CS276468B6 - Způsob výroby nových /fenylsulfonamidoalkyl/ /fenylsulfonamido/eykloalkano/l,2-b/indolů - Google Patents
Způsob výroby nových /fenylsulfonamidoalkyl/ /fenylsulfonamido/eykloalkano/l,2-b/indolů Download PDFInfo
- Publication number
- CS276468B6 CS276468B6 CS886891A CS689188A CS276468B6 CS 276468 B6 CS276468 B6 CS 276468B6 CS 886891 A CS886891 A CS 886891A CS 689188 A CS689188 A CS 689188A CS 276468 B6 CS276468 B6 CS 276468B6
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- acid
- mol
- mixture
- formula
- methylene chloride
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000004031 phenylhydrazines Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 22
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- -1 cycloalkane sulfonamides Chemical class 0.000 abstract description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 5
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 abstract description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 44
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 35
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000047 product Substances 0.000 description 31
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 25
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 16
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- UFRCIKMHUAOIAT-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazol-3-amine Chemical class N1C2=CC=CC=C2C2=C1CCC(N)C2 UFRCIKMHUAOIAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 8
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 8
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5}-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide Chemical compound CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NUBNZASXRSXFRW-UHFFFAOYSA-N 3-(aminomethyl)cyclopentan-1-ol Chemical compound NCC1CCC(O)C1 NUBNZASXRSXFRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 229910000423 chromium oxide Inorganic materials 0.000 description 4
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 4
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GYXTXCUNNKOZCC-UHFFFAOYSA-N n-[(3-oxocyclopentyl)methyl]benzenesulfonamide Chemical compound C1C(=O)CCC1CNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 GYXTXCUNNKOZCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFTIZANRIDXCBN-UHFFFAOYSA-N 3-(aminomethyl)cyclohexan-1-ol Chemical compound NCC1CCCC(O)C1 WFTIZANRIDXCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZRJSGQVSDJUFG-UHFFFAOYSA-N 3-(nitromethyl)cyclohexan-1-one Chemical compound [O-][N+](=O)CC1CCCC(=O)C1 KZRJSGQVSDJUFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PLPQNBFCZVJMGW-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[(3-oxocyclopentyl)methyl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)NCC1CC(=O)CC1 PLPQNBFCZVJMGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OTHRCAURITYYNT-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-n-[(3-oxocyclohexyl)methyl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1S(=O)(=O)NCC1CC(=O)CCC1 OTHRCAURITYYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- GUXJEVFVUJVFBG-UHFFFAOYSA-N n-(4-oxocyclohexyl)benzenesulfonamide Chemical compound C1CC(=O)CCC1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 GUXJEVFVUJVFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 3
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- FUHGSOAURCZWCC-VIFPVBQESA-N (2s)-2-[(2-chloroacetyl)amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound ClCC(=O)N[C@H](C(=O)O)CC1=CC=CC=C1 FUHGSOAURCZWCC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- ZXBMIRYQUFQQNX-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=C(F)C=C1 ZXBMIRYQUFQQNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTTUMRIEUVCVNO-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,9-tetrahydrocarbazol-3-one Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1CCC(=O)C2 MTTUMRIEUVCVNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXUCMXDWKATUHP-UHFFFAOYSA-N 3-(nitromethyl)cyclopentan-1-one Chemical compound [O-][N+](=O)CC1CCC(=O)C1 OXUCMXDWKATUHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGALTDWHEODDSC-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-(4-oxocyclohexyl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)NC1CCC(=O)CC1 AGALTDWHEODDSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGGKAFDUDHYVIE-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[(3-hydroxycyclopentyl)methyl]benzenesulfonamide Chemical compound C1C(O)CCC1CNS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 UGGKAFDUDHYVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFLSATHZMYYIAQ-UHFFFAOYSA-N 4-flourobenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LFLSATHZMYYIAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTGMZGLSJOPXCT-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-n-(2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazol-3-yl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1S(=O)(=O)NC1CC(C2=CC=CC=C2N2)=C2CC1 HTGMZGLSJOPXCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTIXWBKBSDHPTG-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-n-[(3-hydroxycyclohexyl)methyl]benzenesulfonamide Chemical compound C1C(O)CCCC1CNS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 UTIXWBKBSDHPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWYPPSHTLGIJHP-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-n-[(3-oxocyclopentyl)methyl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1S(=O)(=O)NCC1CC(=O)CC1 ZWYPPSHTLGIJHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZKFMUIJRXWWQK-UHFFFAOYSA-N Cyclopentenone Chemical compound O=C1CCC=C1 BZKFMUIJRXWWQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006783 Fischer indole synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-2-ethyl-9-hydroxy-3-methoxy-1,8-dioxospiro[3H-pyrido[1,2-a]pyrazine-4,3'-oxolane]-7-carboxamide Chemical compound CCN1C(OC)C2(CCOC2)N2C=C(C(=O)NCC3=C(F)C=C(F)C=C3)C(=O)C(O)=C2C1=O RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- HWAFCRWGGRVEQL-UHFFFAOYSA-N n-(4-hydroxycyclohexyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1CCC(O)CC1 HWAFCRWGGRVEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTXOTDWLHUBFEQ-UHFFFAOYSA-N n-(4-hydroxycyclohexyl)benzenesulfonamide Chemical compound C1CC(O)CCC1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 RTXOTDWLHUBFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOKCCHZJLZYNLY-UHFFFAOYSA-N n-[(3-hydroxycyclopentyl)methyl]benzenesulfonamide Chemical compound C1C(O)CCC1CNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 DOKCCHZJLZYNLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N potassium dichromate Chemical compound [K+].[K+].[O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical compound [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- RRONHWAVOYADJL-HNNXBMFYSA-N (2s)-3-phenyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RRONHWAVOYADJL-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- XAMBIJWZVIZZOG-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)hydrazine Chemical compound CC1=CC=C(NN)C=C1 XAMBIJWZVIZZOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical group ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKRKCBWIVLSRBJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-one Chemical compound C1CC(=O)CCC21OCCO2 VKRKCBWIVLSRBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOFIUEUUROFVMA-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-indol-5-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C2NC=CC2=C1 GOFIUEUUROFVMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYMYQAMZUWJAEO-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-2-sulfonamide Chemical class C1=CC=C2NC(S(=O)(=O)N)=CC2=C1 RYMYQAMZUWJAEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBCUSTCTKLTMBX-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxy-2-phenylacetic acid Chemical compound CC(=O)OC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 OBCUSTCTKLTMBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRPFKUKPDCBUIX-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazol-2-ium-3-sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=[N+](CC)OC(C=2C=CC=CC=2)=C1 CRPFKUKPDCBUIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHWIEAWILPSRMU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-pyrimidin-4-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CC1=CC=NC=N1 JHWIEAWILPSRMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWPQTFXULUUCGD-UHFFFAOYSA-N 3,4,5,7,8,9,10,10a-octahydropyrido[1,2-a][1,4]diazepine Chemical compound C1CCN=CC2CCCCN21 KWPQTFXULUUCGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBCPRNLQEXYSBI-UHFFFAOYSA-N 3-(nitromethyl)cyclopentan-1-ol Chemical compound OC1CCC(C[N+]([O-])=O)C1 OBCPRNLQEXYSBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMLXLGZJLAOKJN-UHFFFAOYSA-N 4-aminocyclohexan-1-ol Chemical compound NC1CCC(O)CC1 IMLXLGZJLAOKJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCSNLQWVVYVXAC-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-(3-oxocyclohexyl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)NC1CC(=O)CCC1 MCSNLQWVVYVXAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFKWZNSDCVXAFJ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-(3-oxocyclopentyl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)NC1CC(=O)CC1 AFKWZNSDCVXAFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXCUXHJQUTYBMJ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-(6-fluoro-2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazol-3-yl)benzenesulfonamide Chemical compound C1C=2C3=CC(F)=CC=C3NC=2CCC1NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CXCUXHJQUTYBMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXOBVOWXLVBVMZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[(3-oxocyclohexyl)methyl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)NCC1CC(=O)CCC1 UXOBVOWXLVBVMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAJZITAGKUHFNM-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[(4-oxocyclohexyl)methyl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)NCC1CCC(=O)CC1 UAJZITAGKUHFNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXNOGQJZAOXWAQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=C(Cl)C=C1 XXNOGQJZAOXWAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTHFTKRMIQNVER-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-n-(2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazol-4-ylmethyl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1S(=O)(=O)NCC1C(C2=CC=CC=C2N2)=C2CCC1 RTHFTKRMIQNVER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZQZSIQNIJZZSV-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-n-(3-oxocyclohexyl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1S(=O)(=O)NC1CC(=O)CCC1 RZQZSIQNIJZZSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCASMESNZNJUCP-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-n-(3-oxocyclopentyl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1S(=O)(=O)NC1CC(=O)CC1 UCASMESNZNJUCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNNHNKCRZPPCMO-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-n-(4-oxocyclohexyl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1S(=O)(=O)NC1CCC(=O)CC1 ZNNHNKCRZPPCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTJZKMBCVOPNIX-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-n-[(3-hydroxycyclopentyl)methyl]benzenesulfonamide Chemical compound C1C(O)CCC1CNS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 DTJZKMBCVOPNIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPNUBGDQEZZYHU-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-n-[(4-oxocyclohexyl)methyl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1S(=O)(=O)NCC1CCC(=O)CC1 NPNUBGDQEZZYHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182843 D-Lactic acid Natural products 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N D-lactic acid Chemical compound C[C@@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- DIWVBIXQCNRCFE-UHFFFAOYSA-N DL-alpha-Methoxyphenylacetic acid Chemical compound COC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 DIWVBIXQCNRCFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 241000191405 Lewia Species 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N [Li].