JPH0592954A - シクロアルカノ[1,2−bインドールスルホンアミドおよびその製造方法 - Google Patents
シクロアルカノ[1,2−bインドールスルホンアミドおよびその製造方法Info
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- C07D491/10—Spiro-condensed systems
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Abstract
(57)【要約】 (修正有)
【構成】 式
[式中、R1はH,F,CF3,−COORa(Ra=
H、アルキル)、−S(O)mR3(R3=H、アルキ
ル、アリール;m=0,1,2)、−NR4R
5(R4,R5=H、アルキル、アリール、アラールキ
ル)、−OR6(R6=H、アルキル、アリール、アラ
ールキル、アルキル−SO2−、アリール−SO2−、
アラールキル−SO2−、CF3等);R2はF,C
N,CF3,CF3O,RbO(Rb=アルキル、フェ
ニル、ベンジル);−NR4R5(R4,R5=上
記);xは1,2,3の数;yは0,1の数を表わす]
のベンゼンスルホンザミドアルキル]シクロアルカノ
[1,2-b]インドールおよびフェニルヒドラジンとシ
クロアルカン‐ベンゼンスルホンアミドとの縮合による
その製法。 【効果】 この化合物は、インドール‐Nを2‐カルボ
キシエチル化することにより血小板凝集抑制作用を有す
る新規化合物に転化される。
H、アルキル)、−S(O)mR3(R3=H、アルキ
ル、アリール;m=0,1,2)、−NR4R
5(R4,R5=H、アルキル、アリール、アラールキ
ル)、−OR6(R6=H、アルキル、アリール、アラ
ールキル、アルキル−SO2−、アリール−SO2−、
アラールキル−SO2−、CF3等);R2はF,C
N,CF3,CF3O,RbO(Rb=アルキル、フェ
ニル、ベンジル);−NR4R5(R4,R5=上
記);xは1,2,3の数;yは0,1の数を表わす]
のベンゼンスルホンザミドアルキル]シクロアルカノ
[1,2-b]インドールおよびフェニルヒドラジンとシ
クロアルカン‐ベンゼンスルホンアミドとの縮合による
その製法。 【効果】 この化合物は、インドール‐Nを2‐カルボ
キシエチル化することにより血小板凝集抑制作用を有す
る新規化合物に転化される。
Description
【0001】本発明は新規なシクロアルカノ[1,2‐
b]インドールスルホンアミドに、その製造方法に、お
よびその医薬における使用に関するものである。同様に
新規な化合物である[ベンゼンスルホンアミドアルキ
ル]- シクロアルカノ[1,2‐b]インドールは、こ
の新規な化合物の製造用の中間体として使用し得る。
b]インドールスルホンアミドに、その製造方法に、お
よびその医薬における使用に関するものである。同様に
新規な化合物である[ベンゼンスルホンアミドアルキ
ル]- シクロアルカノ[1,2‐b]インドールは、こ
の新規な化合物の製造用の中間体として使用し得る。
【0002】一般式(I)
【0003】
【化13】
【0004】式中、R1は水素、ハロゲン、トリフルオ
ロメチル、カルボキシルもしくはアルコキシカルボニル
を表すか、または、式
ロメチル、カルボキシルもしくはアルコキシカルボニル
を表すか、または、式
【0005】
【化14】―S(O)mR3 (この式においてR3はアルキルまたはアリールを表
し、m は数0、1、または2を表す)の基を表すか、
または式
し、m は数0、1、または2を表す)の基を表すか、
または式
【0006】
【化15】 (この式においてR4およびR5は同一であっても異なっ
ていてもよく、水素、アルキル、アリール、アラールキ
ルまたはアセチルを表す)の基を表すか、または式
ていてもよく、水素、アルキル、アリール、アラールキ
ルまたはアセチルを表す)の基を表すか、または式
【0007】
【化16】―OR6 (この式において、R6は水素、アルキル、アリール、
アラールキル、アルキル―SO2―、アリール―SO
2―、アラールキル―SO2―またはトリフルオロメチル
を表す)の基を表すか、または、いずれもカルボキシ
ル、アルコキシカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシル、
アルコキシ、アルキルチオもしくはシアノにより置換さ
れていることもあるアルキル、アルケニルもしくはシク
ロアルキルを表し、R2はハロゲン、シアノ、トリフル
オロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチ
ルチオ、アルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカ
ルボニルアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロ
キシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、フェニ
ル、フェノキシ、ベンジルオキシもしくはベンジルチオ
により、もしくは式
アラールキル、アルキル―SO2―、アリール―SO
2―、アラールキル―SO2―またはトリフルオロメチル
を表す)の基を表すか、または、いずれもカルボキシ
ル、アルコキシカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシル、
アルコキシ、アルキルチオもしくはシアノにより置換さ
れていることもあるアルキル、アルケニルもしくはシク
ロアルキルを表し、R2はハロゲン、シアノ、トリフル
オロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチ
ルチオ、アルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカ
ルボニルアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロ
キシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、フェニ
ル、フェノキシ、ベンジルオキシもしくはベンジルチオ
により、もしくは式
【0008】
【化17】 (この式において、R4およびR5は上記の意味を有す
る)の基により5まで置換されていることもあるアリー
ルを表し、xは数1、2または3を表し、yは数0また
は1を表すの、適宜に異性体の形の新規なシクロアルカ
ノ[1,2‐b]インドールスルホンアミド、またはそ
の塩が見いだされた。
る)の基により5まで置換されていることもあるアリー
ルを表し、xは数1、2または3を表し、yは数0また
は1を表すの、適宜に異性体の形の新規なシクロアルカ
ノ[1,2‐b]インドールスルホンアミド、またはそ
の塩が見いだされた。
【0009】本発明記載のシクロアルカノ[1,2‐
b]インドールスルホンアミドは数個の不斉炭素原子を
有し、したがって、多様な立体化学的形状において存在
し得る。本発明は個々の異性体に関するものでもあり、
その混合物に関するものでもある。
b]インドールスルホンアミドは数個の不斉炭素原子を
有し、したがって、多様な立体化学的形状において存在
し得る。本発明は個々の異性体に関するものでもあり、
その混合物に関するものでもある。
【0010】下記の異性体の形のシクロアルカノ[1,
2‐b]インドールスルホンアミドは例として挙げ得る
ものである。
2‐b]インドールスルホンアミドは例として挙げ得る
ものである。
【0011】a) シクロアルカノ[1,2‐b]イン
ドールスルホンアミド
ドールスルホンアミド
【0012】
【化18】
【0013】
【化19】
【0014】
【化20】
【0015】b) シクロアルカノ[1,2‐b]ジヒ
ドロインドールスルホンアミド
ドロインドールスルホンアミド
【0016】
【化21】
【0017】R1、R2、xおよびyは上記の意味を有す
る。
る。
【0018】本発明記載のシクロアルカノ[1,2-b]
インドールスルホンアミドは、その塩の形状のものであ
ってもよい。一般に、この関連で挙げ得る塩は、有機ま
たは無機の塩基との塩である。
インドールスルホンアミドは、その塩の形状のものであ
ってもよい。一般に、この関連で挙げ得る塩は、有機ま
たは無機の塩基との塩である。
【0019】本発明の範囲内においては、生理学的に許
容し得る塩が好適である。シクロアルカノ[1,2-b]
インドールスルホンアミドの生理学的に許容し得る塩
は、遊離のカルボキシル基を有する本発明記載の物質
の、金属塩またはアンモニウム塩が可能である。特に好
ましいものの例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウ
ムまたはカルシウム塩、および、アンモニアまたは有機
アミンたとえばエチルアミン、ジーもしくはトリエチル
アミン、ジーもしくはトリエタノールアミン、ジシクロ
ヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、アルギニ
ンもしくはエチレンジアミンより誘導されたアンモニウ
ム塩である。
容し得る塩が好適である。シクロアルカノ[1,2-b]
インドールスルホンアミドの生理学的に許容し得る塩
は、遊離のカルボキシル基を有する本発明記載の物質
の、金属塩またはアンモニウム塩が可能である。特に好
ましいものの例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウ
ムまたはカルシウム塩、および、アンモニアまたは有機
アミンたとえばエチルアミン、ジーもしくはトリエチル
アミン、ジーもしくはトリエタノールアミン、ジシクロ
ヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、アルギニ
ンもしくはエチレンジアミンより誘導されたアンモニウ
ム塩である。
【0020】驚くべきことには、本発明記載の物質は血
小板の凝集を抑制する作用を示し、ヒトおよび動物の治
療処置に使用し得るのである。
小板の凝集を抑制する作用を示し、ヒトおよび動物の治
療処置に使用し得るのである。
【0021】アルキルは一般には1ないし12個の炭素
原子を有する直鎖の、または枝分かれのある炭化水素基
を表す。 1ないし、たとえば6個の炭素原子を有する
低級アルキルが好ましい。挙げ得る例はメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペ
ンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプ
チル、イソヘプチル、オクチルおよびイソオクチルであ
る。
原子を有する直鎖の、または枝分かれのある炭化水素基
を表す。 1ないし、たとえば6個の炭素原子を有する
低級アルキルが好ましい。挙げ得る例はメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペ
ンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプ
チル、イソヘプチル、オクチルおよびイソオクチルであ
る。
【0022】アルケニルは一般には2ないし12個の炭
素原子と、1個または2個以上の、好ましくは1個また
は2個の二重結合とを有する直鎖の、または枝分かれの
ある炭化水素基を表す。 2ないし、たとえば6個の炭
素原子と、1個の二重結合とを有する低級アルケニル基
が好ましい。 2ないし4個の炭素原子と、1個の二重
結合とを有するアルケニル基が特に好ましい。挙げ得る
例はビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブ
テニル、イソブテニル、ペンテニル、イソペンテニル、
ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘプテニル、イソヘプテ
ニル、オクテニルおよびイソオクテニルである。
素原子と、1個または2個以上の、好ましくは1個また
は2個の二重結合とを有する直鎖の、または枝分かれの
ある炭化水素基を表す。 2ないし、たとえば6個の炭
素原子と、1個の二重結合とを有する低級アルケニル基
が好ましい。 2ないし4個の炭素原子と、1個の二重
結合とを有するアルケニル基が特に好ましい。挙げ得る
例はビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブ
テニル、イソブテニル、ペンテニル、イソペンテニル、
ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘプテニル、イソヘプテ
ニル、オクテニルおよびイソオクテニルである。
【0023】シクロアルキルは一般には3ないし8個の
炭素原子を有する環状炭化水素基を表す。シクロペンタ
ンおよびシクロヘキサン環が好ましい。挙げ得る例はシ
クロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘプチルおよびシクロオクチルである。
炭素原子を有する環状炭化水素基を表す。シクロペンタ
ンおよびシクロヘキサン環が好ましい。挙げ得る例はシ
クロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘプチルおよびシクロオクチルである。
【0024】アルコキシは一般には1ないし12個の炭
素原子を有し、酸素原子を介して結合する直鎖の、また
は枝分かれのある炭化水素基を表す。1ないし、たとえ
ば6個の炭素原子を有する低級アルコキシが好ましい。
1ないし4個の炭素原子を有するアルコキシ基が特に好
ましい。挙げ得る例はメトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペント
キシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、
ヘプトキシ、イソヘプトキシ、オクトキシおよびイソオ
クトキシである。
素原子を有し、酸素原子を介して結合する直鎖の、また
は枝分かれのある炭化水素基を表す。1ないし、たとえ
ば6個の炭素原子を有する低級アルコキシが好ましい。
1ないし4個の炭素原子を有するアルコキシ基が特に好
ましい。挙げ得る例はメトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペント
キシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、
ヘプトキシ、イソヘプトキシ、オクトキシおよびイソオ
クトキシである。
【0025】アルキルチオは一般には1ないし12個の
炭素原子を有し、硫黄原子を介して結合する直鎖の、ま
たは枝分かれのある炭化水素基を表す。1ないし、たと
えば6個の炭素原子を有する低級アルキルチオが好まし
い。1ないし4個の炭素原子を有するアルキルチオ基が
特に好ましい。挙げ得る例はメチルチオ、エチルチオ、
プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブ
チルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ヘキシル
チオ、イソヘキシルチオ、ヘプチルチオ、イソヘプチル
チオ、オクチルチオおよびイソオクチルチオである。
炭素原子を有し、硫黄原子を介して結合する直鎖の、ま
たは枝分かれのある炭化水素基を表す。1ないし、たと
えば6個の炭素原子を有する低級アルキルチオが好まし
い。1ないし4個の炭素原子を有するアルキルチオ基が
特に好ましい。挙げ得る例はメチルチオ、エチルチオ、
プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブ
チルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ヘキシル
チオ、イソヘキシルチオ、ヘプチルチオ、イソヘプチル
チオ、オクチルチオおよびイソオクチルチオである。
【0026】アリールは一般には6ないし、たとえば1
2個の炭素原子を有する芳香族基を表す。好ましいアリ
ール基はフェニル、ナフチルおよびジフェニルである。
2個の炭素原子を有する芳香族基を表す。好ましいアリ
ール基はフェニル、ナフチルおよびジフェニルである。
【0027】アラールキルは一般には7ないし14個の
炭素原子を有し、アルキレン鎖を介して結合しているア
リール基を表す。脂肪族部分に1ないし6個の炭素原子
を、芳香族部分に6ないし12個の炭素原子を有するア
ラールキル基が好ましい。挙げ得る例は以下のアラール
キル基である:ベンジル、ナフチルメチル、フェネチル
およびフェニルプロピル。
炭素原子を有し、アルキレン鎖を介して結合しているア
リール基を表す。脂肪族部分に1ないし6個の炭素原子
を、芳香族部分に6ないし12個の炭素原子を有するア
ラールキル基が好ましい。挙げ得る例は以下のアラール
キル基である:ベンジル、ナフチルメチル、フェネチル
およびフェニルプロピル。
【0028】アルコキシカルボニルは、たとえば式
【0029】
【化22】 により表すことができる。
【0030】この式において、アルキルは1ないし8個
の炭素原子を有する直鎖の、または枝分かれのある炭化
水素基を表す。アルキル部分に1ないし、たとえば6個
の炭素原子を有する低級アルコキシカルボニルが好まし
い。アルキル部分に1ないし4個の炭素原子を有するア
ルコキシカルボニルが特に好ましい。挙げ得る例は以下
のアルコキシカルボニル基である:メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソ
プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルおよびイソ
ブトキシカルボニル。
の炭素原子を有する直鎖の、または枝分かれのある炭化
水素基を表す。アルキル部分に1ないし、たとえば6個
の炭素原子を有する低級アルコキシカルボニルが好まし
い。アルキル部分に1ないし4個の炭素原子を有するア
ルコキシカルボニルが特に好ましい。挙げ得る例は以下
のアルコキシカルボニル基である:メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソ
プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルおよびイソ
ブトキシカルボニル。
【0031】カルボキシアルキルは一般には1ないし1
2個の炭素原子を有し、カルボキシル基により置換され
ている直鎖の、または枝分かれのある炭化水素基を表
す。1ないし、たとえば6個の炭素原子を有するカルボ
キシ‐低級アルキルが好ましい。挙げ得る例は:カルボ
キシメチル、1‐カルボキシエチル、1‐カルボキシプ
ロピル、1‐カルボキシブチル、1‐カルボキシペンチ
ル、1‐カルボキシヘキシル、2‐カルボキシエチル、
2‐カルボキシプロピル、2‐カルボキシブチル、3‐
カルボキシプロピル、3‐カルボキシブチル、4‐カル
ボキシブチル、2‐カルボキシ‐1‐プロピルおよび1
‐カルボキシ‐1‐プロピルである。
2個の炭素原子を有し、カルボキシル基により置換され
ている直鎖の、または枝分かれのある炭化水素基を表
す。1ないし、たとえば6個の炭素原子を有するカルボ
キシ‐低級アルキルが好ましい。挙げ得る例は:カルボ
キシメチル、1‐カルボキシエチル、1‐カルボキシプ
ロピル、1‐カルボキシブチル、1‐カルボキシペンチ
ル、1‐カルボキシヘキシル、2‐カルボキシエチル、
2‐カルボキシプロピル、2‐カルボキシブチル、3‐
カルボキシプロピル、3‐カルボキシブチル、4‐カル
ボキシブチル、2‐カルボキシ‐1‐プロピルおよび1
‐カルボキシ‐1‐プロピルである。
【0032】アルコキシカルボニルアルキルは一般には
1ないし12個の炭素原子を有し、上記の意味を有する
アルコキシカルボニル基により置換されている直鎖の、
または枝分かれのある炭化水素基を表す。各アルキル部
分に1ないし、たとえば6個の炭素原子を有する低級ア
ルコキシカルボニル‐低級アルキルが好ましい。挙げ得
る例は:メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニ
ルメチル、プロポキシカルボニルメチル、ブトキシカル
ボニルメチル、イソプロポキシカルボニルメチル、イソ
ブトキシカルボニルメチル、1‐メトキシカルボニルエ
チル、1‐エトキシカルボニルエチル、1‐プロポキシ
カルボニルエチル、1‐ブトキシカルボニルエチル、1
‐イソプロポキシカルボニルエチル、1‐イソブトキシ
カルボニルエチル、2‐メトキシカルボニルエチル、2
‐エトキシカルボニルエチル、2‐プロポキシカルボニ
ルエチル、2‐ブトキシカルボニルエチル、2‐イソプ
ロポキシカルボニルエチル、2‐イソブトキシカルボニ
ルエチル、2‐メトキシカルボニル‐2‐プロピル、2
‐エトキシカルボニル‐2‐プロピル、2‐プロポキシ
カルボニル‐2‐プロピル、2‐ブトキシカルボニル‐
2‐プロピル、2‐イソプロポキシカルボニル‐2‐プ
ロピル、2‐イソブトキシカルボニル‐2‐プロピル、
1‐メトキシカルボニル‐2‐プロピル、1‐エトキシ
カルボニル‐2‐プロピル、1‐プロポキシカルボニル
‐2‐プロピル、1‐ブトキシカルボニル‐2‐プロピ
ル、1‐イソプロポキシカルボニル‐2‐プロピル、1
‐イソブトキシカルボニル‐2‐プロピル、3‐メトキ
シカルボニルプロピル、3‐エトキシカルボニルプロピ
ル、3‐イソプロポキシカルボニルプロピルおよび3‐
イソブトキシカルボニルプロピルである。
1ないし12個の炭素原子を有し、上記の意味を有する
アルコキシカルボニル基により置換されている直鎖の、
または枝分かれのある炭化水素基を表す。各アルキル部
分に1ないし、たとえば6個の炭素原子を有する低級ア
ルコキシカルボニル‐低級アルキルが好ましい。挙げ得
る例は:メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニ
ルメチル、プロポキシカルボニルメチル、ブトキシカル
ボニルメチル、イソプロポキシカルボニルメチル、イソ
ブトキシカルボニルメチル、1‐メトキシカルボニルエ
チル、1‐エトキシカルボニルエチル、1‐プロポキシ
カルボニルエチル、1‐ブトキシカルボニルエチル、1
‐イソプロポキシカルボニルエチル、1‐イソブトキシ
カルボニルエチル、2‐メトキシカルボニルエチル、2
‐エトキシカルボニルエチル、2‐プロポキシカルボニ
ルエチル、2‐ブトキシカルボニルエチル、2‐イソプ
ロポキシカルボニルエチル、2‐イソブトキシカルボニ
ルエチル、2‐メトキシカルボニル‐2‐プロピル、2
‐エトキシカルボニル‐2‐プロピル、2‐プロポキシ
カルボニル‐2‐プロピル、2‐ブトキシカルボニル‐
2‐プロピル、2‐イソプロポキシカルボニル‐2‐プ
ロピル、2‐イソブトキシカルボニル‐2‐プロピル、
1‐メトキシカルボニル‐2‐プロピル、1‐エトキシ
カルボニル‐2‐プロピル、1‐プロポキシカルボニル
‐2‐プロピル、1‐ブトキシカルボニル‐2‐プロピ
ル、1‐イソプロポキシカルボニル‐2‐プロピル、1
‐イソブトキシカルボニル‐2‐プロピル、3‐メトキ
シカルボニルプロピル、3‐エトキシカルボニルプロピ
ル、3‐イソプロポキシカルボニルプロピルおよび3‐
イソブトキシカルボニルプロピルである。
【0033】ハロゲンは一般にはフッ素、塩素、臭素ま
たはヨウ素を、好ましくはフッ素、塩素または臭素を表
す。特に好ましくはフッ素または塩素を表す。一般式
(I)の化合物は好ましくは式中の、R1が水素、フッ
素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、カルボキシルま
たは低級アルコキシカルボニルを表すか、または、式
