包含例如混悬剂、稳定剂和/或分散剂的配制剂。可替代地，活性成分可以处于粉末形式，以在使用前用合适的载体例如无菌无热原的水配制。
本发明的活性化合物也可以配制成直肠组合物，例如栓剂或保留灌肠剂，例如含有常规的栓剂基质，例如可可脂或其它甘油酯。
对于鼻内施用或通过吸入施用，以来自加压容器或喷雾器、或者来自利用吸入器或吹入器的胶囊的气雾剂喷雾的形式便利地递送本发明的活性化合物。在加压气雾剂的情况下，可以通过设置用于递送计量的量的阀来确定合适的推进剂(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体)和剂量单位。用于加压容器或喷雾器的药物可以包含活性化合物的溶液或混悬液，而对于胶囊，优选应该为粉末形式。可以配制用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒(例如由明胶制成)，其含有本发明化合物和合适粉末基质例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
优选设置用于治疗普通成人的上述病症(例如偏头痛)的气雾剂配方，使得气雾剂的每个计量剂量或“喷一次”含有20μg～1000μg的本发明化合物。气雾剂的总日剂量将为100μg～10mg。每天可以施用几次，例如2、3、4或8次，每次例如给予1、2或3个剂量。
连同常规药物助剂、载体和添加剂，可以将有效量的通式(I)化合物或如上所限定的他们的衍生物用于制备药物。
所述治疗包括多种选择：例如，在单一剂型中同时施用两种相容的化合物、或以分开的剂量单独施用每种化合物；或者如果需要，以相同的时间间隔或分开地施用，以根据已知的药理学原理最大化有益效果或最小化药物的潜在副作用。
术语“药学上可接受的”是指物质或组合物必须与制剂中所包含的其它成分和/或与其所治疗的哺乳动物在化学上和/或毒理学上相容。
将本发明的化合物用作用于治疗需要使用5-HT6受体拮抗剂的多种疾病的药物，例如用于治疗中枢神经系统障碍，例如精神病、精神分裂症、狂躁抑郁症、抑郁症、神经障碍、记忆障碍、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、阿尔茨海默病、注意缺陷多动障碍(ADHD)和亨廷顿病。
术语“精神分裂症”是指精神分裂症、精神分裂症样障碍、分裂情感性障碍和精神病性精神障碍，其中术语“精神病”是指妄想、明显的幻觉、无组织的语言或无组织行为或僵直化行为。参见Diagnostic andStatistical Manu al of Mental Dis order，第四版，American PsychiatricAssociation，Washington，D.C.。
术语“治疗”包括所有含义，例如预防、防治和缓解。
“治疗有效量”定义为“(i)治疗或预防特定疾病、病症或障碍，(ii)减弱、改善或消除特定疾病、病症或障碍的一种或多种症状，或者(iii)防止或延缓本文所述的特定疾病、病症或障碍的一种或多种症状的发作的本发明化合物的量”。
活性化合物的剂量可以基于例如施用途径、患者的年龄和体重、待治疗疾病的性质和严重程度的因素以及类似因素改变。因此，本文对通式(I)化合物的药物有效量的任何引用均参考上述因素。对于普通成年人，对于上述病症的治疗，对于口服、肠胃外、鼻部或经颊施用，本发明活性化合物的建议剂量是每单位剂量0.1～200mg活性成分，其例如每天可施用例如1～4次。
用于说明性目的，本文所描述的反应方案提供可能的合成本发明化合物以及关键中间体的路线。对于各个反应步骤的更详细的描述，参见实施例部分。本领域技术人员会理解可以使用其它合成路线来合成本发明的化合物。虽然在方案中描述特定的原料和试剂并在下面讨论，但是其它原料和试剂可容易地替代，以提供多种衍生物和/或反应条件。此外，根据本公开，使用本领域技术人员已知的常规化学方法可以进一步修饰通过下述方法制备的多种化合物。
不经过进一步纯化地使用商业试剂。室温是指25～30℃。熔点是未校正的。使用KBr以固态得到IR光谱。除非另有说明，否则所有质谱均使用ESI条件进行。在Bruker仪器上以300MHz记录1H NMR谱。将氘代氯仿(99.8％D)用作溶剂。将TMS用作内标物。化学位移值以每百万的份数(δ)-值表示并记录。下列缩写用于表示NMR信号的多重性：s＝单峰、bs＝宽的单峰、d＝双峰、t＝三重峰、q＝四重峰、qui＝五重峰、h＝七重峰、dd＝双双峰、dt＝双三重峰、tt＝三三重峰、m＝多重峰。NMR、质谱校正背景峰。在室温下用钠的D线(589nm)测量比旋光。色谱是指使用60～120目硅胶并在氮压力(快速色谱)条件下进行的柱色谱。
将在本说明书中引用的所有出版物，包括但不限于专利和专利申请，通过参考并入本文，就好象明确并单独地指出将每个单个的出版物通过参考并入本文，如完全地陈述一样。
下列描述和实施例举例说明本发明化合物的制备。
描述1：3-硝基苯磺酰氯(D1)
将氯磺酸(475g)加到配备有保护管和液体加料漏斗的1L三口圆底烧瓶中。在冰浴中将氯磺酸冷却至5～10℃并以使温度维持在低于10℃的速率将硝基苯缓慢地加到该酸中。然后使反应混合物到25℃，然后在油浴中缓慢地加热到80～85℃。在80～85℃进一步搅拌反应混合物3小时。反应完成后(TLC)，将反应混合物冷却到10℃并随着搅拌和维持在低于10℃下将其倾倒到冰水混合物上；然后在布氏漏斗上过滤所得的浆。用500mL水清洗漏斗上的固体滤饼。然后在干燥器中用五氧化磷干燥所得的固体滤饼，以得到作为灰白色固体的D1。
描述2：1-(3-硝基)苯磺酰基吲哚(D2)
在25℃将三乙胺(34.19mmol，3.45g)加到在100mL三口圆底烧瓶中的吲哚(17.09mmol，2.0g)在20mL的1，2-二氯乙烷的溶液中。将3-硝基苯磺酰氯(25.64mmol，5.68g)在25ml二氯甲烷中的溶液加到上述混合物中，维持温度低于10℃。然后在25℃搅拌反应混合物24小时。反应完成后(TLC)，随着搅拌将反应混合物倾倒到冰水混合物上，并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取所得的混合物。然后用水、盐水清洗合并的乙酸乙酯萃取液，并用无水硫酸镁干燥。减压去除挥发物以得到5.4g粗粘稠油状物。在使用酸性二氧化硅和作为洗脱剂的正己烷到5％乙酸乙酯：正己烷的柱上纯化该化合物。
描述3：1-(3-氨基苯磺酰基)吲哚(D3)
在25℃下将铁粉(33.11mmol，1.85g)加到在50mL三口圆底烧瓶中的1-(3-硝基苯磺酰基)吲哚(6.62mmol，2.0g)在10mL乙醇的溶液中。将2mL水和1～2滴盐酸加到上述混合物中。然后在75～80℃下搅拌反应混合物4小时。反应完成后(TLC)，通过布氏漏斗过滤反应混合物并用20mL×2份的热乙醇清洗残留物。减压蒸馏合并的乙醇层，在30mL冰冷的水中猝灭残留物并用40％氢氧化钠溶液碱化。用二氯甲烷(50mL×3)萃取水层。然后用水、盐水清洗合并的二氯甲烷萃取液并用无水硫酸镁干燥。减压去除挥发物，以得到2.4g粗粘稠油状物。在使用中性二氧化硅和作为洗脱剂的正己烷到40％乙酸乙酯：正己烷的柱上纯化该化合物。
描述4：N-乙酰基-2-甲氧基苯胺
将邻甲氧基苯胺(0.67mol，82g)加到配备有液体加料漏斗和保护管的1L圆底烧瓶中；将三乙胺(1.0mol，100g)一次性加到其中。将上述混合物冷却到0～5℃并逐滴加入乙酰氯，维持温度低于10℃。加入乙酰氯后，去除冷却并在25～28℃下搅拌反应混合物3小时。反应完成后(TLC)，将反应混合物倾倒到冰水上，用二氯甲烷(2×300mL)萃取水层。然后用水、盐水清洗合并的二氯甲烷萃取液并用无水硫酸镁干燥。减压去除挥发物以得到96.5g固体。
描述5：3-乙酰胺基-4-甲氧基苯磺酰氯
将氯磺酸(475g)加到配备有保护管的三口圆底烧瓶中并冷却到10℃。以小份加入2-甲氧基乙酰苯胺(95g)，维持温度低于10℃。2-甲氧基乙酰苯胺加入完成后，去除冷却并使反应到25℃。在25℃下再搅拌反应混合物24小时。反应完成后(TLC)，将反应混合物倾倒到冰水混合物上并在布氏漏斗上过滤所得的浆。用500mL水清洗在漏斗上的固体滤饼，并在干燥器中用五氧化磷干燥所得的固体，以得到114.5g灰白色固体。
描述6：1-(3-乙酰胺基-4-甲氧基)苯磺酰基吲哚
将吲哚(17.09mmol，2.0g)连同N，N-二甲基甲酰胺(20mL)一起加到100mL的3口圆底烧瓶中。然后将上述溶液缓慢地加到氢化钠(25.64mmol，1.02g)在DMF中的悬浮液中，维持温度低于10℃。然后在25℃下搅拌反应混合物1小时。然后以维持温度低于10℃的速率将3-(N-乙酰基)-4-甲氧基苯磺酰氯(22.22mmol，5.86g)缓慢地加到该充分搅拌的溶液中。再搅拌反应混合物2小时。反应完成后(TLC)，随着搅拌将反应混合物倾倒到100g冰水混合物上，并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取所得的混合物。然后用水、盐水清洗合并的乙酸乙酯萃取液并用无水硫酸镁干燥。减压去除挥发物，以得到6.52g粗粘稠油状物。
描述7：1-(3-氨基-4-甲氧基)苯磺酰基吲哚
将1-(3-乙酰氨基)苯磺酰基-1H-吲哚(18.95mmol，6.52g)加到具有15mL乙醇的50ml三口圆底烧瓶中。在油浴上将上述溶液加热到50～55℃并逐滴加入盐酸(47.38mmol，5.76g，纯度为30％)。在80～85℃下回流反应混合物3小时。反应完成后(TLC)，将反应混合物倾倒到60g冰水上，用20％NaOH溶液碱化并用乙酸乙酯(2×60mL)萃取混合物。然后用水、盐水清洗合并的乙酸乙酯萃取液并用无水硫酸镁干燥。减压去除挥发物以得到粗粘稠油状物。用作为洗脱剂的乙酸乙酯和正己烷(5～30％)在硅胶柱上纯化化合物，以得到3.2g白色固体。
