FI86544B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva cykloalkano/1,2-b/indolsulfonamidderivat och vid foerfarandet som mellanprodukter anvaendbara bensensulfonamidoalkylcykloalkano/1,2-b/indolderivat. - Google Patents

Description

1 86544

Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten sykloalkano[l,2-b]-indolisulfonamidijohdannaisten valmistamiseksi ja menetelmässä välituotteina käyttökelpoiset bentseenisulfon-amidoalkyylisykloalkanot1,2-b]indolijohdannaiset 5

Keksintö koskee menetelmää uusien sykloalkano[1,2- b]indolisulfonamidijohdannaisten valmistamiseksi. Näitä yhdisteitä voidaan käyttää lääkeaineina. Keksintö koskee 10 myös uusia bentseenisulfonamidoalkyylisykloalkano[l,2-b]-indoleita, joita voidaan käyttää välituotteina valmistettaessa ensin mainittuja uusia yhdisteitä.

Keksinnön mukaisesti valmistetaan mahdollisesti isomeerisessä muodossa tai suoloinaan uusia sykloalkano-15 [1,2-b]indolisulfonamidijohdannaisia, joilla on kaava (I) (CH?)v-NH-S02-R2 20 F1-^ Jl Jf <CH2)x ' r1

C00H

: : 25 jossa katkoviiva merkitsee mahdollista kaksoissidosta, R1 on vety, C1.4-alkyyli tai halogeeni, R2 on fenyyli, joka voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella substituentil-30 la ryhmästä metyyli, halogeeni, trifluorimetyyli ja tri-fluorimetoksi, x on 1 tai 2 ja y on 0 tai 1.

Keksinnön mukaisissa sykloalkano[l,2-b]indolisul-fonamideissa on useita asymmetrisiä hiiliatomeja ja ne 2 g £ C / /» voivat sen tähden esiintyä erilaisina stereokemiallisina muotoina. Sekä yksittäiset isomeerit että niiden seokset kuuluvat keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettaviin yhdisteisiin.

5 Esimerkkeinä mainittakoon seuraavat sykloalkano- [1,2-b]indolisulfonamidien isomeeriset muodot: a) sykloalkano[1,2-b]indolisulfonamidit 10 ---,-*(CH?)y-NH-S02-R2

Rl<XX/

15 C00H

-1-,W'(CH2)y-NH-S02-R2 20

COOH

r1—j| V

; 25 (CH2)y-NH-S02-R2 (IV)

COOH

3 86544 II I (v) (CH2)y-NH-S02-R2 r1

COOH

(CH2)y-NH-S02-R2 10 i_i^n—A <vn

r1—K 11 II I

r1

COOH

15 <CH2)y-NH-S02-R2 (VII) ·<χρό

COOH

^ . 2 (VIII) 25 R>-f^ri^Y<CH2)y‘NH'S02

COOH

30 . . 2 (ix)

COOH

Ό f Γ / A

4 ' L '' b) sykloalkano[l,2-b]dihydroindolisulfonamidit H (CH2)y-KH-S02-R2 r

COOH

H <CH2)v-NH-S02-R2 10 Y

r!—r IT I (CH2)x (XI) r

COOH

15 jolloin symboleilla R1, R2, x ja y on edellä annettu merkitys .

Kaavan I mukaiset sykloalkano[l,2-b]indolisulfona-midit voivat esiintyä myös suoloinaan. Yleisesti mainit-20 takoon tässä niiden orgaanisten ja epäorgaanisten emästen kanssa muodostamat suolat.

Tämän keksinnön puitteissa ovat edullisia fysiologisesti vaarattomat suolat. Tällaisia fysiologisesti vaarattomia suoloja voivat olla vapaita karboksyyliryhmiä 25 sisältävien kaavan I mukaisten sykloalkano[l,2-b]indoli-sulfonamidien metalli- tai ammoniumsuolat. Erityisen edullisia ovat esim. natrium-, kalium-, magnesium- tai kalsiumsuolat sekä ammoniumsuolat, jotka ovat ammoniakin tai orgaanisten amiinien johdannaisia, esimerkiksi etyy-• 30 liamiinin, di- tai trietyyliamiinin, di- tai trietanoli- amiinin, disykloheksyyliamiinin, dimetyyliaminoetanolin, arginiinin tai etyleenidiamiinin johdannaisia.

Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on yllättävästi trombosyyttien kasautumista estävä vaikutus, 35 ja niitä voidaan käyttää hoidettaessa ihmisiä ja eläimiä.

alkyylillä tarkoitetaan haarautumatonta tai 5 86 5,--: haarautunutta hiilivetyryhmää, jossa on 1 - 4 hiiliatomia. Halogeenilla tarkoitetaan tavallisesti fluoria, klooria, bromia tai jodia, edullisesti fluoria, klooria, bromia. Erityisen edullisesti halogeeni on fluori tai 5 kloori.

Erityisen edullisia ovat (+)- tai (-)-isomeeriset sykloalkano[l,2-b]indolisulfonamidit, joilla on kaava

COOH

15 jossa R' on vety, fluori tai metyyli, R2 on fenyyli, joka on substituoitu fluorilla, kloorilla tai trifluorimetyy-lillä, ja y on 0 tai 1, tai niiden suolat.

Esimerkkeinä mainittakoon seuraavat sykloalkano-[1,2-b]indolisulfonamidit: 1-(bentseenisulfonamidometyy-20 li)-4-(2-karboksietyyli)syklopentano[l,2-b]indoli, 4-(2- karboksietyyli)-1-(4-fluorifenyylisulfonamidometyyli)syk-lopentano[l,2-b]indoli, 4-(2-karboksietyyli)-l(4-kloori-fenyylisulfonamidometyyli)syklopentano[l,2-b]indoli, 1-(bentseenisulfonamido)-4-(2-karboksietyyli)syklopentano-25 [1,2-b]indoli, 4-(2-karboksietyyli)-l(4-fluorifenyyli- sulfonamido)syklopentano[l,2-b]indoli, 4-(2-karboksietyyli )-1-(4-kloorifenyylisulfonamido)syklopentano[1,2-b]indoli, l-(bentseenisulfonamidometyyli)-4-(2-karboksietyyli )-7-metyylisyklopentano[l, 2-b]indoli, 4-(2-karboksie-30 tyyli)-l-(4-fluorifenyylisulfonamidometyyli)-7-metyyli- syklopentanofl,2-b]indoli, 4-(2-karboksietyyli)-1-(4-kloorifenyylisulfonamidometyyli)-7-metyylisyklopentano-[1,2-b]indoli, l-(bentseenisulfonamido)-4-(2-karboksie-tyyli)-7-metyylisyklopentano[l,2-b]indoli, 4-(2-karbok-35 sietyyli)-l-(4-fluorifenyylisulfonamido)-7-metyylisyklo- 6 o f r · ,1 v· ; **v pentano[l,2-b]indoli, 4-(2-karboksietyyli)-1-(4-kloorife-nyylisulfonamido)-7-metyylisyklopentano[1,2-b]indoli, 4-(2-karboksietyyli)-1-(4-tolyylisulfonamidometyyli)syklo-pentano[l,2-b]indoli, 4-(2-karboksietyyli)-1-(4-tolyyli-5 sulfonamido)syklopentano[l,2-b]indoli, 3-(bentseenisulfo-namido)-9-(2-karboksietyyli)-1.2.3.4.4a.9a-heksahydrokar-batsoli, 3-r-(bentseenisulfonamidometyyli)-9-(2-karboksi-etyyli)-l,2,3,4,4a-t,9a-t-heksahydrokarbatsoli, 3-r-(bentseenisulfonamidometyyli )-9-(2-karboksietyyli)-10 1,2,3,4,4a-c,9a-c-heksahydrokarbatsoli, 9-(2-karboksi- etyyli)-3-r-(4-kloorifenyylisulfonamido)l,2,3,4,4a-t,9a-t-heksahydrokarbatsoli, 9-(2-karboksietyyli)-3-r-(4-kloorifenyylisulfonamido )-l , 2,3,4,4a-c,9a-c-heksahydrokarbat-soli, 9-(2-karboksietyyli)-3-r-(4 fluorifenyylisulfonami-15 do)-l,2,3,4,4a-t,9a-t-heksahydrokarbatsoli, 9-(2-karbok- sietyyli)-3-r-(4-fluorifenyylisulfonamido)-l,2,3,4,4a-c,9a-c-heksahydrokarbatsoli, 9-(2-karboksietyyli)-3-r-(4-tolyylisulfonamido)-l,2,3,4,4a-t,9a-t-heksahydrokarbatsoli, 9-(2-karboksietyyli)-3-r-(4-tolyylisulfonamido)-20 l,2,3,4,4a-c,9a-c-heksahydrokarbatsoli, (+)-3-(4-kloori- fenyylisulfonamido)-9-(2-karboksietyyli)-l,2,3,4-tetra-hydrokarbatsoli, (+)-3-(4-fluorifenyylisulfonamido)-9-(2-karboksietyyli)-1,2,3,4-tetrahydrokarbatsoli, (-)-3-(4-kloorifenyylisulfonamido)-9-(2-karboksietyyli)-l,2,3,4-25 tetrahydrokarbatsoli, (-)-3-(4-fluorifenyylisulfonamido)- 9-(2-karboksietyyli)-l,2,3,4-tetrahydrokarbatsoli, (±)- 3-(4-kloorifenyylisulfonamido)-9-(2-karboksietyyli)-l,2,- 3,4-tetrahydrokarbatsoli, (±)3-(4-fluorifenyylisulfo-namido)-9-(2-karboksietyyli)-l,2,3,4-tetrahydrokarbatso-V 30 li.

Erityisen edullisia ovat (+)-3-(4-fluorifenyylisulfonamido )-9-(2-karboksietyyli)-1,2,3,4-tetrahydrokarbatsoli ja (-)-3-(4-fluorifenyylisulfonamido)-9-(2-karboksietyyli )-l ,2,3,4-tetrahydrokarbatsoli.

7 P C r . .·'

Kaavan I mukaisia sykloalkano[l,2-b]indolisulfo-namideja ja niiden suoloja valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että bentseenisulfonamidoalkyylisykloalkano-[1,2-b]indolijohdannainen, jolla on kaava (XIII) 5 <CH2)v-NH-S02-R2 r1HL jL jl 1CH2)x (XIII)

10 I

H

jossa R1, R2, x ja y merkitsevät samaa kuin edellä, saa-15 tetaan reagoimaan akryylinitriilin kanssa inertin liuottimen ja mahdollisesti emäksen läsnä ollessa ja sen jälkeen hydrolysoidaan saatu N,N'-bis-syaanietyyliyhdiste, ja mikäli halutaan sykloalkano[l,2-bjdihydroindolisulfon-amidi johdannainen, hydrataan sykloalkano[l,2-b]indoli-20 sulfonamidijohdannainen mahdollisesti inertin liuottimen läsnä ollessa ja hapon ja pelkistimen läsnäollessa, ja haluttaessa erotetaan isomeerit tavanomaiseen tapaan ja haluttaessa muutetaan saatu yhdiste suolakseen reaktiolla emäksen kanssa.

25 Keksinnön mukaista menetelmää voidaan selventää seuraavan esimerkkitapausta koskevan reaktiokaavion avulla: β 86544

QqPj^h-s°2^CVf

H

2 H?C=CH-CN

5 *

SO2—^ F

10 CN

CN

hydrolysomt 1

15 OQCrH'soK>F

^ Pelkistys

COOH

20

OdCT”^. Ocfr"H“!_<>' .- r1’ S'

COOH COOH

Kaavan (I) piiriin kuuluvat sykloalkano[l,2-b]di- hydroindolisulfonamidit vastaavat kaavaa (Ia) 30 ?

(CH2)y-NH-S02-R

bI_0^nA^CH2),< (la)

35 COOH

9 86544 jossa symboleilla R1, R2, x ja y on edellä mainittu merkitys.

Suoritettaessa keksinnön mukaista menetelmä syntyy tavallisesti välituotteita, jotka voidaan eristää.

5 Niinpä keksinnön mukainen menetelmä on mahdollista suorittaa useissa vaiheissa. Voi kuitenkin olla mahdollista myös yhdistää eri menetelmävaiheet.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettäviä liuottimia voivat olla vesi ja orgaaniset liuottimet, 10 jotka eivät muutu reaktio-olosuhteissa. Näihin kuuluvat edullisesti alkoholit kuten metanoli, etanoli, propanoli tai isopropanoli, eetterit kuten dietyylieetteri, tetra hydrofuraani, dioksaani, glykolimono- tai -dimetyylieet teri, hiilivedyt kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni, 15 sykloheksaani, heksaani tai maaöljyfraktiot, dimetyyli sulfoksidi, dimetyyliforraamidi, heksametyylifosforihap-potriamidi, etyyliasetaatti, asetonitriili tai pyridiini. On mahdollista käyttää myös mainittujen liuottimien seoksia.

20 Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettävät emä kset voivat olla tavallisia emäksisiä yhdisteitä. Näihin kuuluvat edullisesti alkali- ja maa-alkalihydroksidit kuten litiumhydroksidi, natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi tai bariumhydroksidi, alkalihydridit kuten natriumhydri-25 di, alkali- tai maa-alkalikarbonaatit kuten natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti, tai alkalialkoholaatit kuten esim. natriummetanolaatti tai -etanolaatti, kaliummetano-laatti tai -etanolaatti tai tert-kaliumbutylaatti, tai amidit kuten natriumamidi tai litiumdi-isopropyyliamidi, 30 tai orgaaniset amidit kuten bentsyylitrimetyyliammonium-hydroksidi, tetrabutyyliammoniumhydroksidi, pyridiini, trietyyliamiini tai N-metyylipiperidiini.