たはヨウ素を、好ましくはフッ素、塩素または臭素を表
す。特に好ましくはフッ素または塩素を表す。一般式
(I)の化合物は好ましくは式中の、R1が水素、フッ
素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、カルボキシルま
たは低級アルコキシカルボニルを表すか、または、式
【0034】
【化23】―S(O)mR3 (この式においてR3は低級アルキルまたはフェニルを
表し、mは数0または2を表す)の基を表すか、または
式
表し、mは数0または2を表す)の基を表すか、または
式
【0035】
【化24】 (この式においてR4およびR5は同一であっても異なっ
ていてもよく、水素、低級アルキル、フェニル、ベンジ
ルまたはアセチルを表す)の基を表すか、または式
ていてもよく、水素、低級アルキル、フェニル、ベンジ
ルまたはアセチルを表す)の基を表すか、または式
【0036】
【化25】―OR6 (この式において、R6は水素、低級アルキル、フェニ
ル、フェニル―SO2―、メチル―SO2―、エチル―S
O2―またはトリフルオロメチルを表す)の基を表す
か、または、いずれもカルボキシル、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロ
キシル、低級アルコキシもしくはシアノにより置換され
ていることもある低級アルキル、低級アルケニル、シク
ロペンチルもしくはシクロヘキシルを表し、R2がフッ
素、塩素、臭素、シアノ、トリフルオロメチル、トリフ
ルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、低級アルキ
ル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシメ
チル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチ
ル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ヒドロキシ
ル、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、フェニ
ル、フェノキシ、ベンジルオキシもしくはベンジルチオ
により、もしくは式
ル、フェニル―SO2―、メチル―SO2―、エチル―S
O2―またはトリフルオロメチルを表す)の基を表す
か、または、いずれもカルボキシル、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロ
キシル、低級アルコキシもしくはシアノにより置換され
ていることもある低級アルキル、低級アルケニル、シク
ロペンチルもしくはシクロヘキシルを表し、R2がフッ
素、塩素、臭素、シアノ、トリフルオロメチル、トリフ
ルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、低級アルキ
ル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシメ
チル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチ
ル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ヒドロキシ
ル、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、フェニ
ル、フェノキシ、ベンジルオキシもしくはベンジルチオ
により、もしくは式
【0037】
【化26】 (この式において、R4およびR5は上記の意味を有す
る)の基により3まで置換されていることもあるフェニ
ルを表し、xが数1、2または3を表し、yが数0また
は1を表す適宜に異性体の形のもの、またはその塩であ
る。
る)の基により3まで置換されていることもあるフェニ
ルを表し、xが数1、2または3を表し、yが数0また
は1を表す適宜に異性体の形のもの、またはその塩であ
る。
【0038】一般式(I)の特に好ましい化合物は式中
の、R1が水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメ
チル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルホニル、フ
ェニルチオ、フェニルスルホニル、アミノ、ジメチルア
ミノ、ジエチルアミノもしくはアセチルアミノを表す
か、または、式
の、R1が水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメ
チル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルホニル、フ
ェニルチオ、フェニルスルホニル、アミノ、ジメチルア
ミノ、ジエチルアミノもしくはアセチルアミノを表す
か、または、式
【0039】
【化27】―OR6 (この式において、R6は水素、C1-C4‐アルキル、フ
ェニルまたはベンジルを表す)の基を表すか、または、
C1-C4‐アルキルを表し、R2がフッ素、塩素、臭素、
シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
C1-C4‐アルキル、C1-C4‐アルコキシ、メチルチ
オ、ヒドロキシル、メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、ジメチルアミノ、アセチルアミノまたはジエチ
ルアミノより選択された同一の、もしくは異なる置換基
により3まで置換されているフェニルを表し、xが数1
または2を表し、yが数0または1を表す適宜に異性体
の形のものまたはその塩である。
ェニルまたはベンジルを表す)の基を表すか、または、
C1-C4‐アルキルを表し、R2がフッ素、塩素、臭素、
シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
C1-C4‐アルキル、C1-C4‐アルコキシ、メチルチ
オ、ヒドロキシル、メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、ジメチルアミノ、アセチルアミノまたはジエチ
ルアミノより選択された同一の、もしくは異なる置換基
により3まで置換されているフェニルを表し、xが数1
または2を表し、yが数0または1を表す適宜に異性体
の形のものまたはその塩である。
【0040】特に極めて好ましい一般式(I)の化合物
は式中の、R1が水素、フッ素、メチル、メトキシ、ベ
ンジルオキシまたはヒドロキシルを表し、R2がフッ
素、塩素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピルまたはメトキシにより置換されたフ
ェニルを表し、xが数1または2を表し、yが数0また
は1を表す適宜に異性体の形のものまたはその塩であ
る。
は式中の、R1が水素、フッ素、メチル、メトキシ、ベ
ンジルオキシまたはヒドロキシルを表し、R2がフッ
素、塩素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピルまたはメトキシにより置換されたフ
ェニルを表し、xが数1または2を表し、yが数0また
は1を表す適宜に異性体の形のものまたはその塩であ
る。
【0041】特に好ましいものは式
【0042】
【化28】
【0043】式中、R1は水素、フッ素、メチル、メト
キシ、ベンジルオキシまたはヒドロキシルを表し、R2
はフッ素、塩素、トリフルオロメチル、メチル、プロピ
ル、イソプロピルまたはメトキシにより置換されたフェ
ニルを表し、yは数0または1を表すのシクロアルカノ
‐[1,2-b]‐インドールスルホンアミドの(+)も
しくは(−)異性体またはその塩である。
キシ、ベンジルオキシまたはヒドロキシルを表し、R2
はフッ素、塩素、トリフルオロメチル、メチル、プロピ
ル、イソプロピルまたはメトキシにより置換されたフェ
ニルを表し、yは数0または1を表すのシクロアルカノ
‐[1,2-b]‐インドールスルホンアミドの(+)も
しくは(−)異性体またはその塩である。
【0044】下記のシクロアルカノ[1,2-b]インド
ールスルホンアミドは例として挙げ得るものである。
ールスルホンアミドは例として挙げ得るものである。
【0045】1-(ベンゼンスルホンアミドメチル)-4
-(2-カルボキシエチル)シクロペンタノ[1,2-b]
インドール、 4-(2-カルボキシエチル)-1-(4-フルオロフェニ
ルスルホンアミドメチル)-シクロペンタノ[1,2-b]
インドール、4-(2-カルボキシエチル)-1-(4-ク
ロロフェニルスルホンアミドメチル)-シクロペンタノ
[1,2-b]インドール、1-(ベンゼンスルホンアミド
メチル)-4-(2-カルボキシエチル)-7-メトキシシ
クロペンタノ[1,2-b]インドール、4-(2-カルボ
キシエチル)-1-(4-フルオロフェニルスルホンアミ
ドメチル)-7メトキシシクロペンタノ[1,2-b]イン
ドール、4-(2-カルボキシエチル)-1-(4-クロロ
フェニルスルホンアミドメチル)-7-メトキシシクロペ
ンタノ[1,2-b]インドール、1-(ベンゼンスルホ
ンアミド)-4-(2-カルボキシエチル)シクロペンタ
ノ[1,2-b]インドール、4-(2-カルボキシエチ
ル)-1-(4-フルオロフェニルスルホンアミド)シク
ロペンタノ[1,2-b]インドール、4-(2-カルボキ
シエチル)-1-(4-クロロフェニルスルホンアミド)
シクロペンタノ[1,2-b]インドール、1-(ベンゼ
ンスルホンアミド)-4-(2-カルボキシエチル)-7-
メトキシシクロペンタノ[1,2-b]インドール、4-
(2-カルボキシエチル)-1-(4-フルオロフェニルス
ルホンアミド)-7-メトキシシクロペンタノ[1,2-
b]インドール、4-(2-カルボキシエチル)-1-(4
-クロロフェニルスルホンアミド)-7-メトキシシクロ
ペンタノ[1,2-b]インドール、1-(ベンゼンスル
ホンアミドメチル)-4-(2-カルボキシエチル)-7-
メチルシクロペンタノ[1,2-b]インドール、4-
(2-カルボキシエチル)-1-(4-フルオロフェニルス
ルホンアミドメチル)-7-メチルシクロペンタノ[1,2
-b]インドール、4-(2-カルボキシエチル)-1-
(4-クロロフェニルスルホンアミドメチル)-7-メチ
ルシクロペンタノ[1,2-b]インドール、1-(ベンゼ
ンスルホンアミド)-4-(2-カルボキシエチル)-7-
メチルシクロペンタノ[1,2-b]インドール、4-
(2-カルボキシエチル)-1-(4-フルオロフェニルス
ルホンアミド)-7-メチルシクロペンタノ[1,2-b]
インドール、4-(2-カルボキシエチル)-1-(4-ク
ロロフェニルスルホンアミド)-7-メチルシクロペンタ
ノ[1,2-b]インドール、4-(2-カルボキシエチ
ル)-1-(4-トリルスルホンアミドメチル)-シクロペ
ンタノ[1,2-b]インドール、4-(2-カルボキシエ
チル)-1-(4-トリルスルホンアミド)-シクロペンタ
ノ[1,2-b]インドール、3-(ベンゼンスルホンア
ミド)-9-(2-カルボキシエチル)-1,2,3,4,4
a,9a-ヘキサヒドロカルバゾール、3-(ベンゼンス
ルホンアミド)-9-(2-カルボキシエチル)-1,2,
3,4,4a,9a-ヘキサヒドロカルバゾール、3-r-
(ベンゼンスルホンアミド)-9-(2-カルボキシエチ
ル)-6-メトキシ-1,2,3,4,4a-t,9a-t-ヘキ
サヒドロカルバゾール、3-r-(ベンゼンスルホンアミ
ド)-9-(2-カルボキシエチル)-6-メトキシ-1,2,
3,4,4a-c,9a-c-ヘキサヒドロカルバゾール、3
-r-(ベンゼンスルホンアミドメチル)-9-(2-カル
ボキシエチル)-1,2,3,4,4a-t,9a-t-ヘキサ
ヒドロカルバゾール、3-r-(ベンゼンスルホンアミド
メチル)-9-(2-カルボキシエチル)-1,2,3,4,4
a-c,9a-c-ヘキサヒドロカルバゾール、3-r-(ベ
ンゼンスルホンアミドメチル)-9-(2-カルボキシエ
チル)-6-メトキシ-1,2,3,4,4a-t,9a-t-ヘ
キサヒドロカルバゾール、3-r-(ベンゼンスルホンア
ミドメチル)-9-(2-カルボキシエチル)-6-メトキ
シ-1,2,3,4,4a-c,9a-c-ヘキサヒドロカルバ
ゾール、9-(2-カルボキシエチル)-3-r-(4-クロ
ロフェニルスルホンアミド)-1,2,3,4,4a-t,9
a-t-ヘキサヒドロカルバゾール 9-(2-カルボキシエチル)-3-r-(4-クロロフェニ
ルスルホンアミド)-1,2,3,4,4a-c,9a-c-ヘ
キサヒドロカルバゾール 9-(2-カルボキシエチル)-3-r-(4-フルオロフェ
ニルスルホンアミド)-1,2,3,4,4a-t,9a-t-
ヘキサヒドロカルバゾール 9-(2-カルボキシエチル)-3-r-(4-フルオロフェ
ニルスルホンアミド)-1,2,3,4,4a-c,9a-c-
ヘキサヒドロカルバゾール 9-(2-カルボキシエチル)-3-r-(4-トリルスルホ
ンアミド)-1,2,3,4,4a-t,9a-t-ヘキサヒド
ロカルバゾール 9-(2-カルボキシエチル)-3-r-(4-トリルスルホ
ンアミド)-1,2,3,4,4a-c,9a-c-ヘキサヒド
ロカルバゾール 9-(2-カルボキシエチル)-3-r-(4-フルオロフェ
ニルスルホンアミド)-6-メトキシ-1,2,3,4,4a-
t,9a-t-ヘキサヒドロカルバゾール 9-(2-カルボキシエチル)-3-r-(4-フルオロフェ
ニルスルホンアミド)-6-メトキシ-1,2,3,4,4a-
c,9a-c-ヘキサヒドロカルバゾール (+)-3-(4-クロロフェニルスルホンアミド-)-9-
(2-カルボキシエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロカ
ルバゾール (+)-3-(4-フルオロフェニルスルホンアミド-)-
9-(2-カルボキシエチル)-1,2,3,4-テトラヒド
ロカルバゾール (−)-3-(4-クロロフェニルスルホンアミド-)-9-
(2-カルボキシエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロカ
ルバゾール (−)-3-(4-フルオロフェニルスルホンアミド-)-
9-(2-カルボキシエチル)-1,2,3,4-テトラヒド
ロカルバゾール (±)-3-(4-クロロフェニルスルホンアミド-)-9-
(2-カルボキシエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロカ
ルバゾール (±)-3-(4-フルオロフェニルスルホンアミド-)-
9-(2-カルボキシエチル)-1,2,3,4-テトラヒド
ロカルバゾール 特に好ましいものは: (+)-3-(4-フルオロフェニルスルホンアミド-)-
9-(2-カルボキシエチル)-1,2,3,4-テトラヒド
ロカルバゾールおよび (−)-3-(4-フルオロフェニルスルホンアミド-)-
9-(2-カルボキシエチル)-1,2,3,4-テトラヒド
ロカルバゾール である。
-(2-カルボキシエチル)シクロペンタノ[1,2-b]
インドール、 4-(2-カルボキシエチル)-1-(4-フルオロフェニ
ルスルホンアミドメチル)-シクロペンタノ[1,2-b]
インドール、4-(2-カルボキシエチル)-1-(4-ク
ロロフェニルスルホンアミドメチル)-シクロペンタノ
[1,2-b]インドール、1-(ベンゼンスルホンアミド
メチル)-4-(2-カルボキシエチル)-7-メトキシシ
クロペンタノ[1,2-b]インドール、4-(2-カルボ
キシエチル)-1-(4-フルオロフェニルスルホンアミ
ドメチル)-7メトキシシクロペンタノ[1,2-b]イン
ドール、4-(2-カルボキシエチル)-1-(4-クロロ
フェニルスルホンアミドメチル)-7-メトキシシクロペ
ンタノ[1,2-b]インドール、1-(ベンゼンスルホ
ンアミド)-4-(2-カルボキシエチル)シクロペンタ
ノ[1,2-b]インドール、4-(2-カルボキシエチ
ル)-1-(4-フルオロフェニルスルホンアミド)シク
ロペンタノ[1,2-b]インドール、4-(2-カルボキ
シエチル)-1-(4-クロロフェニルスルホンアミド)
シクロペンタノ[1,2-b]インドール、1-(ベンゼ
ンスルホンアミド)-4-(2-カルボキシエチル)-7-
メトキシシクロペンタノ[1,2-b]インドール、4-
(2-カルボキシエチル)-1-(4-フルオロフェニルス
ルホンアミド)-7-メトキシシクロペンタノ[1,2-
b]インドール、4-(2-カルボキシエチル)-1-(4
-クロロフェニルスルホンアミド)-7-メトキシシクロ
ペンタノ[1,2-b]インドール、1-(ベンゼンスル
ホンアミドメチル)-4-(2-カルボキシエチル)-7-
メチルシクロペンタノ[1,2-b]インドール、4-
(2-カルボキシエチル)-1-(4-フルオロフェニルス
ルホンアミドメチル)-7-メチルシクロペンタノ[1,2
-b]インドール、4-(2-カルボキシエチル)-1-
(4-クロロフェニルスルホンアミドメチル)-7-メチ
ルシクロペンタノ[1,2-b]インドール、1-(ベンゼ
ンスルホンアミド)-4-(2-カルボキシエチル)-7-
メチルシクロペンタノ[1,2-b]インドール、4-
(2-カルボキシエチル)-1-(4-フルオロフェニルス
ルホンアミド)-7-メチルシクロペンタノ[1,2-b]
インドール、4-(2-カルボキシエチル)-1-(4-ク
ロロフェニルスルホンアミド)-7-メチルシクロペンタ
ノ[1,2-b]インドール、4-(2-カルボキシエチ
ル)-1-(4-トリルスルホンアミドメチル)-シクロペ
ンタノ[1,2-b]インドール、4-(2-カルボキシエ
チル)-1-(4-トリルスルホンアミド)-シクロペンタ
ノ[1,2-b]インドール、3-(ベンゼンスルホンア
ミド)-9-(2-カルボキシエチル)-1,2,3,4,4
a,9a-ヘキサヒドロカルバゾール、3-(ベンゼンス
ルホンアミド)-9-(2-カルボキシエチル)-1,2,
3,4,4a,9a-ヘキサヒドロカルバゾール、3-r-
(ベンゼンスルホンアミド)-9-(2-カルボキシエチ
ル)-6-メトキシ-1,2,3,4,4a-t,9a-t-ヘキ
サヒドロカルバゾール、3-r-(ベンゼンスルホンアミ
ド)-9-(2-カルボキシエチル)-6-メトキシ-1,2,
3,4,4a-c,9a-c-ヘキサヒドロカルバゾール、3
-r-(ベンゼンスルホンアミドメチル)-9-(2-カル
ボキシエチル)-1,2,3,4,4a-t,9a-t-ヘキサ
ヒドロカルバゾール、3-r-(ベンゼンスルホンアミド
メチル)-9-(2-カルボキシエチル)-1,2,3,4,4
a-c,9a-c-ヘキサヒドロカルバゾール、3-r-(ベ
ンゼンスルホンアミドメチル)-9-(2-カルボキシエ
チル)-6-メトキシ-1,2,3,4,4a-t,9a-t-ヘ
キサヒドロカルバゾール、3-r-(ベンゼンスルホンア
ミドメチル)-9-(2-カルボキシエチル)-6-メトキ
シ-1,2,3,4,4a-c,9a-c-ヘキサヒドロカルバ
ゾール、9-(2-カルボキシエチル)-3-r-(4-クロ
ロフェニルスルホンアミド)-1,2,3,4,4a-t,9
a-t-ヘキサヒドロカルバゾール 9-(2-カルボキシエチル)-3-r-(4-クロロフェニ
ルスルホンアミド)-1,2,3,4,4a-c,9a-c-ヘ
キサヒドロカルバゾール 9-(2-カルボキシエチル)-3-r-(4-フルオロフェ
ニルスルホンアミド)-1,2,3,4,4a-t,9a-t-
ヘキサヒドロカルバゾール 9-(2-カルボキシエチル)-3-r-(4-フルオロフェ
ニルスルホンアミド)-1,2,3,4,4a-c,9a-c-
ヘキサヒドロカルバゾール 9-(2-カルボキシエチル)-3-r-(4-トリルスルホ
ンアミド)-1,2,3,4,4a-t,9a-t-ヘキサヒド
ロカルバゾール 9-(2-カルボキシエチル)-3-r-(4-トリルスルホ
ンアミド)-1,2,3,4,4a-c,9a-c-ヘキサヒド
ロカルバゾール 9-(2-カルボキシエチル)-3-r-(4-フルオロフェ
ニルスルホンアミド)-6-メトキシ-1,2,3,4,4a-
t,9a-t-ヘキサヒドロカルバゾール 9-(2-カルボキシエチル)-3-r-(4-フルオロフェ
ニルスルホンアミド)-6-メトキシ-1,2,3,4,4a-
c,9a-c-ヘキサヒドロカルバゾール (+)-3-(4-クロロフェニルスルホンアミド-)-9-
(2-カルボキシエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロカ
ルバゾール (+)-3-(4-フルオロフェニルスルホンアミド-)-
9-(2-カルボキシエチル)-1,2,3,4-テトラヒド
ロカルバゾール (−)-3-(4-クロロフェニルスルホンアミド-)-9-
(2-カルボキシエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロカ
ルバゾール (−)-3-(4-フルオロフェニルスルホンアミド-)-
9-(2-カルボキシエチル)-1,2,3,4-テトラヒド
ロカルバゾール (±)-3-(4-クロロフェニルスルホンアミド-)-9-
(2-カルボキシエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロカ
ルバゾール (±)-3-(4-フルオロフェニルスルホンアミド-)-
9-(2-カルボキシエチル)-1,2,3,4-テトラヒド
ロカルバゾール 特に好ましいものは: (+)-3-(4-フルオロフェニルスルホンアミド-)-
9-(2-カルボキシエチル)-1,2,3,4-テトラヒド
ロカルバゾールおよび (−)-3-(4-フルオロフェニルスルホンアミド-)-
9-(2-カルボキシエチル)-1,2,3,4-テトラヒド
ロカルバゾール である。
【0046】さらに、一般式(XIII)
【0047】
【化29】
【0048】式中、R1は水素、ハロゲン、トリフルオ
ロメチル、カルボキシルもしくはアルコキシカルボニル
を表すか、または、式
ロメチル、カルボキシルもしくはアルコキシカルボニル
を表すか、または、式
【0049】
【化30】―S(O)mR3 (この式においてR3はアルキルまたはアリールを表
し、m は数0、1、または2を表す)の基を表すか、
または式
し、m は数0、1、または2を表す)の基を表すか、
または式
【0050】
【化31】 (この式においてR4およびR5は同一であっても異なっ
ていてもよく、水素、アルキル、アリール、アラールキ
ルまたはアセチルを表す)の基を表すか、または式
ていてもよく、水素、アルキル、アリール、アラールキ
ルまたはアセチルを表す)の基を表すか、または式
【0051】
【化32】―OR6 (この式において、R6は水素、アルキル、アリール、
アラールキル、アルキル―SO2―、アリール―SO
2―、アラールキル―SO2―またはトリフルオロメチル
を表す)の基を表すか、または、いずれもカルボキシ
ル、アルコキシカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシル、
アルコキシ、アルキルチオもしくはシアノにより置換さ
れていることもあるアルキル、アルケニルもしくはシク
ロアルキルを表し、R2はハロゲン、シアノ、トリフル
オロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチ
ルチオ、アルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカ
ルボニルアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロ
キシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、フェニ
ル、フェノキシ、ベンジルオキシもしくはベンジルチオ
により、もしくは式
アラールキル、アルキル―SO2―、アリール―SO
2―、アラールキル―SO2―またはトリフルオロメチル
を表す)の基を表すか、または、いずれもカルボキシ
ル、アルコキシカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシル、
アルコキシ、アルキルチオもしくはシアノにより置換さ
れていることもあるアルキル、アルケニルもしくはシク
ロアルキルを表し、R2はハロゲン、シアノ、トリフル
オロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチ
ルチオ、アルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカ
ルボニルアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロ
キシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、フェニ
ル、フェノキシ、ベンジルオキシもしくはベンジルチオ
により、もしくは式
【0052】
【化33】 (この式において、R4およびR5は上記の意味を有す
る)の基により5まで置換されていることもあるアリー
ルを表し、xは数1、2または3を表し、yは数0また
は1を表すの[ベンゼンスルホンアミドアルキル]シク
ロアルカノ[1,2-b]インドールを、不活性溶媒の存
在下に、適宜に塩基の存在下に、アクリロニトリルと反
応させ、ついで、この N,N′-ビスシアノエチル化合
物を加水分解し、ついで、シクロアルカノ[1,2-b]
ジヒドロインドールスルホンアミドを製造する場合には
このシクロアルカノ[1,2-b]インドールスルホンア
ミドを、適宜に不活性溶媒の存在下に、酸および還元剤
の存在下に水素化し、適宜に慣用の手段で異性体を分割
し、ついで、塩を製造する場合には、適当な塩基と反応
させることを特徴とする本発明記載のシクロアルカノ
[1,2-b]インドールスルホンアミドおよびその塩の
製造方法が見いだされた。
る)の基により5まで置換されていることもあるアリー
ルを表し、xは数1、2または3を表し、yは数0また
は1を表すの[ベンゼンスルホンアミドアルキル]シク
ロアルカノ[1,2-b]インドールを、不活性溶媒の存
在下に、適宜に塩基の存在下に、アクリロニトリルと反
応させ、ついで、この N,N′-ビスシアノエチル化合
物を加水分解し、ついで、シクロアルカノ[1,2-b]
ジヒドロインドールスルホンアミドを製造する場合には
このシクロアルカノ[1,2-b]インドールスルホンア
ミドを、適宜に不活性溶媒の存在下に、酸および還元剤
の存在下に水素化し、適宜に慣用の手段で異性体を分割
し、ついで、塩を製造する場合には、適当な塩基と反応
させることを特徴とする本発明記載のシクロアルカノ
[1,2-b]インドールスルホンアミドおよびその塩の
製造方法が見いだされた。
【0053】本発明記載の製法は次式により表すことが
できる。
できる。
【0054】
【化34】
【0055】
【化35】
【0056】式(I)の範囲内に属するシクロアルカノ
[1,2-b]ジヒドロイドールスルホンアミドは、式
(Ia)
[1,2-b]ジヒドロイドールスルホンアミドは、式
(Ia)
【0057】
【化36】
【0058】式中、R1、R2、xおよびyは、上記の意
味を有するに対応する。本発明記載の製法を実施する際
には、一般に、生成した中間体を単離することができ
る。したがって、本発明記載の製法は数段階で実施する
ことが可能である。幾つかの段階を結合することも可能
である。
味を有するに対応する。本発明記載の製法を実施する際
には、一般に、生成した中間体を単離することができ
る。したがって、本発明記載の製法は数段階で実施する
ことが可能である。幾つかの段階を結合することも可能
である。
【0059】本発明記載の製法を実施する際に可能な溶
媒は水および、本件反応条件下で変化しない有機溶媒で
ある。これには好ましいものとして:アルコール類、た
とえばメタノール、エタノール、プロパノール、または
イソプロパノール;エーテル類、たとえばジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、グリコールモ
ノメチルまたはジメチルエーテル;炭化水素、たとえば
ベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、ヘキ
サンまたは石油留分;ジメチルスルホキシド、ジメチル
ホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、酢酸エ
チル、アクリロニトリルまたはピリジンが含まれる。こ
れらの溶媒の混合物を使用することも、同様に可能であ
る。
媒は水および、本件反応条件下で変化しない有機溶媒で
ある。これには好ましいものとして:アルコール類、た
とえばメタノール、エタノール、プロパノール、または
イソプロパノール;エーテル類、たとえばジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、グリコールモ
ノメチルまたはジメチルエーテル;炭化水素、たとえば
ベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、ヘキ
サンまたは石油留分;ジメチルスルホキシド、ジメチル
ホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、酢酸エ
チル、アクリロニトリルまたはピリジンが含まれる。こ
れらの溶媒の混合物を使用することも、同様に可能であ
る。
【0060】本発明記載の製法に可能な塩基は慣用の塩
基性化合物である。これには、好ましいものとして、ア
ルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物、たとえ
ば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水素カリウムも
しくは水酸化バリウム、アルカリ金属水素化物、たとえ
ば水素化ナトリウム、アルカリ金属もしくはアルカリ土
類金属の炭酸塩、たとえば炭酸ナトリウム、もしくは炭
酸カリウム、またはアルカリ金属アルコラート、たとえ
ばナトリウムメタノラートもしくはエタノラート、カリ
ウムメタノラート、エタノラートもしくは第3ブチラー
ト、またはアミド類、たとえばナトリウムアミドもしく
はリチウムジイソプロピルアミド;または有機アミン、
たとえば水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム、水酸
化テトラブチルアンモニウム、ピリジン、トリエチルア
ミンもしくは N-メチルピペリジンが含まれる。
基性化合物である。これには、好ましいものとして、ア
ルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物、たとえ
ば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水素カリウムも
しくは水酸化バリウム、アルカリ金属水素化物、たとえ
ば水素化ナトリウム、アルカリ金属もしくはアルカリ土
類金属の炭酸塩、たとえば炭酸ナトリウム、もしくは炭
酸カリウム、またはアルカリ金属アルコラート、たとえ
ばナトリウムメタノラートもしくはエタノラート、カリ
ウムメタノラート、エタノラートもしくは第3ブチラー
ト、またはアミド類、たとえばナトリウムアミドもしく
はリチウムジイソプロピルアミド;または有機アミン、
たとえば水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム、水酸
化テトラブチルアンモニウム、ピリジン、トリエチルア
ミンもしくは N-メチルピペリジンが含まれる。
【0061】本発明記載の製法は、一般には、0℃ない
し150℃の、好ましくは20℃ないし100℃の温度
範囲で実施する。
し150℃の、好ましくは20℃ないし100℃の温度
範囲で実施する。
【0062】本発明記載の製法は、一般には大気圧下で
実施するが、減圧下または加圧下(たとえば0.5ない
し5バールの範囲)で実施することも可能である。
実施するが、減圧下または加圧下(たとえば0.5ない
し5バールの範囲)で実施することも可能である。
【0063】一般には、[ベンゼンスルホンアミドアル
キル]シクロアルカノ[1,2-b]インドール1モルあ
たり1ないし20モル、好ましくは1ないし10モルの
アクリロニトリルを使用する。
キル]シクロアルカノ[1,2-b]インドール1モルあ
たり1ないし20モル、好ましくは1ないし10モルの
アクリロニトリルを使用する。
【0064】上記のN,N′-ビスシアノエチル化合物
は、それ自身は公知の手法で、塩基、たとえばアルカリ
金属またはアルカリ土類金属の水酸化物またはアルカノ
ラートの存在下に、不活性溶媒、たとえば水またはアル
コール中で加水分解する。使用する好ましい塩基はナト
リウム、カリウムもしくはバリウムの水酸化物、または
ナトリウムメタノラート、カリウムメタノラート、ナト
リウムエタノラートもしくはカリウムエタノラートであ
り、好ましくは水またはメタノール、エタノール、プロ
パノールもしくはイソプロパノール中で、または、これ
らの溶媒の混合物中で行う。
は、それ自身は公知の手法で、塩基、たとえばアルカリ
金属またはアルカリ土類金属の水酸化物またはアルカノ
ラートの存在下に、不活性溶媒、たとえば水またはアル
コール中で加水分解する。使用する好ましい塩基はナト
リウム、カリウムもしくはバリウムの水酸化物、または
ナトリウムメタノラート、カリウムメタノラート、ナト
リウムエタノラートもしくはカリウムエタノラートであ
り、好ましくは水またはメタノール、エタノール、プロ
パノールもしくはイソプロパノール中で、または、これ
らの溶媒の混合物中で行う。
【0065】一般に、N,N′-ビスシアノエチル化合物
1モルあたり1ないし100モルの、好ましくは2ない
し50モルの塩基を使用する。
1モルあたり1ないし100モルの、好ましくは2ない
し50モルの塩基を使用する。
【0066】本件加水分解は、0℃ないし100℃の、
好ましくは20℃ないし80℃の温度範囲で実施する。
水素化は、それ自体は公知の手法で行う。使用する酸を
この反応の溶媒として用いることも可能である。
好ましくは20℃ないし80℃の温度範囲で実施する。
水素化は、それ自体は公知の手法で行う。使用する酸を
この反応の溶媒として用いることも可能である。
【0067】水素化に適当な溶媒は反応条件下で変化し
ない不活性有機溶媒である。これには、好ましいものと
して、エーテル類、たとえばジエチルエーテル、ジオキ
サン、もしくはテトラヒドロフラン、または、氷酢酸、
トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、もしくはトリフ
ルオロメタンスルホン酸が含まれる。
ない不活性有機溶媒である。これには、好ましいものと
して、エーテル類、たとえばジエチルエーテル、ジオキ
サン、もしくはテトラヒドロフラン、または、氷酢酸、
トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、もしくはトリフ
ルオロメタンスルホン酸が含まれる。
【0068】本発明記載の製造段階の全てに使用し得る
酸は有機酸である。これには好ましものとして:カルボ
ン酸、たとえば酢酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸もしく
はトリフルオル酢酸;または全てのスルホン酸、たとえ
ばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスル
ホン酸もしくはベンゼンスルホン酸、またはトリフルオ
ルメタンスルホン酸が含まれる。
酸は有機酸である。これには好ましものとして:カルボ
ン酸、たとえば酢酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸もしく
はトリフルオル酢酸;または全てのスルホン酸、たとえ
ばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスル
ホン酸もしくはベンゼンスルホン酸、またはトリフルオ
ルメタンスルホン酸が含まれる。
【0069】本発明記載の水素化に適した還元剤は慣用
の還元剤である。これには好ましいものとして、水素化
物、たとえばホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化
ナトリウムホウ水素化テトラブチルアンモニウム、シア
ノホウ水素化テトラブチルアンモニウム、水素化トリブ
チルスズ、トリエチルシラン、ジメチルフェニルシラン
またはトリフェニルシランが含まれる。
の還元剤である。これには好ましいものとして、水素化
物、たとえばホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化
ナトリウムホウ水素化テトラブチルアンモニウム、シア
ノホウ水素化テトラブチルアンモニウム、水素化トリブ
チルスズ、トリエチルシラン、ジメチルフェニルシラン
またはトリフェニルシランが含まれる。
【0070】本件水素化は、一般には、−40℃ないし
+80℃、好ましくは−20℃ないし+60℃の温度範
囲で実施する。
+80℃、好ましくは−20℃ないし+60℃の温度範
囲で実施する。
【0071】使用する一般式(XIII)の[ベンゼンスル
ホンアミドアルキル]シクロアルカノ[1,2ーb]イン
ドールは新規物質である。一般式(XIV)
ホンアミドアルキル]シクロアルカノ[1,2ーb]イン
ドールは新規物質である。一般式(XIV)
【0072】
【化37】
【0073】式中、R1は上記の意味を有する。
【0074】のフェニルヒドラジンを、一般式(XV)
【0075】
【化38】
【0076】式中、R2、xおよびyは上記の意味を有
するのシクロアルカノンスルホンアミドと、不活性溶媒
の存在下に、かつ、適宜に触媒の存在下に反応させるこ
とを特徴とする[ベンゼンスルホンアミドアルキル]シ
クロアルカノ[1,2-b]インドールの製造方法も、同
様に見いだされた。
するのシクロアルカノンスルホンアミドと、不活性溶媒
の存在下に、かつ、適宜に触媒の存在下に反応させるこ
とを特徴とする[ベンゼンスルホンアミドアルキル]シ
クロアルカノ[1,2-b]インドールの製造方法も、同
様に見いだされた。
【0077】本発明記載の[ベンゼンスルホンアミドア
ルキル]シクロアルカノ[1,2ーb]インドールの製造
は次式により表すことができる。
ルキル]シクロアルカノ[1,2ーb]インドールの製造
は次式により表すことができる。
【0078】
【化39】
【0079】本発明記載のこの方法に可能な溶媒は反応
条件下で変化しない不活性有機溶媒である。これには好
ましいものとして:アルコール類、たとえばメタノー
ル、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール
およびグリコール;エーテル類、たとえばジエチルエー
テル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールモ
ノメチルまたはジメチルエーテル;ハロゲン化炭化水
素、たとえばジ‐、トリ‐、またはテトラクロロメタ
ン、ジクロロエチレンおよびトリクロロエチレン;酢酸
エチル、トルエン、アセトニトリル、氷酢酸、ヘキサメ
チルリン酸トリアミド、ピリジンおよびアセトンが含ま
れる。これらの溶媒の混合物を使用することも、もちろ
ん可能である。
条件下で変化しない不活性有機溶媒である。これには好
ましいものとして:アルコール類、たとえばメタノー
ル、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール
およびグリコール;エーテル類、たとえばジエチルエー
テル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールモ
ノメチルまたはジメチルエーテル;ハロゲン化炭化水
素、たとえばジ‐、トリ‐、またはテトラクロロメタ
ン、ジクロロエチレンおよびトリクロロエチレン;酢酸
エチル、トルエン、アセトニトリル、氷酢酸、ヘキサメ
チルリン酸トリアミド、ピリジンおよびアセトンが含ま
れる。これらの溶媒の混合物を使用することも、もちろ
ん可能である。
【0080】本発明により開示されたこの製法に適した
触媒は慣用の酸およびルイス酸である。これには好まし
いものとして、無機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸もし
くは硫酸、またはカルボン酸もしくはスルホン酸などの
有機酸、たとえば酢酸、メタンスルホン酸およびトルエ
ンスルホン酸、またはルイス酸たとえば塩化亜鉛、臭化
亜鉛もしくは三フッ化ホウ素エーテラートが含まれる。
触媒は慣用の酸およびルイス酸である。これには好まし
いものとして、無機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸もし
くは硫酸、またはカルボン酸もしくはスルホン酸などの
有機酸、たとえば酢酸、メタンスルホン酸およびトルエ
ンスルホン酸、またはルイス酸たとえば塩化亜鉛、臭化
亜鉛もしくは三フッ化ホウ素エーテラートが含まれる。
【0081】本発明により開示されたこの製法は、一般
には、0℃ないし200℃の、好ましくは20℃Cない
し150℃の温度範囲で実施する。
には、0℃ないし200℃の、好ましくは20℃Cない
し150℃の温度範囲で実施する。
【0082】本発明により開示されたこの製法は、一般
には、大気圧下で実施するが、加圧下または減圧下(た
とえば0.5ないし5バール)で実施することも同様に
可能である。
には、大気圧下で実施するが、加圧下または減圧下(た
とえば0.5ないし5バール)で実施することも同様に
可能である。
【0083】上記のケトン1モルに対して、上記ヒドラ
ジンは、一般には、1ないし3モル、好ましくは1ない
し1.5モルの量で用いる。
ジンは、一般には、1ないし3モル、好ましくは1ない
し1.5モルの量で用いる。
【0084】本発明記載の製法に用いるヒドラジンの例
は:フェニルヒドラジン、4‐メトキシフェニルヒドラ
ジン、4‐クロロフェニルヒドラジン、4‐フルオロフ
ェニルヒドラジンおよび4‐メチルフェニルヒドラジン
である。本発明の記載に従って用いられるケトンの例
は: 3-(ベンゼンスルホンアミドメチル)シクロペンタノ
ン 3-(ベンゼンスルホンアミドメチル)シクロヘキサノ
ン 4-(ベンゼンスルホンアミドメチル)シクロヘキサノ
ン 3-(ベンゼンスルホンアミド)シクロペンタノン 3-(ベンゼンスルホンアミド)シクロヘキサノン 4-(ベンゼンスルホンアミド)シクロヘキサノン 3-(4-クロロフェニルスルホンアミドメチル)シクロ
ペンタノン 3-(4-フルオロフェニルスルホンアミドメチル)シク
ロペンタノン 3-(4-メチルフェニルスルホンアミドメチル)シクロ
ペンタノン 3-(4-クロロフェニルスルホンアミドメチル)シクロ
ヘキサノン 3-(4-フルオロフェニルスルホンアミドメチル)シク
ロヘキサノン 3-(4-メチルフェニルスルホンアミドメチル)シクロ
ヘキサノン 4-(4-クロロフェニルスルホンアミドメチル)シクロ
ヘキサノン 4-(4-フルオロフェニルスルホンアミドメチル)シク
ロヘキサノン 4-(4-メチルフェニルスルホンアミドメチル)シクロ
ヘキサノン 3-(4-クロロフェニルスルホンアミド)シクロペンタ
ノン 3-(4-フルオロフェニルスルホンアミド)シクロペン
タノン 3-(4-メチルフェニルスルホンアミド)シクロペンタ
ノン 3-(4-クロロフェニルスルホンアミド)シクロヘキサ
ノン 3-(4-フルオロフェニルスルホンアミド)シクロヘキ
サノン 3-(4-メチルフェニルスルホンアミド)シクロヘキサ
ノン 4-(4-クロロフェニルスルホンアミド)シクロヘキサ
ノン 4-(4-フルオロフェニルスルホンアミド)シクロヘキ
サノン 4-(4-メチルフェニルスルホンアミド)シクロヘキサ
ノン である。
は:フェニルヒドラジン、4‐メトキシフェニルヒドラ
ジン、4‐クロロフェニルヒドラジン、4‐フルオロフ
ェニルヒドラジンおよび4‐メチルフェニルヒドラジン
である。本発明の記載に従って用いられるケトンの例
は: 3-(ベンゼンスルホンアミドメチル)シクロペンタノ
ン 3-(ベンゼンスルホンアミドメチル)シクロヘキサノ
ン 4-(ベンゼンスルホンアミドメチル)シクロヘキサノ
ン 3-(ベンゼンスルホンアミド)シクロペンタノン 3-(ベンゼンスルホンアミド)シクロヘキサノン 4-(ベンゼンスルホンアミド)シクロヘキサノン 3-(4-クロロフェニルスルホンアミドメチル)シクロ
ペンタノン 3-(4-フルオロフェニルスルホンアミドメチル)シク
ロペンタノン 3-(4-メチルフェニルスルホンアミドメチル)シクロ
ペンタノン 3-(4-クロロフェニルスルホンアミドメチル)シクロ
ヘキサノン 3-(4-フルオロフェニルスルホンアミドメチル)シク
ロヘキサノン 3-(4-メチルフェニルスルホンアミドメチル)シクロ
ヘキサノン 4-(4-クロロフェニルスルホンアミドメチル)シクロ
ヘキサノン 4-(4-フルオロフェニルスルホンアミドメチル)シク
ロヘキサノン 4-(4-メチルフェニルスルホンアミドメチル)シクロ
ヘキサノン 3-(4-クロロフェニルスルホンアミド)シクロペンタ
ノン 3-(4-フルオロフェニルスルホンアミド)シクロペン
タノン 3-(4-メチルフェニルスルホンアミド)シクロペンタ
ノン 3-(4-クロロフェニルスルホンアミド)シクロヘキサ
ノン 3-(4-フルオロフェニルスルホンアミド)シクロヘキ
サノン 3-(4-メチルフェニルスルホンアミド)シクロヘキサ
ノン 4-(4-クロロフェニルスルホンアミド)シクロヘキサ
ノン 4-(4-フルオロフェニルスルホンアミド)シクロヘキ
サノン 4-(4-メチルフェニルスルホンアミド)シクロヘキサ
ノン である。
【0085】出発物質として用いられるヒドラジン(XI
V)は公知物質であるか、または、公知の方法(フーベ
ン・ワイル(Houben-Weyl)“有機化学の方法(Methode
n der Organischen Chemie)”,X/2、1ページ、12
3、(693)を参照)により製造し得る物質である。
V)は公知物質であるか、または、公知の方法(フーベ
ン・ワイル(Houben-Weyl)“有機化学の方法(Methode
n der Organischen Chemie)”,X/2、1ページ、12
3、(693)を参照)により製造し得る物質である。
【0086】出発物質として用いられる一般式(XVa)
【0087】
【化40】
【0088】式中、yおよびR2は上記の意味を有する
のシクロヘキサノンスルホンアミドのあるものは既知物
質であり、それ自体は既知の方法(フーベン・ワイル
(Houben-Weyl)“有機化学の方法(Methoden derOrgan
ischen Chemie)”、IX、605;モーラディアンら(A.
Mooradian et al.)、医化学雑誌(J. Med. Chem.)2
0(4)、487(1977)を参照)により製造し得
る物質である。
のシクロヘキサノンスルホンアミドのあるものは既知物
質であり、それ自体は既知の方法(フーベン・ワイル
(Houben-Weyl)“有機化学の方法(Methoden derOrgan
ischen Chemie)”、IX、605;モーラディアンら(A.