描述8：N-乙酰基-2-甲苯胺
将邻甲苯胺(0.75mol，80g)加到配备有液体加料漏斗和保护管的一升圆底烧瓶中。将三乙胺(1.13mol，113.77g)一次性地加到其中。将上述混合物冷却到0～5℃，并逐滴加入乙酰氯，维持温度低于10℃。加入乙酰氯后，去除冷却并在25～28℃下搅拌反应3小时。反应完成后(TLC)，将反应混合物倾倒到500g冰水上，并二氯甲烷(2×300mL)萃取水层。用水、盐水清洗合并的二氯甲烷萃取液并用无水硫酸镁干燥。减压去除挥发物以得到113.6g固体。
描述9：3-乙酰胺基-4-甲基苯磺酰氯
将氯磺酸(500g)加到配备有保护管的三口圆底烧瓶中并将其冷却到10℃。以小份加入N-乙酰基-2-甲苯胺(100g)，维持温度低于10℃。2-甲氧基乙酰苯胺加入完成后，去除冷却并使反应到25℃。在25℃下再搅拌反应混合物24小时。反应完成后(TLC)，将反应混合物倾倒到冰水上，并在布氏漏斗上过滤所得的浆。用500mL水清洗在漏斗上的固体滤饼并在干燥器中用五氧化磷干燥所得的固体，以得到113.5g灰白色固体。如由NMR和HPLC所证实的，发现含有两种异构体的混合物；然而，通过用苯部分结晶得到所希望的异构体并在彻底表征(carectorisation)后用于进一步的实验。
描述10：1-(3-乙酰胺基-4-甲基)苯磺酰基吲哚
将吲哚(17.09mmol，2.0g)连同N，N-二甲基甲酰胺(20mL)一起加到100mL的3口圆底烧瓶中。然后将上述溶液缓慢地加到氢化钠(25.64mmol，1.02g)在DMF中的悬浮液中，维持温度低于10℃。然后在25℃下搅拌反应混合物1小时。将3-(N-乙酰基)-4-甲基苯磺酰氯(22.22mmol，5.86g)缓慢地加到该充分搅拌的溶液中，维持温度低于10℃。再搅拌反应混合物2小时。反应完成后(TLC)，随着搅拌将反应混合物倾倒到冰水混合物上，并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取所得的混合物。然后用水、盐水清洗合并的乙酸乙酯萃取液并用无水硫酸镁干燥。减压去除挥发物以得到5.8g粗粘稠油状物。用作为洗脱剂的乙酸乙酯和正己烷(5～50％)在硅胶柱上纯化化合物，以得到1.3g粘稠固体。
描述11：1-(3-氨基-4-甲基)苯磺酰基吲哚
将1-(3-(N-乙酰胺基)-4-甲基)苯磺酰基-1H-吲哚(3.96mmol，1.3g)加到具有3mL乙醇的50mL三口圆底烧瓶中。在油浴上将上述溶液加热到50～55℃并逐滴加入盐酸(9.9mmol，1.21g，纯度为30％)。反应混合物在80～85℃下回流3小时。反应完成后(TLC)，将反应混合物倾倒到冰水上，用40％NaOH溶液碱化并用乙酸乙酯(2×60mL)萃取混合物。然后用水、盐水清洗合并的乙酸乙酯萃取液并用无水硫酸镁干燥。减压去除挥发物以得到1.5g粗粘稠油状物。
实施例1：1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯磺酰基-1H-吲哚
在10℃下将N-甲基4-哌啶酮(8.99mmol，1.01g)和硫酸钠(44.98mmol，6.388g)加到1-(3-氨基苯磺酰基)吲哚(4.49mmol，1.0g)在20mL乙酸中的溶液中。在25℃下搅拌反应混合物1小时。1小时后，在30分钟时间以小份加入三乙酰氧基硼氢化钠(13.47mmol，3.3g)，三乙酰氧基硼氢化钠完全加入后，在250℃下搅拌反应24小时。反应完成后(TLC)，将反应混合物倾倒到冰水混合物上，用20％NaOH溶液碱化并用乙酸乙酯(2×60mL)萃取混合物。然后用水、盐水清洗合并的乙酸乙酯萃取液并用无水硫酸镁干燥。减压去除挥发物以得到粗粘稠油状物。用作为洗脱剂的乙酸乙酯和三乙胺(0.2～1.0％)在硅胶柱上纯化混合物，以得到494mg结晶固体。IR光谱(Cm-1)：1129，1172，1600，2940，3406；质谱(m/z)：370.3(M+H)+；1H-NMR(δ，ppm)：1.40-1.46(2H，m)，1.89-1.93(2H，m)，2.07-2.12(2H，m)，2.30(3H，s)，2.76-2.79(2H，d，J＝11.48Hz)，3.17-3.19(1H，m)，3.77-3.79(1H，d，J＝7.76Hz)，6.64-6.65(2H，m)，6.95-6.96(1H，t，J＝1.96和1.84Hz)，7.12-7.13(2H，m)，7.22-7.32(2H，m)，7.52-7.54(2H，m)，7.99-8.01(1H，d，J＝8.28Hz)。
实施例2：1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯磺酰基-5-甲氧基吲哚
采用类似于如实施例1的制备中给出的方法和一些不关键的改变，制备上述衍生物。IR光谱(Cm-1)：1145，1225，1336，3374；质谱(m/z)：400.4(M+H)+；1H-NMR(δ，ppm)：1.39-1.48(2H，m)，1.90-1.97(2H，m)，2.09-2.17(2H，m)，2.32(3H，s)，2.79-2.82(2H，m)，3.18-3.2(1H，m)，3.75-3.77(1H，d，J＝7.74Hz)，3.81(3H，s)，6.57-6.58(1H，d，J＝3.66Hz)，6.61-6.66(1H，m)，6.90-6.93(2H，m)，6.97-6.979(1H，d，J＝2.416Hz)，7.098-7.18(2H，m)，7.482-7.491(1H，d，J＝3.65Hz)，7.881-7.9(1H，d，J＝9.1Hz)。
实施例3：1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯磺酰基-5-异丙氧基吲哚
采用类似于如实施例1的制备中给出的方法和一些不关键的改变，制备上述衍生物。IR光谱(Cm-1)：1147，1455，1601，2936，3403；质谱(m/z)：428.4(M+H)+；1H-NMR(δ，ppm)：1.31-1.33(d，6H，J＝6.07Hz)，1.41-1.47(2H，m)，1.9-1.93(2H，d，J＝12.06Hz)，2.08-2.14(2H，m)，2.31(3H，s)，2.79-2.81(2H，d，J＝11.32Hz)，3.18-3.2(1H，m)，3.76-3.78(1H，d，J＝7.71Hz)，4.48-4.52(q，1H)，6.55-6.55(1H，d，J＝3.58Hz)，6.63-6.66(1H，dd)，6.88-6.91(1H，d，J＝2.43，2.4和9.0Hz)，6.92-6.92(1H，t，J＝1.82和1.62Hz)，6.97-6.98(1H，d，J＝2.34Hz)，7.07-7.18(2H，m)，7.46-7.47(1H，d，J＝3.6Hz)，7.86-7.88(1H，d，J＝9.03Hz)，
实施例4：1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯磺酰基-5-溴吲哚
采用类似于如实施例1的制备中给出的方法和一些不关键的改变，制备上述衍生物。IR光谱(Cm-1)：1129，1600，2936，3254；质谱(m/z)：448，450(M+H)+；1H-NMR(δ，ppm)：1.42-1.47(2H，m)，1.89-1.93(2H，m)，2.08-2.14(2H，m)，2.32(3H，s)，2.79-2.82(2H，d，J＝11.52Hz)，3.17-3.19(1H，m)，3.79-3.81(1H，d，J＝7.84Hz)，6.58-6.59(1H，d，J＝3.64Hz)，6.65-6.69(1H，dd)，6.89-6.9(1H，t，J＝2.08和2.0Hz)，7.65-7.11(1H，m)，7.15-7.18(1H，t，J＝8.0和7.92Hz)，7.38-7.41(1H，dd，J＝1.92和8.8Hz)，7.52-7.53(1H，d，J＝3.68Hz)，7.66-7.67(1H，d，J＝1.88Hz)，7.87-7.89(1H，d，J＝8.8Hz)。
实施例5：1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯磺酰基-5-氯吲哚
采用类似于如实施例1的制备中给出的方法和一些不关键的改变，制备上述衍生物。IR光谱(Cm-1)：1130，1367，1600，2939，3255；质谱(m/z)：404.3，406.3(M+H)+；1H-NMR(δ，ppm)：1.39-1.48(2H，m)，1.89-1.92(2H，d，J＝12.2Hz)，2.08-2.14(2H，m)，2.31(3H，s)，2.79-2.82(2H，d，J＝11.6Hz)，3.17-3.18(1H，m)，3.79-3.81(1H，d，J＝6.88Hz)，6.58-6.59(1H，d，J＝3.72Hz)，6.67-6.68(1H，d，J＝2.2Hz)，6.9-6.91(1H，t，J＝2.0和1.76Hz)，7.07-7.19(2H，m)，7.24-7.27(1H，dd，J＝2.0和8.8Hz)，7.5-7.5(1H，d，J＝1.96Hz)，7.54-7.55(1H，d，J＝3.64Hz)，7.91-7.94(1H，d，J＝8.84Hz)。
实施例6：1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯磺酰基-5-氟吲哚
