PL212581B1 - Nowe pochodne 1-[(imidazolidyn-2-ylo)imino)]indazolu, sposób ich otrzymywania, zastosowanie i zwiazki posrednie - Google Patents

Nowe pochodne 1-[(imidazolidyn-2-ylo)imino)]indazolu, sposób ich otrzymywania, zastosowanie i zwiazki posrednie

Info

Publication number
PL212581B1
PL212581B1 PL383955A PL38395507A PL212581B1 PL 212581 B1 PL212581 B1 PL 212581B1 PL 383955 A PL383955 A PL 383955A PL 38395507 A PL38395507 A PL 38395507A PL 212581 B1 PL212581 B1 PL 212581B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
imino
imidazolidin
butoxycarbonyl
tert
mol
Prior art date
Application number
PL383955A
Other languages
English (en)
Other versions
PL383955A1 (pl
Inventor
Franciszek Saczewski
Anita Kornicka
Apolonia Rybczyńska
Alan L. Hudson
Original Assignee
Akademia Medyczna W Gdansku
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Akademia Medyczna W Gdansku filed Critical Akademia Medyczna W Gdansku
Priority to PL383955A priority Critical patent/PL212581B1/pl
Priority to PCT/GB2008/004024 priority patent/WO2009071906A1/en
Priority to EP08857024A priority patent/EP2227464A1/en
Publication of PL383955A1 publication Critical patent/PL383955A1/pl
Publication of PL212581B1 publication Critical patent/PL212581B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe pochodne 1-[(imidazolidyn-2-ylo)imino)]indazolu o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza wodór, metyl, fenyl, R2 oznacza wodór, atom chloru, metyl, metoksyl, R3 oznacza wodór, atom chloru, metyl, R4 oznacza wodór, metyl, metoksyl, R5 oznacza wodór, metyl, a litera m oznacza liczbę 0 lub 1, Ponadto przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania nowych pochodnych o wzorze 1, ich zastosowanie do wytwarzania środków farmaceutycznych oraz związki pośrednie.
Znane są z opisów patentowych CH 579076, DE 2416024, US 4036976, pochodne 4-(2-imidazolin-2-yloamino)-1H-indazolu; ponadto znane są z opisu patentowego US 4436913 pochodne 6-(imidazolin-2-yloamino)indazolu.
W publikacji WO 98/23609 firmy Procter & Gamble Company ujawniono pochodne 6-(amidazolin-2-yloamino)indazolu, a z niemieckiego opisu DE 2258318 znane są pochodne 7-(imidazolin-2-yloamino)indazolu.
Powyższe związki charakteryzują się aktywnością przeciwnadciśnieniową. Z publikacji WO 98/23609 znane pochodne 6-(imidazolin-2-yloamino)indazolu, które są agonistami receptorów α2 - adrenergicznych.
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne 1-[(imidazolidyn-2-ylo)imino)]indazolu o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza wodór, metyl, fenyl, R2 oznacza wodór, atom chloru, metyl, metoksyl, R3 oznacza wodór, atom chloru, metyl, R4 oznacza wodór, metyl, metoksyl, R5 oznacza wodór, metyl, a litera m oznacza liczbę 0 lub 1,
Przedmiotem wynalazku są także nowe związki pośrednie 1-{[1,3-di(tert-butoksykarbonylo)-imidazolidyn-2-ylo]imino}indazole o wzorze ogólnym 2, w którym R1, R2, R3, R4, R5 mają znaczenie określone jak przy nowych pochodnych 1-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]indazolu o wzorze ogólnym 1,
Wynalazek obejmuje także sposób otrzymywania nowych pochodnych 1-[(imidazolidyn-2-ylo)imino)]indazolu o wzorze ogólnym 1, gdzie 1-aminoindazole o wzorze ogólnym 3, w którym R1, R2, R3, R4, R5 mają znaczenie określone jak przy nowych pochodnych 1-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]indazolu o wzorze ogólnym 1, poddaje się reakcji z N,N'-di(tert-butoksykarbonylo)imidazolidyno-2-tionem w środowisku bezwodnego dimetyloformamidu w obecności trietyloaminy i chlorku rtęci, po czym do mieszaniny dodaje się octan etylu. Następnie, po oddzieleniu osadu soli nieorganicznych, filtrat przemywa się nasyconym, wodnym roztworem chlorku sodu i po wysuszeniu frakcji organicznej nad MgSO4 oddestylowuje się octan etylu pod zmniejszonym ciśnieniem, zaś pozostałość poddaje się rozdziałowi na żelu krzemionkowym. Tak otrzymany produkt stanowiący pochodną 1-{[1,3-di(tert-butoksykarbonylo)imidazolidyn-2-ylo]imino}indazolu o wzorze ogólnym 2, w którym R1, R2, R3, R4, R5 mają znaczenie określone jak przy nowych pochodnych 1-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]indazolu o wzorze ogólnym 1, oczyszcza się przez krystalizację z odpowiedniego rozpuszczalnika, a następnie poddaje się reakcji z roztworem kwasu trifluorooctowego o stężeniu 50% w chlorku metylenu, po czym oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem chlorek metylenu i nadmiar kwasu trifluorooctowego, zaś do pozostałości dodaje się wodę i z tego roztworu lub mieszaniny wyodrębnia się poprzez wytrącenie 10% wodnym roztworem NaOH produkt stanowiący pochodną o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza wodór, metyl, fenyl, R2 oznacza wodór, atom chloru, metyl, metoksyl, R3 oznacza wodór, atom chloru, metyl, R4 oznacza wodór, metyl, metoksyl, R5 oznacza wodór, metyl, a litera m oznacza liczbę 0, Wolną zasadę przeprowadza się w odpowiednią sól o wzorze ogólnym 1, w którym litera m oznacza liczbę 1,
Wynalazkiem jest również zastosowanie nowych pochodnych 1-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]indazolu o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza wodór, metyl, fenyl, R2 oznacza wodór, atom chloru, metyl, metoksyl, R3 oznacza wodór, atom chloru, metyl, R4 oznacza wodór, metyl, metoksyl, R5 oznacza wodór, metyl, a litera m oznacza liczbę 0 lub 1, wykazujących wpływ na receptory a2-adrenergiczne oraz działanie hipotensyjne i diuretyczne, do wytwarzania środków stosowanych w leczeniu chorób układu krążenia wybranych spośród nadciśnienia tętniczego krwi u pacjentów z chorobą nerek, a także niedoboru rosłości na tle przysadkowym, jaskry, stanów spastycznych, uzależnień od opiatów i alkoholu, biegunek oraz do wytwarzania analgetyków.
Dotychczasowe wyniki badań farmakologicznych in vitro i in vivo wybranych związków według wynalazku o wzorze ogólnym 1 wykazały, że związki te z reguły obdarzone są wysokim powinowactwem do receptorów a2-adrenergicznych oraz działaniem hipotensyjnym, czego przykłady przedstawiono w tabeli 1, a także działaniem diuretycznym, czego przykłady przedstawiono w tabeli 2,
PL 212 581 B1
Wśród badanych pochodnych wyróżnił się związek o wzorze ogólnym 1, w którym R1, R2, R3,
R4, R5 oznaczają wodór, a litera m jest liczbą 1, charakteryzujący się wysokim powinowactwem do receptorów a2-adrenergicznych (K| = 19,4 nM), a przy dożylnym podaniu szczurom w dawce 0,1 mg/kg obniżający ciśnienie tętnicze krwi o 31,99 ± 3,72 mmHg po upływie 35 min. Z kolei pochodna o wzorze ogólnym 1, w którym R1, R2, R3, R4, oznaczają wodór, R5 oznacza metyl, a litera m jest liczbą 1, wyróżniła się najsilniejszym działaniem hipotensyjnym i diuretycznym w grupie związków będących przedmiotem tego wynalazku.