Mooradian et al.)、医化学雑誌(J. Med. Chem.)2
0(4)、487(1977)を参照)により製造し得
る物質である。
【0089】出発物質として用いられる一般式(XVb)
【0090】
【化41】
【0091】式中、x、yおよびR2は上記の意味を有
するのシクロペンタノンスルホンアミドは新規物質であ
る。
するのシクロペンタノンスルホンアミドは新規物質であ
る。
【0092】一般式(XVI)
【0093】
【化42】
【0094】式中、xおよびyは上記の意味を有するの
シクロアルカノールを一般式(XVII)
シクロアルカノールを一般式(XVII)
【0095】
【化43】 Hal―SO2―R2 (XVII) 式中、R2は上記の意味を有し、Halはフッ素、塩素、
臭素またはヨウ素、好ましくは塩素または臭素を表すの
ハロゲン化スルホニルと、不活性有機溶媒中で、適宜に
塩基の存在下に反応させ、ついで、不活性溶媒中で酸化
することを特徴とする上記の新規なシクロアルカノンス
ルホンアミドの製造方法も見いだされた。
臭素またはヨウ素、好ましくは塩素または臭素を表すの
ハロゲン化スルホニルと、不活性有機溶媒中で、適宜に
塩基の存在下に反応させ、ついで、不活性溶媒中で酸化
することを特徴とする上記の新規なシクロアルカノンス
ルホンアミドの製造方法も見いだされた。
【0096】上記のシクロアルカノールは、シクロアル
カノン(XVIII)
カノン(XVIII)
【0097】
【化44】
【0098】を不活性有機溶媒中で、適宜に塩基の存在
下にニトロメタンと反応させ、ついで、化合物(XIX)
下にニトロメタンと反応させ、ついで、化合物(XIX)
【0099】
【化45】
【0100】を還元することにより製造し得る(ケミカ
ル・アブストラクツ(CA)92、89 849および
ケミカル・アブストラクツ(C.A)87、22 19
1)。
ル・アブストラクツ(CA)92、89 849および
ケミカル・アブストラクツ(C.A)87、22 19
1)。
【0101】上記のハロゲン化スルホニルはそれ自体は
公知の方法(フーベン・ワイル(Houben-Weyl)“有機
化学の方法(Methodender Organischen Chem.)"IX、5
64)により製造することができる。
公知の方法(フーベン・ワイル(Houben-Weyl)“有機
化学の方法(Methodender Organischen Chem.)"IX、5
64)により製造することができる。
【0102】本発明記載のシクロアルカノ[1,2-b]
インドールスルホンアミドの製造は以下の反応式により
表すことができる。
インドールスルホンアミドの製造は以下の反応式により
表すことができる。
【0103】
【化46】
【0104】これによれば、最初の段階a)において、
シクロアルカノンを、アルコール類、たとえばメタノー
ル、エタノールもしくはプロパノール、またはエーテル
類、たとえばジエチルエーテル、テトラヒドロフランも
しくはジオキサン、または塩素化炭化水素、たとえば塩
化メチレン、クロロホルムもしくは四塩化炭素のような
不活性溶媒中で、塩基たとえば水素化ナトリウム、ナト
リウムもしくはカリウムメタノラート、ナトリウムもし
くはカリウムエタノラート、カリウム第3ブタノラー
ト、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン、
1,5-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-5-エン、
ピリジンまたはトリエチルアミンの存在下に、0℃ない
し100℃の範囲内の温度で、ニトロ化合物、たとえば
ニトロメタンと反応させてニトロ化合物とする。
シクロアルカノンを、アルコール類、たとえばメタノー
ル、エタノールもしくはプロパノール、またはエーテル
類、たとえばジエチルエーテル、テトラヒドロフランも
しくはジオキサン、または塩素化炭化水素、たとえば塩
化メチレン、クロロホルムもしくは四塩化炭素のような
不活性溶媒中で、塩基たとえば水素化ナトリウム、ナト
リウムもしくはカリウムメタノラート、ナトリウムもし
くはカリウムエタノラート、カリウム第3ブタノラー
ト、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン、
1,5-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-5-エン、
ピリジンまたはトリエチルアミンの存在下に、0℃ない
し100℃の範囲内の温度で、ニトロ化合物、たとえば
ニトロメタンと反応させてニトロ化合物とする。
【0105】段階b)においては、エーテル類、たとえ
ばテトラヒドロフラン、ジオキサン、またはジエチルエ
ーテルのような不活性溶媒中で、水素化物、たとえば
LiAlH4、Na[Al(OCH2CH2―OCH3)2H2]
または水素化ジイソブチルアルミニウムのような還元剤
の存在下に、−20℃ないし+60℃の範囲内の温度で
上記のニトロ化合物を還元して、シクロアルカノールと
する。
ばテトラヒドロフラン、ジオキサン、またはジエチルエ
ーテルのような不活性溶媒中で、水素化物、たとえば
LiAlH4、Na[Al(OCH2CH2―OCH3)2H2]
または水素化ジイソブチルアルミニウムのような還元剤
の存在下に、−20℃ないし+60℃の範囲内の温度で
上記のニトロ化合物を還元して、シクロアルカノールと
する。
【0106】段階c)においては、エーテル類、たとえ
ばジオキサン、テトラヒドロフランもしくはジエチルエ
ーテル、または塩素化炭化水素、たとえば塩化メチレ
ン、クロロホルムもしくは四塩化炭素、または酢酸エチ
ルもしくはピリジンのような不活性溶媒中で、適宜に塩
基、たとえば1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5
-エン、1,5-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-5
-エン、ピリジンまたはトリエチルアミンの存在下に、−
20℃ないし+60℃の温度で、上記のシクロアルカノ
ールをハロゲン化スルホニルと反応させてスルホンアミ
ドに転化させる。
ばジオキサン、テトラヒドロフランもしくはジエチルエ
ーテル、または塩素化炭化水素、たとえば塩化メチレ
ン、クロロホルムもしくは四塩化炭素、または酢酸エチ
ルもしくはピリジンのような不活性溶媒中で、適宜に塩
基、たとえば1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5
-エン、1,5-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-5
-エン、ピリジンまたはトリエチルアミンの存在下に、−
20℃ないし+60℃の温度で、上記のシクロアルカノ
ールをハロゲン化スルホニルと反応させてスルホンアミ
ドに転化させる。
【0107】段階d)においては、上記のスルホンアミ
ドを不活性溶媒、たとえば水、氷酢酸、アセトン、ピリ
ジンまたはその混合物中で、クロミウム(VI)化合物た
とえばCrO3、K2Cr2O7またはNa2Cr2O7のよ
うな酸化剤を用いて、−20℃ないし+100℃の温度
で酸化してシクロアルカノンスルホンアミドとする。
ドを不活性溶媒、たとえば水、氷酢酸、アセトン、ピリ
ジンまたはその混合物中で、クロミウム(VI)化合物た
とえばCrO3、K2Cr2O7またはNa2Cr2O7のよ
うな酸化剤を用いて、−20℃ないし+100℃の温度
で酸化してシクロアルカノンスルホンアミドとする。
【0108】段階e)においては、シクロアルカノンス
ルホンアミド(XVb)とヒドラジン(XIV)とを上記の
ように反応させて、式(XIII)
ルホンアミド(XVb)とヒドラジン(XIV)とを上記の
ように反応させて、式(XIII)
【0109】
【化47】
【0110】式中、R1、R2、xおよびyは、上記の意
味を有するの対応する[ベンゼンスルホンアミドアルキ
ル]シクロアルカノ[1,2-b]インドールとする。
味を有するの対応する[ベンゼンスルホンアミドアルキ
ル]シクロアルカノ[1,2-b]インドールとする。
【0111】一般式(XIIIa)
【0112】
【化48】
【0113】式中、R1およびR2は上記の意味を有する
のエナンシオマーとして純粋な[ベンゼンスルホンアミ
ド]シクロヘキサノ[1,2-b]インドールも、同様に
新規物質である。
のエナンシオマーとして純粋な[ベンゼンスルホンアミ
ド]シクロヘキサノ[1,2-b]インドールも、同様に
新規物質である。
【0114】一般式(XX)
【0115】
【化49】
【0116】式中、R1は上記の意味を有するの、エナ
ンシオマーとして純粋なシクロヘキサノ[1,2-b]イ
ンドールアミンを一般式(XVII)
ンシオマーとして純粋なシクロヘキサノ[1,2-b]イ
ンドールアミンを一般式(XVII)
【0117】
【化50】 Hal―SO2―R2 (XVII) 式中、R2は上記の意味を有し、Halはフッ素、塩素、
臭素またはヨウ素を、好ましくは塩素または臭素を表す
のハロゲン化スルホニルと、不活性溶媒の存在下に、か
つ、適宜に塩基の存在下に反応させることを特徴とする
エナンシオマーとして純粋な[ベンゼンスルホンアミ
ド]シクロヘキサノ[1,2-b]インドールの製造方法
も見いだされた。
臭素またはヨウ素を、好ましくは塩素または臭素を表す
のハロゲン化スルホニルと、不活性溶媒の存在下に、か
つ、適宜に塩基の存在下に反応させることを特徴とする
エナンシオマーとして純粋な[ベンゼンスルホンアミ
ド]シクロヘキサノ[1,2-b]インドールの製造方法
も見いだされた。
【0118】この方法に適した溶媒は、反応条件下で変
化しない慣用の有機溶媒である。これには、好ましいも
のとして、エーテル類、たとえばジエチルエーテル、ジ
オキサン、テトラヒドロフランもしくはグリコールジメ
チルエーテル、または炭化水素、たとえばベンゼン、ト
ルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは
石油留分、またはハロゲン化炭化水素、たとえばジクロ
ロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、ジ
クロロエチレン、トリクロロエチレンもしくはクロロベ
ンゼン、または酢酸エチル、トリエチルアミン、ピリジ
ン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘ
キサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル、アセト
ンもしくはニトロメタンが含まれる。上記溶媒の混合物
を用いることも同様に可能である。
化しない慣用の有機溶媒である。これには、好ましいも
のとして、エーテル類、たとえばジエチルエーテル、ジ
オキサン、テトラヒドロフランもしくはグリコールジメ
チルエーテル、または炭化水素、たとえばベンゼン、ト
ルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは
石油留分、またはハロゲン化炭化水素、たとえばジクロ
ロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、ジ
クロロエチレン、トリクロロエチレンもしくはクロロベ
ンゼン、または酢酸エチル、トリエチルアミン、ピリジ
ン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘ
キサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル、アセト
ンもしくはニトロメタンが含まれる。上記溶媒の混合物
を用いることも同様に可能である。
【0119】この工程用の塩基には、慣用の塩基性化合
物が可能である。これには、好ましいものとして、アル
カリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物、たとえば
水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水素カリウムもし
くは水酸化バリウム、またはアルカリ金属水素化物、た
とえば水素化ナトリウム、またはアルカリ金属もしくは
アルカリ土類金属の炭酸塩、たとえば炭酸ナトリウム、
炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸カルシ
ウム、またはアルカリ金属アルコラート、たとえばナト
リウムメタノラート、ナトリウムエタノラート、カリウ
ムメタノラート、カリウムエタノラートもしくはカリウ
ム第3ブチラート、またはアルカリ金属アミド類、たと
えばリチウムジイソプロピルアミドもしくはナトリウム
アミド;または有機アミン、たとえばエチルジイソプロ
ピルアミン、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム、
水酸化テトラブチルアンモニウム、ピリジン、ジメチル
アミノピリジン、トリエチルアミン、 N-メチルピペリ
ジン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン
もしくは1,5-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-
5-エンが含まれる。
物が可能である。これには、好ましいものとして、アル
カリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物、たとえば
水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水素カリウムもし
くは水酸化バリウム、またはアルカリ金属水素化物、た
とえば水素化ナトリウム、またはアルカリ金属もしくは
アルカリ土類金属の炭酸塩、たとえば炭酸ナトリウム、
炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸カルシ
ウム、またはアルカリ金属アルコラート、たとえばナト
リウムメタノラート、ナトリウムエタノラート、カリウ
ムメタノラート、カリウムエタノラートもしくはカリウ
ム第3ブチラート、またはアルカリ金属アミド類、たと
えばリチウムジイソプロピルアミドもしくはナトリウム
アミド;または有機アミン、たとえばエチルジイソプロ
ピルアミン、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム、
水酸化テトラブチルアンモニウム、ピリジン、ジメチル
アミノピリジン、トリエチルアミン、 N-メチルピペリ
ジン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン
もしくは1,5-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-
5-エンが含まれる。
【0120】本発明により開示されたこの工程は、一般
に、−30℃ないし+150℃の、好ましくは−20℃
ないし+80℃の温度範囲で実施する。
に、−30℃ないし+150℃の、好ましくは−20℃
ないし+80℃の温度範囲で実施する。
【0121】本発明により開示されたこの工程は、一般
には大気圧下で実施するが、減圧下または加圧下で(た
とえば0.5ないし200バールの範囲内で)実施する
ことも同様に可能である。
には大気圧下で実施するが、減圧下または加圧下で(た
とえば0.5ないし200バールの範囲内で)実施する
ことも同様に可能である。
【0122】本発明記載の、一般式(XX)のエナンシオ
マーとして純粋なシクロヘキサノ[1,2ーb]インドー
ルアミンは新規物質であり、下記の合成原理A、Bまた
はCにより製造することができる。
マーとして純粋なシクロヘキサノ[1,2ーb]インドー
ルアミンは新規物質であり、下記の合成原理A、Bまた
はCにより製造することができる。
【0123】合成原理 A
【0124】
【化51】
【0125】R1は上記の意味を有し、R*はエナンシ
オマーとして純粋なD-、もしくはL-アミノ酸残基、好
ましくは2s-(クロロアセタミド)-3-フェニルプロ
ピオニル基を表す合成原理 B
オマーとして純粋なD-、もしくはL-アミノ酸残基、好
ましくは2s-(クロロアセタミド)-3-フェニルプロ
ピオニル基を表す合成原理 B
【0126】
【化52】
【0127】R1は上記の意味を有する合成原理 A これによれば、段階1においては、パラセタモール(XX
I)をラネー・ニッケル上で水素化して、ビルマン(J.
H. Billman)およびビューラー(J.A. Buehler)により
米国化学雑誌(J. Am. Chem. Soc.)75、1345
(1953)に記載されたような4-アセタミドシクロ
ヘキサノール(XXII)のシス/トランス混合物とする。
段階2においては、4-アセタミドシクロヘキサノール
(XXII)に、一槽法で、酸化剤たとえばフェニルヒドラ
ジン(XIV)を用いるフィッシャーのインドール合成法
を適用し、ついで、酸加水分解により、アセチル基を除
去する。
I)をラネー・ニッケル上で水素化して、ビルマン(J.
H. Billman)およびビューラー(J.A. Buehler)により
米国化学雑誌(J. Am. Chem. Soc.)75、1345
(1953)に記載されたような4-アセタミドシクロ
ヘキサノール(XXII)のシス/トランス混合物とする。
段階2においては、4-アセタミドシクロヘキサノール
(XXII)に、一槽法で、酸化剤たとえばフェニルヒドラ
ジン(XIV)を用いるフィッシャーのインドール合成法
を適用し、ついで、酸加水分解により、アセチル基を除
去する。
【0128】この製造工程は溶媒、たとえば水、酢酸お
よび/またはプロピオン酸中で、0℃ないし+150℃
の、好ましくは0℃ないし110℃の温度で実施する。
よび/またはプロピオン酸中で、0℃ないし+150℃
の、好ましくは0℃ないし110℃の温度で実施する。
【0129】この方法で容易に得られるラセミ体の3-
アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール(XXII
I)は、段階3において、エナンシオマーとして純粋
な、適宜に活性化された形状のアミノ酸とのカップリン
グにより、対応するジアステレオマー混合物に転化し、
これは、慣用の方法、たとえば結晶化またはカラムクロ
マトグラフィーにより個々のジアステレオマーに分割す
ることができる。
アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール(XXII
I)は、段階3において、エナンシオマーとして純粋
な、適宜に活性化された形状のアミノ酸とのカップリン
グにより、対応するジアステレオマー混合物に転化し、
これは、慣用の方法、たとえば結晶化またはカラムクロ
マトグラフィーにより個々のジアステレオマーに分割す
ることができる。
【0130】好適な、エナンシオマーとして純粋なアミ
ノ酸誘導体は、アセチルフェニルフェニルアラニン、N
-第3ブトキシカルボニルフェニルアラニン、クロロア
セチルフェニルアラニン、カルボベンゾイルフェニルア
ラニン、メトキシフェニル酢酸またはアセトキシフェニ
ル酢酸、好ましくはN-クロロ-N-フェニルアラニンで
ある。
ノ酸誘導体は、アセチルフェニルフェニルアラニン、N
-第3ブトキシカルボニルフェニルアラニン、クロロア
セチルフェニルアラニン、カルボベンゾイルフェニルア
ラニン、メトキシフェニル酢酸またはアセトキシフェニ
ル酢酸、好ましくはN-クロロ-N-フェニルアラニンで
ある。
【0131】一般に用いられる活性化剤は慣用のペプチ
ドカップリング剤である。これには好ましいものとし
て、カルボジイミド、たとえばジイソプロピルカルボジ
イミド、ジシクロヘキシルカルボジイミドもしくはN-
(3^ジメチルアミノイソプロピル)-N′-エチルカル
ボジイミド塩酸塩、または、カルボニル化合物たとえば
カルボニルジイミダゾール、または1,2-オキサゾリウ
ム化合物、たとえば2-エチル-5-フェニル-1,2-オキ
サゾリウム3-スルホン酸塩、またはプロパンホスホン
酸無水物、またはクロロギ酸イソブチル、またはヘキサ
フルオロリン酸ベンゾトリアゾリルオキシ-トリス(ジ
メチルアミノ)ホスホニウム、または塩化メタンスルホ
ニルが含まれ、適宜に塩基、たとえばトリエチルアミ
ン、または N-エチルモルホリンもしくはN-メチルピペ
リジン、またはジシクロヘキシルカルボジイミドおよび
N-ヒドロキシスクシニミドの存在下に使用する。
ドカップリング剤である。これには好ましいものとし
て、カルボジイミド、たとえばジイソプロピルカルボジ
イミド、ジシクロヘキシルカルボジイミドもしくはN-
(3^ジメチルアミノイソプロピル)-N′-エチルカル
ボジイミド塩酸塩、または、カルボニル化合物たとえば
カルボニルジイミダゾール、または1,2-オキサゾリウ
ム化合物、たとえば2-エチル-5-フェニル-1,2-オキ
サゾリウム3-スルホン酸塩、またはプロパンホスホン
酸無水物、またはクロロギ酸イソブチル、またはヘキサ
フルオロリン酸ベンゾトリアゾリルオキシ-トリス(ジ
メチルアミノ)ホスホニウム、または塩化メタンスルホ
ニルが含まれ、適宜に塩基、たとえばトリエチルアミ
ン、または N-エチルモルホリンもしくはN-メチルピペ
リジン、またはジシクロヘキシルカルボジイミドおよび
N-ヒドロキシスクシニミドの存在下に使用する。
【0132】カップリングは一般には、不活性有機溶媒
中で、好ましくは塩素化炭化水素、たとえば塩化メチレ
ンもしくはクロロホルム、または炭化水素、たとえばベ
ンゼン、トルエン、キシレンもしくは石油留分中で、ま
たはエーテル類、たとえばジオキサン、テトラヒドロフ
ランもしくはジエチルエーテル中で、または酢酸エチ
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまた
はアセトン、アクリロニトリルもしくはニトロメタン中
で、−80℃ないし+50℃の、好ましくは−40℃な
いし30℃の温度で実施する。
中で、好ましくは塩素化炭化水素、たとえば塩化メチレ
ンもしくはクロロホルム、または炭化水素、たとえばベ
ンゼン、トルエン、キシレンもしくは石油留分中で、ま
たはエーテル類、たとえばジオキサン、テトラヒドロフ
ランもしくはジエチルエーテル中で、または酢酸エチ
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまた
はアセトン、アクリロニトリルもしくはニトロメタン中
で、−80℃ないし+50℃の、好ましくは−40℃な
いし30℃の温度で実施する。
【0133】ジアステレオマー混合物(XXIV)を分割し
たのち、段階4において個々のジアステレオマーを酸加
水分解にかけて、エナンシオマーとして純粋なアミン
(XX)とする。
たのち、段階4において個々のジアステレオマーを酸加
水分解にかけて、エナンシオマーとして純粋なアミン
(XX)とする。
【0134】この加水分解は一般に、無機または有機の
酸、たとえば塩酸、臭化水素、硫酸、リン酸、ギ酸、酢
酸、プロピオン酸、メタンスルホン酸もしくはフルオロ
酢酸または、これらの酸の混合物を用いて実施する。
酸、たとえば塩酸、臭化水素、硫酸、リン酸、ギ酸、酢
酸、プロピオン酸、メタンスルホン酸もしくはフルオロ
酢酸または、これらの酸の混合物を用いて実施する。
【0135】この反応に一般的に用いられる溶媒は、
水、または対応する酸もしくは使用する酸の混合物の水
溶液である。
水、または対応する酸もしくは使用する酸の混合物の水
溶液である。
【0136】この加水分解は一般に、+20℃ないし+
150℃の、好ましくは+20℃ないし+120℃温度
範囲で実施する。
150℃の、好ましくは+20℃ないし+120℃温度
範囲で実施する。
【0137】本発明により開示されたこの工程は、一般
には、大気圧下で実施するが、減圧下または加圧下で、
たとえばオートクレーブもしくは加圧管中で実施するこ
とも同様に可能である。ここでは、反応混合物中に、酸
化抑制剤としてチオグリコール酸を添加するのが有利で
ある。
には、大気圧下で実施するが、減圧下または加圧下で、
たとえばオートクレーブもしくは加圧管中で実施するこ
とも同様に可能である。ここでは、反応混合物中に、酸
化抑制剤としてチオグリコール酸を添加するのが有利で
ある。
【0138】合成原理 B この方法に従い、フィッシャーのインドール合成法で、
1,4-シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール(XX
V)をフェニルヒドラジン(XIV)と反応させて、ブリテ
ン(A. Britten)およびロックウッド(G.Lockwood)が
化学会誌(J.Chem.Soc.),パーキン・トランスアクシ
ョン(Perkin Trans.)1、1974、.1824-18
27に記載したように、ケタール(XXVI)とする。
1,4-シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール(XX