[Al] Chemical compound [Li].[Al] JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001845 chromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- VQWFNAGFNGABOH-UHFFFAOYSA-K chromium(iii) hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Cr+3] VQWFNAGFNGABOH-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 229960000443 hydrochloric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002476 indolines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical class C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N methoxyacetic acid Chemical compound COCC(O)=O RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- BXGTVNLGPMZLAZ-UHFFFAOYSA-N n'-ethylmethanediimine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN=C=N BXGTVNLGPMZLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFHIQWHZSDERRC-UHFFFAOYSA-N n-(2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazol-3-yl)benzenesulfonamide Chemical compound C1CC=2NC3=CC=CC=C3C=2CC1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 MFHIQWHZSDERRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCIHYIUGSZZQRT-UHFFFAOYSA-N n-(3-oxocyclopentyl)benzenesulfonamide Chemical compound C1C(=O)CCC1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 LCIHYIUGSZZQRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYVVWPLZXNYWAM-UHFFFAOYSA-N n-[(3-oxocyclohexyl)methyl]benzenesulfonamide Chemical compound C1C(=O)CCCC1CNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 DYVVWPLZXNYWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBEFUDOXEREGTK-UHFFFAOYSA-N n-[(4-oxocyclohexyl)methyl]benzenesulfonamide Chemical compound C1CC(=O)CCC1CNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 XBEFUDOXEREGTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N non-4-ene Chemical compound CCCCC=CCCC KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010915 one-step procedure Methods 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960004838 phosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- YYVAQBRMUPGCDE-UHFFFAOYSA-N spiro[1,2,4,9-tetrahydrocarbazole-3,2'-1,3-dioxolane] Chemical compound O1CCOC11CC(C2=CC=CC=C2N2)=C2CC1 YYVAQBRMUPGCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- NGCRXXLKJAAUQQ-UHFFFAOYSA-N undec-5-ene Chemical compound CCCCCC=CCCCC NGCRXXLKJAAUQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Nové sloučeniny vzorce XIII, ve kterém R1
znamená vodík, fluor, chlor nebo methyl,
R^ znamená fenyl, který je popřípadě jednou
nebo dvakrát substituován halogenem
nebo trifluormethylovou skupinou,
x znamená číslo I nebo 2 a y znamená číslo
0 nebo 1, se připravují tím, že se na
fenylhydraziny vzorce XIV působí cykloalkanosulfonamidy
vzorce XV v přítomnosti
inertních rozpouštědel, popřípadě v přítomnosti
katalyzátoru. Vyráběné sloučeniny
slouží jako meziprodukty pro výrobu
farmakologieky účinných cykloalkanofl,2-
-bj indoleulfonamidů.
Description
ve kterém
R1 znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru nebo methylovou skupinu, p
R znamená fenylovou skupinu, která je popřípadě jednou nebo dvakrát substituována atomem halogenu nebo trifluormethylovou skupinou, x znamená číslo 1 nebo 2 a y znamená číslo 0 nebo 1, které se mohou vyskytovat v isomerní formě nebo ve formě odpovídajících solí.
Nové [fenylsulfonamidoalkylj- a bějí postupem podle tohoto vynálezu, £fenylsulfonamidoj/l,2~bjindoly, které se vyráodpovídající obecnému vzorce ΣΙΙΙ
(XIII), ve kterém
R·*· znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru nebo methylovou skupinu,
R^ znamená fenylovou skupinu, která je popřípadě jednou nebo dvakrát substituována atomem halogenu nebo trifluormethylovou skupinou, x znamená číslo 1 nebo 2a.
y znamená číslo O nebo 1,
CS 276468 B6 2 a popřípadě V isomerní formě slouží jako meziprodukty pro výrobu výše zmíněných cykloalkano[l,2-bjindolsulfonamidů obecného vzorce I.
Nové [fenylsulfonamidoalkyl} - a ffenylsulfonamidoj cykloalkano ,2-bJ indoly obecného vzorce XIII mají několik asymetrických atomů uhlíku a mohou se tudíž vyskytovat v různých stereochemických formách. Pod rozsah předmětu tohoto vynálezu spadá jak způsob výroby jednotlivých isomerů, tak i způsob výroby jejich směsí.
Jako příklad enantiomerně čistých £fenylsulfonamidoalkyl] a £fenylsulfonamidoJ cyklohexano[1,2-bJindolů lze uvést sloučeniny dále uvedeného obecného vzorce Xlíla
(XHIa),' ve kterém 12 , , ,
R a R mají shora uvedeny význam.
Tyto sloučeniny jsou rovněž nové a jejich příprava spadá pod rozsah tohoto vynálezu.
Atomem halogenu se rozumí obecně atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, výhodně fluoru, chloru nebo bromu. Zvláště výhodně představuje atom halogenu atom fluoru nebo atom chloru.
Předmětem vynálezu je způsob výroby nových ffehylsulfonamidoalkyl]- a /fenyleulfonamido] cykloalkano fl,2-b]indolů obecného vzorce XIII, který spočívá v tom, že se na fenylhydraziny obecného vzorce XIV
(XIV), ve kterém ,
R^· má shora uvedený význam, působí cykloalkanonsulfonamidy obecného vzorce XV
(XV), ve kterém p , , ‘
R , x a Y mají shora uvedeny vyznám, v přítomnosti inertních rozpouštědel, popřípadě v přítomnosti katalyzátoru.