W rezultacie związki te i ich analogi o wzorze ogólnym 1, działające za pośrednictwem receptorów a2-adrenergicznych, mogą mieć zastosowanie w lecznictwie jako środki hipotensyjne, przeciwbiegunkowe, analgetyki, a także w terapii jaskry, stanów spastycznych, niedoboru rosłości na tle przysadkowym i uzależnień od opiatów i alkoholu oraz jako narzędzie w badaniach funkcji receptorów a2-adrenergicznych. Związki te, ze względu na działanie hipotensyjne i diuretyczne, mogą również znaleźć zastosowanie w leczeniu nadciśnienia tętniczego krwi u pacjentów z chorobą nerek.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady wykonania, nie stanowiące jego ograniczenia. Podstawniki R1, R2, R3, R4, R5 zostały przedstawione na schemacie 1,
P r z y k ł a d I
Do roztworu 0,33 g (0,0025 mola) 1-aminoindazolu w 3 cm3 bezwodnego dimetyloformamidu mieszając dodaje się 1,12 g (0,0037 mola) N,N'-di(tert-butoksykarbonylo)imidazolidyno-2-tionu i 0,88 g trietyloaminy (1,21 cm3, 0,0087 mola), po czym ochładza się i w temperaturze 0°C dodaje się 1,0 g HgCl2 (0,0037 mola). Mieszanie kontynuuje się przez okres 20 minut w temperaturze 0°C i 5 dni w temperaturze otoczenia (20-22°C), po czym dodaje się 40 cm3 octanu etylu. Po upływie 1 godziny mieszania osad soli nieorganicznych odsącza się przez warstwę Celitu i przemywa trzema porcjami octanu etylu po 10 cm3, Następnie filtrat przemywa się trzema porcjami nasyconego, wodnego roztworu NaCl po 20 cm3 i po wysuszeniu frakcji organicznej nad MgSO4, rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość poddaje się rozdziałowi na żelu krzemionkowym (MN-kieselgel 60, 0,04-0,063 mm) w układzie octan etylu : chloroform, 0,1 : 10 (v/v). Kolejno otrzymuje się 0,28 g (25%) nieprzereagowanego N,N'-di(tert-butoksykarbonylo)imidazolidyno-2-tionu i 0,69 g (70%) surowego 1-{[1,3-di(tert-butoksykarbonylo)imidazolidyn-2-ylo]imino}indazolu, który oczyszcza się przez krystalizację z n-heptanu.
Otrzymuje się 0,58 g (59%) 1-{[1,3-di(tert-butoksykarbonylo)-imidazolidyn-2-ylo]imino}indazolu topniejącego w temperaturze 128-130°C. Widmo IRKBr (cm-1): 2980, 2935, 2900 (CH), 1745, 1715 (C=O), 1630, 1610 (C=N). Analiza: Obliczono dla C20H27N5O4: 17,44% N; Oznaczono: 17,32% N.
Roztwór 0,8 g (0,002 mola) otrzymanego 1-{[1,3-di(tert-butoksykarbonylo)imidazolidyn-2-ylo]imino}indazolu w 8 cm3 50% (% v/v) roztworu kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu miesza się 2 godziny w temperaturze otoczenia (20-22°C), po czym oddestylowuje się nadmiar kwasu trifluorooctowego i chlorek metylenu pod zmniejszonym ciśnieniem. Do oleistej pozostałości dodaje się 7 cm3 wody i mieszając w temperaturze 0 - 5°C wkrapla się 10% wodny roztwór NaOH do pH 10-10,5, Wytrącony osad odsącza się, przemywa 2 cm3 wody i suszy w temperaturze stopniowo podwyższanej do 100°C. Uzyskany osad oczyszcza się przez krystalizację z 2-propanolu.
Otrzymuje się 0,24 g (60%) 1-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]indazolu topniejącego w temperaturze 172-174°C. Widmo IRKBr (cm-1): 3225, 3160 (NH), 3005, 2945, 2855 (CH), 1630, 1610 (C=N). Widmo 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 3,01-3,65 (m, 4H, 2xCH2-imidaz.), 6,48 (s, 1H, NH), 6,63 (s, 1H, NH), 7,05-7,29 (m, 3H, 3xCH-arom.), 7,55-7,79 (m, 1H, CH-arom.), 7,85 (s, 1H, H-3) ppm.
Do 0,2 g (0,001 mola) otrzymanego 1-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]indazolu dodaje się 7 cm3 bezwodnego metanolu i po ochłodzeniu, w temperaturze 0-5°C mieszając wkrapla się 0,78 cm3 (0,0012 mola) metanolowego roztworu chlorowodoru (5,67 g/100 cm3). Mieszanie kontynuuje się przez okres 30 minut w temperaturze pokojowej (20-22°C), po czym z otrzymanego roztworu oddestylowuje się metanol pod zmniejszonym ciśnieniem. Suchą pozostałość oczyszcza się przez krystalizację z mieszaniny bezwodnego etanolu i eteru (1:5 v/v).
Otrzymuje się 0,18 g (75%) chlorowodorku 1-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]indazolu topniejącego w temperaturze 195-196°C. Widmo IRkbp (cm-1): 3275, 3130, 3035, 2980, 2900, 2660 (NH®, CH), 1650, 1625 (C=N). Widmo 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3,72 (s, 4H, 2xCH2-imidaz.), 7,25-7,33 (m, 1H, CH-arom.), 7,54 (d, J = 4,0 Hz, 2H, 2xCH-arom.), 7,86 (d, J= 8,0 Hz, 1H, CH-arom.), 8,25 (s, 1H, H-3), 8,97 (s, 2H, 2xNH), 12,59 (szer. s, 1H, NH®) ppm.
PL 212 581 B1
P r z y k ł a d II
Do roztworu 0,42 g (0,0025 mola) 1-amino-4-chloroindazolu w 3 cm3 bezwodnego dimetyloformamidu mieszając dodaje się 1,12 g (0,0037 mola) N,N'-di(tert-butoksykarbonylo)imidazolidyno-2-tionu i 0,88 g trietyloaminy (1,21 cm3, 0,0087 mola), po czym ochładza się i w temperaturze 0°C dodaje się 1,0 g HgCl2 (0,0037 mola) i postępuje dalej jak w przykładzie I. Oleistą pozostałość poddaje się rozdziałowi na żelu krzemionkowym (MN-kieselgel 60, 0,04-0,063 mm) w układzie octan etylu : chloroform, 0,1 : 2 (v/v).
Kolejno otrzymuje się 0,22 g (20%) nieprzereagowanego N,N'-di(tert-butoksykarbonylo)imidazolidyno-2-tionu oraz 0,6 g (55%) surowego 4-chloro-1-{[1,3-di(tert-butoksykarbonylo)imidazolidyn-2-ylo]imino}indazolu, który oczyszcza się przez krystalizację z n-heptanu.
Otrzymuje się 0,39 g (36%) 4-chloro-1-{[1,3-di(tert-butoksykarbonylo)imidazolidyn-2-ylo]imino}-indazolu topniejącego w temperaturze 122-125°C. Widmo IRKBr (cm-1): 2975, 2930, 2910 (CH), 1745, a 1710 (C=O), 1640, 1605 (C=N). Analiza: Obliczono dla C20H26ClN5O4: 16,06% N; Oznaczono: 16,32% N.
0,87 g (0,002 mola) Otrzymanego 4-chloro-1-{[1,3-di(tert-butoksykarbonylo)imidazolidyn-2-ylo]-imino}indazolu rozpuszcza się w 8 cm3 50% (% v/v) roztworu kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu, po czym postępuje dalej jak w przykładzie I. Osad oczyszcza się przez krystalizację z acetonitrylu.