V)をフェニルヒドラジン(XIV)と反応させて、ブリテ
ン(A. Britten)およびロックウッド(G.Lockwood)が
化学会誌(J.Chem.Soc.),パーキン・トランスアクシ
ョン(Perkin Trans.)1、1974、.1824-18
27に記載したように、ケタール(XXVI)とする。
【0139】ケタール(XXVI)を段階 2 で加水分解し
てケトン(XXVII)とし、これを段階3で、s−フェネ
チルアミンを用いる還元的アミノ化によりジアステレオ
マー混合物(XXVIII)に転化する。
てケトン(XXVII)とし、これを段階3で、s−フェネ
チルアミンを用いる還元的アミノ化によりジアステレオ
マー混合物(XXVIII)に転化する。
【0140】この還元的アミノ化は一般には、還元剤、
たとえば、適宜に触媒としてのパラジウム、白金もしく
は獣炭担持パラジウムの存在下における水素、または複
合水素化物、好ましくはホウ水素化ナトリウム、ホウ水
素化カリウム、ホウ水素化リチウム、ホウ水素化亜鉛、
ホウ水素化リチウムアルミニウム、水素化アルミニウ
ム;水素化ジイソブチルアルミニウム、トリエチルヒド
リドホウ酸リチウム、シアノトリヒドリドホウ酸ナトリ
ウム、シアノトリヒドリドホウ酸テトラブチルアンモニ
ウム、ヒドリドホウ酸テトラブチルアンモニウム、水素
化リチウムアルミニウム、ビス[2-メトキシエトキ
シ]ジヒドリドアルミン酸ナトリウムもしくはヒドリド
トリス[1-メチルプロピル]ホウ酸リチウムを用い、
不活性溶媒、たとえば炭化水素、好ましくはベンゼン、
トルエン、もしくはキシレン、または塩素化炭化水素、
たとえば塩化メチレンもしくはクロロホルム、またはエ
ーテル類、たとえばジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンもしくは1,2-ジメトキシメタン、ま
たはアセトニトリル、ジメチルホルムミド、ジメチルス
ルホキシド、またはアルコール類、たとえばメタノー
ル、エタノール、プロパノールもしくはイソプロパノー
ル中で、−80℃ないし+100℃、好ましくは−80
℃ないし+50℃の温度範囲で実施する。
たとえば、適宜に触媒としてのパラジウム、白金もしく
は獣炭担持パラジウムの存在下における水素、または複
合水素化物、好ましくはホウ水素化ナトリウム、ホウ水
素化カリウム、ホウ水素化リチウム、ホウ水素化亜鉛、
ホウ水素化リチウムアルミニウム、水素化アルミニウ
ム;水素化ジイソブチルアルミニウム、トリエチルヒド
リドホウ酸リチウム、シアノトリヒドリドホウ酸ナトリ
ウム、シアノトリヒドリドホウ酸テトラブチルアンモニ
ウム、ヒドリドホウ酸テトラブチルアンモニウム、水素
化リチウムアルミニウム、ビス[2-メトキシエトキ
シ]ジヒドリドアルミン酸ナトリウムもしくはヒドリド
トリス[1-メチルプロピル]ホウ酸リチウムを用い、
不活性溶媒、たとえば炭化水素、好ましくはベンゼン、
トルエン、もしくはキシレン、または塩素化炭化水素、
たとえば塩化メチレンもしくはクロロホルム、またはエ
ーテル類、たとえばジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンもしくは1,2-ジメトキシメタン、ま
たはアセトニトリル、ジメチルホルムミド、ジメチルス
ルホキシド、またはアルコール類、たとえばメタノー
ル、エタノール、プロパノールもしくはイソプロパノー
ル中で、−80℃ないし+100℃、好ましくは−80
℃ないし+50℃の温度範囲で実施する。
【0141】ジアステレオマー混合物(XXVIII)は慣用
の方法、たとえばクロマトグラフィーまたは結晶化によ
り、好ましくは結晶化により、適宜に適当な酸付加物の
形で、個々のジアステレオマーに分割する。
の方法、たとえばクロマトグラフィーまたは結晶化によ
り、好ましくは結晶化により、適宜に適当な酸付加物の
形で、個々のジアステレオマーに分割する。
【0142】この関連で適当な酸付加物は、本発明記載
のエナンシオマーと、無機または有機の酸との付加物で
ある。これには、好ましいものとして、塩酸、硫酸、リ
ン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタ
レンジスルホン酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸、クエ
ン酸、または乳酸が含まれる。
のエナンシオマーと、無機または有機の酸との付加物で
ある。これには、好ましいものとして、塩酸、硫酸、リ
ン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタ
レンジスルホン酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸、クエ
ン酸、または乳酸が含まれる。
【0143】分割したジアステレオマー(XXVIII)のフ
ェニルエチル基の除去は、段階 4において、接触転移水
素化により行われ、エナンシオマーとして純粋なアミン
(XX)を得る。
ェニルエチル基の除去は、段階 4において、接触転移水
素化により行われ、エナンシオマーとして純粋なアミン
(XX)を得る。
【0144】段階4は一般には還元剤、たとえば、適宜
にパラジウム、獣炭担持パラジウムもしくは白金の存在
下における水素、またはギ酸アンモニウムを用いて、ア
ルコール類、たとえばメタノール、エタノール、プロパ
ノールもしくはイソプロパノール、またはジメチルホル
ムアミドもしくはジメチルスルホキシドのような不活性
溶媒中で、0℃ないし+200℃の、好ましくは+20
℃ないし+150℃の温度範囲で実施する(オーバーマ
ン(L. E.Overman)およびスガイ(S. Sugai)、有機化
学雑誌(J. Org. Chem.)50、4154-4155(1
985))。
にパラジウム、獣炭担持パラジウムもしくは白金の存在
下における水素、またはギ酸アンモニウムを用いて、ア
ルコール類、たとえばメタノール、エタノール、プロパ
ノールもしくはイソプロパノール、またはジメチルホル
ムアミドもしくはジメチルスルホキシドのような不活性
溶媒中で、0℃ないし+200℃の、好ましくは+20
℃ないし+150℃の温度範囲で実施する(オーバーマ
ン(L. E.Overman)およびスガイ(S. Sugai)、有機化
学雑誌(J. Org. Chem.)50、4154-4155(1
985))。
【0145】合成原理 C これによれば、光学活性酸と塩を形成し、この塩を適当
な溶媒で1回ないし数回結晶化することにより、化合物
(XXIII)のラセミ体分割を実施する。かくして得られ
た塩を塩基で処理することにより、エナンシオマーとし
て純粋な化合物(XXIII)が遊離する。
な溶媒で1回ないし数回結晶化することにより、化合物
(XXIII)のラセミ体分割を実施する。かくして得られ
た塩を塩基で処理することにより、エナンシオマーとし
て純粋な化合物(XXIII)が遊離する。
【0146】適当な光学活性酸は:(+)-ショウノウス
ルホン酸、(−)-ショウノウスルホン酸、(+)-ショウノ
ウ-3-カルボン酸、(−)-ショウノウ-3-カルボン酸、
(+)-ショウノウ酸、(−)-ショウノウ酸、(−)-リンゴ
酸、(+)-マンデル酸、(−)-マンデル酸、(+)-乳酸、
(−)-乳酸、(−)-2-[(フェニルアミノ)カルボニル
オキシ]-プロピオン酸、(−)-α-メトキシフェニル酢
酸、(−)-ジ-O-ベンゾイル酒石酸、(−)-ジ-O-4-ト
ルオイル酒石酸、(−)-メトキシ酢酸、リン酸水素
(−)-1,1′-ビナフチル-2,2′-ジイルである。
ルホン酸、(−)-ショウノウスルホン酸、(+)-ショウノ
ウ-3-カルボン酸、(−)-ショウノウ-3-カルボン酸、
(+)-ショウノウ酸、(−)-ショウノウ酸、(−)-リンゴ
酸、(+)-マンデル酸、(−)-マンデル酸、(+)-乳酸、
(−)-乳酸、(−)-2-[(フェニルアミノ)カルボニル
オキシ]-プロピオン酸、(−)-α-メトキシフェニル酢
酸、(−)-ジ-O-ベンゾイル酒石酸、(−)-ジ-O-4-ト
ルオイル酒石酸、(−)-メトキシ酢酸、リン酸水素
(−)-1,1′-ビナフチル-2,2′-ジイルである。
【0147】結晶化に適した溶媒は:水;アルコール
類、たとえばメタノール、エタノール、イソプロパノー
ル、n-プロパノール、n-ブタノール、第2ブタノール
もしくは第3ブタノール;エーテル類、たとえばジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンもしくは
グリコールジメチルエーテル;ケトン類、たとえばアセ
トン、メチルエチルケトンもしくはメチルイソブチルケ
トン;炭化水素、たとえばベンゼン、トルエン、キシレ
ン、ヘキサンもしくはシクロヘキサン;塩素置換炭化水
素、たとえばジクロロメタンもしくはクロロホルム;ま
たは酢酸エチル、アセトニトリル、ニトロメタン、ジメ
チルスルホキシド、ジメチルホルムアミドまたはスルホ
ランのようなものである。上記の溶媒の混合物を使用す
ることも、同様に可能である。
類、たとえばメタノール、エタノール、イソプロパノー
ル、n-プロパノール、n-ブタノール、第2ブタノール
もしくは第3ブタノール;エーテル類、たとえばジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンもしくは
グリコールジメチルエーテル;ケトン類、たとえばアセ
トン、メチルエチルケトンもしくはメチルイソブチルケ
トン;炭化水素、たとえばベンゼン、トルエン、キシレ
ン、ヘキサンもしくはシクロヘキサン;塩素置換炭化水
素、たとえばジクロロメタンもしくはクロロホルム;ま
たは酢酸エチル、アセトニトリル、ニトロメタン、ジメ
チルスルホキシド、ジメチルホルムアミドまたはスルホ
ランのようなものである。上記の溶媒の混合物を使用す
ることも、同様に可能である。
【0148】この方法に可能な塩基は、慣用の塩基性化
合物である。これには、好ましいものとして:アルカリ
金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、たとえば水
酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもし
くは水酸化バリウム;または、アルカリ金属の水素化
物、たとえば水素化ナトリウム;または、アルカリ金属
もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、たとえば炭酸ナト
リウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭
酸カルシウム;または、アルカリ金属アルコラート、た
とえばナトリウムメタノラート、ナトリウムエタノラー
ト、カリウムメタノラート、カリウムエタノラートもし
くはカリウム第3ブチラートが含まれる。
合物である。これには、好ましいものとして:アルカリ
金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、たとえば水
酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもし
くは水酸化バリウム;または、アルカリ金属の水素化
物、たとえば水素化ナトリウム;または、アルカリ金属
もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、たとえば炭酸ナト
リウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭
酸カルシウム;または、アルカリ金属アルコラート、た
とえばナトリウムメタノラート、ナトリウムエタノラー
ト、カリウムメタノラート、カリウムエタノラートもし
くはカリウム第3ブチラートが含まれる。
【0149】本件新規シクロアルカノ[1,2-b]イン
ドールスルホンアミドおよびその塩は、医薬における活
性化合物として使用し得る。本件活性化合物は、血小板
凝集(platelet aggregation)抑制作用およびトロンボ
キサンA2拮抗(antagonizing thromboxane A2)作用
を示す。これらは、血栓症、血栓塞栓症、虚血症の処置
に、また、抗喘息剤として、および抗アレルギー剤とし
て好適に使用し得る。本件新規活性化合物は、公知の手
法で、不活性の、無毒性の、薬学的に適当なビークルま
たは溶媒を用いて、慣用の配合剤、たとえば錠剤、カプ
セル、糖衣錠、丸薬、顆粒、アエロゾル、シロップ剤、
乳濁液、懸濁液および溶液に転化し得る。本件治療上に
活性な化合物はいずれの場合にも、投薬量範囲を達成す
るの十分な、約0.5ないし90重量%、好ましくは5
ないし70重量%の濃度で存在すべきである。
ドールスルホンアミドおよびその塩は、医薬における活
性化合物として使用し得る。本件活性化合物は、血小板
凝集(platelet aggregation)抑制作用およびトロンボ
キサンA2拮抗(antagonizing thromboxane A2)作用
を示す。これらは、血栓症、血栓塞栓症、虚血症の処置
に、また、抗喘息剤として、および抗アレルギー剤とし
て好適に使用し得る。本件新規活性化合物は、公知の手
法で、不活性の、無毒性の、薬学的に適当なビークルま
たは溶媒を用いて、慣用の配合剤、たとえば錠剤、カプ
セル、糖衣錠、丸薬、顆粒、アエロゾル、シロップ剤、
乳濁液、懸濁液および溶液に転化し得る。本件治療上に
活性な化合物はいずれの場合にも、投薬量範囲を達成す
るの十分な、約0.5ないし90重量%、好ましくは5
ないし70重量%の濃度で存在すべきである。
【0150】上記配合剤は、たとえば本件活性化合物を
溶媒および/またはビークルを用いて、任意に乳化剤お
よび/または分散剤を用いて増量することにより製造
し、また、たとえば希釈剤として水を用いるときには、
有機溶媒を任意に補助溶剤として用いることもできる。
溶媒および/またはビークルを用いて、任意に乳化剤お
よび/または分散剤を用いて増量することにより製造
し、また、たとえば希釈剤として水を用いるときには、
有機溶媒を任意に補助溶剤として用いることもできる。
【0151】補助剤の例として挙げ得るものは:水;無
毒性有機溶媒、たとえばパラフィン類(たとえば石油留
分)、植物油(たとえば落花生油/ゴマ油)、アルコー
ル類(たとえばエチルアルコールおよびグリセロール)
およびグリコール類(たとえばプロピレングリコールお
よびポリエチレングリコール);固体ビークル、たとえ
ば天然岩石粉(たとえばカオリン、アルミナ、タルクお
よび白亜)、合成岩石粉(たとえば高分散シリカおよび
ケイ酸塩)、ならびに、糖類(たとえばショ糖、乳糖お
よびブドウ糖)、乳化剤(たとえばポリオキシエチレン
脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪族アルコール
エーテル、アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホ
ン酸塩)、分散剤(たとえばリグニン亜硫酸塩廃液、メ
チルセルローズ、でんぷんおよびポリビニルピロリド
ン)および潤滑剤(たとえばステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、ステアリン酸、およびラウリル硫酸ナトリ
ウム)である。
毒性有機溶媒、たとえばパラフィン類(たとえば石油留
分)、植物油(たとえば落花生油/ゴマ油)、アルコー
ル類(たとえばエチルアルコールおよびグリセロール)
およびグリコール類(たとえばプロピレングリコールお
よびポリエチレングリコール);固体ビークル、たとえ
ば天然岩石粉(たとえばカオリン、アルミナ、タルクお
よび白亜)、合成岩石粉(たとえば高分散シリカおよび
ケイ酸塩)、ならびに、糖類(たとえばショ糖、乳糖お
よびブドウ糖)、乳化剤(たとえばポリオキシエチレン
脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪族アルコール
エーテル、アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホ
ン酸塩)、分散剤(たとえばリグニン亜硫酸塩廃液、メ
チルセルローズ、でんぷんおよびポリビニルピロリド
ン)および潤滑剤(たとえばステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、ステアリン酸、およびラウリル硫酸ナトリ
ウム)である。
【0152】投与は慣用の手法で、好ましくは経口的
に、または非経口的に、特に舌下的に(perlinguall
y)、または静脈内的に行う。経口投与の場合には、錠
剤は、もちろん、上記のビークル以外に添加物、たとえ
ばクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸二
カルシウムを、各種の添加物質、たとえばでんぷん、好
ましくはジャガイモでんぷん、ゼラチン等とともに含有
していてもよい。さらに、潤滑剤たとえばステアリン酸
マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルク
も、錠剤を製造する際に使用し得る。経口的使用を目的
にした水性懸濁液および/またはエリキシルの場合に
は、本件活性化合物を、上記の補助剤に加えて、各種の
風味改良剤または着色剤と混合することもできる。
に、または非経口的に、特に舌下的に(perlinguall
y)、または静脈内的に行う。経口投与の場合には、錠
剤は、もちろん、上記のビークル以外に添加物、たとえ
ばクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸二
カルシウムを、各種の添加物質、たとえばでんぷん、好
ましくはジャガイモでんぷん、ゼラチン等とともに含有
していてもよい。さらに、潤滑剤たとえばステアリン酸
マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルク
も、錠剤を製造する際に使用し得る。経口的使用を目的
にした水性懸濁液および/またはエリキシルの場合に
は、本件活性化合物を、上記の補助剤に加えて、各種の
風味改良剤または着色剤と混合することもできる。
【0153】非経口的投与の場合には、適当な液体ビー
クルを用いた本件活性化合物の溶液を使用し得る。
クルを用いた本件活性化合物の溶液を使用し得る。
【0154】一般に、静脈内投与の場合には、効果的な
成果を達成するために、体重1kgあたり約0.001な
いし1mgの、好ましくは約0.01ないし0.5mgの
投与量が有利であり、経口投与の場合には一般に、体重
1kgあたり約0.01ないし10mgの、好ましくは
0.1ないし10mgの投与量である。しかし、ときに
は、上記の量からはずれるのが有利なこともあり、特に
体重もしくは投与方法の性格に応じて、また、医薬に対
する個体の挙動に応じて、または医薬配合剤の性質なら
びに投与する時間および間隔に応じてその可能性があ
る。したがって、ある場合には上記の最少量以下で処置
して十分なこともあり、他の場合には上記の上限を超え
なければならないこともあり得る。比較的大量を投与す
る場合には、これを数回分にわけ、1日かけて投与する
ことを推奨し得る。
成果を達成するために、体重1kgあたり約0.001な
いし1mgの、好ましくは約0.01ないし0.5mgの
投与量が有利であり、経口投与の場合には一般に、体重
1kgあたり約0.01ないし10mgの、好ましくは
0.1ないし10mgの投与量である。しかし、ときに
は、上記の量からはずれるのが有利なこともあり、特に
体重もしくは投与方法の性格に応じて、また、医薬に対
する個体の挙動に応じて、または医薬配合剤の性質なら
びに投与する時間および間隔に応じてその可能性があ
る。したがって、ある場合には上記の最少量以下で処置
して十分なこともあり、他の場合には上記の上限を超え
なければならないこともあり得る。比較的大量を投与す
る場合には、これを数回分にわけ、1日かけて投与する
ことを推奨し得る。
【0155】本発明記載のシクロアルカノ[1,2-b]
インドールスルホンアミドは、ヒトの医薬にも、獣医薬
にも使用し得る。
インドールスルホンアミドは、ヒトの医薬にも、獣医薬
にも使用し得る。
【0156】
【実施例】製造実施例 実施例 1 3-(ニトロメチル)シクロペンタノン
【0157】
【化53】
【0158】2-シクロペンテノン100gを、ニトロ
メタン666mlおよび1,5-ジアザビシクロ[4.3.
0]ノナ-5-エン(DBN)5gとともに、1.1リッ
トルのイソプロパノールに溶解させ、この溶液を室温に
5時間放置する。ついで、真空中でイソプロパノールを
実質的に蒸留除去し、残留物を酢酸エチルに溶解させ、
この溶液を0.5リットルずつの希硫酸で2回洗浄す
る。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。こ
の方法で、3-(ニトロメチル)シクロペンタノン15
4g(理論量の88%)が、次の反応用に十分な純度で
得られる。
メタン666mlおよび1,5-ジアザビシクロ[4.3.
0]ノナ-5-エン(DBN)5gとともに、1.1リッ
トルのイソプロパノールに溶解させ、この溶液を室温に
5時間放置する。ついで、真空中でイソプロパノールを
実質的に蒸留除去し、残留物を酢酸エチルに溶解させ、
この溶液を0.5リットルずつの希硫酸で2回洗浄す
る。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。こ
の方法で、3-(ニトロメチル)シクロペンタノン15
4g(理論量の88%)が、次の反応用に十分な純度で
得られる。
【0159】 Rf= 0.52 CH2Cl2:CH3OH=99:1実施例 2 3-(アミノメチル)シクロペンタノール
【0160】
【化54】
【0161】3-(ニトロメチル)シクロペンタノン5
7.2g(0.4モル)を窒素下で、573mlの絶対テ
トラヒドロフランに溶解させる。この溶液に、0℃で、
水素化リチウムアルミニウムのテトラヒドロフラン中1
モル溶液800mlを滴々添加する。滴々添加が完了し
たのち、この混合物を0℃で1時間撹拌する。ついで、
冷却浴を取り除くと、この反応溶液の温度は40℃に上
昇する。温度が20℃に降下したのち、この混合物をこ
の温度で1時間撹拌する。この反応混合物を0℃に冷却
し、ついで、水酸化ナトリウムの45%強度溶液100
mlを注意しながら滴々添加する。滴々添加が完了した
のち、この反応混合物を室温で1時間撹拌し、ケイ藻土
で濾過し、このケイ藻土を1.5リットルのテトラヒド
ロフランで洗浄する。濾液を集めて、真空中で十分に蒸
発させる。この方法で、粘性油状生成物 22.5g(理
論量の49%)が得られる。
7.2g(0.4モル)を窒素下で、573mlの絶対テ
トラヒドロフランに溶解させる。この溶液に、0℃で、
水素化リチウムアルミニウムのテトラヒドロフラン中1
モル溶液800mlを滴々添加する。滴々添加が完了し
たのち、この混合物を0℃で1時間撹拌する。ついで、
冷却浴を取り除くと、この反応溶液の温度は40℃に上
昇する。温度が20℃に降下したのち、この混合物をこ
の温度で1時間撹拌する。この反応混合物を0℃に冷却
し、ついで、水酸化ナトリウムの45%強度溶液100
mlを注意しながら滴々添加する。滴々添加が完了した
のち、この反応混合物を室温で1時間撹拌し、ケイ藻土
で濾過し、このケイ藻土を1.5リットルのテトラヒド
ロフランで洗浄する。濾液を集めて、真空中で十分に蒸
発させる。この方法で、粘性油状生成物 22.5g(理
論量の49%)が得られる。
【0162】 Rf=0.01 CH2Cl2:CH3OH=9:1実施例 3 3-(ベンゼンスルホンアミドメチル)シクロペンタノ
ール
ール
【0163】
【化55】
【0164】3-(アミノメチル)シクロペンタノール
9g(0.078モル)をトリエチルアミン13.8g=
10ml(0.078モル)とともに、200mlのテ
トラヒドロフランに溶解させる。ついで、0−5℃で塩
化ベンゼンスルホニル7.9g=10.8ml(0.07
8モル)を滴々添加する。滴々添加が完了したのち、こ
の反応混合物を0℃で1時間撹拌する。ついで、この混
合物を200mlの塩化メチレンで希釈し、150ml
ずつの希硫酸で2回洗浄する。ついで、有機相を150
mlずつの2N水酸化ナトリウム溶液で2回抽出し、抽
出液を集めて濃塩酸で酸性にし、150mlずつの塩化
メチレンで2回抽出する。塩化メチレン相を集めて硫酸
ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させる。この方法
で、粘性油状異性体混合物9.1g(理論量の39%)
が生成物として得られる。
9g(0.078モル)をトリエチルアミン13.8g=
10ml(0.078モル)とともに、200mlのテ
トラヒドロフランに溶解させる。ついで、0−5℃で塩
化ベンゼンスルホニル7.9g=10.8ml(0.07
8モル)を滴々添加する。滴々添加が完了したのち、こ
の反応混合物を0℃で1時間撹拌する。ついで、この混
合物を200mlの塩化メチレンで希釈し、150ml
ずつの希硫酸で2回洗浄する。ついで、有機相を150