Výrobu {fenylsulfonamidoalkylj- a (fenylsulfonamidojcykloalkanofl,2-b]indolů obecného vzorce XIII postupem podle tohoto vynálezu lze objasnit následujícím reakčním schématem
Rozpouštědly pro postup podle vynálezu mohou zde být inertní organická rozpouštědla, která se za reakčních podmínek nemění. K těm náleží výhodně alkoholy, jako například methanol, ethanol, n-propanol, isopropylalkohol, glykol, ethery, jako například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, glykolmono- nebo -dimethylether, halogenované uhlovodíky, jako di-, tri- nebo tetrachlormethan, dichlorethylen, trichlormethylen, ethylacetát, toluen, acetonitril, ledová kyselina octová, hexamethyltriamid fosforečné η»
CS 276468 Β6 4 kyseliny, pyridin a aceton. Samozřejmě je také možno používat směsí těchto rozpouštědel.
Jako katalyzátory pro postup podle vynálezu se hodí obvyklé kyseliny, popřípadě lewisovy kyseliny. Sem náleží výhodně anorganické kyseliny, jako chlorovodíková kyselina, bromovodíková kyselina, sírová kyselina nebo organické kyseliny, jako karboxylové kyseliny nebo sulfonové kyseliny, například octová kyselina, methansulfonová kyselina, toluensulfonová kyselina, nebo Lewiaovy kyseliny, jako například chlorid zinečnatý, bromid zinečnatý nebo bortrifluorid-etherát.
Postup podle vynálezu se obecně provádí v rozsahu teplot od 0 °C do 200 °C, výhodně od 20 °C do 150 °C. Postup podle vynálezu se obecně provádí při atmosférickém tlaku. Je rovněž možné pracovat za sníženého tlaku nebo za zvýšeného tlaku (například v rozmezí od 0,05 do 0,5 MPa).
Obecně se hydrazin používá v množství 1 až 3 mol, výhodně 1 až 1,5 mol, vztaženo na keton.
Jako fenylhydraziny obecného vzorce XIV, které slouží jako výchozí látky pro postup podle vynálezu, se používají například následující sloučeniny:
fenylhydrazin, 4-chlorfenylhydrazin, 4-fluořfenylhydrazin, 4-methylfenylhydrazin.
Jako ketony obecného vzorce XV, které se používají rovněž jako výchozí látky pro postup podle vynálezu, přicházejí v úvahu například následující sloučeniny:
3-^enylsulfonamidomethyl)cyklopentanon,
3-(f enylsulfonamidomethyl)cyklohexanon,
4-(fenylsulfonamidomethyl)cyklohexanon,
3-(fenylsulfonamido)cyklopentanon,
3-ífenylsulfonamido)cyklohexanon,
4-(fenylsulfonamido)cyklohexanon,
3-(4-chlorfenylsulfonamidomethyl)cyklopentanon, 3-(4-fluorfenylsulfonamidomethyl)cyklopentanon, 3-(fenylsulfonamidomethyl)cyklopentanon, 3-(4-chlorfenylsulfonamidomethyl)cyklohexanon, 3-(4-fluorfenylsulfonamidome thyl)cyklohexanon, 4-(4-chlorfenylsulfonamidomethyl)cyklohexanon, 4-(4-fluorfenyls ulfonamidome thyl)cyklohexanon, 3-(4-chlorfenylsulfonamido)cyklopentanon, 3-(4-fluorfenylsulfonamido)cyklopentanon', 3-(4-chlorfenylsulfonamido)cyklohexanon, 3-(4-fluorfenylsUlfonamido)cyklohexanon, 4-(4-chlorfenylsulfonamido)cyklohexanon a 4-(4-fluorfenylsulfonamido)cyklohexanon.
Fenylhydraziny obecného vzorce XIV, které se používají jako výchozí látky, jsou známé nebo se mohou vyrábět známými metodami (srov. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, X/2, str. 1, 123, 693).
Cykloalkanonsulfonamidy obecného vzorce XV
(CH2)y-NH-SO2-R2 (XV), ve kterém , ,, x, y a R mají shora uvedene významy, které se rovněž používají jako výchozí látky pro postup podle vynálezu, jsou novými sloučeninami. Způsob výroby těchto sloučenin se popisuje v popise vynálezu k čs. patentu č. 276 469.
Výrobu ffenylsulfonamidoalkyl]- a /fenyIsulfonamidojcykloalkanojl,2-bJindolů je možno znázornit následujícím reakčním schématem: '
+ h3cno2 stupeň a)
stupen b)
HalSO2-R2 stupeň c)
CS 276468 Β6
V prvním stupni a) se cykloalkenony uvádějí v reakci v inertních rozpouštědlech, jako v alkoholech, například v methanolu, ethanolu, propanolu nebo v etherech, například v diethyletheru, tetrahydrofuranu nebo dioxanu, nebo v chlorovaných uhlovodících, například v methylenchloridu, chloroformu nebo tetrachlormethanu, v přítomnosti bází, jako například hydridu sodného, methoxidu sodného nebo methoxidu draselného, ethoxidu sodného nebo ethoxidu draselného, terč, butoxidu draselného, 1,5-diazabicyklo {4,3,oJnon-5-enu, l,5-diazabicyklo[5,4,o] undec-5-enu, pyridinu nebo triethylaminu s nitroderiváty, jako nitromethanem, při teplotách v rozmezí od 0 °C do 100 °C za vzniku odpovídajících nitroderivátů.