Keksinnön mukainen menetelmä toteutetaan tavallisesti lämpötila-alueella 0-150 °C, edullisesti 20-100 °C. 35 Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetään taval lisesti normaalipainetta. Kuitenkin on mahdollista käyttää myös alipainetta tai ylipainetta (esim. aluetta 0,55 ίο 86 5 4 4

Tavallisesti käytetään yhtä moolia kohti bentsee-nisulfonamidoalkyylisykloalkano[l,2-b]indolia 1-20 mol, edullisesti 1-10 mol akryylinitriiliä.

N,N'-bis-syanoetyyliyhdisteiden hydrolysointi ta-5 pahtuu sinänsä tunnetulla tavalla emästen kuten alkali-tai maa-alkalihydroksidien tai -alkanolaattien läsnäollessa inerteissä liuottimissa kuten vedessä tai alkoholeissa. Emäksinä käytetään edullisesti natrium-, kalium-tai bariumhydroksidia, natriummetanolaattia, kaliummeta-10 nolaattia, natriumetanolaattia tai kaliumetanolaattia, edullisesti vedessä tai metanolissa, etanolissa, propa-nolissa tai isopropanolissa tai näiden liuottimien seoksissa.

Tavallisesti käytetään yhtä moolia kohti Ν,Ν'-bis-15 syanoetyyliyhdistettä 1-100 mol, edullisesti 2-50 mol emästä.

Hydrolyysi suoritetaan lämpötila-alueella 0-100 °C, edullisesti 20-80 °C.

Hydraus suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla.

20 Tällöin on mahdollista käyttää liuottimina menetelmässä muuten käytettäviä happoja.

Liuottimina hydrauksen yhteydessä tulevat kyseeseen inertit orgaaniset liuottimet, jotka eivät muutu reaktio-olosuhteissa. Näihin kuuluvat edullisesti eette-25 rit kuten dietyylieetteri, dioksaani tai tetrahydrofuraa ni, jääetikka, trifluorietikkahappo, metaanisulfonihappo tai trifluorimetaanisulfonihappo.

Keksinnön mukaisen menetelmän kaikissa vaiheissa voidaan happoina käyttää orgaanisia happoja. Näihin kuu-30 luvat edullisesti karboksyylihapot, kuten esim. etikka- happo, propionihappo, kloorietikkahappo, dikloorietikka-happo tai trifluorietikkahappo, tai sulfonihapot, kuten esim. metaanisulfonihappo, etaanisulfonihappo, tolueeni-sulfonihappo bentseenisulfonihappo, tai trifluorimetaani-35 sulfonihappo.

Q C c / A

11 Ου J it Ί

Pelkistiminä keksinnön mukaisen menetelmän hydra-uksessa tulevat kyseeseen tavalliset pelkistimet. Näihin kuuluvat edullisesti hydridit, esim. natriumboorihydridi, natriumsyanoboorihydridi, tetrabutyyliammoniumboorihydri-5 di, tetrabutyyliammoniumsyanoboorihydridi, tributyyliti-nahydridi, trietyylisilaani, dimetyylifenyylisilaani tai trifenyylisilaani.

Hydraus tapahtuu tavallisesti lämpötila-alueella -40 - +80 °C, edullisesti -20 - +60 °C.

10 Käytetyt yleisen kaavan XIII mukaiset bentseeni- sulfonamidoalkyylisykloalkano[l,2-b]indolit ovat uusia. Näitä bentseenisulfonamidoalkyylisykloalkano[1,2-b]indo-leita voidaan valmistaa siten, että fenyylihydratsiinien, joilla on yleinen kaava (XIV), 15 B'“CXnh-nh2 (xiv> 20 jossa symbolilla R1 on edellä annettu merkitys, annetaan reagoida inerttien liuottimien ja mahdollisesti katalysaattorin läsnäollessa sykloalkanonisulfonamidien kanssa, joilla on yleinen kaava (XV), 25 -^<CH2)y-NH-S02-R2 J-(ch2)x <*V> 0 jossa symboleilla Rz, x ja y on edellä annettu merkitys.

30 Keksinnön mukaisten bentseenisulfoniamidoalkyyli- sykloalkano[l,2-b]indolien valmistusta voidaan selventää seuraavan esimerkkitapausta koskevan reaktiokaavion avulla:

i2 865M

/»H-SOj-QhF

"tu., · p £ 0 /nh-so->—V-f

"xxcS

H

15 Tässä menetelmässä liuottimina voivat olla inertit orgaaniset liuottimet, jotka eivät muutu reaktio-olosuhteissa. Näihin kuuluvat edullisesti alkoholit, esim. me-tanoli, etanoli, n-propanoli, isopropanoli tai glykoli, eetterit, esim. dietyylieetteri, dioksaani, tetrahydrofu-20 raani, glykolimono- tai -dimetyylieetteri, halogeenihii-livedyt kuten di-, tritai tetrakloorimetaani, dikloori-etyleeni, trikloorietyleeni, etyyliasetaatti, tolueeni, asetonitriili, jääetikka, heksametyylifosforihappotriami-di, pyridiini ja asetoni. On tietenkin mahdollista käyt-25 tää myös liuottimien seoksia.

Katalysaattoreiksi tähän menetelmään sopivat tavalliset hapot, esim. Lewis-hapot Näihin kuuluvat edullisesti epäorgaaniset hapot kuten vetykloridihappo, vety-bromidihappo tai rikkihappo, tai orgaaniset hapot kuten 30 karboksyylihapot tai sulfonihapot, esim. etikkahappo, me-taanisulfonihappo, tolueenisulfonihappo, tai Lewis-hapot, esim. sinkkikloridi, sinkkibromidi tai booritrifluoridi-eetteraatti.

Tässä menetelmässä käytetään tavallisesti lämpöti-35 la-aluetta 0 - 200 °C, edullisesti 20 - 150 °C.

i3 86544

Tavallisesti käytetään normaalipainetta. On mahdollista työskennellä myös yli- tai alipaineessa (esim. 0,5-5 bar).

Tavallisesti yhtä moolia kohti ketonia käytetään 1 5 - 3 mol, edullisesti 1-1,5 mol hydratsiiniä.

Hydratsiineinä käytetään esim. fenyylihydratsii-niä, 4-kloorifenyylihydratsiiniä, 4-fluorifenyylihydrat-siiniä, 4-metyylifenyylihydratsiiniä.

Ketoneina käytetään seuraavia ketoneja: 3-(bents-10 eenisulfonamidometyyli)syklopentanoni, 3-(bentseenisulfo- namidometyyli)sykloheksanoni, 4-(bentseenisulfonamidome-tyyli)sykloheksanoni, 3-(bentseenisulfonamido)syklopenta-noni, 3-(bentseenisulfonamido)sykloheksanoni, 4-(bentsee-nisulfonamido)sykloheksanoni, 15 3-(4-kloorifenyylisulfonamidometyyli)syklopentanoni, 3-(4-fluorifenyylisulfonamidometyyli)syklopentanoni, 3-(4-kloorifenyylisulfonamidometyyli)sykloheksanoni, 3- (4-fluorifenyylisulfonamidometyyli)syklopentanoni, 4- (4-kloorifenyylisulfonamidometyyli)sykloheksanoni, 20 4-(4-fluorifenyylisulfonamidometyyli)sykloheksanoni, 3-(4-kloorifenyylisulfonamido)syklopentanoni, 3-(4-fluo-rifenyylisulfonamido)syklopentanoni, 3-(4-kloorifenyyli-sulfonamido)sykloheksanoni, 3-(4-fluorifenyylisulfonamido) sykloheksanoni, 4-(4-kloorifenyylisulfonamido)syklo-25 heksanoni, 4-(4-fluorifenyylisulfonamido)sykloheksanoni, Lähtöaineina käytetyt kaavan (XIV) mukaiset hyd-ratsiinit ovat tunnettuja ja niitä voidaan valmistaa tunnettujen menetelmien avulla (vrt. Houben - Weyl, Methoden der organischen Chemie, X/2, s. 1, 123, 693).

30 Lähtöaineina käytetyt sykloheksanonisulfonamidit, joilla on yleinen kaava (XVa), (CHO -NH-S0->R2 o £ Z [. 4 jossa symboleilla y ja R2 on edellä annettu merkitys, ovat osittain tunnettuja, ja niitä voidaan valmistaa sinänsä tunnettujen menetelmien avulla (vrt. Houben - Weyl, Methoden der organischen Chemie, IX, 605; A. Mooradian et 5 ai., J. Med. Chem. 20 (4), 487 (1977)).

Lähtöaineina käyteyt syklopentanonisulfonamidit, joilla on yleinen kaava (XVb), [-^.(CH2)y-HH-E02-F2 10 J—(CH21x (xvb> 0 jossa symboleilla x, y ja R2 on edellä annettu merkitys, ovat myös tunnettuja.

15 Uusia kaavan XV mukaisia sykloalkanonisulfonami- deja voidaan valmistaa siten, että sykloalkanolien, joilla on yleinen kaava (XVI), -(CH2)v-nh2 ich^), 2 y (XVI) jossa symboleilla x ja y on edellä annettu merkitys, annetaan reagoida sulfonihappohalogenidien kanssa, joilla 25 on yleinen kaava (XVII),

Hal-S02-R2 (XVII) jossa symbolilla R2 on edellä annettu merkitys ja Hai on 30 fluori, kloori, bromi, jodi, edullisesti kloori tai bromi, inerteissä liuottimissa mahdollisesti emästen läsnäollessa ja sen jälkeen hapetetaan inerteissä liuottimissa.

Sykloalkanoleja (XVI) voidaan valmistaa siten, 35 että sykloalkenonien (XVIII) /> r r* * a 15 ·; o I'll (XVIII)

(CH2)XJ

5 annetaan reagoida inerteissä orgaanisissa liuottimissa mahdollisesti emästen läsnäollessa nitrometaanin kanssa ja sen jälkeen pelkistetään yhdisteet (XIX) (CA 92, 89 849 ja CA 87, 22191).

Jl (XIX) (CH2)x“^^N°2

Sulfonihappohalogenidejä (XVII) voidaan valmistaa 15 sinänsä tunnetuilla menetelmillä (Houben - Weyl, Methoden der organischen Chemie, IX, 564).

Kaavan I mukaisten sykloalkano[l,2-b]indolisulfon-amidien kokonaissynteesia kaavan XVIII mukaisista syklo-alkenoneista lähtien voidaan selventää seuraavan esimerk- 20 kitapausta koskevan reaktiokaavion avulla: +h3cno2 °^^y^no2 __ °ν_(αΗ2)χ Vaihe a 1—(CH2)X Vaihe b 25 Η0\τ/*νγ^ΝΗ2 HalS02-R2 ‘—(CH2)X Vaihe c 30 H0'Y^\r^N-NH-S02-R2 — (CH2)X Vaihe d O^sx^v^vNH-SO^R2 ♦ 35 —(CH2)X Vaihe e ie

Sen mukaisesti annetaan ensimmäisessä vaiheessa a) syklo-alkenonien reagoida inerteissä liuottimissa kuten alkoholeissa, esim. metanolissa, etanolissa, propanolissa, tai eettereissä, esim. dietyylieetterissä, tetrahydrofuraa-5 nissa tai dioksaanissa, tai kloorihiilivedyissä, esim.

metyleenikloridissa, trikloorimetaanissa tai tetrakloori-metaanissa, emästen, esim. natriumhydridin natrium- tai kaliummetanolaatin, natrium- tai kaliumetanolaatin, tert-kaliumbutanolaatin, 1,5-diatsabisyklo[4.3.0]non-5-eenin, 10 1,5-diatsabisyklo[5.4.0]undek-5-eenin, pyridiinin tai trietyyliamiinin läsnäollessa nitroyhdisteiden kuten nit-rometaanin kanssa lämpötiloissa 0 - 100 eC nitroyhdistei-ksi.

Vaiheessa b) nitroyhdisteet pelkistetään inerteis-15 sä liuottimissa kuten eettereissä, esim. tetrahydrofuraanissa, dioksaanisssa tai dietyylieetterissä, pelkistimen kuten hydridien, esim. LiAlH4, Na[Al(OCH2CH2OCH3 )2H2 tai di-isobutyylialumiinihydridi, läsnäollessa lämpötiloissa -20 - +60 °C sykloalkanoleiksi.

20 Vaiheessa c) sykloalkanolit muutetaan sulfonihap- pohalogenidien avulla inerteissä liuottimissa kuten eettereissä, esim. dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa tai dietyylieetterissä, kloorihiilivedyissä kuten metyleenikloridissa, trikloorimetaanissa tai tetrakloorimetaanis-25 sa, etyyliasetaatissa tai pyridiinissä mahdollisesti emästen kuten 1,5-diatsabisyklo[4.3.0]non-5-eenin, 1,5-diat-sabisyklo[5.4.0]undek-5-eenin, pyridiinin tai trietyyliamiinin läsnäollessa lämpötiloissa -20 - +60 °C sulfona-mideiksi.

30 Vaiheessa d) sulfonamidit hapetetaan inerteissä liuottimissa kuten vedessä, jääetikassa, asetonissa, pyridiinissä tai näiden seoksissa hapettimilla kuten kromi-(VI )yhdisteillä, esim. Cr03, K2Cr207, Na2Cr207, lämpötiloissa 20 - 100 °C sykloalkanonisulfonamideiksi.

35 Vaiheessa e) sykloalkanonisulfonamidien (XVb) ja

0 < ζ / Λ 2_·7 Ου jv H

hydratsiinien XIV annetaan reagoida edellä kuvatulla tavalla vastaaviksi bentseenisulfonamidoalkyylisykloalka-no[l,2-b]indoleiksi, joilla on kaava XIII, q (CH7)v-NH-S02-R2 D yV y

Ri-f |I |f (CH2)X (XIII)

H

jossa symboleilla R1, R2, x ja y on edellä annetut 10 merkitykset.

bentseenisulfonamidosykloheksano[1,2-b]indolien puhtaat enantiomeerit, joilla on yleinen kaava (XHIa), .^X__/^Y'NH-so2-r2 15 R1—(XHIa)

H

jossa symboleilla R1 ja R2 on edellä annettu merkitys, ovat myös uusia.