采用类似于如实施例1的制备中给出的方法和一些不关键的改变，制备上述衍生物。IR光谱(Cm-1)：1139，1363，1693，2933，3265；质谱(m/z)：388.3(M+H)+；1H-NMR(δ，ppm)：1.38-1.47(2H，m)，1.89-1.93(2H，m)，2.07-2.12(2H，m)，2.3(3H，s)，2.77-2.8(2H，d，J＝11.52Hz)，3.17-3.22(1H，m)，3.8-3.82(1H，d，J＝7.82Hz)，6.6-6.61(1H，d，J＝3.97Hz)，6.65-6.69(1H，d)，6.91-6.92(1H，t，J＝2Hz)，7.09-7.19(4H，m)，7.56-7.57(1H，d，J＝3.65Hz)，7.92-7.96(1H，m)。
实施例7：1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯磺酰基-4-氯吲哚
采用类似于如实施例1的制备中给出的方法和一些不关键的改变，制备上述衍生物。IR光谱(Cm-1)：1135，1475，1600，2935，3252；质谱(m/z)：404.3，406.3(M+H)+；1H-NMR(δ，ppm)：1.38-1.47(2H，m)，1.9-1.93(2H，m)，2.09-2.17(2H，m)，2.32(3H，s)，2.77-2.8(1H，d，J＝11.6Hz)，3.15-3.22(1H，m)，3.79-3.81(1H，d，J＝7.76Hz)，6.66-6.68(1H，dd，J＝1.64，1.56和8.0Hz)，6.77-6.77(1H，d，J＝3.64Hz)，6.92-6.93(1H，t，J＝1.96和1.88Hz)，7.09-7.23(4H，m)，7.58-7.59(1H，d，J＝3.72Hz)，7.88-7.93(1H，m)。
实施例8：1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯磺酰基-6-氯吲哚
采用类似于如实施例1的制备中给出的方法和一些不关键的改变，制备上述衍生物。IR光谱(Cm-1)：1128，1176，1510，1601，3415；质谱(m/z)：404.3，406.3(M+H)+；1H-NMR(δ，ppm)：1.41-1.49(2H，m)，1.92-1.96(2H，m)，2.11-2.16(2H，m)，2.31(3H，s)，2.79-2.82(2H，d，J＝11.48Hz)，3.21-3.23(1H，m)，3.83-3.85(1H，d，J＝7.68Hz)，6.6-6.61(1H，d，J＝3.6Hz)，6.65-6.69(1H，dd)，6.97-6.98(1H，t，J＝2.04和1.92Hz)，7.08-7.22(3H，m)，7.42-7.44(1H，d，J＝8.36Hz)，7.51-7.52(1H，d，J＝3.68Hz)，8.03-8.03(1H，d，J＝1.24Hz)，
实施例9：1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基-4-甲基]苯磺酰基吲哚
采用类似于如实施例1的制备中给出的方法和一些不关键的改变，制备上述衍生物。IR光谱(Cm-1)：1133，1170，1365，1516，2933，3428；质谱(m/z)：384.3(M+H)+；1H-NMR(δ，ppm)：1.36-1.45(2H，m)，1.88-1.92(2H，m)，2.04(3H，s)，2.11-2.11(2H，t，J＝11.0和10.32)，2.32(3H，s)，2.76-2.79(2H，d，J＝11.28Hz)，3.19-3.28(1H，m)，3.48-3.5(1H，d，J＝7.36Hz)，6.62-6.63(1H，d，J＝3.76Hz)，6.90-6.91(1H，d，J＝1.72Hz)，7.03-7.05(1H，d，J＝7.84Hz)，7.08-7.12(1H，dd)，7.18-7.31(2H，m)，7.5-7.55(2H，m)，8.01-8.03(1H，d，J＝8.32Hz)
实施例10：1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基-4-甲基]苯磺酰基-5-甲氧基吲哚
采用类似于如实施例1的制备中给出的程序和一些不关键的改变，制备上述衍生物。IR光谱(Cm-1)：1147，1364，1467，1928，3412；质谱(m/z)：414.4(M+H)+；H-NMR(ppm)：1.42-1.48(2H，m)，1.88-1.92(2H，m)，2.04(3H，s)，2.1-2.17(2H，m)，2.35(3H，s)，2.81-2.84(2H，t，J＝10Hz)，3.19-3.28(2H，m)，3.47-3.52(1H，m)，3.81(3H，s)，6.55-6.56(1H，d，J＝3.56Hz)，6.86-6.86(1H，d，J＝1.52Hz)，6.88-6.91(1H，dd，J＝2.52，2.48和9.02Hz)，6.96-6.96(1H，d，J＝2.48Hz)，7.02-7.04(1H，d，J＝7.88Hz)，7.066-7.09(1H，dd，J＝1.68，1.72和7.82Hz)，7.477-7.486(1H，d，J＝3.6Hz)，7.9-7.92(1H，d，J＝8.96Hz)。
实施例11：1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基-4-甲基]苯磺酰基-5-异丙氧基吲哚
采用类似于如实施例1的制备中给出的方法和一些不关键的改变，制备上述衍生物。质谱(m/z)：443(M+H)+
实施例12：1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基-4-甲基]苯磺酰基-5-溴吲哚
采用类似于如实施例1的制备中给出的发方法和一些不关键的改变，制备上述衍生物。IR光谱(Cm-1)：1129，1368，1439，1680，2936，3419；质谱(m/z)：462.2，464.2(M+H)+；1H-NMR(δ，ppm)：1.38-1.49(2H，m)，1.84-1.92(2H，m)，2.05(3H，s)，2.14-2.17(2H，m)，2.34(3H，s)，2.8-2.84(2H，m)，3.16-3.22(1H，m)，3.49-3.55(1H，m)，6.57-6.57(1H，d，J＝3.53Hz)，6.83-6.84(1H，d，J＝1.26Hz)，7.04-7.07(2H，m)，7.37-7.4(1H，dd，J＝1.92和8.8Hz)，7.52-7.53(1H，d，J＝3.64Hz)，7.65-7.66(1H，d，J＝1.87Hz)，7.89-7.92(1H，d，J＝8.8Hz)。
实施例13：1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基-4-甲基]苯磺酰基-5-氯吲哚
采用类似于如实施例1的制备中给出的方法和一些不关键的改变，制备上述衍生物。质谱(m/z)：419(M+H)+，421(M+H)+
实施例14：1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基-4-甲基]苯磺酰基-5-氟吲哚
采用类似于如实施例1的制备中给出的方法和一些不关键的改变，制备上述衍生物。IR光谱(Cm-1)：1138，1170，1367，1459，2940，3422；质谱(m/z)：402.3(M+H)+；1H-NMR(δ，ppm)：1.39-1.46(2H，m)，1.88-1.91(2H，m)，2.05(3H，s)，2.11-2.16(2H，m)，2.33(3H，s)，2.78-2.8(2H，d，J＝11.1Hz)，3.17-3.28(1H，m)，3.51-3.52(1H，d，J＝7.1Hz)，6.58-6.59(1H，d，J＝3.68Hz)，6.83-6.87(1H，m)，6.98-7.1(3H，m)，7.15-7.18(1H，dd，J＝2.5和8.77Hz)，7.56-7.56(1H，d，J＝3.61Hz)，7.94-7.98(1H，dd，J＝4.65，4.39和9.06Hz)。
实施例15：1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基-4-甲基]苯磺酰基-4-氯吲哚
采用类似于如实施例1的制备中给出的方法和一些不关键的改变，制备上述衍生物。质谱(m/z)：419(M+H)+，421(M+H)+
实施例16：1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基-4-甲基]苯磺酰基-6-氯吲哚
采用类似于如实施例1的制备中给出的方法和一些不关键的改变，制备上述衍生物。质谱(m/z)：419(M+H)+，421(M+H)+
实施例17：1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基-4-甲氧基]苯磺酰基-1H-吲哚
采用类似于如实施例1的制备中给出的方法和一些不关键的改变，制备上述衍生物。IR光谱(Cm-1)：1130，1165，1525，2937，3412；质谱(m/z)：398.4(M-H)+；1H-NMR(δ，ppm)：1.35-1.45(2H，m)，1.86-1.89(2H，m)，2.08-2.14(2H，m)，2.31(3H，s)，2.75-2.78(2H，d，J＝11.36Hz)，3.15-3.2(1H，m)，3.8(3H，s)，4.2-4.22(1H，d，J＝7.92Hz)，6.61-6.62(1H，d，J＝3.6Hz)，6.65-6.68(1H，d，J＝8.48Hz)，6.86-6.87(1H，d，J＝2.24Hz)，7.18-7.22(2H，m)，7.26-7.28(1H，m)，7.5-7.53(2H，m)，8.01-8.03(1H，d，J＝8.2Hz)。
实施例18：1-[(3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基)-4-甲氧基]苯磺酰基-5-甲氧基吲哚