Ve stupni b) se nitroderiváty redukují v inertním rozpouštědle, jako v etherech, například v tetrahydrofuranu, dioxanu nebo diethyletheru, v přítomnosti redukčního činidla, jako hydridů, například lithiumaluminiumhydridu, Na jÁlCOCHgCHgOCH^gH^ nebo diisobutylaluminiumhydridu při teplotách v rozsahu od -20 °C do +60 °C za vzniku cykloalkanolů.
Ve stupni c) se převedou cykloalkanoly působením halogenidů sulfonové kyseliny v inertních rozpouštědlech, jako v etherech, například v dioxanu, tetrahydrofuranu nebo diethyletheru, nebo v chlorovaných uhlovodících, jako v methylenchloridu, chloroformu nebo tetrachlormethanu nebo v ethylácetátu nebo pyridinu, popřípadě v přítomnosti bází, jako 1,5-diazabicyklo [4,3,o]non-5-enu, l,5-diazabicyklo£5,4,0)undec-5-enu, pyridinu nebo triethylaminu při teplotách od -20 °C do +60 °C na sulfonamidy. .
Ve stupni d) se sulfonamidy oxidují v inertních rozpouštědlech, jako ve vodě, ledové kyselině octové, acetonu, pyridinu nebo v jejich směsích působením oxidačních činidel, jako chromových sloučenin, například oxidu chromového, dvojchromanu draselného, dvojchromanu sodného, při teplotách od -20 °C do +100 °C za vzniku cykloalkanonsulfonamidů.
Ve stupni e) se cykloalkanonsulfonamidy (XV) a hydraziny obecného vzorce XIV uvádějí v reakci způsobem popsaným shora za vzniku odpovídajících £benzensulfonamidoalkyl^cykloalkanofl,2-bj indolů obecného vzorce XIII
ve kterém 12 ' , ,
R , R , X a y mají shora uvedeny vyznám.
Ehantiomemě čisté jbenzensulfonamido} cyklohexano[l, 2-b]indoly obecného vzorce XlIIa
ve kterém 12* * ,
R a R mají shora uvedeny význam, jsou rovněž novými sloučeninami.
Enantiomerně čisté fbenzensulfonamid<jcyklohexano/l,2-bj indoly obecného vzorce XlIIa ae podle tohoto vynálezu připravují tím, že ss uvádějí v reakci enantiomerně čisté cyklohexano[l,2-b}indolaminy obecného vzorce XX
H ve kterém
R·1 má shora uvedený význam, b halogenidy sulfonové kyseliny obecného vzorce XVII
Hal - S02 - R2 (XVII), vs kterém o
R má shora uvedený význam a
Hal znamená fluor, chlor, brom, jod, výhodně chlor nebo brom, v přítomnosti inertních rozpouštědel, popřípadě v přítomnosti báze.
Jako rozpouštědla pro tento postup ee hodí obvyklá organická rozpouštědla, která se za reakčních podmínek nemění. K těm náleží výhodně ethery, jako diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, glykoldimethylether, nebo uhlovodíky, jako benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan, nebo ropné frakce, nebo halogenované uhlovodíky, jako dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, dichlorěthylen, trichlorethylen, nebo chlorbenzen, nebo ethylacetát, triethylamin, pyridin, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, hexamethyltriamid fosforečné kyseliny, acetonitril, aceton nebo nitromethan.
Je rovněž možné používat směsí uvedených rozpouštědel.
Bázemi pro tento postup mohou být obvyklé bázické sloučeniny. K tem náleží výhodně hydroxidy alkalických kovů nebo hydroxidy kovů alkalických zemin, jako hydroxid \ lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid barnatý, nebo hydridy alkalických kovů, jako hydrid sodný, nebo uhličitany alkalických kovů nebo uhličitany kovů alkalických zemin, jako uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan vápenatý, nebo alkoxidy alkalických kovů, jako například methoxid sodný, ethoxid sodný, methoxid draselnýj ethoxid draselný nebo terč, butoxid draselný, nebo amidy alkalických kovů, jako lithiumdiisopropylamid, nebo amid lithný, nebo organické aminy, jako ethyldiisopropylamin, benzyltrimethylamoniumhydroxid, tetrabutylamoniumhydroxid, pyridin, dimethylaminopyridin, triethylamin, N-methylpiperidin, 1,5-diazabicyklo{4,3,oJnon-5-en nebo l,5-diazabicyklop,4,0jundec-5-en.
Shora popsaný postup se obecně provádí v rozsahu teplot od -30 °C do +150 °C, výhodně v rozsahu teplot od -20 °C do +80 °C.
Dále se při shora uvedeném postupu pracuje obecně za atmosférického tlaku. Je rovněž možné pracovat při sníženém tlaku nebo při zvýšeném tlaku, například v rozsahu od 0,05 do 20,0 MPa.
Enantiomerně čisté cyklohexano [1,2-b]indolaminy obecného vzorce XX jsou novými sloučeninami a mohou se připravovat podle následujících základních syntéz A, B nebo C.
Syntéza A
(XXI) stupeň 1
dělení jednotlivé diastereomery stupeň 4 (XXIV) směs diastereomerů
přičemž
R1 má shora uvedený význam a p
R znamená zbytek enantiomerně čisté D- nebo L-aminokyseliny, výhodně 2S-(chloracetamido)-3-fenylpropionylový zbytek.
Syntéza B
přičemž r! má shora uvedený význam.