20 Kaavan XIIIa mukaisia bentseenisulfonamidosyklo- heksano[1,2-b]indolien puhtaita enantiomeerejä voidaan valmistaa siten, että sykloheksano[l,2-b]indoliamiinien puhtaiden enantiomeerien, joilla on yleinen kaava (XX), '<Χ3ζΤ!

H

jossa symbolilla R1 on edellä annettu merkitys, annetaan 30 reagoida sulfonihappohalogenidien kanssa, joilla on yleinen kaava (XVII),

Hal-S02-R2 (XVII) 35 jossa symbolilla R2 on edellä annettu merkitys ja Hai on p c r: / 18 c - 1 fluori, kloori, bromi, jodi, edullisesti kloori tai bromi, inerttien liuottimien ja mahdollisesti emäksen läsnäollessa.

Menetelmässä käytettäviksi liuottimiksi sopivat 5 tavalliset orgaaniset liuottimet, jotka eivät muutu reaktio-olosuhteissa. Näihin kuuluvat edullisesti eetterit kuten dietyylieetteri, dioksaani, tetrahydrofuraani, gly-kolidimetyylieetteri, tai hiilivedyt kuten bentseeni, to-lueeni, ksyleeni, heksaani, sykloheksaani, tai maaöljy-10 fraktiot tai halogeenihiilivedyt kuten dikloorimetaani, trikloorimetaani, tetrakloorimetaani, dikloorietyleeni, trikloorietyleeni, tai klooribentseeni, etyyliasetaatti, trietyyliamiini, pyridiini, dimetyylisulfoksidi, dime-tyyliformamidi, heksametyylifosforihappotriamidi, aseto-15 nitriili, asetoni tai nitrometaani. On mahdollista käyttää myös mainittujen liuottimien seoksia.

Menetelmässä käytettävät emäkset voivat olla tavallisia emäksisiä yhdisteitä. Näihin kuuluvat edullisesti alkali- tai maa-alkalihydroksidit kuten litiumhydrok-20 sidi, natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi tai bariumhyd-roksidi, tai alkalihydridit kuten natriumhydridi, tai alkali- tai maa-alkalikarbonaatit kuten natriumkarbonaatti, natriumvetykarbonaatti, kaliumkarbonaatti tai kalsiumkar-bonaatti, tai alkalialkoholaatit kuten natriummetanolaat-25 ti, natriumetanolaatti, kaliummetanolaatti, kaliumetano- laatti tai tert-kaliumbutylaatti, tai alkaliamidit kuten litiumdi-isopropyyliamidi tai natriumamidi, tai orgaaniset amiinit kuten etyylidi-isopropyyliamiini, bentsyyli-trimetyyliammoniumhydroksidi, tetrabutyyliammoniumhydrok-30 sidi, pyridiini, dimetyyliaminopyridiini, trietyyliamii ni, N-metyylipiperidiini, 1,5-diatsabisyklo[4.3.0]non-5-eeni tai l,5-diatsabisyklo[5.4.0]undek-5-eeni.

Tässä menetelmässä käytetään tavallisesti lämpötila-aluetta -30 - +150 °C, edullisesti -20 -+80 °C.

19 8 6 S 4 4

Tavallisesti käytetään normaalipainetta. On mahdollista käyttää myös ali- tai ylipainetta (esim. 0,5 -200 bar).

Puhtaat sykloheksano[1,2-b]indoliamiinienantio-5 meerit, joilla on yleinen kaava (XX), ovat uusia, ja niitä voidaan valmistaa seuraavien synteesiperiaatteiden A, B tai C mukaisesti.

Svnteesiperiaate A

10 HO-^=)t-NH-C-CH3 H0-h( )-NH-C-CH3

0 0 XXI XXII

15 Vaihe 2 Vaihe 3 ^v^\NHNH2

XIV XXIII

20 f ^ojh-p* Erotus yksittäisiä pl—I jT |T »T -* diastereomeere jä

H

25 XXIV Diastereomeeriseos

Vaihe 4

-· r,<XXT

H

30 XX

Symbolilla R1 on edellä annettu merkitys ja R* tarkoittaa puhtaita D- tai L-aminohappoenantiomeerejä, edullisesti 2S-(klooriasetamido)-3-fenyylipropionyyliryhmää.

o /" f > <1 20 060 1

Synteesiperiaate B

0

XXV XXVI

10 ch3 "OXf—

H , H

15 XXVII XXVIII

Vaihe 4 -· KXCT2

H

20 XX

Merkinnällä R1 on edellä annettu merkitys. Synteesiperiaate Tämän mukaan vaiheen 1 mukaisesti parasetamoli 25 (XXI) hydrataan Raney-nikkeliä käyttäen 4-asetamidosyklo-heksanolin (XXII) cis/trans-seokseksi, kuten kuvataan artikkelissa Billman, J.H., Biihler, J.A., J. Am. Chem. Soc. 75, 1345 (1953). Vaiheessa 2 4-asetamidosykloheksanolille (XXII) suoritetaan tuotteita välillä erottamatta hapet-30 timia kuten fenyylihydratsiinejä (XIV) käyttäen Fischerin indolisynteesi ja sen jälkeen hydrolysoidaan asetyyliryh-mä erilleen.

Tämä vaihe suoritetaan liuottimessa kuten vedessä, etikkahapossa ja/tai propionihapossa lämpötiloissa 0 -35 +150 °C, edullisesti 0 - 110 °C. Tällä tavalla hyvin val mistettavissa olevat raseemiset 3-amino-l,2,3,4-tetrahyd- 21 8 6 S <; 4 rokarbatsolit (XXIII) muutetaan vaiheessa 3 liittämällä puhtaisiin aminohappoenantiomeereihin mahdollisesti niiden aktivoidussa muodossa vastaaviksi diastereomeeriseok-siksi, jotka voidaan erottaa tavallisia menetelmiä, esim.

5 kiteytystä ja pylväskromatografiaa käyttäen yksittäisiksi diastereomeereiksi.

Puhtaiksi aminohappojohdannaisten enantiomeereiksi sopivat edullisesti asetyylifenyylialaniini, N-tert-bu-toksikarbonyylifenyylialaniini, metoksifenyylietikkahappo 10 tai asetoksifenyylietikkahappo, edullisesti N-klooriase-tyyli-N-fenyylialaniini.

Aktivointiaineina käytetään yleensä tavallisia peptidinliittämisreagensseja. Näihin kuuluvat edullisesti karbodi-imidit, esim. di-isopropyylikarbodi-imidi, disyk-15 loheksyylikarbodi-imidi, tai N-(3-dimetyyliaminoisopro-pyyli)-N'-etyylikarbodi-imidihydrokloridi, tai karbonyy-liyhdisteet kuten karbonyylidi-imidatsoli, tai 1,2-oksat-soliyhdisteet kuten 2-etyyli-5-fenyyli-1,2-oksatsoli-3-sulfonaatti, tai propaanitosforihappoanhydridi, isobutyy-20 liklooriformaatti, bentsotriatsolyylioksi-tris(dimetyy- liamino)fosfoniumheksafluorifosfaatti tai metaanisulfoni-happokloridi mahdollisesti emästen kuten trietyyliamii-nin, N-etyylimorfoliinin, N-metyylipiperidiinin tai di-sykloheksyylikarbodi-imidin ja hydroksisukkinimidin läs-25 näollessa.

Liittäminen suoritetaan tavallisesti inerteissä orgaanisissa liuottimissa, edullisesti kloorihiilivedyissä kuten metyleenikloridissa tai trikloorimetaanissa, tai hiilivedyissä kuten bentseenissä, tolueenissa, ksyleenis-30 sä, tai maaöljyfraktioissa tai etyyliasetaatissa, dime-tyyliformamidissa, dimetyylisulfoksidissa, asetonissa, asetonitriilissä tai nitrometaanissa lämpötiloissa -80 -+50 °C, edullisesti -40 - +30 °C.

Kun diastereomeeriseokset (XXIV) on erotettu, vai-35 heessa 4 suoritetaan yksittäisten diastereomeerien hapan 22 86 544 hydrolyysi puhtaiksi amiinienantiomeereiksi (XX).

Hydrolyysi suoritetaan tavallisesti käyttäen epäorgaanisia tai orgaanisia happoja kuten vetykloridi-happoa, vetybromidihappoa, rikkihappoa, fosforihappoa, 5 muurahaishappoa, etikkahappoa, propionihappoa, metaani-sulfonihappoa tai trifluorietikkahappoa tai mainittujen happojen seoksia.

Liuottimena käytetään tällöin vettä tai vastaavan käytetyn hapon tai happoseoksen vesiliuosta.

10 Hydrolyysi suoritetaan tavallisesti lämpötila- alueella +20 - +150 °C, edullisesti +20 - +120 °C.

Tässä menetelmässä käytetään tavallisesti normaalipainetta. On myös mahdollista käyttää alennettua tai kohotettua painetta, esimerkiksi autoklaavia tai 15 pommia. Tällöin on osoittautunut edulliseksi lisätä reaktioseokseen tioglykolihappoa hapettumisenestoai-neeksi.

Synteesiperiaate B

Tämän mukaan 1,4-sykloheksaanidionimonoetyleeni-20 ketaalin (XXV) annetaan reagoida fenyylihydratsiinien (XIV) kanssa Fischerin indolisynteesissä ketaleeneiksi (XXVI), kuten A. Britten ja G. Lockwood ovat esittäneet julkaisussa J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1974, 1824-1827.

25 Ketaalien (XXVI) hydrolyysistä vaiheessa 2 saadaan ketoneita (XXVII), jotka muutetaan vaiheessa 3 pelkistävää aminointia käyttäen S-fenetyyliamiinin avulla diaste-reomeeriseoksiksi (XXVIII).

Pelkistävä aminointi suoritetaan tavallisesti 30 käyttäen pelkistimiä kuten vetyä mahdollisesti palladiumin tai platinan läsnäollessa tai luuhiilessä olevan palladiumin toimiessa katalysaattorina, tai kompleksisia hydridejä, edullisesti natriumboorihydridiä, kaliumboori-hydridiä, litiumboorihydridiä, sinkkiboorihydridiä, li-35 tiumalumiiniboorihydridiä, alumiinihydridiä, di-isobutyy- r\ r <- * .« 23 C v, 3 V '4 lialumiinihydridiä, litiumtrietyylihydridoboraattia, nat-riumsyanotrihydridoboraattia, tetrabutyyliammoniumsyano-trihydridoboraattia, tetrabutyyliammoniumhydridoboraat-tia, litiumalumiinihydridiä, natrium-bis[2-metoksietok-5 si]didyhdridoaluminaattia tai litiumhydrido-tris[l-metyy- lipropyyli]boraattia inerteissä liuottimissa kuten hiilivedyissä, edullisesti bentseenissä, tolueenissa tai ksy-leenissä, tai kloorihiilivedyissä kuten metyleeniklori-dissa tai trikloorimetaanissa, tai eettereissä kuten di-10 etyylieetterissä, tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa tai 1,2-dimetoksimetaanissa, tai asetonitriilissä, dimetyyli-formamidissa, dimetyylisulfoksidissa, tai alkoholeissa kuten metanolissa, etanolissa, propanolissa tai isopropa-nolissa lämpötila-alueella -80 - +100 °C, edullisesti -15 80 - +50 °C.

Diastereomeeriseos (XXVIII) erotetaan tavallisilla menetelmillä kuten kromatografiän tai kiteytyksen, edullisesti kiteytyksen avulla, mahdollisesti sopivina hap-poadditiotuotteina yksittäisiksi diastereomeereiksi.

20 Sopivia happoadditiotuotteita ovat tällöin kaavan XXVIII mukaisten enantiomeerien epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa muodostamat additiotuotteet. Näihin happoihin kuuluvat edullisesti vetykloridihappo, rikkihappo, fosforihappo tai metaanisulfonihappo, bentseeni-25 sulfonihappo, naftaliinidisulfonihappo tai etikkahappo, maleiinihappo, fumaarihappo, sitruunahappo tai maitohappo.

Fenyylietyyliryhmien poistaminen erotetuissa dia-stereomeereissä (XXVIII) suoritetaan vaiheessa 4 katalyy-30 ttisen siirtohydrauksen avulla, jolloin saadaan puhtaita amiinienantiomeerejä (XX).

Vaihe 4 suoritetaan tavallisesti pelkistimien kuten vedyn, mahdollisesti palladiumin, luuhiilessä olevan palladiumin tai platinan läsnäollessa, tai ammoniumfor-35 miaatin avulla inerteissä liuottimissa kuten alkoholeis- 24 8 6 5-:^ sa, esim. metanolissa, etanolissa, propanolissa tai iso-propanolissa, tai dimetyyliformamidissa tai dimetyylisul-foksidissa lämpötila-alueella 0 - +200 °C, edullisesti +20 - +150 °C (L.E. Overman ja S. Sugai, J. Org. Chem.

5 50, 4154-4155 (1985)).

Synteesiperiaate C

Tämän mukaan suoritetaan yhdisteiden (XXIII) rasemaatti-lohkaisu muodostamalla suoloja optisesti aktiivisten happojen kanssa ja kiteyttämällä nämä suolat kerran tai 10 useammin sopivista liuottimista. Puhtaat yhdisteiden (XXIII) enantiomeerit vapautetaan saaduista suoloista käsittelemällä niitä emäksellä.