采用类似于如实施例1的制备中给出的方法和一些不关键的改变，制备上述衍生物。IR光谱(Cm-1)：1148，1169，1521，2941，3400；质谱(m/z)：430.3(M+H)+；1H-NMR(δ，ppm)：1.37-1.46(2H，m)，1.86-1.9(2H，m)，2.1-2.16(2H，m)，2.33(3H，s)，2.782-2.811(2H，m)，3.152-3.171(1H，m)，3.808-3.815(6H，d)，4.2-4.22(1H，d，J＝7.91Hz)，6.54-6.55(1H，d，J＝3.62Hz)，6.65-6.67(1H，d，J＝8.47Hz)，6.82-6.83(1H，d，J＝2.22Hz)，6.88-6.91(1H，dd，J＝2.48和9.02Hz)，6.95-6.96(1H，d，J＝2.25Hz)，7.15-7.18(1H，dd，J＝2.25和8.42Hz)，7.47-7.48(1H，d，J＝3.59Hz)，7.9-7.92(1H，d，J＝8.96Hz)。
实施例19：1-[(3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基)-4-甲氧基]苯磺酰基-5-异丙氧基吲哚
采用类似于如实施例1的制备中给出的方法和一些不关键的改变，制备上述衍生物。IR光谱(Cm-1)：1147，1454，1519，2937，3403；质谱(m/z)：457.8(M+H)+；1H-NMR(δ，ppm)：1.31-1.32(d，6H，J＝6.08Hz)，1.39-1.44(2H，m)，1.86-1.89(2H，m)，2.08-2.14(2H，m)，2.31(3H，s)，2.76-2.79(2H，m)，3.15-3.17(1H，m)，3.81(3H，s)，4.2-4.22(1H，d J＝7.84Hz)，4.47-4.53(q，1H)，6.52-6.53(1H，d，J＝3.6Hz)，6.65-6.67(1H，d，J＝8.52Hz)，6.83-6.84(1H，d，J＝2.2Hz)，6.86-6.89(1H，dd，J＝2.44和8.98Hz)，6.95-6.96(1H，d，J＝2.4Hz)，7.16-7.18(1H，dd，J＝2.24和8.4Hz)，7.46-7.47(1H，d，J＝3.6Hz)，7.88-7.9(1H，d，J＝9.0Hz)。
实施例20：1-[(3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基)-4-甲氧基]苯磺酰基-5-溴吲哚
采用类似于如实施例1的制备中给出的方法和一些不关键的改变，制备上述衍生物。1H-NMR(δ，ppm)：1.39-1.45(2H，m)，1.84-1.88(2H，m)，2.07-2.13(2H，m)，2.32(3H，s)，2.77-2.83(2H，m)，3.13-3.15(1H，m)，3.81(3H，s)，4.24-4.26(1H，d，J＝7.88Hz)，6.55-6.55(1H，d，J＝3.76Hz)，6.66-6.68(1H，d，J＝8.44Hz)，6.79-6.8(1H，d，J＝2.24Hz)，7.16-7.19(1H，dd，J＝2.28和8.4Hz)，7.36-7.39(1H，dd，J＝1.92和8.8Hz)，7.52-7.53(1H，d，J＝3.68Hz)，7.64-7.64(1H，d，J＝1.88Hz)，7.89-7.92(1H，d，J＝8.84Hz)。
实施例21：1-[(3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基)-4-甲氧基]苯磺酰基-5-氯吲哚
采用类似于如实施例1的制备中给出的方法和一些不关键的改变，制备上述衍生物。IR光谱(Cm-1)：1129，1166，1519，2940，3418；质谱(m/z)：434.4(M+H)+，436.4(M+2)+；1H-NMR(δ，ppm)：1.38-1.44(2H，m)，1.85-1.89(2H，d)，2.09-2.15(2H，m)，2.33(3H，s)，2.79-2.81(2H，m)，3.09-3.20(1H，m)，3.82(3H，s)，4.23-4.25(1H，d，J＝7.84Hz)，6.55-6.56(1H，m)，6.67-6.69(1H，d，J＝8.48Hz)，6.8-6.81(1H，d，J＝2.28Hz)，7.16-7.19(1H，dd，J＝2.4，2.32和8.48Hz)，7.23-7.26(1H，m)，7.48-7.49(1H，d，J＝2.04Hz)，7.5-7.54(1H，d，J＝3.6Hz)，7.94-7.96(1H，d，J＝8.92Hz)。
实施例22：1-[(3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基)-4-甲氧基]苯磺酰基-5-氟吲哚
采用类似于如实施例1的制备中给出的方法和一些不关键的改变，制备上述衍生物。IR光谱(Cm-1)：1147，1167，1518，2942，3395；质谱(m/z)：418.5(M+H)+，1H-NMR(δ，ppm)：1.37-1.47(2H，m)，1.86-1.9(2H，m)，2.09-2.14(2H，m)，2.32(3H，s)，2.77-2.8(2H，d，J＝11.4Hz)，3.15-3.17(1H，m)，3.82(3H，s)，4.23-4.25(1H，d，J＝7.84Hz)，6.57-6.58(1H，d，J＝3.56Hz)，6.67-6.69(1H，d，J＝8.48Hz)，6.82-6.82(1H，d，J＝2.28Hz)，6.99-7.05(1H，m)，7.15-7.19(2H，m)，7.56-7.56(1H，d，J＝3.6Hz)，7.94-7.96(1H，m)。
实施例23：1-[(3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基)-4-甲氧基]苯磺酰基-4-氯吲哚
采用类似于如实施例1的制备中给出的方法和一些不关键的改变，制备上述衍生物。IR光谱(Cm-1)：1132，1162，1519，2936，3421；质谱(m/z)：434.3(M+H)+，436.3(M+2)+；1H-NMR(δ，ppm)：1.37-1.47(2H，m)，1.87-1.91(2H，m)，2.09-2.17(2H，m)，2.32(3H，s)，2.77-2.8(2H，d，)，3.13-3.2(1H，m)，3.82(3H，s)，4.24-4.26(1H，d，J＝7.84Hz)，6.67-6.69(1H，d，J＝8.44Hz)，6.74-6.75(1H，d，J＝3.92Hz)，6.83-6.84(1H，d，J＝2.28Hz)，7.18-7.22(3H，m)，7.58-7.59(1H，d，J＝3.76Hz)，7.9-7.94(1H，m)。
实施例24：1-[(3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基)-4-甲氧基]苯磺酰基-6-氯吲哚
采用类似于如实施例1的制备中给出的方法和一些不关键的改变，制备上述衍生物。IR光谱(Cm-1)：1135，1268，1520，2937，3423；质谱(m/z)：434.5，436.5(M+H)+；1H-NMR(δ，ppm)：1.4-1.49(2H，m)，1.91-1.95(2H，m)，2.14-2.19(2H，m)，2.32(3H，s)，2.78-2.81(2H，d，J＝11.2Hz)，3.17-3.21(1H，m)，3.83(3H，s)，4.25-4.27(1H，d，J＝7.72Hz)，6.58-6.59(1H，d，J＝3.56Hz)，6.66-6.71(1H，d，J＝8.52Hz)，6.9-6.9(1H，d，J＝2.28Hz)，7.17-7.2(2H，m)，7.41-7.43(1H，d，J＝8.36Hz)，7.51-7.52(1H，d，J＝3.64Hz)，8.05-8.06(1H，d，J＝1.56Hz)。
实施例25：1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基-4-氟]苯磺酰基吲哚
采用类似于如实施例1的制备中给出的方法和一些不关键的改变，制备上述衍生物。IR光谱(Cm-1)：1130，1375，1522，2939，3404；质谱(m/z)：388.3(M+H)+；1H-NMR(δ，ppm)：1.4-1.47(2H，m)，1.85-1.9(2H，m)，2.1-2.15(2H，m)，2.32(3H，s)，2.77-2.79(2H，m)，3.13-3.22(1H，m)，3.92-3.95(1H，m)，6.65-6.66(1H，m)，6.92-6.94(1H，d，J＝8.4)，6.95-6.97(1H，d，8.44)，7.0-7.3(1H，dd，J＝2.28和7.74Hz)，7.09-7.13(1H，m)，7.21-7.5(1H，td)，7.27-7.33(1H，td，J＝0.64和7.36)，7.5-7.51(1H，d，J＝3.68)，7.52-7.55(1H，d，9.6)，7.99-8.22(1H，dd，J＝0.6和7.36)。
实施例26：1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯磺酰基-3-溴吲哚
采用文献方法溴化1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯磺酰基吲哚，以得到该衍生物。质谱(m/z)：449(M+H)+、451(M+H)+。
实施例27：1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基-4-甲氧基]苯磺酰基-3-溴吲哚