Syntéza A
Podle této metody se paracetamol vzorce XXI hydrogenuje v přítomnosti Raney-niklu na cis/trans-směs 4-acetamidocyklohexanolu vzorce XXII jak popisuje Billman, J. H., Biihler, J. A., v J. Am. Chem. Soc. 75. 1345 (1953)· Ve stupni 2) se 4-acetamidocyklohexanol vzorce XXII podrobuje Fischerové indolové syntéze v jednostupňovém postupu působením oxidačních činidel jako fenylhydrazinů vzorce XIV a poté se aoetylová skupina odstraní hydrolýzou za kyselých podmínek.
Tento stupeň postupu se provádí v rozpouštědle, jako ve vodě, octové kyselině nebo/a propionové kyselině, při teplotách od 0 °C do +150 °C, výhodně při teplotách od 0 °C do 110 °C. Tímto způsobem dobře dostupné racemické 3-amino-l,2,3,4-tetrahydrokarbazoly vzorce ΣΧΙΙΙ se ve stupni 3) převedou kopulací s enantiomerně čistými aminokyselinami, popřípadě v jejich aktivované formě, na odpovídající diastereomerní směsi, které se mohou obvyklými metodami jako krystalizací nebo sloupcovou chromatografií rozdělit na jednotlivé diastereomery. .
Jako enantiomerně čisté deriváty aminokyselin se hodí výhodně acetylienylalanin, N-terc.butoxykarbonylfenylalanin, chloracetylfenylalanin, benzoxykarbonylfenylalanin, methoxyfenyloctová kyselina, nebo acetoxyfenyloctová kyselina, výhodně N-chloracetyl-N-fenylalenln.
Jako aktivačních činidel se používá obecně obvyklých činidel pro kopulaci peptidů. K těm patří výhodně karbodiimidy, jako například diisopropylkarbodiimid, dicyklohexylkarbodiimid, nebo N-( J-dimethyl-aminoisopropyD-N^-ethylkarbodiimid-hydrochlorid, nebo karbonylové sloučeniny, jako karbonyldiimidazol nebo 1,2-oxazoliové sloučeniny jako 2-ethyl-5-fenyl-l,2-oxazolium-3-sulfonát nebo anhydrid propanfosfonové ky- < seliny, nebo isobutylchlormravenčan nebo benzotriazolyloxy-tris-(dimethylamino)fosfoniumhexafluorofosfát nebo chlorid methansulfonové kyseliny, popřípadě v přítomnosti bází, jako triethylaminu, nebo N-ethylmorfolinu nebo N-methylpiperidinu, nebo dicyklohexylkarbodiimidu a N-hydroxysukcinimidu.
Kopulace se provádí obecně v inertních organických rozpouštědlech, výhodně v chlorovaných uhlovodících, jako v methylenchloridu nebo chloroformu nebo v uhlovodících, jako v benzenu, toluenu, xylenu nebo v ropných frakcích, nebo v etherech jako v dioxanu, tetrahydrofuranu nebo diethyletheru, nebo v ethylacetátu, dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, acetonu, acetonitrilu nebo nitromethanu při teplotách od -80 °C do +50 °C, výhodně od -40 °C do +30 °C.
Po rozdělování směsí diastereomerů vzorce XXIV se ve stupni 4) jednotlivé diastereomery hydrolýzují za kyselých podmínek na enantiomerně čisté aminy vzorce XX.
Tato hydrolýza se provádí obecně působením anorganických nebo organických kyšelin, jako chlorovodíkové kyseliny, bromovodíkové kyseliny, sírové kyseliny, fosforečné kyseliny, mravenčí kyseliny, octové kyseliny, propionové kyseliny, methansulfonové kyseliny nebo trifluoroctové kyseliny, nebo směsí uvedených kyselin.
Jako rozpouštědla se přitom používá obecně vody nebo vodného roztoku příslušné použité kyseliny nebo směsi kyselin.
Hydrolýza se provádí obecně v rozsahu teplot od +20 °C do +150 °C, výhodně od +20 °C do +120 °C.
Postup podle vynálezu se provádí obecně při atmosférickém tlaku. Je rovněž možné pracovat při sníženém nebo při zvýšeném tlaku, například v autoklávu nebo v zatavené trubici.
Jako výhodné se přitom ukázalo používat thioglykolové kyseliny, jakožto přídavku k reakční směsi, ;sloužicí jako inhibitor oxidace.
Syntéza B:
Podle principu uvedené syntézy se uvádí v reakci 1,4-cyklohexandion-monoethylenketal vzorce XXV s fenylhydraziny vzorce XIV ve Fischerově indolové syntéze za vzniku ketalů vzorce XXVI, jak to popisuje A.Britten a G. Lockwood v J. Chem.Soc., Perkin Trans. 1, 1274, 1824-1827.
Hydrolýza ketalů vzorce XXVI ve stupni 2 skýtá ketony vzorce XXVII, které se ve 3. stupni převedou reduktivní aminací pomocí S-fenethylaminu na směsi diastereomerů vzorce XXVIII.