Optisesti aktiivisiksi hapoiksi sopivat (+)-kamfe-risulfonihappo, (-)-kamferisulfonihappo, (+)-kamferi-3-15 karboksyylihappo, (-)-kamferi-3-karboksyylihappo, (+)- kamferihappo, (-)-kamferihappo, (-)-omenahappo, (+)-man-telihappo, (+)-maitohappo, (-)-maitohappo, (-)-2-[(fenyy-liamino)karbonyylioksi]propionihappo, (-)-a-metoksifenyy-lietikkahappo, (-)-di-0-bentsoyyliviinihappo, (-)-di-O-20 4-toluoyyliviinihappo, (-)-metoksietikkahappo, (-)-Ι,Ι'- binaftyyli-2,2'-diyylivetyfosfaatti.

Liuottimiksi kiteytykseen sopivat liuottimet kuten vesi, alkoholit kuten metanoli, etanoli, isopropanoli, n-propanoli, n-butanoli, sek-butanoli, tert-butanoli, eet-25 terit kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaa-ni, glykolidimetyylieetteri, ketonit kuten asetoni, me-tyylietyyliketöni, metyyli-isobutyyliketoni, hiilivedyt kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni, heksaani, syklohek-saani, kloorihiilivedyt kuten dikloorimetaani, trikloori-30 metaani, tai etyyliasetaatti, asetonitriili, nitrometaa- ni, dimetyylisulfoksidi, dimetyyliformamidi, sulfolaani. On mahdollista käyttää myös mainittujen liuottimien seoksia.

Menetelmässä käytettävät emäkset voivat olla ta-35 vallisia emäksisiä yhdisteitä. Näihin kuuluvat alkali- ja 25 86 5*: 4 maa-alkalihydroksidit kuten litiumhydroksidi, natriumhyd-roksidi, kaliumhydroksidi tai bariumhydroksidi, tai alka-lihydridit kuten natriumhydridi, alkali- tai maa-alkali-karbonaatit kuten natriumkarbonaatti, natriumvetykarbo-5 naatti, kaliumkarbonaatti tai kalsiumkarbonaatti, tai al-kalialkoholaatit kuten natriununetanolaatti, natriumetano-laatti, kaliummetanolaatti, kaliumetanolaatti tai tert-kaliumbutylaatti.

Uusia kaavan I mukaisia sykloalkano[l,2-b]indoli-10 sulfonamideja tai niiden suoloja voidaan käyttää vaikut tavina aineina lääkeaineissa. Vaikuttavilla aineilla on trombosyyttien kasautumista estävä ja Thromboxan A2-an-tagonistinen vaikutus. Niitä voidaan käyttää edullisesti verisuonitukosten, veritulppien ja iskemian hoitoon, ast-15 maa ja allergiaa estävänä aineena. Uudet vaikuttavat aineet voidaan muuttaa sinänsä tunnetulla tavalla käyttämällä ei-toksisia, farmaseuttisesti sopivia kantaja-aineita tai liuottimia tavallisiin antonmuotoihin kuten tableteiksi, kapseleiksi, rakeiksi, pillereiksi, granu-20 laateiksi, sumutteiksi, siirapeiksi, emulsioiksi, suspensioiksi ja liuoksiksi. Tällöin terapeuttisesti vaikuttavan yhdisteen konsentraatiot ovat välillä 0,5 - 90 paino-%, edullisesti 5-70 paino-%, joka on riittävä kattamaan annetun annostelualueen.

25 Antomuodot valmistetaan esimerkiksi laimentamalla vaikuttavat aineet liuottimilla ja/tai kantaja-aineilla mahdollisesti käyttämällä emulgointi- ja/tai dispergoin-tiaineita, jolloin esim. käytettäessä laimentimena vettä liukenemista helpottavina aineina voidaan käyttää orgaa-30 nisiä liuottimia.

Apuaineista esitettäköön esimerkiksi vesi, ei-tok-siset orgaaniset liuottimet kuten parafiinit (esim. maa-öljyfraktiot), kasviöljyt (esim. maapähkinä/seesamöljy), alkoholit (esim. etanoli, glyseroli), glykolit (esim.

35 propyleeniglykoli), kiinteät kantaja-aineet, esim.

26 8 6 5 4 4 luontaiset kivennäisjauheet (esim. kaoliini, savi, talkki, liitu), synteettiset kivennäisjauheet (hienojakoinen piihappo, silikaatit), sokerit (esim. ruoko-, maito- ja rypälsokeri), emulgointiaineet (esim. polyoksietyleeni-5 rasvahappoesterit, polyoksietyleeni-rasva-alkoholieette-rit, alkyylisulfonaatit ja aryylisulfonaatit), disper-gointiaineet (esim. ligniini, sulfiittijäteliuos, metyy-liselluloosa, tärkkelys ja polyvinyylipyrrolidoni) ja liukuaineet (esim. magnesumstearaatti, talkki, steariini-10 happo ja natriumlauryylisulfaatti).

Lääkkeen antaminen voi tapahtua tavallisella tavalla, edullisesti oraalisesti tai parenteraalisesti, erityisesti suun limakalvon kautta tai suonensisäisesti. Oraalisen käytön yhteydessä tabletit voivat tietenkin 15 sisältää mainittujen kantaja-aineiden lisäksi myös lisäaineita kuten natriumsitraattia, kalsiumkarbonaattia ja dikalsiumfosfaattia yhdessä muiden lisäaineiden kuten tärkkelyksen, edullisesti perunatärkkelyksen, gelatiinin yms. kanssa. Lisäksi tabletoinnissa voidaan käyttää liu-20 kuaineita kuten magnesiumstearaattia, natriumlauryylisul-faattia ja talkkia. Vettä sisältävissä suspensioissa ja/tai eliksiireissä, jotka on tarkoitettu oraaliseen käyttöön, vaikuttavat aineet voidaan sekoittaa edellä mainittujen apuaineiden lisäksi erilaisten maunparanta-25 jien kanssa.

Parenteraalista käyttöä varten vaikuttavien aineiden liuoksiin viodaan käyttää sopivia nestemäisiä kantaja-aineita.

Tavallisesti on osoittautunut edulliseksi suonen-30 sisäisen käytön yhteydessä käyttää annoksia noin 0,001 -1 mg/kg ruumiinpainoa, edullisesti noin 0,01 - 0,5 mg/kg ruumiinpainoa vaikuttavien tulosten aikaansaamiseksi. Oraalisen käytön yhteydessä annostelu on tavallisesti noin 0,01 - 20 mg/kg ruumiinpainoa, edullisesti noin 0,1 35 - 10 mg/kg ruumiinpainoa.

27 8 6 o *> 'Ί

Mahdollisesti voi kuitenkin olla edullista poiketa mainituista määristä riippuen ruumiinpainosta tai annostelutavasta, yksilöllisestä reagoimisesta lääkkeeseen, sen antomuodosta ja ajankohdasta tai aikaväleistä, jotka 5 ovat lääkkeen antamisten välillä. Niinpä joissakin tapauksissa voi olla riittävää käyttää pienempiä määriä kuin mainitut vähimmäismäärät, kun taas toisissa tapauksissa täytyy ylittää mainittu yläraja. Jos annetaan suurempia määriä, voi olla suositeltavaa jakaa tämä useam-10 piin päivän mittaan annettaviin yksittäisiin annoksiin.

Kaavan I mukaisia sykloalkano 1,2-b indolisulfona- mideja voidaan käyttää sekä ihmislääketieteessä että eläinlääketieteessä.

Valmistusesimerkkejä 15 Esimerkki 1 3-(nitrometyyli)syklopentanoni Λ 1-l\^o2 100 g 2-syklopentenonia liuotetaan yhdessä 666 ml:n kanssa nitrometaania ja 5 g:n kanssa 1,5-diatsabisyk-lo[4.3.0]non-5-eeniä (DBN) 1,1 l:aan isopropanolia ja an-25 netaan seisoa huoneen lämpötilassa 5 tuntia. Isopropanoli tislataan sen jälkeen alennetussa paineessa, jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin ja pestään kahteen kertaan käyttäen kummallakin kerralla 0,5 1 laimeaa rikkihappoa. Orgaaninen faasi kuivataan natriurosulfaatilla ja haihdu-30 tetaan. Näin saadaan 154 g (88 % teoreettisesta) 3-(nitrometyyli) syklopentanonia , joka on riittävän puhdasta käytettäväksi seuraavassa reaktiossa.

Rf =0,52 CH2CI2 : CHaOH = 99:1 28 86S44

Esimerkki 2 3-(aminometyyli)syklopentanoli 57,2 g (0,4 mol) 3-(nitrometyyli)syklopentanonia liuotetaan typpiatmosfäärissä 573 ml:aan absoluuttista tetrahydrofuraania. Lämpötilassa 0 °C tähän liuokseen li-10 sätään pisaroittain 800 ml 1-M litiumalumiinihydridin tetrahydrofuraaniliuosta. Lisäyksen päätyttyä sekoitusta jatketaan 1 tunti lämpötilassa 0 °C. Sen jälkeen poistetaan kylmähaude, jolloin reaktioliuoksen lämpötila nousee arvoon 40 °C. Kun lämpötila on laskenut arvoon 20 °C, se-15 koitusta jatketaan tässä lämpötilassa vielä 1 tunti. Lämpötilaan 0 °C jäähdytettyyn reaktioseokseen lisätään sen jälkeen varovasti pisaroittain 100 ml 45-%:ista natrium-hydroksidia. Lisäyksen päätyttyä sekoitusta jatketaan huoneen lämpötilassa vielä 1 tunti, reaktioseos suodate-20 taan silikageelillä ja silikageeli pestään 1,5 1:11a tetrahydrof uraania. Yhdistetyt suodokset haihdutetaan perusteellisesti alennetussa paineessa. Saadaan 22,5 g (49 % teoreettisesta) sitkeää, öljymäistä tuotetta.

Rt - 0,01 CH2CI2 : CHsOH = 9:1 25 Esimerkki 3 3-(bentseenisulfonamidometyyli)syklopentanoli -νγτ^Ο 30 9 g (0,078 mol) 3-(aminometyyli)syklopentanolia liuotetaan 200 ml:aan tetrahydrofuraania yhdessä 13,8 g:n (10 ml, 0,078 mol) kanssa trietyyliamiinia. Lämpötilassa 0 - 5 °C lisätään sen jälkeen pisaroittain 7,9 g (10,8 35 ml, 0,078 mol) bentseenisulfonihappokloridia. Lisäyksen 29 86544 päätyttyä sekoitusta jatketaan 1 tunti lämpötilassa 0 °C. Reaktioseos laimennetaan sen jälkeen 200 ml:11a mety-leenikloridia ja pestään kahdesti käyttäen molemmilla kerroilla 150 ml laimeaa rikkihappoa. Orgaanista faasia 5 uutetaan sen jälkeen kahdesti käyttäen molemmilla kerroilla 150 ml 2-M natriumhydroksidia, yhdistetyt uutteet tehdään happamiksi väkevällä vetykloridihapolla ja uutetaan kahdesti käyttäen molemmilla kerroilla 150 ml mety-leenikloridia. Yhdistetyt metyleenikloridifaasit kuiva-10 taan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Saadaan 9,1 g (39 % teoreettisesta) sitkeää, öljymäistä tuotetta.

Rf = 9,51 ja 0,45 CH2CI2 : CH3 OH = 95:5 Esimerkki 4 15 3-(bentseenisulfonamidometyyli)syklopentanoni

°Wso2-Q

20 7,5 g (0,0294 mol) 3-(bentseenisulfonamidometyy li )syklopentanolia liuotetaan 60 miinan jääetikkaa. Lämpötilassa 0 - 5 °C lisätään pisaroittain 2,79 g (0,0279 mol) kromitrioksidia liuotettuna 2 ml:aan vettä ja 8,8 ml:aan jääetikkaa ja sen jälkeen reaktioseoksen lämpötilan 25 annetaan kohota huoneen lämpötilaan. Kun sekoitusta huoneen lämpötilassa on jatkettu 1 tunti, reaktioseos laimennetaan 200 ml :11a eetteriä ja pestään kahdesti käyttäen molemmilla kerroilla 150 ml vettä. Orgaaninen faasi uutetaan kahdesti käyttäen kummallakin kerralla 200 ml 30 2-M natriumhydroksida, yhdistetyt orgaaniset faasit teh dään happamaksi väkevällä vetykloridihapolla ja uutetaan kahdesti käyttäen molemmilla kerroilla 200 ml metyleeni-kloridia. Yhdistetyt metyleenikloridifaasit kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. 35 Saadaan 4,4 g (59 % teoreettisesta) sitkeää, öljymäistä 30 865-4 tuotetta.

Rt =0,51 CH2CI2 : CHaOH = 95:5

Esimerkki 5 1-(bentseenisulfonamidometyyli)syklopentano-5 [112-b]indoli ^H-S°2~\_/

10 H

21 g (0,0826 mol) 3-(bentseenisulfonamidometyyli )syklopentanonia liuotetaan yhdessä 9 g:n (0,0836 mol) kanssa fenyylihydratsiinia 200 ml: aan jääetikkaa ja 15 refluksoidaan 4 tuntia. Sen jälkeen reaktioliuos laimennetaan 1,3 1:11a eetteriä ja sekoitetaan 500 ml:n kanssa vettä. Seos tehdään emäksiseksi 45-%: isolla natriumhydrok-sidilla samalla jäähdyttäen ja sekoittaen ja sen jälkeen erotetaan orgaaninen faasi. Vesifaasia uutetaan vielä 20 kerran 500 ml :11a eetteriä, yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Näin saatu jäännös erotetaan kromatografisesti käyttäen 2 kg silika-geeliä (Merck 0,04 - 0,063 mm) ja tolueenin ja etyyliasetaatin seosta (85:15). Näin saadaan fraktio, josta saa-25 daan haihdutuksen jälkeen 1,9 g (7 % teoreettisesta) kiteistä tuotetta, sulamispiste 161 - 164 °C.