采用文献方法溴化1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基-4-甲氧基]苯磺酰基吲哚，以得到该衍生物。质谱(m/z)：479(M+H)+、481(M+H)+。
实施例28：1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯磺酰基-3-溴-5-氟吲哚
采用文献方法溴化1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯磺酰基-5-氟吲哚，以得到该衍生物。质谱(m/z)：467(M+H)+、469(M+H)+。
实施例29：1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯磺酰基-3-溴-4-氯吲哚
采用文献方法溴化1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯磺酰基-4-氯吲哚，以得到该衍生物。质谱(m/z)：484(M+H)+、486(M+H)+。
实施例30：1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)甲基氨基]苯磺酰基吲哚
采用类似于如实施例1的制备中给出的方法并使用改变的原料1-[3-甲基氨基]苯磺酰基吲哚以及一些不关键的改变，制备上述衍生物。质谱(m/z)：384(M+H)+。
实施例31：1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)甲基氨基]苯磺酰基-5-甲氧基吲哚
采用类似于如实施例1的制备中给出的方法并使用改变的原料1-[3-甲基氨基]苯磺酰基-5-甲氧基吲哚以及一些不关键的改变，制备上述衍生物。质谱(m/z)：414(M+H)+。
实施例32：1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)甲基氨基]苯磺酰基-5-氟吲哚
采用类似于如实施例1的制备中给出的方法并使用改变的原料1-[3-甲基氨基]苯磺酰基-5-氟吲哚以及一些不关键的改变，制备上述衍生物。质谱(m/z)：402(M+H)+。
实施例33：1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺基]苯磺酰基-5-氟吲哚
采用现有的文献方法用乙酰氯和二氯甲烷乙酰化1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯磺酰基-5-氟吲哚。质谱(m/z)：430(M+H)+。
实施例34：1-[3-(1-甲基哌啶4-基)乙酰胺基]苯磺酰基吲哚
采用实施例33的方法用乙酰氯使1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯磺酰基吲哚还原酰化，并在乙酸中用硼氢化钠使其原位还原。质谱(m/z)：412(M+H)+。
实施例35：1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)乙氨基]苯磺酰基-5-氟吲哚
采用类似于如实施例34的制备中给出的方法和一些不关键的改变，制备上述衍生物。质谱(m/z)：416(M+H)+。
实施例36：1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯磺酰基-5-氟吲哚盐酸盐
将1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯磺酰基-5-氟吲哚(实施例6，100mg)溶于最小量的IPA中并冷却溶液。将在IPA中的饱和盐酸溶液(13.5％)缓慢地加到该冷却的溶液中并搅拌。分离白色结晶的盐，过滤并用冷IPA清洗。
实施例37：1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基-4-甲氧基]苯磺酰基-1H-吲哚盐酸盐
采用类似于如实施例36的制备中给出的方法，制备实施例17的该盐。
实施例38：食物摄取量测试(行为模型)
使用由N.I.N.(National Institute of Nutrition，Hyderabad，India)得到的雄性Wistar大鼠(120-140g)。然后如下确定通式(I)化合物对营养充足的大鼠的食物摄取量的慢性作用。
将所述大鼠关在其单独的笼子中28天。在此期间，给大鼠每天一次口服或在腹膜内(i.p.)施用含有式(I)化合物的组合物或相应的不含所述化合物的组合物(载体)(对照组)。随意地为大鼠提供食物和水。
在第0、1、7、14、21和28天，为大鼠提供已预先称重的量的食物。按常规测量食物摄取量和重量的增加。还在文献(Kask等，EuropeanJournal of Pharmacology，414，2001，215-224，和Turnball等，Diabetes，vol 51，August，2002，以及一些自身的改变)中公开了摄食方法。将所述描述的各部分作为参考并入本文，并且其构成本公开的一部分。
当以上述方式以10mg/Kg或30mg/Kg或者二者的剂量进行试验时，一些代表性化合物在食物摄取量上显示出统计上的显著增加。
实施例39：含有式(I)化合物的片剂
 根据实施例1的化合物   5mg
  乳糖   60mg
  结晶纤维素   25mg
  K 90聚维酮   5mg
  预胶化淀粉   3mg
  胶体二氧化硅   1mg
  硬脂酸镁   1mg
  每片的总重量   100mg
合并组分并使用溶剂例如甲醇造粒。然后干燥制剂并用合适的压片机形成片剂(含有约20mg活性化合物)。
实施例40：用于口服的组合物
  组分   wt/wt％
  活性成分   20.0％
  乳糖   79.5％
  硬脂酸镁   0.5％
混合组分并分散到各自含有约100mg的胶囊中；一粒胶囊接近于全天剂量。
实施例41：液体口服制剂
  组分   量
  活性化合物   1.0g
  富马酸   0.5g
  氯化钠   2.0g
  对羟基苯甲酸甲酯   0.15g
  对羟基苯甲酸丙酯   0.05g
  砂糖   25.5g
  山梨醇(70％溶液)   12.85g
  Veegum K(Vanderbilt Co.)   1.0g
  调味剂   0.035g
  着色剂   0.5g
  蒸馏水   加到100ml
混合组分以形成用于口服的混悬液。
实施例42：肠胃外制剂
  组分   wt/wt％
  活性成分   0.25g
  氯化钠   加到等渗
  注射用水   100ml
将活性成分溶于注射用水的一部分中。然后搅拌下加入足够量的氯化钠，以使所述溶液等渗。用剩余的注射用水使溶液达到重量，通过0.2微米的膜过滤器过滤并在无菌条件下包装。
实施例43：栓剂制剂
  组分   wt/wt％
  活性成分   1.0％
  聚乙二醇1000   74.5％
  聚乙二醇4000   24.5％
使组分熔化在一起并在蒸汽浴上混合，并倾倒到容纳2.5g总重量的模具中。
实施例44：局部制剂
  组分   g
  活性化合物   0.2～2g
  Span 60   2g
  Tween 60   2g
  矿物油   5g
  矿脂   10g
  对羟基苯甲酸甲酯   0.15g
  对羟基苯甲酸丙酯   0.05g
  BHA(丁基化羟基苯甲醚)   0.01g
  水   100ml
合并除水外的所有组分并在搅拌下加热到约60℃。然后在剧烈搅拌下加入足够量的约60℃的水，以乳化所述各组分，然后加入适量的约100g的水。
实施例45：对象识别任务模型
使用动物认知模型(对象识别任务模型)来评估本发明化合物的提高认知特性。
将从N I.N.(National Institute of Nutrition，Hyderab ad，India)得到的雄性wistar大鼠(230～280g)用作实验动物。将每四只动物关在每一个的笼子中。在试验前一天对动物进行20％的食物减少，并在整个试验过程中随意地给予水，并维持12h的白天/黑夜循环。并且，在没有任何对象的情况下使大鼠习惯于单独的场地1小时。
在熟悉试验(T1)和选择试验(T2)的一小时前，一组12只大鼠口服接受载体(1mL/Kg)，而另一组动物口服或在腹腔内(i.p.)接受式(I)化合物。在由丙烯酸树脂制成的50×50×50Cm的敞开区域中进行试验。在熟悉阶段(T1)中，将大鼠单独地放在所述敞开区域中3分钟，在所述区域中将两个独自被黄色遮蔽带(a1和a2)覆盖的相同对象(塑料瓶，12.5Cm高×5.5Cm直径)放置在两个相邻的距壁10Cm的角落中。在用于长期记忆测试的(T1)试验24小时后，将相同的大鼠放在如将其放在T1试验的相同的场地中。在选择阶段(T2)中，在一个熟悉对象(a3)和一个新对象(b)(琥珀色玻璃瓶，高为12Cm，直径为5Cm)的存在下，允许大鼠在所述敞开的区域中探索3分钟。熟悉的对象呈现类似的质地、颜色和尺寸。在T1和T2试验期间，通过秒表分别记录每个对象的探索(定义为嗅、舔、咀嚼或移动触须同时在小于1Cm的距离处将鼻子指向对象。不把坐在对象上看作是探索活动，然而，这也是很少观察到的。T1是探索熟悉对象(a1+a2)所消耗的总时间。T2是熟悉对象和新对象(a3+b)所消耗的总时间。
如Ennaceur，A.，Delacour，J.，1988，A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats-Behavioral data，Behav.Brain Res.，31，47-59所描述的进行对象认知测试。
一些有代表性的化合物已显示出积极效果，即表现出提高的新对象认知，即增加的对新对象的探索时间和较高的识别指数。对于一个化合物(实施例6)的数据如图1所示。