Reduktivní aminace se provádí obecně působením redukčních činidel, jako vodíku, popřípadě za přítomnosti paladia, platiny nebo paladia na aktivním uhlí jakožto katalyzátoru, nebo komplexních hydridů, výhodně natriumborhydridu, kaliumborhydridu, lithiumborhydridu, borhydridu zinecnatého, lithiumaluminiumborhydridu, hydridu hlinitého; diisobutylaluminiumhydridu, lithiumtriethylhydridoborátu, natriumkyantrihydroborátu, tetrabutylamoniumkyantrihydroborátu, tetrabutylamoniumhydridoborátu, lithiumaluminiumhydridu, natrium-bis-{2-methoxyethoxy]dihydroaluminátu nebo lithiumhydrido-tris-fl-methylpropyljborátu v inertních rozpouštědlech, jako v uhlovodících, výhodně v benzenu, toluenu nebo xylenu, nebo v chlorovaných uhlovodících, jako v methylenchloridu nebo chloroformu, nebo v etherech, jako v díethyletheru, tetrahydrofuranu, dioxanu nebo 1,2-dimethoxymethanu, nebo v acetonitrilu, dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, nebo v alkoholech, jako v methanolu, ethanolu, propanolu nebo isopropylalkoholu, při teplotách v rozmezí od -80 °C do +100 °C, výhodně při teplotách od -80 °C do +50 °C.
Směs diastereomerů vzorce XXVIII se obvyklými metodami, jako chromatografií nebo krystalizací, výhodně krystalizací, popřípadě ve formě vhodných edičních produktů s kyselinami, dělí na jednotlivé diastereomery. '
Vhodnými edičními produkty s kyselinami jsou přitom adiční produkty enantiomerů podle vynálezu s anorganickými nebo organickými kyselinami. K těm náleží výhodně chlorovodíková kyselina, sírová kyselina, fosforečná kyselina nebo msthansulfonová kyselina, benzensulfonová kyselina, naftalendisulfonová kyselina, nebo octová kyselina, maleionová kyselina, fumarová kyselina, citrónová kyselina nebo mléčná kyselina.
Odstraňování fenylethylových skupin v rozdělených distereomerech vzorce XXVIII se provádí ve 4. stupni katalytickou hydrogenací za vzniku enantiomerně čistých aminů vzorce XX.
Stupeň 4 se provádí obecně za použití redukčních činidel, jako vodíku, popřípadě v přítomnosti paladia na uhlí nebo platiny, nebo mravenčanu amonného v inertních rozpouštědlech, jako v alkoholech, například v methanolu, ethanolu, propanolu nebo isopropylalkoholu, nebo dimethyIformamidu nebo dimethylsulfoxidu při teplotách v rozmezí od 0 °C do +200 °C, výhodně při teplotách od +20 °C do +150 °C (srov. L. E. Overmann a S. Sugai, J. Org. Ohem. 50. 4154-4155 (1985)).
Syntéza 0:
Podle principu této syntézy se provádí štěpení racemátu sloučenin vzorce XXIII tvorbou solí s opticky aktivními kyselinami a jednorázovou nebo několikrát opakovanou krystalizací těchto solí z vhodných rozpouštědel* Enantiomerně čisté sloučeniny vzorce XXIII se uvolní z takto získaných solí působením báze.
Jako opticky aktivní kyseliny jeou vhodné:
(+)-kafrsulfonová kyselina, (-)-kafrsulfonová kyselina, (+)-kafr-3-karboxylová kyselina, (-)-kafr-3-karboxylová kyselina, (+)-kafrová kyselina, (-)-kafrová kyselina, - (-)-jablečná kyselina, (+)-mandlová kyselina, (-)-mandlová kyselina, (+)-mléčná kyselina, (-)-mléčná kyselina, (-)-2-f(fenylarnino)karbonyloxyjpropionová kyselina, (_)-<Z-niethoxyfenyloctová kyselina, (-)-di-O-benzoylvinná kyselina, (-)-di-0-4-toluoylvinná kyselina, (-)-methoxyoctová kyselina, (-)-l,l-binaftyl-2,2-dihydrogenfosfát.
Jako rozpouštědla pro krystalizaci se hodí rozpouštědla, jako voda, alkoholy, jako methanol, ethanol, isopropylalkohol, n-propanol, n-butanol, sek. butanol, terč, butanol, ethery, jako diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, glykoldimethylether, ketony, jako aceton, methylethylketon, methylisobutylketon, uhlovodíky, jako benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan, chlorované uhlovodíky, jako dichlormethan, chloroform, nebo ethylacetát, acetonitril, nitromethan, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, sulfolan- Rovněž tak je možné používat směsí uvedených rozpouštědel.
Bázemi pro tento postup mohou být obvyklá bázické sloučeniny. K těm náleží výhodně hydroxidy alkalických kovů nebo hydroxidy kovů alkalických zemin, jako hydroxid lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid barnatý, nebo hydridy alkalických kovů, jako hydrid sodný, nebo uhličitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan vápenatý, nebo alkoxidy alkalických kovů, jako například methoxid sodný, ethoxid sodný, methoxid draselný, ethoxid draselný nebo terč, butoxid draselný.