mlずつの2N水酸化ナトリウム溶液で2回抽出し、抽
出液を集めて濃塩酸で酸性にし、150mlずつの塩化
メチレンで2回抽出する。塩化メチレン相を集めて硫酸
ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させる。この方法
で、粘性油状異性体混合物9.1g(理論量の39%)
が生成物として得られる。
【0165】Rf=9.51 および 0.45 CH2C
l2:CH3OH=95.5実施例 4 3-(ベンゼンスルホンアミドメチル)シクロペンタノ
ン
l2:CH3OH=95.5実施例 4 3-(ベンゼンスルホンアミドメチル)シクロペンタノ
ン
【0166】
【化56】
【0167】3-(ベンゼンスルホンアミドメチル)シ
クロペンタノール7.5g(0.0294モル)を60m
lの氷酢酸に溶解させる。三酸化クロミウム2.79g
(0.0279モル)を2mlの水および8.8mlの氷
酢酸に溶解させたものを、0-5℃で滴々添加し、つい
で、この反応混合物の温度を室温に上昇させる。この反
応混合物を室温で1時間撹拌したのち、200mlのエ
ーテルで希釈し、150mlずつの水で2回洗浄する。
ついで、有機相を200mlずつの2N水酸化ナトリウ
ム溶液で2回抽出し、水酸化ナトリウム相を集めて濃塩
酸で酸性にし、200mlずつの塩化メチレンで2回抽出
する。塩化メチレン相を集めて硫酸ナトリウムで乾燥
し、真空中で蒸発させる。この方法で、粘性油状の生成
物4.4g(理論量の59%)が得られる。
クロペンタノール7.5g(0.0294モル)を60m
lの氷酢酸に溶解させる。三酸化クロミウム2.79g
(0.0279モル)を2mlの水および8.8mlの氷
酢酸に溶解させたものを、0-5℃で滴々添加し、つい
で、この反応混合物の温度を室温に上昇させる。この反
応混合物を室温で1時間撹拌したのち、200mlのエ
ーテルで希釈し、150mlずつの水で2回洗浄する。
ついで、有機相を200mlずつの2N水酸化ナトリウ
ム溶液で2回抽出し、水酸化ナトリウム相を集めて濃塩
酸で酸性にし、200mlずつの塩化メチレンで2回抽出
する。塩化メチレン相を集めて硫酸ナトリウムで乾燥
し、真空中で蒸発させる。この方法で、粘性油状の生成
物4.4g(理論量の59%)が得られる。
【0168】 Rf=0.51 CH2Cl2:CH3OH=95:5実施例 5 1-(ベンゼンスルホンアミドメチル)シクロペンタノ
[1,2-b]インドール
[1,2-b]インドール
【0169】
【化57】
【0170】3-(ベンゼンスルホンアミドメチル)シ
クロペンタノン21g(0.0826モル)をフェニル
ヒドラジン9g(0.0826モル)とともに200m
lの氷酢酸に溶解させ、この溶液を還流下で4時間加熱
する。ついで、この反応溶液を1.3リットル のエーテ
ルで希釈し、500mlの水を添加する。冷却、撹拌し
ながら、この混合物に45%強度の水酸化ナトリウム溶
液を加えてアルカリ性にし、ついで、有機相を分離す
る。水相をいま一度500mlのエーテルで抽出し、有
機相を集めて硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。こ
のようにして得られた残留物を、2kgのシリカゲル
(メルク、0.04−0.063mm)を用いるクロマト
グラフィーにかけ、トルエンと酢酸エチルとの85対1
5の比の混合物で溶離する。この方法で、蒸発後に融点
161-164℃の結晶性生成物1.9g(理論量の7
%)を与える分画が得られる。
クロペンタノン21g(0.0826モル)をフェニル
ヒドラジン9g(0.0826モル)とともに200m
lの氷酢酸に溶解させ、この溶液を還流下で4時間加熱
する。ついで、この反応溶液を1.3リットル のエーテ
ルで希釈し、500mlの水を添加する。冷却、撹拌し
ながら、この混合物に45%強度の水酸化ナトリウム溶
液を加えてアルカリ性にし、ついで、有機相を分離す
る。水相をいま一度500mlのエーテルで抽出し、有
機相を集めて硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。こ
のようにして得られた残留物を、2kgのシリカゲル
(メルク、0.04−0.063mm)を用いるクロマト
グラフィーにかけ、トルエンと酢酸エチルとの85対1
5の比の混合物で溶離する。この方法で、蒸発後に融点
161-164℃の結晶性生成物1.9g(理論量の7
%)を与える分画が得られる。
【0171】 Rf=0.92 CH2Cl2:CH3OH=95:5実施例 6 1-[N-(ベンゼンスルホニル)-N-(2-シアノエチ
ル)アミノメチル]-4-(2-シアノエチル)シクロペ
ンタノ[1,2-b]インドール
ル)アミノメチル]-4-(2-シアノエチル)シクロペ
ンタノ[1,2-b]インドール
【0172】
【化58】
【0173】1-(ベンゼンスルホンアミドメチル)シ
クロペンタノ[1,2-b]インドール1.9g(0.00
58モル)を、アクリロニトリル1.83g=2.3ml
(0.0346モル)と水酸化ベンジルトリメチルアン
モニウムの40%強度メタノール溶液0.24g(0.0
0058モル)とを60mlのジオキサンに入れたもの
とともに、60-70℃で2時間撹拌する。ついで、こ
の反応混合物を真空中で蒸発させ、残留物を塩化メチレ
ン中にとり、この溶液を希硫酸で2回抽出する。有機相
を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、蒸発させる。この方法で、2.4g(理論
量の95%)の生成物が固体泡状物として得られる。
クロペンタノ[1,2-b]インドール1.9g(0.00
58モル)を、アクリロニトリル1.83g=2.3ml
(0.0346モル)と水酸化ベンジルトリメチルアン
モニウムの40%強度メタノール溶液0.24g(0.0
0058モル)とを60mlのジオキサンに入れたもの
とともに、60-70℃で2時間撹拌する。ついで、こ
の反応混合物を真空中で蒸発させ、残留物を塩化メチレ
ン中にとり、この溶液を希硫酸で2回抽出する。有機相
を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、蒸発させる。この方法で、2.4g(理論
量の95%)の生成物が固体泡状物として得られる。
【0174】 Rf=0.45 CH2Cl2:CH3OH=99:1実施例 7 1-(ベンゼンスルホンアミドメチル)-4-(2-カルボ
キシエチル)シクロペンタノ[1,2-b]インドール
キシエチル)シクロペンタノ[1,2-b]インドール
【0175】
【化59】
【0176】1-[N-(ベンゼンスルホニル)-N-(2
-シアノエチル)アミノメチル]-4-(2-シアノエチ
ル)シクロペンタノ[1,2-b]インドール2.4g
(0.0055モル)を35mlのイソプロパノールに
溶解させ、水酸化カリウムの10%強度溶液55mlを
添加する。この反応混合物を70℃で4時間撹拌し、つ
いで、100mlの水で希釈し、100mlの塩化メチ
レンで抽出する。水相を希硫酸で酸性にし、100ml
ずつの塩化メチレンで3回抽出する。有機相を集めて硫
酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。油状の残留物
(1.9g)をメタノールに溶解させ、ナトリウムメチ
ラート0.26gを添加する。この溶液を蒸発させる
と、2.0g(理論量の69.2%)の生成物が微結晶性
ナトリウム塩として得られる。
-シアノエチル)アミノメチル]-4-(2-シアノエチ
ル)シクロペンタノ[1,2-b]インドール2.4g
(0.0055モル)を35mlのイソプロパノールに
溶解させ、水酸化カリウムの10%強度溶液55mlを
添加する。この反応混合物を70℃で4時間撹拌し、つ
いで、100mlの水で希釈し、100mlの塩化メチ
レンで抽出する。水相を希硫酸で酸性にし、100ml
ずつの塩化メチレンで3回抽出する。有機相を集めて硫
酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。油状の残留物
(1.9g)をメタノールに溶解させ、ナトリウムメチ
ラート0.26gを添加する。この溶液を蒸発させる
と、2.0g(理論量の69.2%)の生成物が微結晶性
ナトリウム塩として得られる。
【0177】 Rf=0.37 CH2Cl2:CH3OH=95:5実施例 8 3-(4-フルオロフェニルスルホンアミドメチル)シク
ロペンタノール
ロペンタノール
【0178】
【化60】
【0179】実施例3の手順と同様にして、3-(アミ
ノメチル)シクロペンタノール19.8g(0.172モ
ル)を、28.3g(0.172モル)の4-フルオロフ
ェニルスルホンアミドと反応させる。この結果、粘性油
状の異性体混合物17.3g(理論量の36%)が生成
物として得られる。
ノメチル)シクロペンタノール19.8g(0.172モ
ル)を、28.3g(0.172モル)の4-フルオロフ
ェニルスルホンアミドと反応させる。この結果、粘性油
状の異性体混合物17.3g(理論量の36%)が生成
物として得られる。
【0180】Rf=0.53 および 0.46 CH2Cl
2:CH3OH=95:5実施例 9 3-(4-フルオロフェニルスルホンアミドメチル)シク
ロペンタノン
2:CH3OH=95:5実施例 9 3-(4-フルオロフェニルスルホンアミドメチル)シク
ロペンタノン
【0181】
【化61】
【0182】実施例4の手順と同様にして、3-(4-フ
ルオロフェニルスルホンアミドメチル)シクロペンタノ
ール17.3g(0.0638モル)を酸化した。この結
果、粘性油状の生成物14.3g(理論量の83%)が
得られる。
ルオロフェニルスルホンアミドメチル)シクロペンタノ
ール17.3g(0.0638モル)を酸化した。この結
果、粘性油状の生成物14.3g(理論量の83%)が
得られる。
【0183】 Rf=0.76 CH2Cl2:CH3OH=9:1実施例 10 1-(4-フルオロフェニルスルホンアミドメチル)シク
ロペンタノ[1,2-b]インドール
ロペンタノ[1,2-b]インドール
【0184】
【化62】
【0185】3-(4-フルオロフェニルスルホンアミド
メチル)シクロペンタノン14.3g(0.0527モ
ル)を、実施例5と同様にして、フェニルヒドラジンと
反応させる。この方法で、シリカゲルのクロマトグラフ
ィーにかけたのちに、微結晶性の生成物0.67g(理
論量の3.7%)が得られる。
メチル)シクロペンタノン14.3g(0.0527モ
ル)を、実施例5と同様にして、フェニルヒドラジンと
反応させる。この方法で、シリカゲルのクロマトグラフ
ィーにかけたのちに、微結晶性の生成物0.67g(理
論量の3.7%)が得られる。
【0186】 Rf=0.47 CH2Cl2:CH3OH=99:1実施例 11 4-(2-シアノエチル)-1-[N-(4-フルオロフェニ
ルスルホニル)-N-(2-シアノエチル)アミノメチ
ル]シクロペンタノ[1,2-b]インドール
ルスルホニル)-N-(2-シアノエチル)アミノメチ
ル]シクロペンタノ[1,2-b]インドール
【0187】
【化63】
【0188】1-(4-フルオロフェニルスルホンアミド
メチル)シクロペンタノ[1,2-b]インドール0.6
7g(0.00195モル)を実施例6と同様にして反
応させる。この方法により、生成物0.83g(理論量の
95%)が固体の泡状物として得られる。
メチル)シクロペンタノ[1,2-b]インドール0.6
7g(0.00195モル)を実施例6と同様にして反
応させる。この方法により、生成物0.83g(理論量の
95%)が固体の泡状物として得られる。
【0189】 Rf=0.39 トルエン:酢酸エチル=8:2実施例 12 4-(2-カルボキシエチル)-1-(4-フルオロフェニ
ルスルホンアミドメチル)シクロペンタノ[1,2-b]
インドール
ルスルホンアミドメチル)シクロペンタノ[1,2-b]
インドール
【0190】
【化64】
【0191】4-(2-シアノエチル)-1-[N−(4-
フルオロフェニルスルホニル)-N-(2-シアノエチ
ル)アミノメチル]シクロペンタノ[1,2-b]インド
ール0.83g(0.00184モル)を実施例7と同
様にして加水分解する。この方法で、結晶性生成物0.
67g(理論量の87%)が融点150 - 160℃の
ナトリウム塩として得られる。
フルオロフェニルスルホニル)-N-(2-シアノエチ
ル)アミノメチル]シクロペンタノ[1,2-b]インド
ール0.83g(0.00184モル)を実施例7と同
様にして加水分解する。この方法で、結晶性生成物0.
67g(理論量の87%)が融点150 - 160℃の
ナトリウム塩として得られる。
【0192】 Rf=0.59 CH2Cl2:CH3OH=9:1実施例 13 3-(4-クロロフェニルスルホンアミドメチル)シクロ
ペンタノール
ペンタノール
【0193】
【化65】
【0194】3-(アミノメチル)シクロペンタノール
16.8g(0.146モル)を、実施例3と同様にし
て、塩化4-クロロフェニルスルホニルと反応させる。
この方法で、粘性油状生成物16.6g(理論量の39
%)が,異性体混合物として得られる。
16.8g(0.146モル)を、実施例3と同様にし
て、塩化4-クロロフェニルスルホニルと反応させる。
この方法で、粘性油状生成物16.6g(理論量の39
%)が,異性体混合物として得られる。
【0195】Rf=0.46 および 0.44 CH2Cl
2:CH3OH=95:5実施例 14 3-(4-クロロフェニルスルホンアミドメチル)シクロ
ペンタノン
2:CH3OH=95:5実施例 14 3-(4-クロロフェニルスルホンアミドメチル)シクロ
ペンタノン
【0196】
【化66】
【0197】3-(4-クロロフェニルスルホンアミドメ
チル)シクロペンタノール16.6g(0.0573モ
ル)を、実施例4と同様にして酸化する。この方法で、
粘性油状生成物13.8g(理論量の83.7%)が、得
られる。
チル)シクロペンタノール16.6g(0.0573モ
ル)を、実施例4と同様にして酸化する。この方法で、
粘性油状生成物13.8g(理論量の83.7%)が、得
られる。
【0198】 Rf=0.7 CH2Cl2:CH3OH=95:5実施例 15 1-(4-クロロフェニルスルホンアミドメチル)シクロ
ペンタノ[1,2-b]インドール
ペンタノ[1,2-b]インドール
【0199】
【化67】
【0200】3-(4-クロロフェニルスルホンアミドメ
チル)シクロペンタノン13.8g(0.048モル)
を、実施例5と同様にして、フェニルヒドラジンと反応
させる。この方法で、シリカゲルを用いるクロマトグラ
フィーののちに、生成物1.65g(理論量の9.5%)
が固体泡状物として得られる。
チル)シクロペンタノン13.8g(0.048モル)
を、実施例5と同様にして、フェニルヒドラジンと反応
させる。この方法で、シリカゲルを用いるクロマトグラ
フィーののちに、生成物1.65g(理論量の9.5%)
が固体泡状物として得られる。
【0201】 Rf=0.46 CH2Cl2:CH3OH=99:1実施例 16 1-[N-(2-クロロフェニルスルホニル)-N-(2-シ
アノエチル)アミノメチル]-4-(2-シアノエチル)
シクロペンタノ[1,2-b]インドール
アノエチル)アミノメチル]-4-(2-シアノエチル)
シクロペンタノ[1,2-b]インドール
【0202】
【化68】
【0203】1-(4-クロロフェニルスルホンアミドメ
チル)シクロペンタノ[1,2-b]インドール1.65
g(0.0046モル)を実施例6と同様にして反応さ
せる。この方法で、1.8g(理論量の84%)の生成
物が、固体の泡状物として得られる。
チル)シクロペンタノ[1,2-b]インドール1.65
g(0.0046モル)を実施例6と同様にして反応さ
せる。この方法で、1.8g(理論量の84%)の生成
物が、固体の泡状物として得られる。
【0204】 Rf=0.38 トルエン:酢酸エチル=8:2実施例 17 4-(2-カルボキシエチル)-1-(4-クロロフェニル
スルホンアミドメチル)シクロペンタノ[1,2-b]イ
ンドール
スルホンアミドメチル)シクロペンタノ[1,2-b]イ
ンドール
【0205】
【化69】
【0206】1-[N-(4-クロロフェニルスルホニ
ル)-N-(2-シアノエチル)アミドメチル]-4-(2-
シアノエチル)シクロペンタノ[1,2-b]インドール
1.9g(0.0038モル)を、実施例7と同様にして
加水分解する。この方法で、1.33g(理論量の81.
3%)の生成物が、融点160℃の結晶性ナトリウム塩
として得られる。
ル)-N-(2-シアノエチル)アミドメチル]-4-(2-
シアノエチル)シクロペンタノ[1,2-b]インドール
1.9g(0.0038モル)を、実施例7と同様にして
加水分解する。この方法で、1.33g(理論量の81.
3%)の生成物が、融点160℃の結晶性ナトリウム塩
として得られる。
【0207】 Rf=0.55 CH2Cl2:CH3OH=9:1実施例 18 4-(ベンゼンスルホンアミド)シクロヘキサノール
【0208】
【化70】
【0209】4-アミノシクロヘキサノール69g(0.
6モル)を塩化ベンゼンスルホニル107g(0.6モ
ル)と、実施例3と同様にして反応させる。この方法
で、融点106-108℃の結晶性生成物72.8g(理
論量の47%)が得られる。Rf=0.38 CH2C
l2:CH3OH=95:5実施例 19 4-(ベンゼンスルホンアミド)シクロヘキサノン
6モル)を塩化ベンゼンスルホニル107g(0.6モ
ル)と、実施例3と同様にして反応させる。この方法
で、融点106-108℃の結晶性生成物72.8g(理
論量の47%)が得られる。Rf=0.38 CH2C
l2:CH3OH=95:5実施例 19 4-(ベンゼンスルホンアミド)シクロヘキサノン
【0210】
【化71】
【0211】4-(ベンゼンスルホンアミド)シクロヘ
キサノール72.8g(0.285モル)を実施例4と同
様にして酸化する。石油エーテルで結晶化すると、融点
80-82℃の生成物57.5g(理論量の80%)が得
られる。
キサノール72.8g(0.285モル)を実施例4と同
様にして酸化する。石油エーテルで結晶化すると、融点
80-82℃の生成物57.5g(理論量の80%)が得
られる。
【0212】 Rf=0.66 CH2Cl2:CH3OH=95:5実施例 20 3-(ベンゼンスルホンアミド)-1,2,3,4-テトラヒ
ドロカルバゾール
ドロカルバゾール
【0213】
【化72】
【0214】4-(ベンゼンスルホンアミド)シクロヘ
キサノン57.5g(0.227モル)を、実施例5と同
様にして、フェニルヒドラジンと反応させる。この方法
で、イソプロパノールで結晶化させた融点155℃の生
成物41.5g(理論量の56%)が得られる。
キサノン57.5g(0.227モル)を、実施例5と同
様にして、フェニルヒドラジンと反応させる。この方法
で、イソプロパノールで結晶化させた融点155℃の生
成物41.5g(理論量の56%)が得られる。
【0215】 Rf=0.82 CH2Cl2: CH3OH=95:5実施例 21 3-[N-(ベンゼンスルホニル)-N-(2-シアノエチ
ル)アミノ]-9-(2-シアノエチル)-1,2,3,4-テ
トラヒドロカルバゾール
ル)アミノ]-9-(2-シアノエチル)-1,2,3,4-テ
トラヒドロカルバゾール
【0216】
【化73】
【0217】3-(ベンゼンスルホンアミド)-1,2,
3,4-テトラヒドロカルバゾール10g(0.0306
モル)を実施例6と同様にして反応させる。この方法
で、エーテルで結晶化させた融点180-190℃の生
成物10g(理論量の75%)が得られる。
3,4-テトラヒドロカルバゾール10g(0.0306
モル)を実施例6と同様にして反応させる。この方法
で、エーテルで結晶化させた融点180-190℃の生
成物10g(理論量の75%)が得られる。
【0218】 Rf=0.29 トルエン:酢酸エチル=8:2実施例 22 3-(ベンゼンスルホンアミド)-9-(2-カルボキシエ
チル)-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール
チル)-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール
【0219】
【化74】
【0220】3-[N-(ベンゼンスルホニル)-N-(2
-シアノエチル)アミノ]-9-(2-シアノエチル)-1,
2,3,4-テトラヒドロカルバゾール10g(0.026
3モル)を、実施例7と同様にして加水分解する。この
方法で、融点160-165℃の結晶性生成物7.57g
(理論量の68%)が、ナトリウム塩として得られる。
-シアノエチル)アミノ]-9-(2-シアノエチル)-1,
2,3,4-テトラヒドロカルバゾール10g(0.026
3モル)を、実施例7と同様にして加水分解する。この
方法で、融点160-165℃の結晶性生成物7.57g
(理論量の68%)が、ナトリウム塩として得られる。
【0221】 Rf=0.44 CH2Cl2:CH3OH=95:5 実施例18と同様にして、表1に列記した下記の化合物
を製造した。
を製造した。
【0222】
【化75】
【0223】
【表1】 表 1 実施例 X 収率 Rf No. 23 Cl 80% 0.37 CH2Cl2:CH3OH=95:52 8 F 75% 0.4 CH2Cl2:CH3OH=95:5 33 CH3 48.7% 0.5 CH2Cl2:CH3OH=95:5 実施例19と同様にして、表2に列記した下記の化合物
を製造した。
を製造した。
【0224】
【化76】
【0225】
【表2】 表 2 実施 X 収率 Rf 融点 例No. 24 Cl 86% 0.77 CH2Cl2:CH3OH=9:1 103-4℃ 石油エーテルから 29 F 94% 0.7 CH2Cl2:CH3OH=9:1 104-8℃ 石油エーテルから 34 CH3 90.7% 0.57 CH2Cl2:CH3OH=95:5 実施例20と同様にして、表3に列記した下記の化合物
を製造した。
を製造した。
【0226】
【化77】
【0227】
【表3】 表 3 実施 X 収率 Rf 融点 例No. 25 Cl 75.4% 0.52 トルエン:酢酸エチル 8:2 163℃ エーテルから 30 F 73% 0.39 CH2Cl2:CH3OH=99:1 146-9℃ エーテルから 35 CH3 55% 0.42 CH2Cl2:CH3OH=8:2 136-8℃ イソプロパノールから 実施例21と同様にして、表4に列記した下記の化合物
を製造した。
を製造した。
【0228】
【化78】
【0229】
【表4】 表 4 実施 X 収率 Rf 融点 例No. 26 Cl 47% 0.35 トルエン:酢酸エチル 8:2 204-6℃ エーテル/イソプロパノールから 31 F 53% 0.29 トルエン:酢酸エチル 8:2 206-8℃ エーテル/イソプロパノールから 36 CH3 85% 0.37 トルエン:酢酸エチル 8:2 180-90℃ エーテルから 実施例 22 と同様にして、表5に列記した下記の化
合物を製造した。
合物を製造した。
【0230】
【化79】
【0231】
【表5】 表 5 実施 X 収率 Rf 融点 例No. 27 Cl 89.5% 0.61 CH2Cl2:CH3OH=9:1 150℃ Na 塩 32 F 98.5% 0.57 CH2Cl2:CH3OH=9:1 160-70℃ Na 塩 37 CH3 95% 0.53 CH2Cl2:CH3OH=9:1 150-60℃ Na 塩実施例 38 および 39 3-r-(4-フルオロフェニルスルホンアミド)-9-
(2-カルボキシエチル)-1,2,3,4,4a-t,9a-
t-ヘキサヒドロカルバゾール(異性体A)および3-r
-(4-フルオロフェニルスルホンアミド)-9-(2ーカ
ルボキシエチル)-1,2,3,4,4a-c,9a-c−ヘキ
サヒドロカルバゾール(異性体B)
(2-カルボキシエチル)-1,2,3,4,4a-t,9a-
t-ヘキサヒドロカルバゾール(異性体A)および3-r
-(4-フルオロフェニルスルホンアミド)-9-(2ーカ
ルボキシエチル)-1,2,3,4,4a-c,9a-c−ヘキ
サヒドロカルバゾール(異性体B)
【0232】
【化80】
【0233】3-(4-フルオロフェニルスルホンアミ
ド)-9-(2-カルボキシエチル)-1,2,3,4-テトラ
ヒドロカルバゾールのナトリウム塩5g(0.0114
モル)を50mlのトリフルオロ酢酸に溶解させ、0℃
で、シアノホウ水素化ナトリウム5.01g(0.08モ
ル)を少量ずつ添加する。この反応混合物を室温に達せ
しめ、水で希釈し、200mlの酢酸エチルで抽出す
る。酢酸エチル相を100mlずつの2N水酸化ナトリ
ウム溶液で2回抽出し、水酸化ナトリウム相を集めてp
H5に調節し、150mlずつの塩化メチレンで3回抽
出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で十分に蒸発さ
せる。残留物をシリカゲル(メルク、0.040-0.0