Otrzymuje się 0,36 g (76%) 4-chloro-1-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]-indazolu topniejącego w temperaturze 194-196°C. Widmo IRKBr (cm-1): 3230, 3175 (NH), 3005, 2945, 2875 (CH), 1625, 1610 (C=N). Widmo 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3,37 (s, 4H, 2xCH2-imidaz.), 6,47 (s, 1H, NH), 6,74 (s, 1H, NH), 7,12 (d, J= 6,3 Hz, 1H, H-7), 7,21-7,33 (m, 2H, H-5 i H-6), 7,91 (s, 1H, H-3) ppm.
Do 0,24 g (0,001 mola) otrzymanego 4-chloro-1-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]indazolu dodaje się 7 cm3 bezwodnego metanolu i po ochł odzeniu w temperaturze 0-5°C mieszają c wkrapla się 0,78 cm3 (0,0012 mola) metanolowego roztworu chlorowodoru (5,67 g/100 cm3), po czym postępuje dalej jak w przykł adzie I.
Otrzymuje się 0,18 g (69%) chlorowodorku 4-chloro-1-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]indazolu topniejącego w temperaturze 215-217°C. Widmo IRKBr (cm-1): 3140, 3060, 2675 (NH®, CH), 1640, 1610 (C=N). Widmo 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 3,72 (s, 4H, 2xCH2-imidaz.), 7,38 (d, J = 6,8 Hz, 1H, H-7), 7,53-7,55 (m, 2H, H-5 i H-6), 8,33 (s, 1H, H-3), 8,94 (s, 2H, 2xNH), 12,73 (szer. s, 1H, NH®) ppm.
P r z y k ł a d III
Do roztworu 0,42 g (0,0025 mola) 1-amino-5-chloroindazolu w 3 cm3 bezwodnego dimetyloformamidu mieszając dodaje się 1,12 g (0,0037 mola) N,N'-di(tert-butoksykarbonylo)imidazolidyno-2-tionu i 0,88 g trietyloaminy (1,21 cm3, 0,0087 mola), po czym ochładza się i w temperaturze 0°C dodaje się 1,0 g HgCl2 (0,0037 mola) i postępuje dalej jak w przykładzie II.
Kolejno otrzymuje się 0,28 g (25%) nieprzereagowanego N,N'-di(tert-butoksykarbonylo)-imidazolidyno-2-tionu oraz 0,81 g (74%) surowego 5-chloro-1-{[1,3-di(tert-butoksykarbonylo)-imidazolidyn-2-ylo]imino}indazolu, który oczyszcza się przez krystalizację z n-heptanu.
Otrzymuje się 0,5 g (46%) 5-chloro-1-{[1,3-di(tert-butoksykarbonylo)-imidazolidyn-2-ylo]imino}-indazolu topniejącego w temperaturze 176-177°C. Widmo IRKBr (cm-1): 2980, 2920, 2910 (CH), 1735, 1710 (C=O), 1630 (C=N). Analiza: Obliczono dla C20H26ClN5O4: 16,06% N; Oznaczono: 16,11% N.
0,87 g (0,002 mola) Otrzymanego 5-chloro-1-{[1,3-di(tert-butoksykarbonylo)imidazolidyn-2-ylo]-imino}indazolu rozpuszcza się w 8 cm3 50% (% v/v) roztworu kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu, po czym postępuje dalej jak w przykładzie II.
Otrzymuje się 0,3 g (64%) 5-chloro-1-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]-indazolu topniejącego w temperaturze 159-160°C. Widmo IR KBr (cm-1): 3230, 3175 (NH), 2990, 2895 (CH), 1630 (C=N). Widmo 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3,37 (s, 4H, 2xCH2-imidaz.), 6,48 (s, 1H, NH), 6,69 (s, 1H, NH), 7,24 (d, J= 8,8 Hz, 1H, H-7), 7,34 (d, J= 8,8 Hz, 1H, H-6), 7,76 (s, 1H, H-4), 7,86 (s, 1H, H-3) ppm. Widmo l3C NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ = 42,3, 43,5 (C-4 i C-5-imidaz.), 112,3, 120,2, 122,8, 124,9, 126,2, 127,9 (6C- arom.), 135,1 (C-3), 164,9 (C-2-imidaz.) ppm.
Do 0,24 g (0,001 mola) otrzymanego 5-chloro-1-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]indazolu dodaje się 7 cm3 bezwodnego metanolu i po ochłodzeniu w temperaturze 0-5°C mieszając wkrapla się 0,78 cm3 (0,0012 mola) metanolowego roztworu chlorowodoru (5,67 g/100 cm3), po czym postępuje dalej jak w przykładzie I. Suchą pozostałość oczyszcza się przez krystalizację z acetonitrylu.
Otrzymuje się 0,15 g (57%) chlorowodorku 5-chloro-1-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]indazolu topniejącego w temperaturze 181-182°C. Widmo IRKBr (cm-1): 3175, 3055, 2880, 2650 (NH®, CH), 1640, 1615 (C=N). Widmo 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 3,71 (s, 4H, 2xCH2-imidaz.), 7,54 (d, J= 8,8
PL 212 581 B1
Hz, 1H, H-7), 7,60 (d, J= 8,8 Hz, 1H, H-6), 7,97 (s, 1H, H-4), 8,23 (s, 1H, H-3), 8,93 (s, 2H, 2xNH),
12,72 (szer. s, 1H, NH®) ppm.
P r z y k ł a d IV
Do roztworu 0,37 g (0,0025 mola) 1-amino-3-metyloindazolu w 5 cm3 bezwodnego dimetyloformamidu mieszając dodaje się 1,12 g (0,0037 mola) N,N'-di(tert-butoksykarbonylo)imidazolidyno-2-tionu i 0,88 g trietyloaminy (1,21 cm3, 0,0087 mola), po czym ochładza się i w temperaturze 0°C dodaje się 1,0 g HgCl2 (0,0037 mola) i postępuje dalej jak w przykładzie I. Oleistą pozostałość poddaje się rozdziałowi na żelu krzemionkowym (MN-kieselgel 60, 0,04-0,063 mm) w układzie octan etylu : chloroform, 0,1 : 3 (v/v).
Kolejno otrzymuje się 0,20 g (18%) nieprzereagowanego N,N'-di(tert-butoksykarbonylo)imidazolidyno-2-tionu oraz 0,74 g (71%) surowego 1-{[1,3-di(tert-butoksykarbonylo)imidazolidyn-2-ylo]-imino}-3-metyloindazolu, który oczyszcza się przez krystalizację z n-heptanu.
Otrzymuje się 0,51 g (49%) 1-{[1,3-di(tert-butoksykarbonylo)-imidazolidyn-2-ylo]imino}-3-metyloindazolu topniejącego w temperaturze 55-59°C. Widmo IRKBr (cm-1): 2980, 2940, 2880 (CH), 1750, 1720 (C=O), 1655, 1615 (C=N). Analiza: Obliczono dla C21H29N5O4: 16,85% N; Oznaczono: 16,52% N.
0,83 g (0,002 mola) Otrzymanego 1-{[1-di(tert-butoksykarbonylo)-imidazolidyn-2-ylo]imino}-3-metyloindazolu rozpuszcza się w 8 cm3 50% (% v/v) roztworu kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu, po czym postępuje dalej jak w przykładzie II.
Otrzymuje się 0,21 g (50%) 1-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]-3-metyloindazolu topniejącego w temperaturze 157-159°C. Widmo IRKBr (cm-1): 3220, 3195 (NH), 3050, 2895 (CH), 1635, 1605 (C=N). Widmo 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 2,48 (s, 3H, CH3-3), 3,38 (s, 4H, 2xCH2-imidaz.), 6,48 (s, 1H, NH), 6,59 (s, 1H, NH), 6,92-7,05 (m, 1H, CH-arom.), 7,19-7,35 (m, 2H, 2xCH-arom.), 7,55-7,70 (m, 1H, CH-arom.) ppm. Widmo 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ = 12,0 (CH3-3), 41,9, 43,0 (C-4 i C-5imidaz.), 109,9, 119,1, 120,0, 120,7, 125,4, 135,7 (6C-arom.), 137,1 (C-3), 164,0 (C-2- imidaz.) ppm.