实施例34：由5HT6R拮抗剂诱导的咀嚼/打哈欠/伸展
使用重200～250g的雄性Wistar大鼠。在测试日期的前两天每天给予大鼠载体注射并放置在单独的透明的室中1h，以使其习惯于观察室和测试步骤。在测试当天，在施用药后立即将大鼠放置到观察室中并在注射药物或载体后的60～90分钟连续观察打哈欠、伸展和咀嚼行为。在施用药物前60分钟，将0.1mg/kg毒扁豆碱腹腔内施用于所有动物。在30分钟观察期间记录打哈欠、伸展和空的咀嚼运动的平均数。
与载体处理组相比，如实施例1、实施例6和实施例17的代表性实施例以1mg/Kg、3mg/Kg、10mg/Kg和30mg/Kg在伸展、打哈欠和咀嚼行为方面显示出40～60％的增加。
参考资料：
1.King M.V.，Sleight A.，J.，Woolley M.L.，and et.Al.Neuropharmacology，2004，47，195-204。
2.Bentey J.C.，Bourson A.，Boess F.G.，Fone K.C.F.，Marsden C.A.，Petit N.，Sleight A.J.，British Journal of Pharmacology，1999，126(7)，1537-1542)。
实施例35：水迷宫
水迷宫装置由黑色有机玻璃(TSE systems，Germany)构成的圆形池(直径为1.8m，高为0.6m)组成，注水(24±2℃)，并在之下设置用于跟踪动物的广角摄影机。将位于水面下1Cm的10Cm2有机玻璃平台放置到四个假想象限之一的中心，其对所有大鼠保持恒定。用于构建迷宫和平台的黑色有机玻璃不提供引导逃离行为的迷宫内暗示。相反，训练室提供几个强的迷宫外视觉提示，以有助于形成逃离学习所必需的空间图。采用自动跟踪系统，[Videomot 2(5.51)，TSE systems，Germany]。该程序分析通过数码摄像机得到的视频图像、和确定路径长度、游泳速度以及在水迷宫的每个象限中的进入次数和所消耗的游泳时间持续时间的图像获取板。
参考资料：
1.Yamada N.，Hattoria A.，Hayashi T.，Nishikawa T.，Fukuda H.等，Pharmacology，Biochem.And Behaviour，2004，78，787-791。
2.Linder M.D.，Hodges D.B＞，Hogan J.B.，Corsa J.A.，等，The Journalof Pharmacology and Experimental Therapeutics，2003，307(2)，682-691。
实施例35：消极躲避装置
以单一试验步骤通过光亮-黑暗消极躲避范例训练动物。训练装置由长为300mm、宽为260mm、高为270mm的构建为已确定设计的室组成。前部和顶部是透明的，以允许试验人员观察在该装置中的动物行为。将室分为两个隔室，通过包含设置在接近室的前部的50mm宽、75mm高的小孔的中部隔离物分离。测得较小隔室的宽度为9mm并包含低功率(6V)照亮源。测得较大隔室的宽度为210mm并且不被照射。该黑暗的隔室的地板由16根直径为5mm、间隔12.5mm的水平的不锈钢棒的栅格组成。电流发生器给栅格地板提供0.75mA的电流，所述电流每0.5秒跨越16根棒通过栅格地板一次。对于大鼠的对照组计算40～60微欧的电阻并由此校正装置。检测动物电阻的电子电路通过随电阻变化的电压的自动改变确保精确的电流传输。
试验步骤
如先前所述的(Fox等，1995)进行该试验。使用重200～230g的成年雄性Wistar大鼠。在试验前1h将动物带到试验室。在训练当天，以面对装置的明亮室的后部放置动物。一旦动物完全转过来面对室的前面时启动计时器。记录进入暗室的潜伏期(通常＜20s)，并且完全进入暗隔室后将无法逃脱的0.75mA的持续3s的足部刺激施加给动物。然后动物返回到它们的笼子中。在每个训练期间之间，清理室的两个隔室以除去任何混杂的嗅觉线索。通过使动物返回到明亮室并记录其进入暗室的潜伏期来评价训练后24h、72h和第7天的该抑制刺激的回忆，采用300s的标准时间。
在10mg/Kg口服剂量下某些化合物的确显示出到达黑暗区域的潜伏期的明显增加。实施例6的有代表性的数据以图形形式显示在图2中。
图2中所示数据表明本发明的化合物改善认知，并且更特别地在时间诱导的破裂模型(disruption model)内巩固记忆。
参考资料：
1.Callahan P.M.，Ilch C.P.，Rowe N.B.，Tehim A.，Abst.776.19.2004，Society for neuroscience，2004。
2.Fox G.B.，Connell A.W.U.，Murphy K.J.，Regan C.M.，Journal ofNeurochemistry，1995，65，6，2796-2799。
实施例46：用于人5-HT6受体的Nova screen结合试验
根据下列步骤可以测试化合物的药理学数据。
材料和方法：
受体源：在HEK293细胞中表达的人重组细胞
放射性配体：[3H]LSD(60-80Ci/mmol)
最终的配体浓度-[1.5nM]
非特异性决定子：甲磺酸美赛西平(Methiothepin mesylate)-[0.1μM]
参比化合物：甲磺酸美赛西平
阳性对照：甲磺酸美赛西平
培养条件：在37℃下在含有10mM MgCl2、0.5mM EDTA的50mM TRIS-HCl(pH 7.4)中进行反应60分钟。通过快速真空过滤在玻璃纤维过滤器上终止反应。测定在过滤器上捕获的放射性并与对照值比较，以便确定测试化合物与克隆的血清素-5HT6结合位点的任何相互作用。
Figure A20058005155000461
Figure A20058005155000462
参考文献：Monsma F.J.Jr.，等，Molecular Cloning andExpression of Novel Serotonin Receptor with High Affinity for TricyclicPsychotropic Drugs.Mol.Pharmacol.(43)：320-327(1993)。
实施例47：cAMP试验
通过测试化合物对稳定转染的HEK293细胞内的cAMP累积的作用来确定化合物对人5-HT6受体的拮抗特性。激动剂与5-HT6受体的结合会导致腺苷酸环化酶活性的增加。作为激动剂的化合物将表现出cAMP产生的增加，而作为拮抗剂的化合物将阻断激动剂效应。
克隆并在HEK293细胞内稳定地表达人5-HT6受体。在含有10％胎牛血清(FCS)和500ug/mL G418的DMEM/F12培养基中的6孔板中接种这些细胞，并在CO2培养箱中在37℃下培养。在试验开始前允许细胞生长到约70％的汇合。在试验当天，移去培养基，并用无血清培养基(SFM)清洗细胞一次。
加入2mL SFM+IBMX培养基并在37℃下培养10分钟。移去培养基，并将新鲜的含有各种化合物的SFM+IBMX培养基和1uM血清素(作为拮抗剂)加到适当的孔中，并培养30分钟。培养后，移去培养基并用1mL PBS(磷酸盐缓冲溶液)清洗细胞一次。在4℃下用1mL冷的95％乙醇和5mM EDTA(2∶1)处理每个孔1小时。然后将细胞刮下来并转移到Eppendorf管中。在4℃下将管离心分离5分钟，并在4℃下储存上清液，直到测试。
通过EIA(酶免疫分析法)使用Amersham Biotrak cAMP EIA试剂盒(Amersham RPN 225)测定cAMP含量。所用的方法如试剂盒所规定的。简言之，通过未标记的cAMP和固定量的过氧化物酶标记的cAMP之间对于抗cAMP抗体上的结合位点的竞争确定cAMP。将抗体固定到预涂有第二抗体的聚苯乙烯微滴定孔上。通过将50uL过氧化物酶标记的cAMP加入到在4℃下用抗血清(100uL)预培养2小时的样品(100uL)中，来开始反应。在4℃下培养1小时后，通过简单的清洗步骤分离未结合的配体。然后加入酶底物-三甲基联苯胺(1)并在室温下培养60分钟。通过加入100uL 1.0M硫酸停止反应，并在30分钟内通过微量滴定板分光光度计在450nM读取所得到的颜色。
在功能化腺苷酸环化酶试验中，发现本发明的一些化合物相对于包括其它血清素受体例如5-HT1A和5-HT7的许多其它受体是具有良好选择性的竞争性拮抗剂。

Claims (19)

1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure A20058005155000021
其中：
-Ar表示选自苯基、萘基、单环杂芳基或双环杂芳基的任意一种基团，这些基团中的每一个可以进一步被一个或更多个独立的取代基取代，并且这些取代基限定为R1；
Figure A20058005155000022
R表示氢原子、(C1-C3)烷基或卤代(C1-C3)烷基；
R1和R4独立地表示所述苯环上的一个或多个取代基，并且包括氢、卤素、氰基、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基、环(C3-C6)烷基或环(C3-C6)烷氧基；
R2在存在时表示氢、卤素、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或卤代(C1-C3)烷氧基；
R3在存在时表示氢、(C1-C3)烷基或卤代(C1-C3)烷基；
R5和R6表示氢或甲基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中Ar是苯基、萘基、吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基或苯并咪唑基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中R是氢原子、甲基或乙基。