Rt =0,92 CH2CI2 : CHsOH = 95:5

Esimerkki 6 1-[IN-(bentseenisulfonyyli)-N-(2-syanoetyyli)ami-30 nometyyli]-4-(2-syanoetyyli)syklopentano[1,2-b]indoli 3i 8*544

CN

I ''

V

CN

10 1,9 g (0,0058 mol) 1-(bentseenisulfonamidometyy- li)syklopentano[1.2-b]indolia sekoitetaan yhdessä 1,83 g:n (2,3 ml, 0,0346 mol) kanssa akryylinitriiliä ja 0,24 g:n (0,00058 mol) kanssa bentsyyiitrimetyyliairanoniumhyd- roksidin 40-%:sta metanoliliuosta 60 ml:ssa dioksaania 2 15 tunnin ajan lämpötilassa 60 - 70 °C. Sen jälkeen reaktio-seos haihdutetaan alennetussa paineessa, jäännös siirretään metyleenikloridiin ja uutetaan kahdesti laimealla rikkihapolla. Orgaaninen faasi pestään kylläisellä vety-karbonaattiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja 20 haihdutetaan. Näin saadaan 2,4 g (95 % teoreettisesta) tuotetta kiinteänä vaahtona.

Rf =0,45 CH2CI2 : CHaOH = 99:1

Esimerkki 7 1-(bentseenisulfonamidometyyli)-4-(2-karboksietyy-25 li)syklopentano[1,2-b]indoli ^-“2-0 :'U ' r1

COOH

2,4 g (0,0055 mol) 1-[N-(bentseenisulfonyyli)-N-(2-syanoetyyli)aminometyyli]-4-(2-syanoetyyli)syklopenta-35 no[lj2-b]indolia liuotetaan 35 ml:aan isopropanolia ja se- 32 8654 ί koitetaan 55 ml:n kanssa 10-%:ista kaliumhydroksidiliuos-ta. Reaktioseosta sekoitetaan 4 tuntia lämpötilassa 70 °C, laimennetaan sen jälkeen 100 ml:11a vettä ja uutetaan 100 ml:11a metyleenikloridia. Vesifaasi tehdään happamak-5 si laimealla rikkihapolla ja uutetaan kolmesti käyttäen kullakin kerralla 100 ml metyleenikloridia. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. öljymäinen jäännös (1,9 g) liuotetaan metanoliin ja sekoitetaan 0,26 g:n kanssa natriummetylaattia. Liuok- 10 sen haihdutuksesta saadaan 2,0 g (69,2 % teoreettisesta) tuotetta mikrokiteisenä natriumsuolana.

Rf =0,37 CH2CI2 : CHaOH = 95:5

Esimerkki 8 3-(4-fluorifenyylisulfonamidometyyli)syklopentano- 15 li 20 Esimerkissä 3 esitetyllä tavalla 19,8 g:n (0,172 mol) 3-(aminometyyli)syklopentanolia annetaan reagoida 28,3 g:n (0,172 mol) kanssa 4-fluorifenyylisulfonamidin kanssa. Tällöin tuotteena saadaan 17,3 g (36 % teoreettisesta) sitkeää, öljymäistä isomeeriseosta.

25 Rt = 0,53 ja 0,46 CH2 CI2 : CHaOH = 95:5

Esimerkki 9 3-(4-fluorifenyylisulfonamidometyyli)syklopentano-ni 3° γγ*"τΟ

Esimerkissä 4 esitetyllä tavalla hapetetttiin 17,3 g (0,0638 mol) 3-(4-fluorifenyylisulfonamidometyyli)syk- 35 lopentanolia. Tällöin saatiin 14,3 g (83 % teoreettises- 33 86544 ta) sitkeää, öljymäistä tuotetta.

Rf =0,76 CHaClz : CHaOH =9:1

Esimerkki 10 1-(4-fluorifenyylisulfonamidometyyli)syklopentano-5 [1.2-b] indoli A- Οοώ

H

10 14,3 g:n (0,0527 mol) 3-(4-fluorifenyylisulfonami- dometyyli)syklopentanonia annetaan reagoida esimerkin 5 mukaisesti fenyylihydratsiinin kanssa. Näin saadaan sili-kageelillä suoritetun kromatografoinnin jälkeen 0,67 g (3,7 % teoreettisesta) mikrokiteistä tuotetta.

15 Rf = 0,47 CHaCla : CH3 OH =99:1

Esimerkki 11 4-(2-syanoetyyli)-1-[N-(4-fluorifenyylisulfonyy-li)-N-(2-syanoetyyli)aminometyyli]syklopentano[1^ 2-b]indoli

20 jN

rs°2^>F

25 -

CN

0,67 g:n (0,00195 mol) 1-(4-fluorifenyylisulfon- 30 amidometyyli)syklopentano[1,2-b]indolia annetaan reagoida esimerkin 6 mukaisesti. Näin saadaan 0,83 g (95 % teoreettisesta) tuotetta kiinteänä vaahtona.

Rf =0,39 tolueeni : etyyliasetaatti = 8:2 34 86 54 4

Esimerkki 12 4-(2-karboksietyyli)-1-(4-fluorifenyylisulfonami-dometyyli)sykiopentano[1,2-b]indoli

5 fHH-E02“dy-F

OqQ

10 COOH

0,83 g (0,00184 mol) 4-(2-syanoetyyli)-1-[N-(4-fluorifenyylisulfonyyli)-N-(2-syanoetyyli)aminometyy-li]syklopentano[l|2-b]indolia hydrolysoidaan esimerkin 7 15 mukaisesti. Saadaan 0,67 g (87 % teoreettisesta) kiteistä tuotetta natriumsuolana, sulamispiste 150 - 160 °C.

R< =0,59 CH2CI2 : CHaOH = 9:1

Esimerkki 13 3-(4-kloorifenyylisulfonamidometyyli)syklopentano- 20 li H0 H > \ V-y_yN-S02-(=J>--Cl 25 16,8 g:n (0,146 mol) 3-(aminometyyli)syklopenta- nolia annetaan reagoida esimerkin 3 mukaisesti 4-kloori-fenyylisulfonihappokloridin kanssa. Saadaan 16,6 g (39 % teoreettisesta) sitkeää, öljymäistä tuotetta isomeeri-seoksena .

30 Rf = 0,46 ja 0,44 CH2 CI2 : CHsOH = 95:5 ,. 86544 35

Esimerkki 14 3-(4-kloorifenyylisulfonamidometyyli)syklopentano-ni 5 ° ^N-SO2—^ ^—Cl 16,6 g (0,0573 mol) 3-(4-kloorifenyylisulfonamidometyyli ) syklopentanolia hapetetaan esimerkin 4 mukaises-10 ti. Näin saadaan 13,8 g (83,7 % teoreettisesta) sitkeää, öljymäistä tuotetta.

Rf =0,7 CH2CI2 : CHaOH = 95:5

Esimerkki 15 1-(4-kloorifenyylisulfonamidometyyli)syklopenta-15 no[1,2-b]indoli ^-SOfQ-Cl

_ _ H

20 13,8 g:n (0,048 mol) 3-(4-kloorifenyylisulfonamidometyyli )syklopentanonia annetaan reagoida esimerkin 5 mukaisesti fenyylihydratsiinin kanssa. Näin saadaan sili-kageelillä suoritetun kromatografoinnin jälkeen 1,65 g 25 (9,5 % teoreettisesta) tuotetta kiinteänä vaahtona.

Rf «0,46 CH2CI2 : CHaOH = 99:1

Esimerkki 16 1-[N-(2-kloorifenyylisulfonyyli)-N-(2-syanoetyy-li)aminometyylij-4-(2-syanoetyyli)syklopentano[1j 2-b]in-30 doli 36 8 6 544

CN

/»-so2-\_yci ÖQt->

10 CN

1,65 g:n (0,0046 mol) l-(4-kloorifenyylisulfonamidometyy-li)syklopentano[1j2-b]indolia annetaan reagoida esimerkin 6 mukaisesti. Näin saadaan 1,8 g (84 % teoreettisesta) tuotetta kiinteänä vaahtona.

15 Rf = 0,38 tolueeni : etyyliasetaatti = 8:2

Esimerkki 17 4-(2-karboksietyyli)-1-(4-kloorifenyylisulfonami-dometyyli)syklopentano[1;2-b]indoli 20 ^nhso2—^ ^)—ci 0σ-]

S

COOH

1,9 g (0,0038 mol) 1-[N-(4-kloorifenyylisulfonyy-li)-N-(2-syanoetyyli)amidometyyli]-4-(2-syanoetyyli)syklopentano [1, 2-b]indolia hydrolysoidaan esimerkin 7 mukai-30 sesti. Näin saadaan 1,33 g (81,3 % teoreettisesta) tuotetta kiteisenä natriumsuolana, sulamispiste 160 °C.

Rf =0,55 CH2CI2 : CHaOH = 9:1 37 86544

Esimerkki 18 4-(bentseenisulfonamido)sykloheksanoli 5 H°XXhsoK3 69 g:n (0,6 mol) 4-aminosykloheksanolia annetaan reagoida esimerkin 3 mukaisesti 107 g:n (0,6 mol) kanssa bentseenisulfonihappokloridia. Näin saadaan 72,8 g (47 % 10 teoreettisesta) kiteistä tuotetta, sulamispiste 106 - 108 °C.

Rf =0,38 CH2CI2 : CH3OH = 95:5

Esimerkki 19 4-(bentseenisulfonamido)sykloheksanoni 15

Xl NH'S02~~^r^ 20 72,8 g (0,285 mol) 4-(bentseenisulfonamido)syklo- heksanolia hapetetaan esimerkin 4 mukaisesti. Petrolieet-teristä suoritetun kiteytyksen jälkeen saadaan 57,5 g (80 % teoreettisesta) tuotetta, sulamispiste 80 - 82 °C.

Rf =0,66 CH2CI2 : CHsOH =95:5 25 Esimerkki 20 3-(bentseenisulfonamido)-1,2,3,4-tetrahydrokarbat- soli oxr™’"0

H

57,5 g:n (0,227 mol) 4-(bentseenisulfonamido)syk-loheksanonia annetaan reagoida esimerkin 5 mukaisesti fe-35 nyylihydratsiinin kanssa. Saadaan 41,5 g (56 % teoreetti- 38 86544 sesta) isopropanolista kiteytettyä tuotetta, sulamispiste 155 °C.

Rf = 0,82 CH2C12 : CHa OH = 95:5

Esimerkki 21 5 3-[N-(bentseenisulfonyyli)-N-{2-syanoetyyli)ami no] -9- ( 2-syanoetyyli)-1,2,3,4-tetrahydrokarbatsoli

CN

CN

15 10 g:n (0,0306 mol) 3-(bentseenisulfonamido)- 1,2,3,4-tetrahydrokarbatsolia annetaan reagoida esimerkin 6 mukaisesti. Näin saadaan 10 g (75 % teoreettisesta) eetteristä kiteytettyä tuotetta, sulamispiste 180-190 °C.

20 Rt = 0,29 tolueeni : etyyliasetaatti = 8:2

Esimerkki 22 3-(bentseenisulfonamido)-9-(2-karboksietyy-li)-1,2,3,4-tetrahydrokarbatsoli 25

COOH

30 10 g (0,0263 mol) 3-[N-(bentseenisulfonyyli)-N- (2-syanoetyyli)amino]-9-(2-syanoetyyli)-1,2,3,4-tetrahydrokarbatsolia saippuoidaan esimerkin 7 mukaisesti. Näin saadaan 7,57 g (68 % teoreettisesta) kiteistä tuotetta natriumsuolana, sulamispiste 160 - 165 °C.

35 Rt = 0,44 CH2C12 : CH3 OH = 95:5 39 86 544

Esimerkissä 18 esitetyllä tavalla valmistettiin seuraavat taulukossa 1 esitetyt yhdisteet:

5 HP-^H NHS02—^ X

Taulukko 1

Esimerkki X Saanto Rf-arvo 10 n:o_____ 23 Cl 80 % 0,37 CH2CI2 : CHa OH * 95:5 28 F 75 % 0,4 CH2CI2 : CHa OH = 95:5 33 CHa 48,7 % 0,5 CH2CI2 : CHa OH = 95:5 15

Esimerkissä 19 esitetyllä tavalla valmistettiin seuraavat taulukossa 2 esitetyt yhdisteet: 20

Taulukko 2

Esim. X Saanto Rf-arvo Sul.

25 n:o_piste_

24 Cl 86 % 0,77 CH2 CI2 : CHaOH = 9:1 103-104 °C

petrolieet- teristä

30 29 F 94 % 0,7 CH2CI2 : CHaOH = 9:1 104-108 °C

petrolieet- teristä 34 CHa 90,7 % 0,57 CH2CI2 : CHaOH =95:5 35 Esimerkissä 20 esitetyllä tavalla valmistettiin 40 86544 seuraavat taulukossa 3 esitetyt yhdisteet:

5 H

Taulukko 3

Esim. X Saanto Rf-arvo Sul.

10 n: o______piste_ 25 Cl 75,4 % 0,52 tolueeni:etyyliase- 163 °C eet - taatti = 8:2 teristä

30 F 73 % 0,39 CH2C12:CH30H = 99:1 146-9 °C

15 eetteristä

35 CH3 55 % 0,42 CH2C12:CH30H = 8:2 136-8 °C

isopropano- lista 20 Esimerkissä 21 esitetyllä tavalla valmistettiin seuraavat taulukossa 4 esitetyt yhdisteet: 25 k

^ CN

CN

41 86544

Taulukko 4

Esim. X Saanto Rf-arvo Sul.

n;o__________piste_ 5

26 Cl 47 % 0,35 tolueeni:etyyliase- 204-6 °C

taatti = 8:2 eetteri/iso- propanolista

31 F 53 % 0,29 tolueeni:etyyliase- 206-8 °C

10 taatti =8:2 eetteri/iso- propanolista

36 CH3 85 % 0,37 tolueeni:etyyliase- 180-90 °C

taatti = 8:2 eetteristä 15 Esimerkissä 22 esitetyllä tavalla valmistettiin seuraavat taulukossa 5 esitetyt yhdisteet: 20 ^

C00H

Taulukko 5 25 Esim. X Saanto Rf-arvo Sul.