Do 0,21 g (0,001 mola) otrzymanego 1-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]-3-metyloindazolu dodaje się 7 cm3 bezwodnego metanolu i po ochłodzeniu w temperaturze 0-5°C mieszając wkrapla się 0,78 cm3 (0,0012 mola) metanolowego roztworu chlorowodoru (5,67 g/100 cm3), po czym postępuje się dalej jak w przykładzie I.
Otrzymuje się 0,14 g (60%) chlorowodorku 1-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]-3-metyloindazolu topniejącego w temperaturze 193-195°C. Widmo IRKBr (cm-1): 3140, 2920, 2620 (NH®, CH), 1655, 1615 (C=N). Widmo 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2,52 (s, 3H, CH3-3), 3,74 (s, 4H, 2xCH2-imidaz.), 7,25-7,33 (m, 1H, CH-arom.), 7,46-7,58 (m, 2H, 2xCH- arom.), 7,82-7,86 (m, 1H, CH-arom.), 8,95 (s, 2H, 2xNH), 12,38 (szer. s, 1H, NH®) ppm.
P r z y k ł a d V
Do roztworu 0,37 g (0,0025 mola) 1-amino-4-metyloindazolu w 5 cm3 bezwodnego dimetyloformamidu mieszając dodaje się 1,12 g (0,0037 mola) N,N'-di(tert-butoksykarbonylo)imidazolidyno-2-tionu i 0,88 g trietyloaminy (1,21 cm3, 0,0087 mola), po czym ochładza się i w temperaturze 0°C dodaje się 1,0 g HgCl2 (0,0037 mola) i postępuje dalej jak w przykładzie IV.
Kolejno otrzymuje się 0,22 g (20%) nieprzereagowanego N,N'-di(tert-butoksykarbonylo)-imidazolidyno-2-tionu oraz 0,90 g (87%) surowego 1-{[1,3-di(tert-butoksykarbonylo)imidazolidyn-2-ylo]imino}-4-metyloindazolu, który oczyszcza się przez krystalizację z mieszaniny octanu etylu i n-heptanu (1 : 10 v/v).
Otrzymuje się 0,54 g (52%) 1-{[1,3-di(tert-butoksykarbonylo)-imidazolidyn-2-ylo]imino}-4-metyloindazolu topniejącego w temperaturze 133-135°C. Widmo IRKBr (cm-1): 2975, 2930, 2895 (CH), 1745, 1715 (C=O), 1680, 1605 (C=N). Analiza: Obliczono dla C21H29N5O4: 16,85% N; Oznaczono: 16,89% N.
0,83 g (0,002 mola) Otrzymanego 1-{[1,3-di(tert-butoksykarbonylo)-imidazolidyn-2-ylo]imino}-4-metyloindazolu rozpuszcza się w 8 cm3 50% (% v/v) roztworu kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu, po czym postępuje dalej jak w przykładzie II.
Otrzymuje się 0,24 g (56%) 1-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]-4-metyloindazolu topniejącego w temperaturze 159-162°C. Widmo IRKBr (cm-1): 3190, 3120 (NH), 3010, 2945, 2920, 2875 (CH), 1630, 1610 (C=N). Widmo 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 2,52 (s, 3H, CH3-4), 3,37 (s, 4H, 2xCH2- imidaz.), 6,46 (s, 1H, NH), 6,63 (s, 1H, NH), 6,75-6,89 (m, 1H, CH-arom.), 7,02-7,25 (m, 2H, 2xCH-arom.), 7,90 (s, 1H, H-3) ppm. Widmo 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ = 18,3 (CH3-4), 41,8, 43,1 (C-4 i C-5imidaz.), 107,7, 119,8, 122,2, 125,5, 126,7, 130,4 (6C-arom.), 135,9 (C-3), 163,9 (C-2- imidaz.) ppm.
Do 0,21 g (0,001 mola) otrzymanego 1-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]-4-metyloindazolu dodaje się 7 cm3 bezwodnego metanolu i po ochłodzeniu w temperaturze 0-5°C mieszając wkrapla się 0,78 cm3
PL 212 581 B1 (0,0012 mola) metanolowego roztworu chlorowodoru (5,67 g/100 cm3), po czym postępuje dalej jak w przykł adzie I.
Otrzymuje się 0,15 g (63%) chlorowodorku 1-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]-4-metyloindazolu topniejącego w temperaturze 194-196°C.
Widmo IRKBr (cm-1): 3125, 3005, 2910, 2860, 2610 (NH®, CH), 1645, 1615 (C=N). Widmo 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 2,59 (s, 3H, CH3-4), 3,72 (s, 4H, 2xCH2-imidaz.), 7,07 (d, J = 6,8 Hz, 1H, H-5), 7,33 (d, J= 8,3 Hz, 1H, H-7), 7,41 (dd, J = 6,8 Hz, J = 8,3 Hz, 1H, H-6), 8,32 (s, 1H, H-3), 8,93 (s, 2H, 2xNH), 12,59 (szer. s, 1H, NH®) ppm.
P r z y k ł a d VI
Do roztworu 0,37 g (0,0025 mola) 1-amino-5-metyloindazolu w 5 cm3 bezwodnego dimetyloformamidu mieszając dodaje się 1,12 g (0,0037 mola) N,N'-di(tert-butoksykarbonylo)imidazolidyno-2-tionu i 0,88 g trietyloaminy (1,21 cm3, 0,0087 mola), po czym ochładza się i w temperaturze 0°C dodaje się 1,0 g HgCl2 (0,0037 mola) i postępuje dalej jak w przykładzie IV.
Kolejno otrzymuje się 0,20 g (18%) nieprzereagowanego N,N'-di(tert-butoksykarbonylo)imidazolidyno-2-tionu oraz 0,70 g (67%) surowego 1-{[1,3-di(tert-butoksykarbonylo)imidazolidyn-2-ylo]imino}-5-metyloindazolu, który oczyszcza się przez krystalizację z n-heptanu.
Otrzymuje się 0,46 g (44%) 1-{[1,3-di(tert-butoksykarbonylo)-imidazolidyn-2-ylo]imino}-5-metyloindazolu topniejącego w temperaturze 164-166°C. Widmo IRKBr (cm-1): 2975, 2930, 2890 (CH), 1725, 1690 (C=O), M 1660, 1620 (C=N). Analiza: Obliczono dla C21H29N5O4: 16,85% N; Oznaczono: 16,63% N.
0,83 g (0,002 mola) Otrzymanego 1-{[1,3-di(tert-butoksykarbonylo)-imidazolidyn-2-ylo]imino}-5-metyloindazolu rozpuszcza się w 8 cm3 50% (% v/v) roztworu kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu, po czym postępuje dalej jak w przykładzie II.
Otrzymuje się 0,24 g (56%) 1-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]-5-metyloindazolu topniejącego w temperaturze 175-177°C. Widmo IRKBr (cm-1): 3215, 3160 (NH), 3005, 2860 (CH), 1620 (C=N). Widmo 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2,37 (s, 3H, CH3-5), 3,36 (s, 4H, 2xCH2-imidaz.), 6,47 (s, 1H, NH), 6,60 (s, 1H, NH), 7,09 (d, J= 8,7 Hz, 1H, H-6), 7,24 (d, J= 8,7 Hz, 1H, H-7), 7,42 (s, 1H, H-4), 7,74 (s, 1H, H-3) ppm. Widmo 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ = 21,0 (CH3-5), 41,6, 42,8 (C-4 i C-5-imidaz.), 109,7, 119,2, 121,7, 126,6, 127,2, 128,5 (6C-arom.), 134,7 (C-3), 163,5 (C-2-imidaz.) ppm.