63mm)500gのクロマトグラフィーにかけ、塩化
メチレンと氷酢酸との100対1混合物で溶離する。こ
の方法で2個の分画が得られ、蒸発後に、それぞれ異性
体 (A) 2.87g(理論量の60.2%)と異性体
(B)0.7g(理論量の14.9%)とが固体泡状物と
して得られる。
ド)-9-(2-カルボキシエチル)-1,2,3,4-テトラ
ヒドロカルバゾールのナトリウム塩5g(0.0114
モル)を50mlのトリフルオロ酢酸に溶解させ、0℃
で、シアノホウ水素化ナトリウム5.01g(0.08モ
ル)を少量ずつ添加する。この反応混合物を室温に達せ
しめ、水で希釈し、200mlの酢酸エチルで抽出す
る。酢酸エチル相を100mlずつの2N水酸化ナトリ
ウム溶液で2回抽出し、水酸化ナトリウム相を集めてp
H5に調節し、150mlずつの塩化メチレンで3回抽
出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で十分に蒸発さ
せる。残留物をシリカゲル(メルク、0.040-0.0
63mm)500gのクロマトグラフィーにかけ、塩化
メチレンと氷酢酸との100対1混合物で溶離する。こ
の方法で2個の分画が得られ、蒸発後に、それぞれ異性
体 (A) 2.87g(理論量の60.2%)と異性体
(B)0.7g(理論量の14.9%)とが固体泡状物と
して得られる。
【0234】異性体(A)の Rf:0.24 CH2Cl2:CH3COOH=100:2 異性体(B)の Rf:0.14実施例 40 および 41 3-r-(ベンゼンスルホンアミド)-9-(2-カルボキ
シエチル)-1,2,3,4,4a-t,9a-t-ヘキサヒド
ロカルバゾール(異性体A)および3-r-(ベンゼンス
ルホンアミド)-9-(2-カルボキシエチル)-1,2,
3,4,4a-c,9a-c-ヘキサヒドロカルバゾール(異
性体B)
シエチル)-1,2,3,4,4a-t,9a-t-ヘキサヒド
ロカルバゾール(異性体A)および3-r-(ベンゼンス
ルホンアミド)-9-(2-カルボキシエチル)-1,2,
3,4,4a-c,9a-c-ヘキサヒドロカルバゾール(異
性体B)
【0235】
【化81】
【0236】3-(ベンゼンスルホンアミド)-9-(2
ーカルボキシエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロカル
バゾールのナトリウム塩1.18g(0.0028モル)
を実施例38と同様にして還元する。クロマトグラフィ
ーにより2個の分画が得られ、これを蒸発させると異性
体A0.45g(理論量の40%)と異性体B 0.2g
(理論量の18%)とが固体泡状物として得られる。
ーカルボキシエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロカル
バゾールのナトリウム塩1.18g(0.0028モル)
を実施例38と同様にして還元する。クロマトグラフィ
ーにより2個の分画が得られ、これを蒸発させると異性
体A0.45g(理論量の40%)と異性体B 0.2g
(理論量の18%)とが固体泡状物として得られる。
【0237】異性体(A)の Rf:0.4 CH2Cl2:CH3COOH=100:4 異性体(B)の Rf:0.22実施例 42 および 43 3-r-(4-メチルフェニルスルホンアミド)-9-(2-
カルボキシエチル)-1,2,3,4,4a-t,9a-t-ヘ
キサヒドロカルバゾール(異性体A)
カルボキシエチル)-1,2,3,4,4a-t,9a-t-ヘ
キサヒドロカルバゾール(異性体A)
【0238】
【化82】
【0239】および3-r-(4-メチルフェニルスルホ
ンアミド)-9-(2ーカルボキシエチル)-1,2,3,
4,4a-c,9a-c-ヘキサヒドロカルバゾール(異性
体B)
ンアミド)-9-(2ーカルボキシエチル)-1,2,3,
4,4a-c,9a-c-ヘキサヒドロカルバゾール(異性
体B)
【0240】
【化83】
【0241】3-(4-メチルフェニルスルホンアミド)
-9-(2-カルボキシエチル)-1,2,3,4-テトラヒド
ロカルバゾールのナトリウム塩18.6gを、実施例3
8と同様にして還元する。クロマトグラフィーにより2
個の分画が得られ、これを蒸発させると、融点156-
62℃の異性体A 3.65g(理論量の20%)が結晶
性残留物として得られ、また、異性体B 1.11g(理
論量の6%)が固体の泡状物として得られる。
-9-(2-カルボキシエチル)-1,2,3,4-テトラヒド
ロカルバゾールのナトリウム塩18.6gを、実施例3
8と同様にして還元する。クロマトグラフィーにより2
個の分画が得られ、これを蒸発させると、融点156-
62℃の異性体A 3.65g(理論量の20%)が結晶
性残留物として得られ、また、異性体B 1.11g(理
論量の6%)が固体の泡状物として得られる。
【0242】異性体Aの Rf:0.39 異性体Bの Rf:0.20 CH2Cl2:CH3COOH=100:2実施例 44 3-(4-クロロフェニルスルホンアミド)-6-フルオロ
-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール
-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール
【0243】
【化84】
【0244】4-(4-クロロフェニルスルホンアミド)
シクロヘキサノン26.5gを、実施例5と同様にし
て、4-フルオロフェニルヒドラジンと反応させる。こ
の結果、35.4g(理論量の100%)の生成物が、
固体の泡状物として得られる。
シクロヘキサノン26.5gを、実施例5と同様にし
て、4-フルオロフェニルヒドラジンと反応させる。こ
の結果、35.4g(理論量の100%)の生成物が、
固体の泡状物として得られる。
【0245】 Rf=0.53 トルエン:酢酸エチル=8:2実施例 45 3-[N-(4-クロロフェニルスルホニル)-N-(2-シ
アノエチル)アミノ]-9-(2-シアノエチル)-6-フ
ルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール
アノエチル)アミノ]-9-(2-シアノエチル)-6-フ
ルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール
【0246】
【化85】
【0247】4-(4-クロロフェニルスルホンアミド)
-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール
3.4gを実施例6と同様にして反応させる。この方法
で、27.6g(理論量の61%)の生成物が固体の泡
状物として得られる。
-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール
3.4gを実施例6と同様にして反応させる。この方法
で、27.6g(理論量の61%)の生成物が固体の泡
状物として得られる。
【0248】 Rf=0.25 トルエン:酢酸エチル=8:2実施例 46 3-(4-クロロフェニルスルホンアミド)-9-(2-カ
ルボキシエチル)-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒ
ドロカルバゾール
ルボキシエチル)-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒ
ドロカルバゾール
【0249】
【化86】
【0250】3-[N-(4-クロロフェニルスルホニ
ル)-N-(2-シアノエチル)アミノ]-9-(2-シアノ
エチル)-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロカル
バゾール27.6gを実施例7と同様にして加水分解す
る。この方法で、融点118-130℃の結晶性生成物
25.6g(理論量の100%)が得られる。
ル)-N-(2-シアノエチル)アミノ]-9-(2-シアノ
エチル)-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロカル
バゾール27.6gを実施例7と同様にして加水分解す
る。この方法で、融点118-130℃の結晶性生成物
25.6g(理論量の100%)が得られる。
【0251】 Rf=0.52 CH2Cl2:CH3OH=9:1実施例 47 3-(ニトロメチル)シクロヘキサノン
【0252】
【化87】
【0253】シクロヘキサノン21.9gを、ニトロメ
タン175mlおよび5-ジアザビシクロ-[4.3.0]
-ノナ-5-エン(DBN)2.1gとともに250mlの
イソプロパノールに入れ、室温で2日間放置する。実施
例1の手順と同様にして後処理すると、次の反応に使用
するのに十分な純度の3-(ニトロメチル)シクロヘキ
サノン37.2g(理論量の100%)が得られる。
タン175mlおよび5-ジアザビシクロ-[4.3.0]
-ノナ-5-エン(DBN)2.1gとともに250mlの
イソプロパノールに入れ、室温で2日間放置する。実施
例1の手順と同様にして後処理すると、次の反応に使用
するのに十分な純度の3-(ニトロメチル)シクロヘキ
サノン37.2g(理論量の100%)が得られる。
【0254】 Rf=0.62 CH2Cl2:CH3OH=99:1実施例 48 3-(アミノメチル)シクロヘキサノール
【0255】
【化88】
【0256】3-(ニトロメチル)シクロヘキサノン3
7.2gを、実施例2と同様にして、水素化リチウムア
ルミニウムで還元する。この方法で,粘性油状の3-
(アミノメチル)シクロヘキサノール7.5g(24.5
%)が得られる。
7.2gを、実施例2と同様にして、水素化リチウムア
ルミニウムで還元する。この方法で,粘性油状の3-
(アミノメチル)シクロヘキサノール7.5g(24.5
%)が得られる。
【0257】 Rf=0.04 CH2Cl2:CH3OH=9:1実施例 49 3-(4-フルオロフェニルスルホンアミドメチル)シク
ロヘキサノール
ロヘキサノール
【0258】
【化89】
【0259】実施例3の手順と同様にして、3-(アミ
ノメチル)シクロヘキサノール7.5gを11.3gの4
-フルオロフェニルスルホンアミドと反応させる。この
結果、生成物として、11.05g(理論量の66%)
の粘性油状の異性体混合物が得られる。
ノメチル)シクロヘキサノール7.5gを11.3gの4
-フルオロフェニルスルホンアミドと反応させる。この
結果、生成物として、11.05g(理論量の66%)
の粘性油状の異性体混合物が得られる。
【0260】Rf=0.41および0.38 CH2C
l2:CH3OH=95:5実施例 50 3-(4-フルオロフェニルスルホンアミドメチル)シク
ロヘキサノン
l2:CH3OH=95:5実施例 50 3-(4-フルオロフェニルスルホンアミドメチル)シク
ロヘキサノン
【0261】
【化90】
【0262】実施例4の手順と同様にして、3-(4-フ
ルオロフェニルスルホンアミドメチル)シクロヘキサノ
ール11gを三酸化クロミウムにより酸化する。この結
果、9.3g(理論量の86%)の生成物が、固体の泡
状物として得られる。
ルオロフェニルスルホンアミドメチル)シクロヘキサノ
ール11gを三酸化クロミウムにより酸化する。この結
果、9.3g(理論量の86%)の生成物が、固体の泡
状物として得られる。
【0263】 Rf=0.86 CH2Cl2:CH3OH=9:1実施例 51 4-(4-フルオロフェニルスルホンアミドメチル)-1,
2,3,4-テトラヒドロカルバゾール
2,3,4-テトラヒドロカルバゾール
【0264】
【化91】
【0265】実施例5の手順と同様にして、3-(4-フ
ルオロフェニルスルホンアミドメチル)シクロヘキサノ
ン9gをフェニルヒドラジンと反応させる。この結果、
9gの粗生成物が得られる。これを、1kgのシリカゲ
ル(メルク、0.04-0.063mm)を用いるクロマ
トグラフにかけ、8対2の比のトルエンと酢酸エチルと
の混合物で溶離する。この結果、一つの分画を蒸発させ
ると、0.8g(理論量の7.2%)の生成物が固体の泡
状物として得られる。
ルオロフェニルスルホンアミドメチル)シクロヘキサノ
ン9gをフェニルヒドラジンと反応させる。この結果、
9gの粗生成物が得られる。これを、1kgのシリカゲ
ル(メルク、0.04-0.063mm)を用いるクロマ
トグラフにかけ、8対2の比のトルエンと酢酸エチルと
の混合物で溶離する。この結果、一つの分画を蒸発させ
ると、0.8g(理論量の7.2%)の生成物が固体の泡
状物として得られる。
【0266】 Rf=0.44 トルエン:酢酸エチル=8:2実施例 52 9-(2-シアノエチル)-4-[N-(4-フルオロフェニ
ルスルホニル)-N-(2-シアノエチル)アミノメチ
ル]-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール
ルスルホニル)-N-(2-シアノエチル)アミノメチ
ル]-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール
【0267】
【化92】
【0268】実施例6の手順と同様にして、4-(4-フ
ルオロフェニルスルホンアミドメチル)-1,2,3,4-
テトラヒドロカルバゾール0.8gをアクリロニトリル
と反応させる。この結果、0.91g(理論量の88
%)の生成物が油状物として得られる。
ルオロフェニルスルホンアミドメチル)-1,2,3,4-
テトラヒドロカルバゾール0.8gをアクリロニトリル
と反応させる。この結果、0.91g(理論量の88
%)の生成物が油状物として得られる。
【0269】 Rf=0.37 トルエン:酢酸エチル=8:2実施例 53 9-(2-カルボキシエチル)-4-(4-フルオロフェニ
ルスルホンアミドメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ
カルバゾール
ルスルホンアミドメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ
カルバゾール
【0270】
【化93】
【0271】9-(2-シアノエチル)-4-[N-(4-フ
ルオロフェニルスルホニル)-N-(2-シアノエチル)
アミノメチル]-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾー
ル0.91gを実施例7と同様にして加水分解する。こ
の方法で、結晶性生成物0.77g(理論量の89%)
がナトリウム塩として得られる。
ルオロフェニルスルホニル)-N-(2-シアノエチル)
アミノメチル]-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾー
ル0.91gを実施例7と同様にして加水分解する。こ
の方法で、結晶性生成物0.77g(理論量の89%)
がナトリウム塩として得られる。
【0272】融点: 160 C Rf=0.57 CH2Cl2:CH3OH=9:1実施例 54 4-N-アセタミドシクロヘキサノール
【0273】
【化94】
【0274】パラセタモール300gを、750mlの
エタノール中で、ラネーニッケル30gを用いて180
℃、100バールで水素添加する。水素の吸収が完了し
たところで触媒を濾過により除去し、30gのラネーニ
ッケルを添加して180℃、過剰圧100バールで水素
添加を繰り返す。ついで、濾過により触媒を除去し、濾
液を真空中で蒸発させ、まだ湿っている残留物に200
mlのアセトンを添加し、撹拌する。結晶を吸引濾別し
たのち、母液をさらに濃縮し、析出した結晶を再度吸引
濾別し、母液を再度濃縮する。3度目のバッチまでで、
全量342.4g(理論量の80.8%)の生成物が得ら
れる。
エタノール中で、ラネーニッケル30gを用いて180
℃、100バールで水素添加する。水素の吸収が完了し
たところで触媒を濾過により除去し、30gのラネーニ
ッケルを添加して180℃、過剰圧100バールで水素
添加を繰り返す。ついで、濾過により触媒を除去し、濾
液を真空中で蒸発させ、まだ湿っている残留物に200
mlのアセトンを添加し、撹拌する。結晶を吸引濾別し
たのち、母液をさらに濃縮し、析出した結晶を再度吸引
濾別し、母液を再度濃縮する。3度目のバッチまでで、
全量342.4g(理論量の80.8%)の生成物が得ら
れる。
【0275】融点: 100-103℃実施例 55 3-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール(ラ
セミ体)
セミ体)
【0276】
【化95】
【0277】400mlの氷酢酸に4-N-アセタミドシ
クロヘキサノール50g(0.318モル)を溶解さ
せ、三酸化クロミウム31.8g(0.318モル)を2
6mlの水と105mlの氷酢酸との混合物に溶解させ
た溶液を、室温で撹拌しながら添加する。この結果、反
応溶液の温度は60℃に上昇する。この反応混合物を3
時間撹拌し、ついで、フェニルヒドラジン45.7g
(0.423モル)を添加する。この結果、反応溶液は
80℃に加熱され、最初の窒素の発生が見られる。つい
で、この反応混合物を還流下に2.5時間加熱する。反
応混合物が冷却したのち、500mlの濃塩酸と59m
lのチオグリコール酸とを添加し、この混合物を還流
下、窒素下で16時間加熱する。この混合物を冷却した
のち、500mlの酢酸エチルを冷却しながら添加し、
45%強度の水酸化ナトリウムでアルカリ性にする。沈
澱した水酸化クロミウムをケイ藻土層を通して吸引濾過
することにより除去し、9:1の比の塩化メチレン/メ
タノール混合物で洗浄する。濾液から有機相を分離し、
水相をさらに3回、酢酸エチルで抽出する。有機相を集
めて2N水酸化ナトリウム溶液で2回洗浄し、ついで、
1リットルずつの2N硫酸で2回抽出する。酸性の水相
を45%強度の水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性に
し、1リットルずつの塩化メチレンで3回抽出する。塩
化メチレン相を集めてリン酸ナトリウムで乾燥し、蒸発
させる。300mlのエーテルと50mlのイソプロパ
ノールとを残留物に添加し、この混合物を撹拌する。沈
澱した生成物を吸引濾別し、エーテルで洗浄し、真空中
で乾燥する。生成物28.6g(理論量の48.3%)が
得られる。
クロヘキサノール50g(0.318モル)を溶解さ
せ、三酸化クロミウム31.8g(0.318モル)を2
6mlの水と105mlの氷酢酸との混合物に溶解させ
た溶液を、室温で撹拌しながら添加する。この結果、反
応溶液の温度は60℃に上昇する。この反応混合物を3
時間撹拌し、ついで、フェニルヒドラジン45.7g
(0.423モル)を添加する。この結果、反応溶液は
80℃に加熱され、最初の窒素の発生が見られる。つい
で、この反応混合物を還流下に2.5時間加熱する。反
応混合物が冷却したのち、500mlの濃塩酸と59m
lのチオグリコール酸とを添加し、この混合物を還流
下、窒素下で16時間加熱する。この混合物を冷却した
のち、500mlの酢酸エチルを冷却しながら添加し、
45%強度の水酸化ナトリウムでアルカリ性にする。沈
澱した水酸化クロミウムをケイ藻土層を通して吸引濾過
することにより除去し、9:1の比の塩化メチレン/メ
タノール混合物で洗浄する。濾液から有機相を分離し、
水相をさらに3回、酢酸エチルで抽出する。有機相を集
めて2N水酸化ナトリウム溶液で2回洗浄し、ついで、
1リットルずつの2N硫酸で2回抽出する。酸性の水相
を45%強度の水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性に
し、1リットルずつの塩化メチレンで3回抽出する。塩
化メチレン相を集めてリン酸ナトリウムで乾燥し、蒸発
させる。300mlのエーテルと50mlのイソプロパ
ノールとを残留物に添加し、この混合物を撹拌する。沈
澱した生成物を吸引濾別し、エーテルで洗浄し、真空中
で乾燥する。生成物28.6g(理論量の48.3%)が
得られる。
【0278】融点: 174-176℃実施例 56 3-[2s-(クロロアセタミド)-3-フェニルプロピオ
ンアミド]-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール
(ジアステレオマー混合物)
ンアミド]-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール
(ジアステレオマー混合物)
【0279】
【化96】
【0280】3-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロカル
バゾール43g(0.231モル)とN−クロロアセチ
ル-L-フェニルアラニン55.87g(0.231モル)
とを窒素下、0Cで1.5リットルの塩化メチレンに懸
濁させ、115.2ml(0.832モル)のトリエチル
アミンを添加する。ついで、−20℃で、この反応混合
物に、プロパンホスホン酸無水物の50%強度塩化メチ
レン溶液150ml(0.231モル)を滴々添加す
る。これを−20℃で30分間撹拌し、ついで、0℃で
1.5時間撹拌する。後処理には、この反応混合物を1
リットルの2N硫酸で、1リットルの水で、さらに、1
リットルずつの炭酸水素塩飽和溶液で2回洗浄する。硫
酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させると、固体残留物10
0gが得られる。
バゾール43g(0.231モル)とN−クロロアセチ
ル-L-フェニルアラニン55.87g(0.231モル)
とを窒素下、0Cで1.5リットルの塩化メチレンに懸
濁させ、115.2ml(0.832モル)のトリエチル
アミンを添加する。ついで、−20℃で、この反応混合
物に、プロパンホスホン酸無水物の50%強度塩化メチ
レン溶液150ml(0.231モル)を滴々添加す
る。これを−20℃で30分間撹拌し、ついで、0℃で
1.5時間撹拌する。後処理には、この反応混合物を1
リットルの2N硫酸で、1リットルの水で、さらに、1
リットルずつの炭酸水素塩飽和溶液で2回洗浄する。硫
酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させると、固体残留物10
0gが得られる。
【0281】実施例 57 および 58 3-[2s-(クロロアセタミド)-3-フェニルプロピオ
ンアミド]-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール
(ジアステレオマーAおよびジアステレオマーB) a) カラムクロマトグラフィーによるジアステレオマ
ーの分割 実施例56の粗生成物100gを、流動相として6:4
の比のトルエン/酢酸エチル混合物を用いるシリカゲル
(0.063ないし0.2mm、メルク)2.5kgのク
ロマトグラフにかける。この方法で2個の分画が得ら
れ、その第1のものを蒸発させるとジアステレオマーA
34g(理論量の35.9%)が得られる(実施例5
7)。
ンアミド]-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール
(ジアステレオマーAおよびジアステレオマーB) a) カラムクロマトグラフィーによるジアステレオマ
ーの分割 実施例56の粗生成物100gを、流動相として6:4
の比のトルエン/酢酸エチル混合物を用いるシリカゲル
(0.063ないし0.2mm、メルク)2.5kgのク
ロマトグラフにかける。この方法で2個の分画が得ら
れ、その第1のものを蒸発させるとジアステレオマーA
34g(理論量の35.9%)が得られる(実施例5
7)。
【0282】融点: 217-220℃ 第2の分画を蒸発させると、他のジアステレオマーB2
4.3g(理論量の25.7%)が得られる(実施例5
8)。
4.3g(理論量の25.7%)が得られる(実施例5
8)。
【0283】融点: 193-195℃ ジアステレオマーAの旋光度:[α]20=32.59゜ (CH3OH) (実施例57) ジアステレオマーBの旋光度:[α]20=5.09゜ (CH3OH) (実施例58) b) 結晶化によるジアステレオマーの分割 実施例56の粗生成物11.5gを、エーテルとイソプ
ロパノールとの混合物中で撹拌する。結晶を吸引濾別
し、40mlのアセトン中で、還流下に3時間加熱す
る。冷却して一晩放置したのち、生成物を吸引濾別し、
アセトンで洗浄する。この方法で、純粋なジアステレオ
マーA1.2g(理論量の5.5%)が得られる(実施例
57)。
ロパノールとの混合物中で撹拌する。結晶を吸引濾別
し、40mlのアセトン中で、還流下に3時間加熱す
る。冷却して一晩放置したのち、生成物を吸引濾別し、
アセトンで洗浄する。この方法で、純粋なジアステレオ
マーA1.2g(理論量の5.5%)が得られる(実施例
57)。
【0284】実施例 59 3-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール(エ
ナンシオマーA)
ナンシオマーA)
【0285】
【化97】
【0286】ジアステレオマー(57)24.1g(0.