: n:o__piste_

27 Cl 89,5 % 0,61 CH2C12:CH30H = 9:1 150 °C

Na-suola

30 32 F 98,5 % 0,57 CH2C12:CH30H = 9:1 160-70 °C

Na-suola

37 CH3 95 % 0,53 CH2C12:CH30H = 9:1 150-60 ®C

Na-suola 42 86544

Esimerkit 38 ja 39 3-r-(4-fluorifenyylisulfonamido)-9-(2-karboksie-tyyli)-1,2,3,4,4a-t,9a-t-heksahydrokarbatsoli (isomeeri A) ja 3-r-(4-fluorifenyylisulfonamido)-9-(2-karboksi-5 etyyli)-1,2,3,4,4a-c,9a-c-heksahydrokarbatsoli (isomee ri B)

OdCr””^ r'

COOH

38

15 H

-XX.-«HS02^f3VF

Isomeeri B

r

20 COOH

31 5 g (0,0114 mol)'3-(4-fluorifenyylisulfonamido-9-(2-karboksietyyli)-1,2,3,4-tetrahydrokarbatsolin natrium-25 suolaa liuotetaan 50 ml:aan trifluorietikkahappoa ja sekoitetaan lämpötilassa 0 °C annoksittain 5,01 g:n (0,08 mol) kanssa natriumsyanoboorihydridiä. Reaktioseoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan, laimennetaan vedellä ja uutetaan 200 ml:lla etyyliasetaattia. Etyyliasetaatti-30 faasi uutetaan kahdesti käyttäen molemmilla kerroilla 100 ml 2-M natriumhydroksidia, säädetään yhdistettyjen nat-riumhydroksidifaasien pH arvoon 5 ja uutetaan kolmesti käyttäen kullakin kerralla 150 ml metyleenikloridia, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan perusteellises-35 ti alennetussa paineessa. Jäännös erotetaan kromatografi- 43 86 544 sesti käyttäen 500 g silikageeliä (Merck, 0,040 - 0,063 mm) sekä metyleenikloridin ja jääetikan (100:1) seosta. Näin saadaan kaksi fraktiota, joista saadaan haihdutuksen jälkeen 2,87 g (60,2 % teoreettisesta) isomeeriä A ja 0,7 5 g (14,9 % teoreettisesta) isomeeriä B kiinteänä vaahtona.

Rf = 0,24 (isomeeri A) ja Rf = 0,14 (isomeeri B), CH2CI2 :CH3 COOH = 100:2 Esimerkit 40 ja 41 3-r-(bentseenisulfonamido)-9-(2-karboksietyyli-10 1,2,3,4,4a-t,9a-t-heksahydrokarbatsoli (isomeeri A) ja 3-r-(bentseenisulfonamido)-9-(2-karboksietyyli)-1,2,3,4,4a-c,9a-c-heksahydrokarbatsoli (isomeeri B)

Oder·0'·0

^J Isomeeri A

COOH

40 20 0cjD-eM8°2"^ isomeeri b J " r

COOH

41 1,18 g (0,0028 mol) 3-(bentseenisulfonamido)-9-30 (2-karboksimetyyli)-l,2,3,4-tetrahydrokarbatsolin nat-riumsuolaa pelkistetään esimerkin 38 mukaisesti. Kroma-tografoinnin jälkeen saadaan kaksi fraktiota, joista saadaan haihdutuksen jälkeen 0,45 g (40 % teoreettisesta) isomeeriä A ja 0,2 g (18 % teoreettisesta) isomeeriä B 35 kiinteänä vaahtona.

44 86 54 4

Rt = 0,4 (isomeeri A) ja Rf = 0,22 (isomeeri B), CH2CI2 : CHaCOOH = 100:4 Esimerkit 42 ja 43 3-r-(4-metyylifenyylisulfonamido)-9-(2-karboksi-5 etyyli)-1,2,3,4,4a-t,9a-t-heksahydrokarbatsoli (isomeeri A) -1^%A\«NHS02—^ V-CH3 CΦ

I H

10 J Isomeeri A

COOH

ja 3-r-(4-metyylifenyylisulfonamido)-9-(2-karboksietyy-15 li)-1,2,3,4,4a-c,9a-c-heksahydrokarbatsoli (isomeeri B) -t^spHHSQ2-^3-CH3

Isomeeri B

20 j fi

COOH

18,06 g 3-(4-metyylifenyylisulfonamido)-9-(2-karboksie-tyyli)-1,2,3,4-tetrahydrokarbatsolin natriumsuolaa pel-25 kistetään esimerkin 38 mukaisesti. Kromatografoinnin jälkeen saadaan kaksi fraktiota, joista saadaan haihdutuksen jälkeen 3,65 g (20 % teoreettisesta) isomeeriä A kiteisenä jäännöksenä (sulamispiste 156-162 °C) ja 1,11 g (6 % teoreettisesta) isomeeriä B kiinteänä vaahtona.

30 Rf = 0,39 (isomeeri A) ja Rf = 0,20 (isomeeri B), CH2CI2 : CHaCOOH = 100:2 45 86544

Esimerkki 44 3-{4-kloorifenyylisulfonamido)-6-fluori-1,2,3,4-tetrahydrokarbatsoli

XcCT··0·^·

H

26,5 g:n 4-(4-kloorifenyylisulfonamido)sykloheksa-nonia annetaan reagoida esimerkin 5 mukaisesti 4-fluori- 10 fenyylihydratsiinin kanssa. Tällöin saadaan 35,4 g (100 % teoreettisesta) tuotetta kiinteänä vaahtona.

Rf = 0,53 tolueeni : etyyliasetaatti = 8:2

Esimerkki 45 3-[N-(4-kloorifenyylisulfonyyli)-N-(2-syanoetyy- 15 li)amino]-9-(2-syanoetyyli)-6-fluori-1,2,3,4-tetrahydro- karbatsoli 20 CN^ 25 3,4 g:n 4-(4-kloorifenyylisulfonamido)-6-fluori-1 ,2,3,4-tetrahydrokarbatsolia annetaan reagoida esimerkin 6 mukaisesti. Näin saadaan 27,6 g (61 % teoreettisesta) tuotetta kiinteänä vaahtona.

30 Rf = 0,25 tolueeni : etyyliasetaatti = 8:2 8/Γ Γ / Α Ο »7 *Υ 'f

Esimerkki 46 3-{4-kloorifenyylisulfonamido)-9-(2-karboksietyy-li)-6-fluori-1,2,3,4-tetrahydrokarbatsoli ΧΧΧΓ"'0'"

COOH

10 27,6 g 3-[N-(kloorifenyylisulfonyyli)-N-(2-syanoe-tyyli)amino]-9-( 2-syanoetyyli)-6-fluori-1,2,3,4-tetrahyd-rokarbatsolia hydrolysoidaan esimerkissä 7 esitetyllä tavalla. Näin saadaan 25,6 g (100 % teoreettisesta) kiteis-15 tä tuotetta, sulamispiste 118 - 130 °C.

Rf =0,52 CH2CI2 : CHaOH = 9:1 Esimerkki 47 3-(nitrometyyli)sykloheksanoni NOo

20 S

P

25 21,9 g sykloheksanonia jätetään seisomaan 175 ml:n kanssa nitrometaania ja 2,1 g:n kanssa 5-diatsabisyk- lo-[4.3.0]non-5-eenia (DBN) 250 ml:an isopropanolia 2 päiväksi huoneen lämpötilaan. Jatkokäsitettely suoritetaan esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, jolloin saadaan 30 37,2 g (100 % teoreettisesta) 3-(nitrometyyli)sykloheksa nonia, joka on riittävän puhdasta käytettäväksi seuraa-vaan reaktioon.

Rt = 0,62 CH2CI2 : CH3OH = 99:1 47 86544

Esimerkki 48 3-{aminometyyli)sykloheksanoli NH, 6

HO

37,2 g 3-(nitrometyyli)sykloheksanonia pelkiste-10 tään esimerkin 2 mukaisesti litiumalumiinihydridillä.

Näin saadaan 7,5 g (24,5 % teoreettisesta) sitkeää, öljy-mäistä 3-(aminometyyli)sykloheksanolia.

Rf =0,04 CHaCli : CH3 OH = 9:1

Esimerkki 49 15 3-(4-fluorifenyylisulfonamidometyyli)sykloheksano li nh-so2-<^3-f

20 JJ

HO

Esimerkin 3 mukaisesti 7,5 g:n 3-(aminometyyli)-25 sykloheksanolia annetaan reagoida 11,3 g:n kanssa 4-fluorif enyylisulf onamidin kanssa. Tällöin saadaan tuotteena 11,05 g (66 % teoreettisesta) sitkeää, öljymäistä isomee-riseosta.

Rt = 0,41 ja 0,38 CH2 Cl2 : CHs OH =95:5 30 Esimerkki 50 3-(4-fluorifenyylisulfonamidometyyli)sykloheksano-ni 4 8 8 6 54 4 nh-so2hC>f

Esimerkin 4 mukaisesti hapetetaan 11 g 3-(4-fluo-rifenyylisulfonamidometyyli)sykloheksanolia kromitrioksi-10 dilla. Tällöin saadaan 9,3 g (86 % teoreettisesta) tuotetta kiinteänä vaahtona.

Rf =0,86 CH2CI2 : CHaOH = 9:1

Esimerkki 51 4-(4-fluorifenyylisulfonamidometyyli)-1,2,3,4-tet-15 rahydrokarbatsoli

rHs°2-<IVF

20

H

Esimerkin 5 mukaisesti 9 g:n 3-(4-fluorifenyylisulf onamidometyyli) sykloheksanonia annetaan reagoida fe-nyylihydratsiinin kanssa. Tällöin saadaan 9 g epäpuhdasta 25 tuotetta, joka erotetaan kromatografisesti käyttäen 1 kg silikageeliä (Merck 0,04 - 0,063 mm) ja tolueenin ja etyyliasetaatin (8:2) seosta. Tällöin fraktiosta saadaan haihdutuksen jälkeen 0,8 g (7,2 % teoreettisesta) tuotetta kiinteänä vaahtona.

30 Rt = 0,44 tolueeni : etyyliasetaatti = 8:2

Esimerkki 52 9-(2-syanoetyyli)-4-(N-(4-fluorifenyylisulfonyy-li)-N-(2-syanoetyyli)aminometyyli]-1,2,3,4-tetrahydrokar-batsoli 49

CN

CgO

CN

10 Esimerkin 6 mukaisesti 0,8 g:n 4-(4-fluorifenyyli- sulfonamidometyyli)-1,2,3,4-tetrahydrokarbatsolia annetaan reagoida akryylinitriilin kanssa. Tällöin saadaan 0,91 g (88 % teoreettisesta) tuotetta öljynä.

Rf =0,37 tolueeni : etyyliasetaatti = 8:2 15 Esimerkki 53 9-(2-karboksietyyli)-4-{4-fluorifenyylisulfonami-dometyyli)-1,2,3,4-tetrahydrokarbatsoli

WH-S0;-(~)-F

20 f

Ccu

COOH

25 0,91 g 9-(2-syanoetyyli)-4-[N-(4-fluorifenyylisul-fonyyli)-N-(2-syanoetyyli)aminometyyli]-1,2,3,4-tetrahydrokarbatsolia hydrolysoidaan esimerkin 7 mukaisesti. Näin saadaan 0,77 g (89 & teoreettisesta) kiteistä tuotetta 30 natriumsuolana, sulamispiste 160 °C.

Rt =0,57 CH2CI2 : CHaOH = 9:1 50 86544

Esimerkki 54 4-N-asetamidosykloheksanoli HO—^ y~NH-C-CH3

5 O

300 g parasetamolia hydrataan lämpötilassa 180 °C 750 mlrssa etanolia käyttäen 30 g Raney-nikkeliä ja painetta 100 bar. Vedyn liittymisen päätyttyä katalysaattori imetään pois ja Raney-nikkelin (30 g) lisäyksen jälkeen 10 hydrataan uudelleen lämpötilassa 180 °C ja 100 bar:n ylipaineessa. Sen jälkeen katalysaattori erotetaan suodattamalla, suodos haihdutetaan alennetussa paineessa ja vielä kostea jäännös lisätään asetoniin ja sekoitetaan. Kun kiteet on erotettu suodattamalla, emäliuosta haihdutetaan 15 edelleen, erotetaan saostuneista kiteistä ja haihdutetaan uudelleen. Kolmesta erästä saadaan yhteensä 342,4 g (80,8 % teoreettisesta) tuotetta, sulamispiste 100 - 103 °C.