4.如权利要求1所述的化合物，其中R1和R4是氢、卤素、全卤代烷基、全卤代烷氧基、氰基、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基、烷氧基(C1-C3)烷氧基、羟基(C1-C3)烷氧基、环(C3-C6)烷基或环(C3-C6)烷氧基。
5.如权利要求1所述的化合物，其中R2表示氢、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或卤代(C1-C3)烷氧基。
6.如权利要求1所述的化合物，其中R3表示氢、(C1-C3)烷基或卤代(C1-C3)烷基。
7.如权利要求1所述的化合物，其中R5和R6表示氢。
8.如权利要求1所述的化合物，其选自下面的组：
1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯磺酰基-1H-吲哚；
1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯磺酰基-5-甲氧基吲哚；
1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯磺酰基-5-异丙氧基吲哚；
1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯磺酰基-5-溴吲哚；
1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯磺酰基-5-氯吲哚；
1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯磺酰基-5-氟吲哚；
1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯磺酰基-4-氯吲哚；
1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯磺酰基-6-氯吲哚；
1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基-4-甲基]苯磺酰基吲哚；
1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基-4-甲基]苯磺酰基-5-甲氧基吲哚；
1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基-4-甲基]苯磺酰基-5-异丙氧基吲哚；
1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基-4-甲基]苯磺酰基-5-溴吲哚；
1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基-4-甲基]苯磺酰基-5-氯吲哚；
1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基-4-甲基]苯磺酰基-5-氟吲哚；
1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基-4-甲基]苯磺酰基-4-氯吲哚；
1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基-4-甲基]苯磺酰基-6-氯吲哚；
1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基-4-甲氧基]苯磺酰基-1H-吲哚；
1-[(3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基)-4-甲氧基]苯磺酰基-5-甲氧基吲哚；
1-[(3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基)-4-甲氧基]苯磺酰基-5-异丙氧基吲哚；
1-[(3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基)-4-甲氧基]苯磺酰基-5-溴吲哚；
1-[(3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基)-4-甲氧基]苯磺酰基-5-氯吲哚；
1-[(3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基)-4-甲氧基]苯磺酰基-5-氟吲哚；
1-[(3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基)-4-甲氧基]苯磺酰基-4-氯吲哚；
1-[(3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基)-4-甲氧基]苯磺酰基-6-氯吲哚；
1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基-4-氟]苯磺酰基吲哚；
1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯磺酰基-3-溴吲哚；
1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基-4-甲氧基]苯磺酰基-3-溴吲哚；
1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯磺酰基-3-溴-5-氟吲哚；
1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯磺酰基-3-溴-4-氯吲哚；
1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)甲基氨基]苯磺酰基吲哚；
1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)甲基氨基]苯磺酰基-5-甲氧基-吲哚；
1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)甲基氨基]苯磺酰基-5-氟吲哚；
1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺基]苯磺酰基-5-氟吲哚；
1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺基]苯磺酰基吲哚；
1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)乙基氨基]苯磺酰基-5-氟吲哚；
1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯磺酰基-5-氟吲哚盐酸盐；
1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基-4-甲氧基]苯磺酰基-1H-吲哚盐酸盐；和
其立体异构体；以及其盐。
9.一种制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，
Figure A20058005155000041
其中：
-Ar表示选自苯基、萘基、单环杂芳基或双环杂芳基的任意一种基团，这些基团中的每一个可以进一步被一个或更多个独立的取代基取代，并且这些取代基限定为R1；
R表示氢原子、(C1-C3)烷基或卤代(C1-C3)烷基；
R1和R4独立地表示所述苯环上的一个或多个取代基，并且包括氢、卤素、氰基、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基、环(C3-C6)烷基或环(C3-C6)烷氧基；
R2在存在时表示氢、卤素、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或卤代(C1-C3)烷氧基；
R3在存在时表示氢、(C1-C3)烷基或卤代(C1-C3)烷基；
R5和R6表示氢或甲基，
所述方法包括在室温下在惰性溶剂存在下，通过使用合适的还原剂/催化剂的还原胺化，使式(a)化合物与式(b)的哌啶酮衍生物接触，以得到式(I)化合物，其中R1、R4和Ar如之前在权利要求1中限定的：
Figure A20058005155000052
其中，R5、R6和R如上限定。
10.一种用于制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，
Figure A20058005155000061
其中：
-Ar表示选自苯基、萘基、单环杂芳基或双环杂芳基的任意一种基团，这些基团中的每一个可以进一步被一个或更多个独立的取代基取代，并且这些取代基限定为R1；
Figure A20058005155000062
R表示氢原子、(C1-C3)烷基或卤代(C1-C3)烷基；
R1和R4独立地表示所述苯环上的一个或多个取代基，并且包括氢、卤素、氰基、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基、环(C3-C6)烷基或环(C3-C6)烷氧基；
R2在存在时表示氢、卤素、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或卤代(C1-C3)烷氧基；
R3在存在时表示氢、(C1-C3)烷基或卤代(C1-C3)烷基；
R5和R6表示氢或甲基，
所述方法包括在适当的温度下，使用合适的碱和惰性溶剂，用式(c)哌啶基卤化物对式(a)化合物进行亲核取代，
Figure A20058005155000063
其中R1、R4和Ar如之前在权利要求1中限定的，R5、R6和R如上限定；X表示卤原子，例如氟、氯或碘。