059モル)を460mlの氷酢酸に溶解させる。濃塩
酸460mlとチオグリコール酸24mlとを添加し、
窒素下で3日間、還流温度に加熱する。ついで、この反
応混合物を200mlの水で希釈し、冷却しながら45
%強度の水酸化ナトリウム溶液を加えてpH5に調節す
る。ついで、1.5リットルずつの酢酸エチルで2回抽
出し、45%強度の水酸化ナトリウム溶液を用いて水相
をアルカリ性にし、1.5リットルずつの酢酸エチルで
3回抽出する。酢酸エチル抽出物を集めて硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、蒸発させる。残留物を150mlのエーテ
ル中で撹拌する。沈澱した生成物を吸引濾別し、真空中
で乾燥する。7.8g(理論量の71.3%)のエナンシ
オマーAが得られる。
059モル)を460mlの氷酢酸に溶解させる。濃塩
酸460mlとチオグリコール酸24mlとを添加し、
窒素下で3日間、還流温度に加熱する。ついで、この反
応混合物を200mlの水で希釈し、冷却しながら45
%強度の水酸化ナトリウム溶液を加えてpH5に調節す
る。ついで、1.5リットルずつの酢酸エチルで2回抽
出し、45%強度の水酸化ナトリウム溶液を用いて水相
をアルカリ性にし、1.5リットルずつの酢酸エチルで
3回抽出する。酢酸エチル抽出物を集めて硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、蒸発させる。残留物を150mlのエーテ
ル中で撹拌する。沈澱した生成物を吸引濾別し、真空中
で乾燥する。7.8g(理論量の71.3%)のエナンシ
オマーAが得られる。
【0287】融点: 160-166℃ 旋光度[α]20=78.38゜(DMSO+10%の
水)実施例 60 3-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール(エ
ナンシオマーB)
水)実施例 60 3-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール(エ
ナンシオマーB)
【0288】
【化98】
【0289】エナンシオマーBは、(57)から(5
9)への手順と同様にして(58)の加水分解により製
造した。
9)への手順と同様にして(58)の加水分解により製
造した。
【0290】融点: 162-167℃ 旋光度[α]20=−78.11゜(DMSO+10%の
水)実施例 61 3,3-エチレンジオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロカ
ルバゾール
水)実施例 61 3,3-エチレンジオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロカ
ルバゾール
【0291】
【化99】
【0292】1,4-シクロヘキサンジオンモノエチレ
ンケタール77.2g(0.5モル)を、フェニルヒドラ
ジン48.4ml(0.5モル)とともに、2リットルの
塩化メチレンに溶解させ、硫酸マグネシウム300gを
添加し、この混合物を30分間撹拌する。ついで、硫酸
マグネシウムを吸引濾別し、塩化メチレンで洗浄し、濾
液を蒸発させる。残留物を1.5リットルのベンゼン中
にとり、無水塩化亜鉛62.1g(0.46モル)を添加
し、この混合物を、水分離器を付けて、還流下に3時間
加熱する。ついで、この反応溶液を濃縮し、2N水酸化
ナトリウム溶液を添加し、この混合物を酢酸エチルで3
回抽出する。酢酸エチル相を集めて硫酸ナトリウムで乾
燥し、蒸発させる。残留物を少量のエーテルから結晶化
させる。この方法で、3.5g(理論量の72.9%)の
生成物が得られる。
ンケタール77.2g(0.5モル)を、フェニルヒドラ
ジン48.4ml(0.5モル)とともに、2リットルの
塩化メチレンに溶解させ、硫酸マグネシウム300gを
添加し、この混合物を30分間撹拌する。ついで、硫酸
マグネシウムを吸引濾別し、塩化メチレンで洗浄し、濾
液を蒸発させる。残留物を1.5リットルのベンゼン中
にとり、無水塩化亜鉛62.1g(0.46モル)を添加
し、この混合物を、水分離器を付けて、還流下に3時間
加熱する。ついで、この反応溶液を濃縮し、2N水酸化
ナトリウム溶液を添加し、この混合物を酢酸エチルで3
回抽出する。酢酸エチル相を集めて硫酸ナトリウムで乾
燥し、蒸発させる。残留物を少量のエーテルから結晶化
させる。この方法で、3.5g(理論量の72.9%)の
生成物が得られる。
【0293】融点: 145-146℃実施例 62 1,2,4,9-テトラヒドロカルバゾール-3-オン
【0294】
【化100】
【0295】3,3-エチレンジオキシ-1,2,3,4-テ
トラヒドロカルバゾール165g(0.72モル)を2
リットルのアセトンに溶解させ、p-トルエンスルホン
酸3gを添加する。この反応溶液を還流下に4時間加熱
したのち濃縮し、酢酸エチル2リットルを添加し、この
混合物を1リットルずつの炭酸水素塩飽和溶液で3回抽
出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ
る。残留物をエーテルから結晶化させる。この方法で、
118.7g(理論量の89.1%)の生成物が得られ
る。
トラヒドロカルバゾール165g(0.72モル)を2
リットルのアセトンに溶解させ、p-トルエンスルホン
酸3gを添加する。この反応溶液を還流下に4時間加熱
したのち濃縮し、酢酸エチル2リットルを添加し、この
混合物を1リットルずつの炭酸水素塩飽和溶液で3回抽
出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ
る。残留物をエーテルから結晶化させる。この方法で、
118.7g(理論量の89.1%)の生成物が得られ
る。
【0296】融点: 145-148℃実施例 63 3-(1s-フェニルエチルアミノ)-1,2,3,4-テト
ラヒドロカルバゾール
ラヒドロカルバゾール
【0297】
【化101】
【0298】1,2,4,9-テトラヒドロカルバゾール-
3-オン11.06g(0.0595モル)を1s-フェニ
ルエチルアミン7.78g(0.065モル)とともに、
300mlのベンゼン中で、水分離器を付けて、還流下
に1時間加熱する。ベンゼンを蒸発させて除去したの
ち、残留物を50mlの塩化メチレンに溶解させ、この
溶液を、ホウ水素化テトラブチルアンモニウム15.3
g(0.0595モル)を120mlの塩化メチレンに
溶解させた溶液に、−50℃で滴々添加する。この反応
混合物を1時間以内に室温にもどし、6mlのメタノー
ルを添加し、120mlの2N硫酸を注意して添加する
(水素の発生)。室温で1時間撹拌したのち、析出した
結晶を吸引濾別し、水で2回、塩化メチレンで1回洗浄
する。高真空下で乾燥すると、0.16g(理論量の3
9.7%)の生成物が硫酸水素塩として得られる。
3-オン11.06g(0.0595モル)を1s-フェニ
ルエチルアミン7.78g(0.065モル)とともに、
300mlのベンゼン中で、水分離器を付けて、還流下
に1時間加熱する。ベンゼンを蒸発させて除去したの
ち、残留物を50mlの塩化メチレンに溶解させ、この
溶液を、ホウ水素化テトラブチルアンモニウム15.3
g(0.0595モル)を120mlの塩化メチレンに
溶解させた溶液に、−50℃で滴々添加する。この反応
混合物を1時間以内に室温にもどし、6mlのメタノー
ルを添加し、120mlの2N硫酸を注意して添加する
(水素の発生)。室温で1時間撹拌したのち、析出した
結晶を吸引濾別し、水で2回、塩化メチレンで1回洗浄
する。高真空下で乾燥すると、0.16g(理論量の3
9.7%)の生成物が硫酸水素塩として得られる。
【0299】融点: 160-170℃ 旋光度:[α]20=26.36゜(CH3OH/H2O=
80:20)実施例 64 3-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール(エ
ナンシオマーA)
80:20)実施例 64 3-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール(エ
ナンシオマーA)
【0300】
【化102】
【0301】[方法Bにより製造した実施例64の化合
物は、実施例59のものと同一である。]実施例53で
得た硫酸水素塩10gを、塩酸塩に転化するために、5
0mlのメタノールにけん濁させ、2N水酸化ナトリウ
ム溶液30mlを添加し、この混合物を酢酸エチルで抽
出する。有機相を蒸発させ、残留物を50mlのメタノ
ールに溶解させ、20mlの濃塩酸を添加する。真空中
で濃縮すると、塩酸塩が析出する。吸引濾別したのち、
水で洗浄し、真空中で乾燥すると、7.6gの塩酸塩が
得られる。この 7.6g(0.023モル)の塩酸塩
を、ギ酸アンモニウム7.17g(0.115モル)およ
び、活性炭に10%担持させたパラジウム7.2gとと
もに、80mlの乾燥ジメチルホルムアミドに入れ、還
流下に(窒素下で)20分間加熱する。冷却後、この混
合物を水で希釈し、触媒を吸引濾別し、水で洗浄する。
濾液を集めて2N硫酸で酸性にし、酢酸エチルで2回抽
出する。水相を2N水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性
にし、硫酸エチルで3回抽出する。有機相は硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、蒸発させる。残留物をさらに高真空下で
蒸発させて、ジメチルホルムアミドを除去する。3g
(理論量の70%)の結晶性エナンシオマーAがエーテ
ルから得られる。
物は、実施例59のものと同一である。]実施例53で
得た硫酸水素塩10gを、塩酸塩に転化するために、5
0mlのメタノールにけん濁させ、2N水酸化ナトリウ
ム溶液30mlを添加し、この混合物を酢酸エチルで抽
出する。有機相を蒸発させ、残留物を50mlのメタノ
ールに溶解させ、20mlの濃塩酸を添加する。真空中
で濃縮すると、塩酸塩が析出する。吸引濾別したのち、
水で洗浄し、真空中で乾燥すると、7.6gの塩酸塩が
得られる。この 7.6g(0.023モル)の塩酸塩
を、ギ酸アンモニウム7.17g(0.115モル)およ
び、活性炭に10%担持させたパラジウム7.2gとと
もに、80mlの乾燥ジメチルホルムアミドに入れ、還
流下に(窒素下で)20分間加熱する。冷却後、この混
合物を水で希釈し、触媒を吸引濾別し、水で洗浄する。
濾液を集めて2N硫酸で酸性にし、酢酸エチルで2回抽
出する。水相を2N水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性
にし、硫酸エチルで3回抽出する。有機相は硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、蒸発させる。残留物をさらに高真空下で
蒸発させて、ジメチルホルムアミドを除去する。3g
(理論量の70%)の結晶性エナンシオマーAがエーテ
ルから得られる。
【0302】融点: 160-166℃ 旋光度[α]20=78.38゜(DMSO+10%の
水)実施例 65 3-(4-フルオロフェニルスルホンアミド)-1,2,3,
4-テトラヒドロカルバゾール(エナンシオマーA)
水)実施例 65 3-(4-フルオロフェニルスルホンアミド)-1,2,3,
4-テトラヒドロカルバゾール(エナンシオマーA)
【0303】
【化103】
【0304】実施例59の生成物3.72g(0.02モ
ル)を、トリエチルアミン3ml(0.022モル)と
ともに、30mlの塩化メチレンにけん濁させ、冷却し
ながら、塩化4-フルオロベンゼンスルホニル3.9g
(0.02モル)を添加する。この反応混合物を室温で
1時間撹拌し、ついで、200mlの酢酸エチルととも
に撹拌し、2N硫酸で2回、2N水酸化ナトリウム溶液
で2回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸
発させる。固体残留物にエーテルを添加して結晶化させ
る。5.8g(理論量の84%)の生成物が得られる。
ル)を、トリエチルアミン3ml(0.022モル)と
ともに、30mlの塩化メチレンにけん濁させ、冷却し
ながら、塩化4-フルオロベンゼンスルホニル3.9g
(0.02モル)を添加する。この反応混合物を室温で
1時間撹拌し、ついで、200mlの酢酸エチルととも
に撹拌し、2N硫酸で2回、2N水酸化ナトリウム溶液
で2回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸
発させる。固体残留物にエーテルを添加して結晶化させ
る。5.8g(理論量の84%)の生成物が得られる。
【0305】融点: 150-152℃ 旋光度:[α]20=50.43゜(CHCl3)実施例 66 3-(4-フルオロフェニルスルホンアミド)-1,2,3,
4-テトラヒドロカルバゾール(エナンシオマーB)
4-テトラヒドロカルバゾール(エナンシオマーB)
【0306】
【化104】
【0307】実施例59の化合物から実施例65のもの
を製造する方法と同様にして、実施例60の生成物から
エナンシオマーBを製造する。
を製造する方法と同様にして、実施例60の生成物から
エナンシオマーBを製造する。
【0308】融点: 150-152℃ 旋光度:[α]20=−48.99゜(CHCl3)実施例 67 3-[N-(4-フルオロフェニルスルホニル)アミノ]-
9-(2-シアノエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロカ
ルバゾール(エナンシオマーA)
9-(2-シアノエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロカ
ルバゾール(エナンシオマーA)
【0309】
【化105】
【0310】実施例65の生成物5.16g(0.015
モル)を窒素下で200mlのジメチルホルムアミドに
溶解させ、0.5g(0.0165モル)の水素化ナトリ
ウムを20%スピンドル油とともに、少量ずつ添加す
る。水素の発生が完了したところで、この反応混合物に
アクリロニトリル2ml(0.03モル)を添加する。
室温で1時間撹拌したのち、アクリロニトリル0.5m
lを再度添加し、この混合物を室温で1時間撹拌する。
1リットルの酢酸エチルで希釈し、水で3回抽出する。
酢酸エチル相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。
この方法で7.8gの粗生成物が得られる。これを15
0gのシリカゲル(0.063ないし0.2mm)を用い
るクロマトグラフにかけ、1:1の比のトルエン/酢酸
エチル混合物で溶離する。蒸発後に5.8g(理論量の
86%)の生成物を固体の泡状物として与える分画が得
られる。
モル)を窒素下で200mlのジメチルホルムアミドに
溶解させ、0.5g(0.0165モル)の水素化ナトリ
ウムを20%スピンドル油とともに、少量ずつ添加す
る。水素の発生が完了したところで、この反応混合物に
アクリロニトリル2ml(0.03モル)を添加する。
室温で1時間撹拌したのち、アクリロニトリル0.5m
lを再度添加し、この混合物を室温で1時間撹拌する。
1リットルの酢酸エチルで希釈し、水で3回抽出する。
酢酸エチル相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。
この方法で7.8gの粗生成物が得られる。これを15
0gのシリカゲル(0.063ないし0.2mm)を用い
るクロマトグラフにかけ、1:1の比のトルエン/酢酸
エチル混合物で溶離する。蒸発後に5.8g(理論量の
86%)の生成物を固体の泡状物として与える分画が得
られる。
【0311】ビスシアノエチルアダクト(3-[N-(4
-フルオロフェニルスルホニル)-N-(2-シアノエチ
ル)アミノ]-9-(2-シアノエチル)-1,2,3,4-テ
トラヒドロカルバゾール)は、実施例6に示した条件下
で製造する。
-フルオロフェニルスルホニル)-N-(2-シアノエチ
ル)アミノ]-9-(2-シアノエチル)-1,2,3,4-テ
トラヒドロカルバゾール)は、実施例6に示した条件下
で製造する。
【0312】実施例 68 3-[N-(4-フルオロフェニルスルホニル)-N-(2-
シアノエチル)アミド]-9-(2-シアノエチル)-1,
2,3,4-テトラヒドロカルバゾール(エナンシオマー
B)
シアノエチル)アミド]-9-(2-シアノエチル)-1,
2,3,4-テトラヒドロカルバゾール(エナンシオマー
B)
【0313】
【化106】
【0314】実施例65の化合物から実施例67のもの
を製造する方法と同様にして、実施例66の生成物から
実施例68の化合物を製造する。
を製造する方法と同様にして、実施例66の生成物から
実施例68の化合物を製造する。
【0315】実施例 69 (+)-3-(4-フルオロフェニルスルホンアミド)-9
-(2-カルボキシエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ
カルバゾール
-(2-カルボキシエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ
カルバゾール
【0316】
【化107】
【0317】実施例67の生成物5.8g(0.0128
モル)を、60mlのイソプロパノールに溶解させ、1
0%強度水酸化カリウム溶液130mlを添加し、還流
下に16時間加熱したのち、この混合物を冷却し、水で
希釈し、酢酸エチルで抽出する。水相を真空中で濃縮
し、ついで、激しく撹拌しながら濃塩酸を滴々添加して
酸性にする。この間に析出した酸を吸引濾別し、水で洗
浄し、真空中で十分に乾燥する。4.4g(理論量の8
6.6%)の生成物が得られる。
モル)を、60mlのイソプロパノールに溶解させ、1
0%強度水酸化カリウム溶液130mlを添加し、還流
下に16時間加熱したのち、この混合物を冷却し、水で
希釈し、酢酸エチルで抽出する。水相を真空中で濃縮
し、ついで、激しく撹拌しながら濃塩酸を滴々添加して
酸性にする。この間に析出した酸を吸引濾別し、水で洗
浄し、真空中で十分に乾燥する。4.4g(理論量の8
6.6%)の生成物が得られる。
【0318】融点: 85-95℃ 旋光度:[α]20=42.55゜(CHCl3)実施例 70 (−)-3-(4-フルオロフェニルスルホンアミド)-9
-(2-カルボキシエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ
カルバゾール
-(2-カルボキシエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ
カルバゾール
【0319】
【化108】
【0320】実施例67の化合物から実施例69のもの
を製造する方法と同様にして、実施例68の生成物から
実施例70の化合物を製造する。
を製造する方法と同様にして、実施例68の生成物から
実施例70の化合物を製造する。
【0321】融点: 85-95℃ 旋光度:[α]20=−37.83゜(CHCl3)実施例 71 (+)-3-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾ
ール
ール
【0322】
【化109】
【0323】ラセミ体3−アミノ−1,2,3,4−テト
ラヒドロカルバゾール18.6g(0.1モル)を(+)
-マンデル酸15.2g(0.1モル)とともに、100
mlのテトラヒドロフラン中で還流下に加熱する。透明
な溶液が得られたところで冷却し、(+)-3-アミノ-
1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール(エナンシオマ
ーA、実施例59)の(+)-マンデル酸塩をスパチュ
ラに一杯、種結晶として添加する。この混合物を一晩撹
拌し、析出した結晶を吸引濾別する。この方法で、エナ
ンシオマーとして濃縮された物質6.05gが得られ
る。この結晶4.7gを330mlの沸騰メチルイソブ
チルケトンに溶解させ、やや冷却したところでこの溶液
に種を入れ、冷却を続けながら撹拌する。吸引濾別し、
メチルイソブチルケトンで洗浄すると、3.4gの
(+)-3-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾ
ールが(+)-マンデル酸塩として得られる。
ラヒドロカルバゾール18.6g(0.1モル)を(+)
-マンデル酸15.2g(0.1モル)とともに、100
mlのテトラヒドロフラン中で還流下に加熱する。透明
な溶液が得られたところで冷却し、(+)-3-アミノ-
1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール(エナンシオマ
ーA、実施例59)の(+)-マンデル酸塩をスパチュ
ラに一杯、種結晶として添加する。この混合物を一晩撹
拌し、析出した結晶を吸引濾別する。この方法で、エナ
ンシオマーとして濃縮された物質6.05gが得られ
る。この結晶4.7gを330mlの沸騰メチルイソブ
チルケトンに溶解させ、やや冷却したところでこの溶液
に種を入れ、冷却を続けながら撹拌する。吸引濾別し、
メチルイソブチルケトンで洗浄すると、3.4gの
(+)-3-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾ
ールが(+)-マンデル酸塩として得られる。
【0324】実施例 72 血小板凝集抑制作用の測定のために、両性の健康体の血
液を使用した。9部の血液に対して1部のクエン酸ナト
リウム3.8%強度水溶液を、抗凝固剤として混合す
る。この血液を遠心して、血小板に富んだクエン酸性血
しょう(PRP)を得る(ユルゲンス/ベラー(Jurge
ns/Beller)、血液凝固の臨床的分析法(Klinische
Methoden derBlutgerinnungsanalyse);チーメ出
版(Thieme,Stuttgart)、1959)。
液を使用した。9部の血液に対して1部のクエン酸ナト
リウム3.8%強度水溶液を、抗凝固剤として混合す
る。この血液を遠心して、血小板に富んだクエン酸性血
しょう(PRP)を得る(ユルゲンス/ベラー(Jurge
ns/Beller)、血液凝固の臨床的分析法(Klinische
Methoden derBlutgerinnungsanalyse);チーメ出
版(Thieme,Stuttgart)、1959)。
【0325】この研究のために、0.8mlのPRPと
0.1mlの活性化合物溶液とを37℃の水浴中で予備
加温する。続いて、37℃で、凝集計(aggregometer)
を用いる濁度法により、血小板の凝集を測定した(ボル
ン(G.V.R.Born)、生理学雑誌(J.Physio
l.(London))、162、1962および医療彙報
(Therapeutische Berichte)47、80-86、1
975)。この目的には、凝集抑制剤コラーゲン0.1
mlを予備加温した試料に添加する。PRP試料の光学
密度(optical denxsity)の変化を6分間記録し、6
分後の変移を測定する。このために、対照例との比較
で、抑制百分率を計算する。
0.1mlの活性化合物溶液とを37℃の水浴中で予備
加温する。続いて、37℃で、凝集計(aggregometer)
を用いる濁度法により、血小板の凝集を測定した(ボル
ン(G.V.R.Born)、生理学雑誌(J.Physio
l.(London))、162、1962および医療彙報
(Therapeutische Berichte)47、80-86、1
975)。この目的には、凝集抑制剤コラーゲン0.1
mlを予備加温した試料に添加する。PRP試料の光学
密度(optical denxsity)の変化を6分間記録し、6
分後の変移を測定する。このために、対照例との比較
で、抑制百分率を計算する。
【0326】
【表6】 シクロアルカノ[1,2−b] 限界抑 インドールスルホンアミド 制濃度 実施例 No. (mg/kg) 6 10 −3 12 0.03−0.01 17 0.03−0.01 22 3 −1 27 0.1 −0.03 32 0.1 −0.03 38 1.0 −0.3 39 0.3 −0.1 40 1.0 −0.3 41 0.3 −0.1 46 0.1 −0.01 52 0.3 −0.1
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07D 209/94 9283−4C (72)発明者 フオルカー・リープ ドイツ連邦共和国デー5090レーフエルクー ゼン1・アルフレート−クビン−シユトラ ーセ1 (72)発明者 ヘルマン・エデイガー ドイツ連邦共和国デー5000ケルン80・ロツ ゲンドルフシユトラーセ51 (72)発明者 フリーデル・ゾイター ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール 1・モースプフアート16 (72)発明者 エリーザベト・ペルツボルン ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール 11・アムテツシヤーブツシユ13 (72)発明者 フオルカー−ベルント・フイードラー ドイツ連邦共和国デー5090レーフエルクー ゼン3・レーナーミユーレ46
Claims (2)
- 【請求項1】 式 【化1】 式中、R1は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、カ
ルボキシルもしくはアルコキシカルボニルを表すか、ま
たは、式 【化2】―S(O)mR3 (この式においてR3はアルキルまたはアリールを表
し、m は数0、1、または2を表す)の基を表すか、
または式 【化3】 (この式においてR4およびR5は同一であっても異なっ
ていてもよく、水素、アルキル、アリール、アラールキ
ルまたはアセチルを表す)の基を表すか、または式 【化4】―OR6 (この式において、R6は水素、アルキル、アリール、
アラールキル、アルキル―SO2―、アリール−SO
2−、アラールキル―SO2―またはトリフルオロメチル
を表す)の基を表すか、または、いずれもカルボキシ
ル、アルコキシカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシル、
アルコキシ、アルキルチオもしくはシアノにより置換さ
れていることもあるアルキル、アルケニルもしくはシク
ロアルキルを表し、R2はハロゲン、シアノ、トリフル
オロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチ
ルチオ、アルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカ
ルボニルアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロ
キシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、フェニ
ル、フェノキシ、ベンジルオキシもしくはベンジルチオ
により、もしくは式 【化5】 (この式において、R4およびR5は上記の意味を有す
る)の基により5まで置換されていることもあるアリー
ルを表し、xは数1、2または3を表し、yは数0また
は1を表すの[ベンゼンスルホンザミドアルキル]シク
ロアルカノ[1,2‐b]インドール。 - 【請求項2】 一般式 【化6】 式中、R1は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、カ
ルボキシルもしくはアルコキシカルボニルを表すか、ま
たは、式 【化7】―S(O)mR3 (この式においてR3はアルキルまたはアリールを表
し、m は数0、1、または2を表す)の基を表すか、
または式 【化8】 (この式においてR4およびR5は同一であっても異なっ
ていてもよく、水素、アルキル、アリール、アラールキ
ルまたはアセチルを表す)の基を表すか、または式 【化9】―OR6 (この式において、R6は水素、アルキル、アリール、
アラールキル、アルキル―SO2―、アリール−SO
2−、アラールキル―SO2―またはトリフルオロメチル
を表す)の基を表すか、または、いずれもカルボキシ
ル、アルコキシカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシル、
アルコキシ、アルキルチオもしくはシアノにより置換さ
れていることもあるアルキル、アルケニルもしくはシク
ロアルキルを表す、のフェニルヒドラジンを、一般式、 【化10】 式中、R2はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、
トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、アル
キル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアル
キル、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシル、カル
ボキシル、アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキ
シ、ベンジルオキシもしくはベンジルチオにより、もし
くは式 【化11】 (この式において、R4およびR5は上記の意味を有す
る)の基により5まで置換されていることもあるアリー
ルを表し、xは数1、2または3を表し、yは数0また
は1を表すのシクロアルカンスルホンザミドと、不活性
溶媒中の存在下に、かつ、適宜に触媒の存在下に反応さ
せることを特徴とする、式 【化12】 式中、R1、R2、x及びyは、上記の意味を有するの
[ベンゼンスルホンアミドアルキル]シクロアルカノ
[1,2‐b]インドールの製造方法。
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