Esimerkki 55 3-amino-l,2,3,4-tetrahydrokarbatsoli (rasemaatti) <XCr

H

50 g (0,318 mol) 4-N-asetamidosykloheksanolia 25 liuotetaan 400 ml:aan jääetikkaa ja lisätään samalla sekoittaen huoneen lämpötilassa liuokseen, joka sisältää 31,8 g (0,318 mol) kromitrioksidia veden (26 ml) ja jääe-tikan (105 ml) seoksessa. Tällöin reaktioliuoksen lämpötila kohoaa arvoon 60 °C. Reaktioseosta sekoitetaan edel-30 leen 3 tunnin ajan ja sen jälkeen sekoitetaan 45,7 g:n (0,423 mol) kanssa fenyylihydratsiinia. Tällöin reaktio-seos lämpenee lämpötilaan 80 °C, ja aluksi kehittyy typpeä. Sen jälkeen reaktioseosta refluksoidaan 2,5 tuntia. Jäähtymisen jälkeen reaktioseos sekoitetaan 500 ml:n 35 kanssa väkevää vetykloridihappoa ja 59 ml:n kanssa tio- si 86544 glykolihappoa ja refluksoidaan typpiatmosfäärissä 16 tuntia. Jäähtymisen jälkeen laimennetaan 500 ml:11a etyyliasetaattia ja tehdään emäksiseksi 45-%:;isella natnumhyd-roksidilla samalla jäähdyttäen. Saostunut kromihydroksidi 5 poistetaan suodattamalla silikageelikerroksen läpi ja pestään metyleenikloridin ja metanolin seoksella (9:1). Suodoksesta erotetaan orgaaninen faasi ja vesifaasi uutetaan vielä kolme kertaa etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään kaksi kertaa natriumhydroksidil-10 la, sen jälkeen uutetaan kaksi kertaa käyttäen kummallakin kerralla 1 1 1-M rikkihappoa. Hapan vesifaasi tehdään emäksiseksi 45-%:isella natriumhydroksidilla ja uutetaan kolme kertaa käyttäen kullakin kerralla 1 1 metyleeniklo-ridia. Yhdistetyt metyleenikloridifaasit kuivataan nat-15 riumfosfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös lisätään 300 ml: an eetteriä ja 50 ml: aan isopropanolia j.a sekoitetaan. Saostunut tuote erotetaan suodattamalla, pestään eetterillä ja kuivataan alennetussa paineessa. Saadaan 28,6 g (48,3 % teoreettisesta) tuotetta, sulamispiste 174 20 - 176 °C.

Esimerkki 56 3-[2S-(klooriasetamido)-3-fenyylipropionamido]- 1,2,3,4-tetrahydrokarbatsoli (diastereomeeriseos) 25

-^V^NH-C-CH

L jTT T II I

\ΑνΛ/ 0 CH-C-CH-.C1 h II 2 0 30 43 g (0,231 mol) 3-amino-l,2,3,4-tetrahydrokarbat-solia ja 55,87 g (0,231 mol) N-klooriasetyyli-L-fenyy-lialaniiniä suspendoidaan 1,5 1: aan metyleenikloridia typpiatmosf äärissä ja sekoitetaan lämpötilassa 0 °C 115,2 35 ml:n (0,832 mol) kanssa trietyyliamiinia. Sen jälkeen 52 8 6 5 4 4 reaktioseokseen lisätään pisaroittain lämpötilassa -20 °C 150 ml (0,231 mol) propaanifosforihappoanhydridin 50-%:sta metyleenikloridiliuosta. Sekoitusta jatketaan lämpötilassa -20 °C 30 min ja sen jälkeen sekoitetaan 5 vielä 1,5 tuntia lämpötilassa 0 °C. Seuraavaksi reaktio-seos pestään 1 1:11a 1-M rikkihappoa, 1 1:11a vettä ja kahdesti käyttäen molemmilla kerroilla 1 1 kylläistä ve-tykarbonaattiliuosta. Natriumsulfaatilla kuivauksen ja haihdutuksen jälkeen saadaan 100 g kiinteää jäännöstä.

10 Esimerkit 57 ia 58 3-[2S-(klooriasetamido)-3-fenyylipropionamido]- 1,2,3,4-tetrahydrokarbatsoli (diastereomeeri A ja dia-stereomeeri B) a) Diastereomeerierotus pylväskromatografiän avul- 15 la 100 g esimerkissä 56 saatua epäpuhdasta tuotetta erotetaan kromatografisesti käyttäen 2,5 kg silikageeliä (Merck, 0,063 - 0,2 mm) sekä ajoliuoksena tolueenin ja etyyliasetaatin (6:4) seosta. Näin saadaan kaksi fraktio-20 ta, joista ensimmäisestä saadaan haihdutuksen jälkeen 34 g (35,9 % teoreettiseta) diastereomeeriä A (esimerkki 57), sulamispiste 217 - 220 °C.

Toisesta fraktiosta saadaan haihdutuksen jälkeen 24,3 g (25,7 % teoreettisesta) toista diastereomeeriä B 25 (esimerkki 58), sulamispiste 193 - 195 °C.

Diastereomeerin A optinen kierto: [a]ozo = 32,59 ° (CHaOH)

Diastereomeerin B optinen kierto: [oc]d20 = 5,09 ° (CHsOH) 30 b) Diastereomeerierotus kiteytyksen avulla 11,5 g esimerkissä 56 saatua epäpuhdasta tuotetta sekoitetaan eetterin ja isopropanolin seokseen. Suodattamalla erotettuja kiteitä refluksoidaan 40 ml:ssa asetonia 3 tuntia. Kun seos on jäähtynyt ja seisonut yli yön, suo-35 ritetaan erotus suodattamalla ja pestään asetonilla. Näin 53 86544 saadaan 1,2 g (5,5 % teoreettisesta) puhdasta diastereo-meeriä A (esimerkki 57).

Esimerkki 59 3-amino-l,2,3,4-tetrahydrokarbatsoli (enantiomee-

CuCr -

H

10 24,1 g (0,059 mol) diastereomeeriä 57 liuotetaan 460 ml:an jääetikkaa, sekoitetaan 460 ml:n kanssa väkevää vetykloridihappoa ja 24 ml:n kanssa tioglykolihappoa ja refluksoidaan typpiatmosfäärissä 3 päivää. Sen jälkeen reaktioseos laimennetaan 200 ml :11a vettä ja pH säädetään 15 45-%:sella natriumhydroksidilla arvoon 5 samalla jäähdyt täen. Uutetaan kahdesti käyttäen molemmilla kerroilla 1,5 1 etyyliasetaattia. Nämä etyyliasetaattifaasit yhdistetään, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös sekoitetaan 150 ml:an eetteriä. Saostunut tuote ero- 20 tetaan suodattamalla ja kuivataan alennetussa paineessa. Saadaan 7,8 g (71,3 % teoreettisesta) enantiomeeriä A, sulamispiste 160 - 166 °C.

Optinen kierto [a]o20 = 73,38 ° (DMSO + 10 % vettä)

Esimerkki 60 25 3-amino-l,2,3,4-tetrahydrokarbatsoli (enantiomee- ri B)

CoO"2

H

30

Enantomeeri B valmistetaan hydrolysoimalla esimerkin 58 tuote samoin kuin esimerkissä 59 esimerkin 57 tuote, sulamispiste 162 - 167 °C.

Optinen kierto [α]ο20=-78,11 ° (DMSO + 10 % vettä) 54 86544

Esimerkki 61 3,3-etyleenidioksi-l,2,3,4-tetrahydrokarbatsoli

CuO^

H

77,2 g (0,5 mol) 1,4-sykloheksandionimonoetyleeni-ketaalia liuotetaan yhdessä 48,4 ml:n (0,5 mol) kanssa fenyylihydratsiinia 2 1: aan metyleenikloridia, sekoitetaan 10 300 g:n kanssa magnesiumsulfaattia ja sekoitetaan 30 min.

Magnesiumsulfaatti erotetaan suodattamalla, pestään mety-leenikloridilla ja suodos haihdutetaan. Jäännös siirretään 1,5 1: aan bentseeniä, sekoitetaan 62,1 g:n (0,46 mol) kanssa vedetöntä sinkkikloridia ja refluksoidaan 3 tuntia 15 vedenerottimessa. Sen jälkeen reaktioseos haihdutetaan, sekoitetaan 2-M natriumhydroksidin kanssa ja uutetaan kolme kertaa etyyliasetaatilla. Yhdistetyt etyyliasetaat-tifaasit kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös kiteytyy pienestä määrästä eetteriä. Näin saadaan 20 3,5 g (72,9 % teoreettisesta) tuotetta, sulamispiste 145 - 146 °C.

Esimerkki 62 1,2,4,9-tetrahydrokarbatsol-3-oni 25 CxXf°

H

165 g (0,72 mol) 3,3-etyleenidioksi-l,2,3,4-tetra-hydrokarbatsolia liuotetaan 2 1: aan asetonia ja sekoite-30 taan 3 g:n kanssa p-tolueenisulfonihappoa. Neljän tunnin refluksoinnin jälkeen reaktioseos haihdutetaan, sekoitetaan 2 1: aan etyyliasetaattia ja uutetaan kolme kertaa käyttäen kullakin kerralla 1 1 kylläistä vetykarbonaatti-liuosta. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja 35 haihdutetaan. Jäännös kiteytetään eetteristä. Näin saa- 55 8654 ί daan 118,7 g (89,1 % teoreettisesta) tuotetta, sulamispiste 145 - 148 °C.

Esimerkki 63 3-(lS-fenyylietyyliamino)-1,2,3,4-tetrahydrokar- 5 batsoli T3

H

10 11,06 g (0,0595 mol) 1,2,4,9-tetrahydrokarbatsol- 3-onia sekä 7,78 g (0,065 mol) lS-fenyylietyyliamiinia refluksoidaan 300 ml:ssa bentseeniä vedenerottimessa tunnin ajan. Kun bentseeni on haihdutettu, jäännös liuote-15 taan 50 ml:an metyleenikloridia ja tiputetaan lämpötilassa -50 °C liuokseen, joka sisältää 15,3 g (0,0595 mol) tetrabutyyliammoniumboorihydridiä 120 ml:ssa metyleenikloridia. Reaktioseoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan tunnin aikana, siihen lisätään 6 ml metanolia ja 20 sekoitetaan varovasti (vedyn kehittyminen) 120 ml:n kanssa 1-M rikkihappoa. Kun sekoitusta on jatkettu tunti huoneen lämpötilassa, saostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään kaksi kertaa vedellä ja kerran metylee-nikloridilla. Suurtyhjössä kuivauksen jälkeen saadaan 25 0,16 g (39,7 % teoreettisesta) tuotetta vetysulfaattina, sulamispiste 160 - 170 eC.

Optinen kierto [a]o20 = 26,36° (CH3OH/H2O = 80:20)

Esimerkki 64 3-amino-l,2,3,4-tetrahydrokarbatsoli (enantiomee- 30 ri A)

H

35 [Esimerkki 64, joka on valmistettu menetelmällä B, 56 86544 on identtinen esimerkin 59 kanssa.]

Jotta esimerkin 63 vetysulfaatti voitaisiin muuttaa vetykloridiksi, 10 g sitä suspendoidaan 50 mlraan me-tanolia, sekoitetaan 30 ml: aan 2-M natriumhydroksidia ja 5 uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi haihdutetaan, jäännös liuotetaan 50 ml:aan metanolia ja sekoitetaan 20 ml:n kanssa väkevää vetykloridihappoa. Haihdutettaessa alennetussa paineessa vetykloridi saostuu. Suodatuksen, vedellä pesun ja alennetussa paineessa suoritetun 10 kuivauksen jälkeen saadaan 7,6 g vetykloridia. Tätä vety-kloridia (7,6 g, 0,023 mol) refluksoidaan 30 min (typpi-atmosfäärissä) yhdessä 7,17 g:n (0,115 mol) kanssa ammo-niumformiaattia ja 7,2 g:n kanssa 10-%:sta aktiivihiileen sidottua palladiumia 80 ml:ssa kuivaa dimetyyliformami-15 dia. Jäähdytyksen jälkeen laimennetaan vedellä, katalysaattori poistetaan suodattamalla ja pestään vedellä. Yhdistetyt suodokset tehdään happamaksi 1-M rikkihapolla ja uutetaan kahdesti etyyliasetaatilla. Vesifaasi tehdään emäksiseksi 2-M natriumhydroksidilla ja uutetaan kolme 20 kertaa etyyliasetaatilla. Orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännöstä haihdutetaan edelleen suurtyhjössä dimetyyliformamidin poistamiseksi. Kiteyttämällä eetteristä saadan 3 g (70 % teoreettisesta) kiteistä enantiomeeriä A, sulamispiste 160 -25 166 °C.

Optinen kierto [oc]d20ss 78,38° (DMSO + 10 % vettä) Esimerkki 65 3-(4-fluorifenyylisulfonamido)-1,2,3,4-tetrahydro-karbatsoli (enantiomeeri A) 30

)-F

H

35 3,72 g (0,02 mol) esimerkin 59 tuotetta ja 3 ml 57 86544 (0,022 mol) trietyyliamiinia suspendoidaan 30 ml:aan mety-leenikloridia ja sekoitetaan samalla jäähdyttäen 3,9 g:n (0,02 mol) kanssa 4-fluoribentseenisulfonihappokloridia. Reaktioseos liukenee huoneen lämpötilassa tunnin aikana, 5 sen jälkeen sekoitetaan 200 ml:n kanssa etyyliasetaattia ja uutetaan kahdesti 1-M rikkihapolla ja kahdesti 2-M natriumhydroksidilla. Orgaaninen faasi kuivataan natrium-sulfaatilla ja haihdutetaan. Kiinteä jäännös sekoitetaan eetteriin ja kiteytetään. Saadaan 5,8 g (84 % teoreetti-10 sesta) tuotetta, sulamispiste 150 - 152 °C.

Optinen kierto [o(]d20 = 50,43° (CHCI3 )

Esimerkki 66 3-(4-fluorifenyylisulfonamido)-1,2,3,4-tetrahydro-karbatsoli (enantiomeeri B) 15 _

H

20 Enantiomeeri B valmistetaan esimerkin 60 tuottees ta samoin kuin esimerkin 65 tuote esimerkin 59 tuotteesta, sulamispiste 150 - 152 °C.