Do 0,21 g (0,001 mola) otrzymanego 1-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]-5-metyloindazolu dodaje się 7 cm3 bezwodnego metanolu i po ochłodzeniu w temperaturze 0-5°C mieszając wkrapla się 0,78 cm3 (0,0012 mola) metanolowego roztworu chlorowodoru (5,67 g/100 cm3), po czym postępuje dalej jak w przykładzie I.
Otrzymuje się 0,14 g (58%) chlorowodorku 1-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]-5-metyloindazolu topniejącego w temperaturze 180-183°C. Widmo IRKBr (cm-1): 3165, 3095, 3010, 2950, 2750, 2625 (NH®, CH), 1660, 1635 (C=N). Widmo 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2,42 (s, 3H, CH3-5), 3,71 (s, 4H, 2xCH2-imidaz.), 7,33-7,45 (m, 2H, H-6 i H-7), 7,61 (s, 1H, H-4), 8,14 (s, 1H, H-3), 8,92 (s, 2H, 2xNH), 12,45 (szer. s, 1H, NH®) ppm.
P r z y k ł a d VII
Do roztworu 0,37 g (0,0025 mola) 1-amino-6-metyloindazolu w 5 cm3 bezwodnego dimetyloformamidu mieszając dodaje się 1,12 g (0,0037 mola) N,N'-di(tert-butoksykarbonylo)imidazolidyno-2-tionu i 0,88 g trietyloaminy (1,21 cm3, 0,0087 mola), po czym ochładza się i w temperaturze 0°C dodaje się 1,0 g HgCl2 (0,0037 mola) i postępuje dalej jak w przykładzie IV.
Kolejno otrzymuje się 0,19 g (17%) nieprzereagowanego N,N'-di(tert-butoksykarbonylo)imidazolidyno-2-tionu oraz 0,58 g (56%) surowego 1-{[1,3-di(tert-butoksykarbonylo)imidazolidyn-2-ylo]imino}-6-metyloindazolu, który oczyszcza się przez krystalizację z n-heptanu.
Otrzymuje się 0,4 g (38%) 1-{[1,3-di(tert-butoksykarbonylo)-imidazolidyn-2-ylo]imino}-6-metyloindazolu topniejącego w temperaturze 129-131°C. Widmo IRKBr (cm-1): 3000, 2975, 2930 (CH), 1745, 1710 (C=O), 1655, 1620 (C=N). Analiza: Obliczono dla C21H29N5O4: 16,85% N; Oznaczono: 16,82%) N.
0,83 g (0,002 mola) Otrzymanego 1-{[1,3-di(tert-butoksykarbonylo)-imidazolidyn-2-ylo]imino}-6-metyloindazolu rozpuszcza się w 8 cm3 50% (% v/v) roztworu kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu, po czym postępuje dalej jak w przykładzie II.
Otrzymuje się 0,29 g (67%) 1-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]-6-metyloindazolu topniejącego w temperaturze 216-219°C. Widmo IRKBr (cm-1): 3245, 3150 (NH), 2980, 2945, 2885 (CH), 1635 (C=N). Widmo 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2,40 (s, 3H, CH3-6), 3,36 (s, 4H, 2xCH2-imidaz.), 6,40 (s, 1H, NH), 6,58 (s, 1H, NH), 6,84-6,89 (m, 1H, H-5), 7,10 (s, 1H, H-7), 7,54 (d, 7=8,4 Hz, 1H, H-4), 7,77 (s, 1H, H-3) ppm.
PL 212 581 B1
Do 0,21 g (0,001 mola) otrzymanego 1-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]-6-metyloindazolu dodaje się 7 cm3 bezwodnego metanolu i po ochł odzeniu w temperaturze 0-5°C mieszają c wkrapla się 0,78 cm3 (0,0012 mola) metanolowego roztworu chlorowodoru (5,67 g/100 cm3), po czym postępuje dalej jak w przykł adzie I.
Otrzymuje się 0,15 g (63%) chlorowodorku 1-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]-6-metyloindazolu topniejącego w temperaturze 197-199°C. Widmo IRKBr (cm-1): 3245, 3075, 2980, 2910, 2700 (NH®, CH), 1635, 1620 (C=N). Widmo 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2,45 (s, 3H, CH3-6), 3,66 (s, 4H, 2xCH2imidaz.), 7,08 (d, J= 8,4 Hz, 1H, H-5), 7,29 (s, 1H, H-7), 7,69 (d, J= 8,4 Hz, 1H, H-4), 8,10 (s, 1H, H-3), 8,56 (s, 2H, 2xNH), 12,31 (szer. s, 1H, NH®) ppm.
P r z y k ł a d VIII
Do roztworu 0,37 g (0,0025 mola) 1-amino-7-metyloindazolu w 5 cm3 bezwodnego dimetyloformamidu mieszając dodaje się 1,12 g (0,0037 mola) N,N'-di(tert-butoksykarbonylo)imidazolidyno-2-tionu i 0,88 g trietyloaminy (1,21 cm3, 0,0087 mola), po czym ochładza się i w temperaturze 0°C dodaje się 1,0 g HgCl2 (0,0037 mola). Mieszanie kontynuuje się przez okres 20 minut w temperaturze 0°C i 3 dni w temperaturze otoczenia (20-22°C), po czym ogrzewa się 6 godzin w temperaturze 65°C. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, do mieszaniny dodaje się 40 cm3 octanu etylu i postępuje dalej jak w przykładzie IV.
Kolejno otrzymuje się 0,28 g (25%) nieprzereagowanego N,N'-di{tert-butoksykarbonylo)imidazolidyno-2-tionu i 0,37 g (36%) surowego 1-{[1,3-di(tert-butoksykarbonylo)imidazolidyn-2-ylo]imino}-7-metyloindazolu, który oczyszcza się przez krystalizację z n-heptanu.
Otrzymuje się 0,25 g (24%) 1-{[1,3-di(tert-butoksykarbonylo)-imidazolidyn-2-ylo]imino}-7-metyloindazolu topniejącego w temperaturze 160-162°C. Widmo IRKBr (cm-1): 3000, 2980, 2930, 2900 (CH), 1715 (C=O), 1650 (C=N). Analiza: Obliczono dla C21H29N5O4: 16,85% N; Oznaczono: 16,61% N.
0,83 g (0,002 mola) Otrzymanego 1-{[1,3-di(tert-butoksykarbonylo)-imidazolidyn-2-ylo]imino}-7-metyloindazolu rozpuszcza się w 8 cm3 50% (% v/v) roztworu kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu, po czym postępuje dalej jak w przykładzie II.
Otrzymuje się 0,3 g (70%) 1-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]-7-metyloindazolu topniejącego w temperaturze 201-204°C. IR (cm-1): 3210, 3170 (NH), 3060, 2950, 2870 (CH), 1635 (C=N). Widmo 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 2,61 (s, 3H, CH3-7), 3,36-3,40 (m, 4H, 2xCH2-imidaz.), 6,20 (s, 1H, NH), 6,62 (s, 1H, NH), 6,88-6,96 (m, 2H, H-5, H-6), 7,47 (d, J= 7,8 Hz, 1H, H-4), 7,80 (s, 1H, H-3) ppm.
Do 0,21 g (0,001 mola) otrzymanego 1-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]-7-metyloindazolu dodaje się 7 cm3 bezwodnego metanolu i po ochłodzeniu w temperaturze 0-5°C mieszając wkrapla się 0,78 cm3 (0,0012 mola) metanolowego roztworu chlorowodoru (5,67 g/100 cm3), po czym postępuje dalej jak w przykładzie I.