11.如权利要求9或10所述的方法，其任选地包括
a.将式(I)化合物转化为其它的式(I)化合物；
b.脱除任意的保护基团；或
c.形成其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
12.一种治疗与需要治疗的患者中的与5-HT6受体有关或受5-HT6受体影响的中枢神经系统疾病的方法，所述方法包括给所述患者提供治疗有效量的如权利要求1～8中任一项限定的式(I)化合物。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述疾病是焦虑性障碍、认知障碍或神经变性疾病。
14.如权利要求12所述的方法，其中所述疾病是阿尔茨海默病或帕金森病。
15.如权利要求12所述的方法，其中所述疾病是注意缺陷障碍或强迫症。
16.如权利要求12所述的方法，其中所述疾病是中风或头部创伤。
17.如权利要求12所述的方法，其中所述疾病是进食障碍或肥胖症。
18.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和有效量的如权利要求1～8中任一项的式(I)化合物。
19.一种如权利要求1～8中任一项的式(I)化合物，用作药物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102869647A (zh) * 2010-01-05 2013-01-09 苏文生命科学有限公司 作为5-ht6受体配体的砜化合物

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2114878B1 (en) 2007-01-08 2010-12-15 Suven Life Sciences Limited 5-(heterocyclyl)alkyl-n-(arylsulfonyl)indole compounds and their use as 5-ht6 ligands
CA2683124C (en) 2007-05-03 2012-09-25 Suven Life Sciences Limited Aminoalkoxy aryl sulfonamide compounds and their use as 5-ht6 ligands
JP5236001B2 (ja) * 2007-10-26 2013-07-17 スヴェン・ライフ・サイエンシズ・リミテッド アミノアリールスルホンアミド化合物および５−ｈｔ６リガンドとしてのその使用
WO2010032257A1 (en) * 2008-09-17 2010-03-25 Suven Life Sciences Limited Aryl indolyl sulfonamide compounds and their use as 5-ht6 ligands
CN102153884B (zh) * 2011-02-16 2013-06-19 连云港清泰化工有限公司 一种墨水型染料及其制备方法与用途
CN104725295B (zh) 2013-12-20 2019-05-24 广东东阳光药业有限公司 芳杂环类衍生物及其在药物上的应用
SG11201610407QA (en) 2014-07-08 2017-01-27 Sunshine Lake Pharma Co Ltd Aromatic heterocyclic derivatives and pharmaceutical applications thereof

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR0184911B1 (ko) * 1991-11-25 1999-05-01 알렌 제이. 스피겔 인돌유도체
DZ2376A1 (fr) 1996-12-19 2002-12-28 Smithkline Beecham Plc Dérivés de sulfonamides nouveaux procédé pour leurpréparation et compositions pharmaceutiques les c ontenant.
HUP0003073A3 (en) * 1997-07-11 2002-10-28 Smithkline Beecham Plc Benzenesulfonamide derivatives, process for producing them and their use as medicines
GB9801392D0 (en) 1998-01-22 1998-03-18 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9803411D0 (en) 1998-02-18 1998-04-15 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9926302D0 (en) 1999-11-05 2000-01-12 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
BR0116481A (pt) * 2000-12-22 2004-01-06 Wyeth Corp Compostos de heterociclilalquilindol ou azaindol como ligandos de 5-hidroxitriptamina-6
WO2002098878A1 (en) 2001-02-08 2002-12-12 Memory Pharmaceuticals Corporation Trifluoromethylpurines as phosphodiesterase 4 inhibitors
WO2003011284A1 (en) * 2001-08-03 2003-02-13 Pharmacia & Upjohn Company 5-arylsulfonyl indoles having 5-ht6 receptor affinity
JP2005528587A (ja) 2002-02-01 2005-09-22 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト 新規ヒト５−ｈｔ６受容体に関連する疾患のための診断用および治療用物質
EP1471912A1 (en) 2002-02-05 2004-11-03 Glaxo Group Limited Method of promoting neuronal growth
WO2003072548A1 (en) 2002-02-22 2003-09-04 Pharmacia & Upjohn Company Pyridyl sulfone derivatives as 5-ht receptor antagonists
EP1513809A1 (en) 2002-06-05 2005-03-16 F. Hoffmann-La Roche Ag 1-sulfonyl-4-aminoalkoxy indole derivatives as 5-ht6-receptor modulators for the treatment of cns-disorders
ES2274285T3 (es) 2002-10-18 2007-05-16 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-piperanzinilbencenosulfonilindoles con afinidad al receptor 5-ht6.
KR100776118B1 (ko) 2002-11-28 2007-11-15 수벤 라이프 사이언시스 리미티드 엔-아릴술포닐-3-아미노알콕시인돌
ES2310243T3 (es) 2002-11-28 2009-01-01 Suven Life Sciences Limited Indoles n-aril-3-sulfonil sustituidos que tienen afinidad por receptores de serotonina, proceso para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene.
WO2004048331A1 (en) 2002-11-28 2004-06-10 Suven Life Sciences Limited N-arylalkyl-3-aminoalkoxyindoles and their use as 5-ht ligands
JP4571507B2 (ja) 2002-12-18 2010-10-27 スベン ライフ サイエンシズ リミティド セロトニン受容体親和性を有する四環系３−置換インドール
EP1663193B1 (en) * 2003-09-12 2012-04-04 Merck Serono SA Sulfonamide derivatives for the treatment of diabetes

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102869647A (zh) * 2010-01-05 2013-01-09 苏文生命科学有限公司 作为5-ht6受体配体的砜化合物
CN102869647B (zh) * 2010-01-05 2015-06-24 苏文生命科学有限公司 作为5-ht6受体配体的砜化合物

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