Optinen kierto [a]d20--48,99° (CHCls)

Esimerkki 67 25 3-[N-(4-fluorifenyylisulfonyyli)amino-9-(2-syano- etyyli)-1,2,3,4-tetrahydrokarbatsoli (enantiomeeri A) ϊ l! LL J H '— ' /

CN

5,16 g (0,015 mol) esimerkin 65 tuotetta liuote-35 taan 200 ml: aan kuivaa dimetyylitormamidia typpiatmosfää- 58 86544 rissa ja sekoitetaan annoksittain 0,5 g:n (0,0165 mol) kanssa natriumhydridiä, jossa on 20 % värttinäöljyä. Vedyn kehittymisen päätyttyä reaktioseokseen lisätään 2 ml (0,03 mol) akryylinitriiliä. Kun seosta on sekoitettu 5 tunti huoneen lämpötilassa, lisätään vielä kerran 0,5 ml akryylinitriiliä ja sekoitetaan tunti huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen laimennetaan 1 1:11a etyyliasetaattia ja uutetaan kolme kertaa vedellä. Etyyliasetaattifaasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Näin saadaan 10 7,8 g epäpuhdasta tuotetta, joka erotetaan kromatografi- sesti käyttäen 150 g silikageeliä (Merck, 0,063 - 0,2 mm) sekä tolueenin ja etyyliasetaatin (1:1) seosta. Saadaan fraktio, josta saadaan haihdutuksen jälkeen 5,8 g (86 % teoreettisesta) tuotetta kiinteänä vaahtona.

15 Esimerkissä 6 annetuissa olosuhteissa syntyy bis- syanoetyyli-liitäntätuote (3-[N-(4-fluorifenyylisulfonyy-li)-N-(2-syanoetyyli)amino]-9-(2-syanoetyyli)-1,2,3,4-tetrahydrokarbatsoli).

Esimerkki 68 20 3-[N-(4-fluorifenyylisulfonyyli)-N-(2-syanoetyy li) amino]-9-(2-syanoetyyli)-1,2,3,4-tetrahydrokarbatso-li (enantiomeeri B)

CN

25 ' 30 i!

Esimerkin 68 tuote valmistetaan esimerkin 66 tuotteesta samoin kuin esimerkin 67 tuote esimerkin 65 tuotteesta.

59 86544

Esimerkki 69 (+)-3-(4-fluorifenyylisulfonamido)-9-(2-karboksie-tyyli)-1,2,3,4-tetrahydrokarbatsoli

COOH

10 5,8 g (0,0128 mol) esimerkin 67 tuotetta liuotetaan 60 ml: aan isopropanolia, sekoitetaan 130 ml:an 10-%: ista kaliumhydroksidia, jäähdytetään 16 tunnin ref-luksoinnin jälkeen, laimennetaan vedellä ja uutetaan 15 etyyliasetaatilla. Vesifaasi haihdutetaan alennetussa paineessa ja sen jälkeen tehdään happamaksi lisäämällä pisaroittain väkevää vetykloridihappoa samalla voimakkaasti sekoittaen. Tällöin saostuva happo poistetaan suodattamalla, pestään vedellä ja kuivataan perusteellisesti 20 alennetussa paineessa. Saadaan 4,4 g (86,6 % teoreettisesta) tuotetta, sulamispiste 85 - 95 °C.

Optinen kierto [a]o20 = 42,55° (CHCI3 )

Esimerkki 70 (-)-3-(4-fluorifenyylisulfonamido)-9-(2-karboksi-25 etyyli)-1,2,3,4-tetrahydrokarbatsoli r^-γηργ™-so,-S~y-F 30 r

COOH

Esimerkin 70 tuote valmistetaan esimerkin 68 tuotteesta samoin kuin esimerkin 69 tuote esimerkin 67 tuot-35 teestä, sulamispiste 85 - 95 °C.

60 86 54ί

Optinen kierto [a]D20- -37,83* (CHClä)

Esimerkki 71 (+)-3-amino-l,2,3,4-tetrahydrokarbatsoli

OXT

H

18,6 g (0,1 mol) raseemista 3-amino-l,2,3,4-tetra-lO hydrokarbatsolia ja 15,2 g (0,1 mol} (+)-mantelihappoa refluksoidaan 100 ml:ssa tetrahydrofuraania. Kun liuos on kirkastunut, sen annetaan jäähtyä ja lisätään siemenki-teiksi spaatelinkärjellinen (+)-3-amino-l,2,3,4-tetrahyd-rokarbatsolin (enantiomeeri A, esimerkki 59) (+)-manteli-15 happosuolaa. Sekoitetaan yön yli ja erotetaan saostuneet kiteet suodattamalla. Näin saadaan 6,05 g rikastettua en-antiomeeriainesta. 4,7 g näitä kiteitä liuotetaan kiehu-mislämpötilassa 330 ml:an metyyli-isobutyyliketonia, jäähdytetään hieman, lisätään siemenkiteitä ja seoksen 20 edelleen jäähtyessä sekoitetaan. Suodatuksen ja metyyli-isobutyyliketonilla pesun jälkeen saadaan 3,4 g (+)-3-amino-1,2,3,4-tetrahydrokarbatsolia (+)mantelihapposuola-na.

Esimerkit 72 - 107 25 .(CH^-NH-SOrR2 -;τΌ<

Ri--| | (CHj), 30 - ’ (I),

C00H

6i 86544

Seuraavissa esimerkeissä fysikaalisista arvoista käytetyillä lyhenteillä on seuraavat merkitykset:

Fp: sulamispiste tr: retentioaika; määritetty analyyttisellä HPLCrllä va 5 kio-olosuhteissa

Rf: arvo liikkumisnopeudelle

Kaavan I sivuketju [CH2)y-NH-S02-R2] on esimerkeissä 72 -98, 106 ja 107 asemassa 3, esimerkeissä 99 - 103 asemassa 4 ja esimerkeissä 104 ja 105 asemassa 2.

10

Esim. nro R1 R1 x y ent/rac Fp/t„/Rf (suola) 15 n H 2 0 (+)ent Ir = 6.415 Min.

20 74 H _^yCl 2 0 (+)ent tR = 6.808 Min 75 ' H —I2 ° (+)ent *< = 0.63 (EE) _ Cl

25 76 H _^Λ_α 2 0 (+)enc F, = 93.95*C

. . Cl 77 H f/ \_n 2 0 (+)ent Rf = 0.23 —\ /~Br (CH2Cl2;MeOH=10:l

30 \=J

Esim. nro R1 R2 x y ent/rac Fp/t„/Rf (suola) 62 86 544 78 H —I 2 0 (+)ent tR= 7.072 Min.

5

79 H 2 0 (+)ent Fp=128-130°C

10 90 H -/"V-OCR 2 0 (+)ent Fp = 120oC/Rf=0.43 \=y (Tol:EtOH=3:l) 91 H -f>OCF3 2 0 rac Fp = 130°C/Rf=0.42 \=J (Tol:EtOH=3:l) 15

92 6-F 2 ° rac Fp = 95 - 98°C

20 93 ^ -^~VF 2 ° R^°·24 υ \=/ (CH2Cl2:MeOH = 10:

94 «-F ~\=y~a 2 0 <+)«« F„= 194- 196‘C

' 25 -J~\ . . 95 6-F \ / 2 0 (+)ent tR-6.884 Min

Cl 56 6-F -/"Λ-σ, 2 0 (+)em Rf'0·26 30 \=/ (CH2CI2:MeOH = 10:1) 97 «-F -^/"VoCFj 2 ° M«nt 8, = 0.31 (CH2Cl2:MeOH =10:1)

Esim. nro R1 RJ x y ent/rac ^p/tK/Rt (suola) 63 86544 88 5-F \ VC1 2 0 rae tR = 6.974 Min.

5 89 Z -<> , „ . v-c 90 8-F —^ /-17 2 0 (+)ent tR = 6.691 Min.

10 N^=/ (Salz)

91 8-F —y^-Cl 2 0 rac Fp = 159 - 161°C

92 8-F —^ \-Cl 2 0 (+)ent tR = 7.001 Min 15 \=/ (Salz) 93 6-C1 —P Vf 2 0 rac Rf = 0.26 (CH2Cl2:MeOH = 10:1) 94 8-C1 —^ yp 2 0 rac tR = 6.950 Min.

95 6-CH3 2 0 rac R* = 0.84 (MeOH) ..25 96 8-CH3 —\-F 2 0 rac Rf = 0.28 (CH2Cl2:MeOH =10:1) 97 8-CH3 —P Vf 2 0 (+)ent Rf = 0.28.

\=/ (CH2Cl2:MeOH= 10:1) (Salz) 64 8 6 5 4 4

Esim. nro R1 R2 x y ent/rac Fp/tK/Rt (suola) 98 8-CH3 —ft V-Cl 2 o rac RpO.36 5 \ / (CH2CI2:MeOH= 10:1) 99 H —V \-F 2 j rac Fp = 159^/11^0.50 \=S (Tol:EtÖH=3:l) 10 100 H \_/C1 2 1 rac Fp = 133°C/Rf=0.54 (Tol:EtOH:3:l) N(C2H5)3-Salz

101 H —OCI 2 1 rac Fp=153°C

15 102 H 2 1 rac Rf=0.54 (ToI:EtOH=3:l) N(C2H3)3-Salz 103 H —\ / CI 2 1 rac Rf=0.54 \==/ (Tol:EtOH=3:l) 20 104 H —\ F 1 1 rac Rf=0.22 \ — / (CH2Cl2:MeOH= 10:1) (Salz) oc 105 H —\ 1 1 rac Rf=0.48 - 3 \ — / (CH2Cl2:MeOH= 10:1) :::·· 1.06 h _/~\_0CF 1 1 ™ ^=127^/1^.48 H 3 (Toi:EtOH=3:I) •30 10V h 1 1 raC Ρρ=154»€/Ε,=0·46 \_/ (Tol:EtOH=3:l) O f - ’ ' 65 ^ w ι.· τ

Esimerkki 108

Trombosyyttien kasautumista estävän vaikutuksen määrittämiseksi käytettiin molempia sukupuolia olevien koehenkilöiden verta. Hyytymisen estämiseksi sekoitettiin 5 yksi osa 3,8-%:ista natriumsitraattiliuosta 9 osaan verta. Sentrifugoimalla tästä verestä saatiin runsaasti verihiutaleita sisältävää sitraattiplasmaa (PRP) (Jiirgens, Beller, Klinische Methoden der Blutgerinnungsanalyse, Thieme Verlag, Stuttgart 1959).

10 Näitä tutkimuksia varten inkuboitiin 0,8 ml PRPrtä ja 0,1 ml vaikuttavan aineen liuosta vesihauteella lämpötilassa 37 °C. Sen jälkeen trombosyyttien kasautuminen määritettiin turbidometrisesti aggregometrillä lämpötilassa 37 °C (Born, G.V.R., J. Physiol. (London), 162♦ 15 1962 ja Therapeutische Berichte 47. 80-86, 1975). Tämän lisäksi inkuboituun näytteeseen sekoitettiin 0,1 ml kollageeniä, joka on kasautumista poistava aine. PRP-näyt-teen optisen tiheyden muutos kirjattiin 6 min:n aikana ja lukema otettiin 6 min:n kuluttua. Tämän lisäksi lasket-20 tiin prosentuaalinen esto vertailunäytteeseen nähden.

Sykloalkano[l, 2-b]indoli-_Eston rajakonsentraa- sulfonamidi esimerkistä_tio (mg/kg)_ 6 10-3 25 12 0,03 - 0,01 17 0,03 - 0,01 22 3 -1 27 0,1 - 0,03 32 0,1 - 0,03 30 38 1,0 - 0,3 39 0,3 - 0,1 40 1,0 - 0,3 41 0,3 - 0,1 46 0,1- 0,01

»S 52 0,3 - 0,J

Claims (5)

1. 66 86 5 44
2. 1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten sykloalka-no[l, 2-b]indolisulfonamidijohdannaisten valmistamiseksi, 5 joilla on kaava (I) (CH->) -NH-SCU-R2 <03**. 1° f COOH jossa katkoviiva merkitsee mahdollista kaksoissidosta, R1 on vety, Cx_4-alkyyli tai halogeeni, R2 on fenyyli, joka 15 voiolla substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla ryhmästä metyyli, halogeeni, trifluorimetyyli ja trifluo-rimetoksi, x on 1 tai 2 ja y on O tai 1, sekä niiden suolojen valmistamiseksi haluttaessa isomeerimuotoinaan, tunnettu siitä, että bentseenisulfonamidoalkyyli-20 sykloalkano[l,2-b]indolijohdannainen, jolla on kaava (XIII) (CH?)v-HH-S0,-R2 Rl_UkiX>CH2>x «im H jossa R1, R2, x ja y merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan akryylinitriilin kanssa inertin liuottimen 30 ja mahdollisesti emäksen läsnä ollessa ja sen jälkeen hydrolysoidaan saatu N,N'-bis-syaanietyyliyhdiste, ja mikäli halutaan sykloalkano[1,2-b]dihydroindolisulfonamidijoh-dannainen, hydrataan sykloalkano[l,2-b]indolisulfonamidi-johdannainen mahdollisesti inertin liuottimen läsnä olles-35 sa ja hapon ja pelkistimen läsnäollessa, ja haluttaessa 67 86 544 tetaan isomeerit tavanomaiseen tapaan ja haluttaessa muutetaan saatu yhdiste suolakseen reaktiolla emäksen kanssa.
3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan ( +)-3-(4-fluori- 5 fenyylisulfonamido)-9-(2-karboksetyyli)-1,2,3,4-tetrahyd-rokarbatsoli.
4. 3. Bentseenisulfonamidoalkyylisykloalkano[1,2-b]in-dolijohdannaiset, joilla on kaava (XIII) 10 ^ ^CH2)y-WH-sb2-R» r,<3UOcH2>» (XIII) H 15 jossa R1 on vety, Cx.4-alkyyli tai halogeeni, R2 on fenyyli, joka voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella substitu-entilla ryhmästä metyyli, halogeeni, trifluorimetyyli ja trifluorimetoksi, x on 1 tai 2 ja y on 0 tai 1. Q f. 7 '
5. 6. O O ^ S- -r