Otrzymuje się 0,15 g (63%) chlorowodorku 1-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]-7-metyloindazolu w temperaturze 189-190°C. Widmo IRKBr (cm-1): 3240, 3070, 2975, 2915, 2710 (NH®, CH), 1645, 1625 (C=N). Widmo 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2,55 (s, 3H, CH3-7), 3,74 (s, 4H, 2xCH2- imidaz.), 7,12-7,29 (m, 2H, H-5, H-6), 7,66 (d, J= 7,7 Hz, 1H, H-4), 8,21 (s, 1H, H-3), 8,97 (s, 2H, 2xNH), 12,78 (szer. s, 1H, NH®) ppm.
Przykład IX
Do roztworu 0,41 g (0,0025 mola) 1-amino-4-metoksyindazolu w 5 cm3 bezwodnego dimetyloformamidu mieszając dodaje się 1,12 g (0,0037 mola) N,N'-di(tert-butoksykarbonylo)imidazolidyno-2-tionu i 0,88 g trietyloaminy (1,21 cm3, 0,0087 mola), po czym ochładza się i w temperaturze 0°C dodaje się 1,0 g HgCl2 (0,0037 mola) i postępuje dalej jak w przykładzie I. Suchą pozostałość poddaje się rozdziałowi na żelu krzemionkowym (MN-kieselgel 60, 0,04-0,063 mm) w układzie octan etylu : chloroform, 0,1 : 2 (v/v).
Kolejno otrzymuje się 0,22 g (20%) nieprzereagowanego N,N'-di(tert-butoksykarbonylo)-imidazolidyno-2-tionu oraz 0,81 g (75%) surowego 1-{[1,3-di(tert-butoksykarbonylo)imidazolidyn-2-ylo]imino}-4-metoksyindazolu, który oczyszcza się przez krystalizację z n-heptanu.
Otrzymuje się 0,56 g (51%) 1-{[1,3-di(tert-butoksykarbonylo)imidazolidyn-2-ylo]imino}-4-metoksyindazolu topniejącego w temperaturze 132-134°C. Widmo IRKBr (cm-1): 3000, 2970, 2930, 2885 (CH), 1715, 1705 (C=O), 1650, 1615 (C=N). Analiza: Obliczono dla C21H29N5O5: 16,23% N; Oznaczono: 15,94% N.
0,86 g (0,002 mola) Otrzymanego 1-{[1,3-di(tert-butoksykarbonylo)-imidazolidyn-2-ylo]imino}-4-metoksyindazolu rozpuszcza się w 8 cm3 50% (% v/v) roztworu kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu, po czym postępuje dalej jak w przykładzie II.
PL 212 581 B1
Otrzymuje się 0,28 g (61%) 1-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]-4-metoksyindazolu topniejącego w temperaturze 170-172°C. Widmo IR KBr (cm-1): 3320, 3250, 3150 (NH), 2990, 2890 (CH), 1635, 1610 (C=N). Widmo 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 3,37 (s, 4H, 2xCH2-imidaz.), 3,91 (s, 3H, CH3O-4), 6,45 (s, 1H, NH), 6,48 (d, J= 7,3 Hz, 1H, 5-H), 6,64 (s, 1H, NH), 6,91 (d, J= 8,3 Hz, 1H, H-7), 7,167,19 (m, 1H, H-6), 7,82 (s, 1H, H-3) ppm. Widmo 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ = 42,3, 43,5 (C-4, C-5-imidaz.), 55,9 (CH3O-4), 99,6, 103,5, 113,9, 125,8, 127,0, 138,2 (6C-arom.), 153,5 (C-3), 164,5 (C-2-imidaz.) ppm.
Do 0,23 g (0,001 mola) otrzymanego 1-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]-4-metoksyindazolu dodaje się 7 cm3 bezwodnego metanolu i po ochłodzeniu w temperaturze 0-5°C mieszając wkrapla się 0,78 cm3 (0,0012 mola) metanolowego roztworu chlorowodoru (5,67 g/100 cm3), po czym postępuje dalej jak w przykładzie I.
Otrzymuje się 0,16 g (59%) chlorowodorku 1-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]-4-metoksyindazolu topniejącego w temperaturze 202-204°C. Widmo IRKBr (cm-1): 3285, 3080, 3005, 2690, 2560 (NH®, CH), 1645, 1610 (C=N). Widmo 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3,72 (s, 4H, 2xCH2- imidaz.), 3,96 (s, 3H, CH3O-4), 6,75 (d,J= 7,9 Hz, 1H, H-5), 7,07 (d,J= 8,1 Hz, 1H, H-7), 7,45 (t, 1H, H-6), 8,20 (s, 1H, H-3), 8,94 (s, 2H, 2xNH), 12,59 (szer. s, 1H, NH®) ppm.
P r z y k ł a d X
Do roztworu 0,41 g (0,0025 mola) 1-amino-6-metoksyindazolu w 5 cm3 bezwodnego dimetyloformamidu mieszając dodaje się 1,12 g (0,0037 mola) N,N'-di(tert-butoksykarbonylo)imidazolidyno-2-tionu i 0,88 g trietyloaminy (1,21 cm3, 0,0087 mola), po czym ochładza się i w temperaturze 0°C dodaje się 1,0 g HgCl2 (0,0037 mola) i postępuje dalej jak w przykładzie IX.
Kolejno otrzymuje się 0,24 g (21%) nieprzereagowanego N,N'-di(tert-butoksykarbonylo)imidazolidyno-2-tionu oraz 0,79 g (73%) surowego 1-{[1,3-di(tert-butoksykarbonylo)imidazolidyn-2-ylo]imino}-6-metoksyindazolu, który oczyszcza się przez krystalizację z octanu etylu.
Otrzymuje się 0,6 g (55%) 1-{[1,3-di(tert-butoksykarbonylo)-imidazolidyn-2-ylo]imino}-6-metoksyindazolu topniejącego w temperaturze 178-179°C. Widmo IRKBr (cm-1): 2995, 2975, 2930, 2890 (CH), 1715, 1705 (C=O), 1680, 1625 (C=N). Analiza: Obliczono dla C21H29N5O5: 16,23%) N; Oznaczono: 16,21% N.
0,86 g (0,002 mola) Otrzymanego 1-{[1,3-di(tert-butoksykarbonylo)-imidazolidyn-2-ylo]imino}-6-metoksyindazolu rozpuszcza się w 8 cm3 50% (% v/v) roztworu kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu, po czym postępuje dalej jak w przykładzie II.
Otrzymuje się 0,33 g (72%) 1-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]-6-metoksyindazolu topniejącego w temperaturze 178-180°C. Widmo IRKBr (cm-1): 3295, 3215 (NH), 2965, 2865 (CH), 1635, 1605 (C=N). Widmo 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3,41 (s, 4H, 2xCH2-imidaz.), 3,81 (s, 3H, CH3O-6), 6,55 (s, 1H, NH), 6,61 (s, 1H, NH), 6,69-6,72 (m, 2H, H-5, H-7), 7,56 (d, J = 9,2 Hz, 1H, H-4), 7,78 (s, 1H, H-3) ppm.
Do 0,23 g (0,001 mola) otrzymanego 1-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]-6-metoksyindazolu dodaje się 7 cm3 bezwodnego metanolu i po ochłodzeniu w temperaturze 0-5°C mieszając wkrapla się 0,78 cm3 (0,0012 mola) metanolowego roztworu chlorowodoru (5,67 g/100 cm3), po czym postępuje dalej jak w przykładzie I.
Otrzymuje się 0,17 g (63%) chlorowodorku 1-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]-6-metoksyindazolu topniejącego w temperaturze 193-195°C. Widmo IRKBr (cm-1): 3175, 3080, 2970, 2900, 2780, 2750 (NH®, CH), 1645, 1625 (C=N). Widmo 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3,73 (s, 4H, 2xCH2-imidaz.), 3,85 (s, 3H, CH3O-6), 6,89 (dd, J = 8,7 Hz, J= 2,1 Hz, 1H, H-5), 6,99 (s, 1H, H-7), 7,70 (d, J= 8,7 Hz, 1H, H-4), 8,11 (s, 1H, H-3), 8,93 (s, 2H, 2xNH), 12,43 (szer. s, 1H, NH®) ppm.
P r z y k ł a d XI
Do roztworu 0,52 g (0,0025 mola) 1-amino-3-fenyloindazolu w 5 cm3 bezwodnego dimetyloformamidu mieszając dodaje się 1,12 g (0,0037 mola) N,N'-di(tert-butoksykarbonylo)imidazolidyno-2-tionu i 0,88 g trietyloaminy (1,21 cm3, 0,0087 mola), po czym ochładza się i w temperaturze 0°C dodaje się 1,0 g HgCl2 (0,0037 mola) i postępuje dalej jak w przykładzie I. Oleistą pozostałość poddaje się rozdziałowi na żelu krzemionkowym (MN-kieselgel 60, 0,04-0,063 mm) w układzie octan etylu : chloroform, 0,1 : 7 (v/v).
Kolejno otrzymuje się 0,22 g (20%) nieprzereagowanego N,N'-di(tert-butoksykarbonylo)imidazolidyno-2-tionu oraz 0,85 g (71%) surowego 1-{[1,3-di(tert-butoksykarbonylo)imidazolidyn-2-ylo]imino}-3-fenyloindazolu, który oczyszcza się przez krystalizację z n-heptanu.
PL 212 581 B1
Otrzymuje się 0,6 g (50%) 1-{[1-di(tert-butoksykarbonylo)-imidazolidyn-2-ylo]imino}-3-fenyloindazolu topniejącego w temperaturze 66-69°C. Widmo IRKBr (cm-1): 2980, 2935, 2895 (CH), 1750, 1720 (C=O), 1650, 1615 (C=N). Analiza: Obliczono dla C26H31N5O4: 14,66% N; Oznaczono: 14,32% N.
0,96 g (0,002 mola) Otrzymanego 1-{[1,3-di(tert-butoksykarbonylo)-imidazolidyn-2-ylo]imino}-3-fenyloindazolu rozpuszcza się w 8 cm3 50% (% v/v) roztworu kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu, po czym postępuje dalej jak w przykładzie II. Uzyskany osad oczyszcza się przez krystalizację z etanolu.
Otrzymuje się 0,34 g (61%) 3-fenylo-1-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]-indazolu topniejącego w temperaturze 188-190°C. Widmo IRKBr (cm-1): 3405, 3210 (NH), 3060, 2980, 2955, 2890 (CH), 1650, 1605 (C=N). Widmo 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3,43 (s, 4H, 2xCH2-imidaz.), 6,69 (s, 1H, NH), 6,74 (s, 1H, NH), 7,14-7,21 (m, 1H, CH-arom.), 7,31-7,55 (m, 5H, Ph), 8,0-8,07 (m, 3H, 3xCH-arom.) ppm.
3
Do 0,28 g (0,001 mola) otrzymanego 3-fenylo-1-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]indazolu dodaje się 7 cm3 bezwodnego metanolu i po ochłodzeniu w temperaturze 0-5°C mieszając wkrapla się 0,78 cm3 (0,0012 mola) metanolowego roztworu chlorowodoru (5,67 g/100 cm3), po czym postępuje dalej jak w przykładzie I. Suchą pozostałość oczyszcza się przez krystalizację z mieszaniny bezwodnego etanolu i eteru (1:7 v/v).
Otrzymuje się 0,18 g (56%) chlorowodorku 3-fenylo-1-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]indazolu topniejącego w temperaturze 218-221°C. Widmo IRKBr (cm-1): 3265, 3115, 3000, 2910, 2805, 2775 (NH®, CH), 1645, 1615 (C=N). Widmo 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3,77 (s, 4H, 2xCH2-imidaz.), 7,377,47 (m, 1H, CH-arom.), 7,51-7,63 (m, 5H, Ph), 8,0-8,04 (m, 2H, 2xCH- arom.), 8,18-8,22 (m, 1H, CHarom.), 9,08 (s, 2H, 2xNH), 12,64 (szer. s, 1H, NH®) ppm.
T a b e l a 1, Powinowactwo do receptorów α 2-adrenergicznych i maksymalny efekt hipotensyjny wybranych związków według wzoru 1 dla m = 1
Związek według wzoru 1 dla m = 1 Wyniki testów in vitro* Wyniki testów in vivo**
Nr przykładu syntezy R1 R2 R3 R4 R5 a α2 adrenoceptor Ki (nM) b t (min) c ΔΜΑΡ (mmHg)
I H H H H H 19,4 35 - 31,99 ±3,72
II H Cl H H H 61,6 37 - 16,53 ±3,40
III H H Cl H H 114,2 64 - 3,05 ±3,83
V H CH3 H H H 37,1 25 - 31,43 ±2,82
VI H H CH3 H H 44,2 52 - 6,37 ±3,72
VII H H H CH3 H 49,1 24 - 26,42 ± 2,72
VIII H H H H CH3 - 60 - 43,5 ±4,6
X H H H OCH3 H 96,2 7 - 18,09 ±6,86
*Testy wykonano na University of Alberta, Edmonton (Canada).
**Testy wykonano w Zakładzie Patofizjologii Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego na szczurach szczepu Wistar.
a) Stała powinowactwa testowanego związku do receptorów α 2-adrenergicznych w mózgu szczura wyrażona w nM.
b) Czas, po którym obserwowano maksymalny spadek ciśnienia tętniczego krwi po doż ylnym podaniu szczurom testowanego zwią zku w dawce jednorazowej 0,1 mg/kg.
c) Maksymalny spadek ciśnienia tętniczego krwi po dożylnym podaniu szczurom testowanego związku w dawce jednorazowej 0,1 mg/kg wyra ż ony jako wartość ś rednia ± SE.
T a b e l a 2, Aktywność diuretyczna wybranych związków według wzoru 1 dla m=1
Związek według wzoru 1 dla m = 1 Wyniki testów in vivo*
Nr przykładu syntezy R1 R2 R3 R4 R5 a n b t (min) c ^l/min)
1 2 3 4 5 6 7 8 9
II H Cl H H H 4 -40-0 4,8 ±0,2
0-90 13,0 ±2,7
PL 212 581 B1 cd. tabeli 2
1 2 3 4 5 6 7 8 9
V H CH3 H H H 4 -40-0 5,8 ±0,7
0-90 10,7 ±2,7
VIII H H H H CH3 4 -40-0 4,7 ±0,6
0-90 29,6 ±5,3
Kontrola 4 -40-0 4,3 ± 1,9
0-90 4,9 ± 1,7
* Testy wykonano w Zakł adzie Patofizjologii Gdań skiego Uniwersytetu Medycznego na szczurach szczepu Wistar.
a) Liczba zwierzą t doś wiadczalnych uż ytych do eksperymentu.
b) Czas obserwacji diurezy przed (-40 - 0 min) i po (0 - 90 min) do ż ylnym podaniu szczurom testowanego związku w dawce jednorazowej 0,1 mg/kg.
c) Diureza po dożylnym podaniu szczurom testowanego związku w dawce jednorazowej 0,1 mg/kg wyrażona jako wartość

Claims (4)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe pochodne 1-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]indazolu o wzorze ogólnym 1, w którym:
    - R1 oznacza wodór, metyl lub fenyl,
    - R2 oznacza wodór, atom chloru, metyl, metoksyl,
    - R3 oznacza wodór, atom chloru, metyl,
    - R4 oznacza wodór, metyl, metoksyl,
    - R5 oznacza wodór, metyl,
    - a litera m oznacza liczbę 0 lub 1,
  2. 2. Związki pośrednie 1-{[1,3-di(tert-butoksykarbonylo)imidazolidyn-2-ylo]imino}indazole o wzorze ogólnym 2, w którym R1, R2, R3, R4, R5 zostały określone w zastrzeżeniu 1,
  3. 3. Sposób otrzymywania nowych pochodnych 1-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]indazolu o wzorze ogólnym 1, znamienny tym, że 1-aminoindazole o wzorze ogólnym 3, w którym R1, R2, R3, R4, R5 zostały określone w zastrzeżeniu 1, poddaje się reakcji z N,N'-di(tert-butoksykarbonylo)imidazolidyno-2-tionem w środowisku bezwodnego dimetyloformamidu w obecności trietyloaminy i chlorku rtęci, po czym dodaje się octan etylu, a następnie, po oddzieleniu osadu soli nieorganicznych, filtrat przemywa się nasyconym, wodnym roztworem chlorku sodu i po wysuszeniu nad siarczanem magnezu, oddestylowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość poddaje się rozdziałowi na żelu krzemionkowym, zaś po oddzieleniu produkt stanowiący pochodną 1-{[1,3-di(tert-butoksykarbonylo)imidazolidyn-2-ylo]imino}indazolu o wzorze ogólnym 2, w którym R1, R2, R3, R4, R5 zostały określone w zastrzeżeniu 1, oczyszcza się przez krystalizację z odpowiedniego rozpuszczalnika, a następnie poddaje się reakcji z roztworem kwasu trifluorooctowego o stężeniu 50% w chlorku metylenu, po czym oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem chlorek metylenu i nadmiar kwasu trifluorooctowego, zaś do pozostałości dodaje się wodę, a następnie z tego roztworu lub mieszaniny wyodrębnia się poprzez wytrącenie 10% wodnym roztworem NaOH produkt stanowiący pochodną o wzorze ogólnym 1, w którym R1, R2, R3, R4, R5 zostały zdefiniowane powyżej, a litera m jest liczbą 0, po czym produkt ten przeprowadza się w odpowiednią sól o wzorze ogólnym 1, w którym litera m jest liczbą 1,
  4. 4. Zastosowanie nowych pochodnych 1-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]indazolu o wzorze ogólnym 1, w którym R1, R2, R3, R4, R5 i litera m zostały określone w zastrzeżeniu 1, wykazujących wpływ na receptory a2-adrenergiczne oraz działanie hipotensyjne i diuretyczne, do wytwarzania środków stosowanych w leczeniu chorób układu krążenia wybranych spośród nadciśnienia tętniczego krwi u pacjentów z chorobą nerek, a także niedoboru rosłości na tle przysadkowym, jaskry, stanów spastycznych, uzależnień od opiatów i alkoholu, biegunek oraz do wytwarzania analgetyków.
PL383955A 2007-12-05 2007-12-05 Nowe pochodne 1-[(imidazolidyn-2-ylo)imino)]indazolu, sposób ich otrzymywania, zastosowanie i zwiazki posrednie PL212581B1 (pl)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL383955A PL212581B1 (pl) 2007-12-05 2007-12-05 Nowe pochodne 1-[(imidazolidyn-2-ylo)imino)]indazolu, sposób ich otrzymywania, zastosowanie i zwiazki posrednie
PCT/GB2008/004024 WO2009071906A1 (en) 2007-12-05 2008-12-05 Derivatives of 1-[(imidazolidin-2-yl)imino)]indazole
EP08857024A EP2227464A1 (en) 2007-12-05 2008-12-05 Derivatives of 1-[(imidazolidin-2-yl)imino)]indazole

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL383955A PL212581B1 (pl) 2007-12-05 2007-12-05 Nowe pochodne 1-[(imidazolidyn-2-ylo)imino)]indazolu, sposób ich otrzymywania, zastosowanie i zwiazki posrednie

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL383955A1 PL383955A1 (pl) 2009-06-08
PL212581B1 true PL212581B1 (pl) 2012-10-31

Family

ID=40282302

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL383955A PL212581B1 (pl) 2007-12-05 2007-12-05 Nowe pochodne 1-[(imidazolidyn-2-ylo)imino)]indazolu, sposób ich otrzymywania, zastosowanie i zwiazki posrednie

Country Status (3)

Country Link
EP (1) EP2227464A1 (pl)
PL (1) PL212581B1 (pl)
WO (1) WO2009071906A1 (pl)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE792078A (fr) * 1971-12-01 1973-05-29 Wander Ag Dr A Nouveaux derives de l'indazole, leur preparation et leur application comme medicaments
US4036976A (en) * 1973-04-05 1977-07-19 Sandoz, Inc. Substituted imidazolinylamino-indazoles
JPS57501378A (pl) * 1980-09-05 1982-08-05

Also Published As

Publication number Publication date
PL383955A1 (pl) 2009-06-08
WO2009071906A1 (en) 2009-06-11
EP2227464A1 (en) 2010-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI86544C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva cykloalkano/1,2-b/indolsulfonamidderivat och vid foerfarandet som mellanprodukter anvaendbara bensensulfonamidoalkylcykloalkano/1,2-b/indolderivat.
US7456182B2 (en) Phenylpiperazines
OA12938A (en) Indole derivatives as beta-2 agonists.
AU2008342705B2 (en) (Aza)indole derivative substituted in position 5, pharmaceutical composition comprising it, intermediate compounds and preparation process therefor
NO338263B1 (no) Imidazolforbindelser, farmasøytiske sammensetninger inneholdende slike, og anvendelse derav for behandling av en sykdom eller tilstand assosiert med modulering av Notch signaliseringsreaksjonsveien
IL99306A (en) HISTORY OF THE TROCCLAMIDE ALKYLAMIDS, AGONISTIC NAME SEROTONIN A1TH5 PROCESS FOR THE PREPARATION AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM
FR2655988A1 (fr) Nouveaux derives de la napht-1-yl piperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
HUT57735A (en) Process for producing benzimidazolinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
WO2009061730A2 (en) 4-heteroaryl-substituted phenoxyphenylacetic acid
HU220592B1 (hu) Eljárás diaminszármazékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
DK151017B (da) Analogifremgangsmaade til fremstiiling af substituerede n-(4-indolyl-piperidino-alkyl)-benzimidazoloner eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf
AU2005273430A1 (en) Methods for producing isoindole derivatives
US4782056A (en) 2-phenylhexahydro-1,2,4-triazine-3-,5-diones
WO2003024937A1 (en) Benzimidazolylalkoxyaryl alkanoic acid derivatives and their use as antihyperglycemics
NZ284851A (en) 1-[3-(piperazin-1-yl)-prop-1-yl] benzimidazole derivatives and their use in the treatment of cns disorders
IL150366A (en) History 4-Panyl-1-Piprazinyl, Piprazinyl, -Pipridinyl and tetrahydropyridyl
RU2695383C2 (ru) Производные бендамустина, родственные соединения и их медицинское применение для лечения рака
EP0901789B1 (en) Method of treating tourette's syndrome
SK40696A3 (en) Process for the preparation of n-methyl-3-(1-methyl-4-piperidinyl)-1h-indole-5-etanesulfonamide and an intermediate product
NO164899B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolylindolforbindelser.
PL212581B1 (pl) Nowe pochodne 1-[(imidazolidyn-2-ylo)imino)]indazolu, sposób ich otrzymywania, zastosowanie i zwiazki posrednie
SK99298A3 (en) 1-(pyrazol-3-yl-ethyl)-4-(indol-3-yl)-piperidine used as medicine acting on the central nervous system
EP2118058A1 (en) Method for the preparation of 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxphenyl)-3-methyl-1h-indole
US4292323A (en) Phenyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles and use thereof
US5496847A (en) Aminomethyl-benzodioxane and benzopyran serotonergic agents

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20131205