Postup podle vynálezu se blíží ilustruje v následující části. Uvedené příklady však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklady provedení:
Příklad 1
3-(nitromethyl)cyklopentanon
100 g 2-cyklopentenonu ae spolu s 666 ml nitromethanu a 5 g 1,5-diazabicyklo[4,3,θ]non-5-enem (DBN) rozpustí v 1,1 litru isopropylalkoholu a roztok se ponechá v klidu při teplotě místnosti po dobu 5 hodin. Isopropylalkohol se potom pokud možno úplně oddestiluje za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí v ethylacetátu a získaný roztok se dvakrát promyje vždy 0,5 litru zředěné kyseliny sírové. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se. Takto se získá 154 g (88 % teorie) 3-(nitromethyl)cyklopentanonu, který je pro další reakci dostatečně čistý.
R^ = 0,52 (směs methylenchloridu a methanolu v poměru 99 : 1).
Příklad 2
3-(aminomethyl)cyklopentanol
HO
NHj
57,2 g (0,4 mol) 3~(nitromethyl)cyklopentanolu se rozpustí pod atmosférou dusíku v 573 ml absolutního tetrahydrofuranu. Při teplotě 0 °C se k tomuto roztoku přikape roztok 800 ml 1M roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu. Po dokončení přikapání se reakční směs dále míchá 1 hodinu při teplotěO °C. Potom se chladicí lázeň odstraní a teplota reakčního roztoku se tak zvýší až na 40 °C. Po poklesu teploty na 20 °C se reakční směs dále míchá ještě 1 hodinu při této teplotě. K reakční směsi ochlazené na teplotu 0 °C se potom opatrně přikape 100 ml 45%roztoku hydroxidu sodného. Po dokončení přikapávání se reakční směs dále míchá ještě 1 hodinu při teplotě místnosti, potom se reakční směs zfiltruje přes křemelinu a křemelina se promyje 1,5 litru tetrahydrofuranu. Spojené filtráty se důkladně odpaří za sníženého tlaku. Získá se tak 22,5 g (49 % teorie) viskózního, olejovitého produktu.
= 0,01 (rozpouštědlový systém; směs methylenchloridu a methanolu v poměru 9:1).
Příklad. 3
3-(benzensulfonamidomethyl)cyklopentanol
g (0,078 mol) 3-(aminomethyl)cyklopentanolu se společně s 13,8 g = 10 ml (0,078 mol) triethylaminu rozpustí ve 200 ml tetrahydrofuranu. Při teplotě 0 až 5 °C se potom přikape 7,9 g = 10,8 ml (0,078 mol) chloridu benzensulfonové kyseliny. Po dokončení přikapání se reakční směs dále míchá 1 hodinu při teplotě 0 °C. Reakční směs se potom zředí 200 ml methylenchloridu a dvakrát se promyje vždy 150 ml zředěné kyseliny sírové. Organická fáze se potom dvakrát extrahuje vždy 150 ml 2N roztoku hydroxidu sodného, spojené extrakty se okyselí koncentrovanou chlorovodíkovou kyselinou a dvakrát se extrahují vždy 150 ínl methylenchloridu. Spojené methylenchloridové fáze se vysuší síranem sodným a dopaří se za sníženého tlaku. Takto se získá 9,1 g (39 % teorie) viskózní, olejovité směsi isomerů jakožto produkt.
Rf = 9»51 a 0,45 (rozpouŠtědlový systém: směs methylenchloridu a methanolu v poměru 95 í 5).
Příklad 4
3-(benzensulfonamidomethyl)cyklopentanon
7,5 g (0,0294 mol) 3-(benzensulfonamidomethyl)cyklopentanolu se rozpustí v 60 ml ledové kyseliny octové. Při teplotě 0 až 5 °C se přikape roztok 2,79 g (0,0279 mol) oxidu chromového ve 2 ml vody a 8,8 ml ledové kyseliny octové a potom se ponechá teplota reakční směsi vystoupit na teplotu místnosti. Po 1 hodině míchání při teplotě místnosti se reakční směs zředí 200 ml etheru a dvakrát se promyje vždy 150 ml vody. Organická fáze se potom extrahuje dvakrát vždy 200 ml 2N roztoku hydroxidu sodného, spojené fáze v roztoku hydroxidu sodného se okyselí koncentrovanou chlorovodíkovou kyselinou a dvakrát se extrahují vždy 200 ml methylenchloridu. Spojené methylenchloridové fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Takto ee získá 4,4 g (59 % teorie) viskózního, olejovitého produktu.
a 0,51 (rozpouštědlový systém: směs methylen chloridu a methanolu v poměru , 95 : 5).
Příklad 5 l-(benzensulfonamiďomethyl)cyklopentano[l,2-b] indol
g (0,0826 mol) 3-(benzensulfonamidomethyl)cyklopentanonu se společně s 9 g (0,0826 mol) fenylhydrazinu rozpustí ve 200 ml ledové kyseliny octové a získaný roztok se zahřívá 4 hodiny k varu pod zpětným chladičem., Potom se reakční roztok zředí 1,3 litru etheru a přidá se k němu 500 ml vody. Za chlazení a míchání se reakční roztok zalkalizuje přidáním 45% roztoku hydroxidu sodného, načež se organická fáze oddělí. Vodná fáze se ještě jednou extrahuje 500 ml etheru, spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se. Takto získaný odparek se chromatografuje na 2 kg silikagelu (Merck, velikost částic 0,04 až 0,063 mm) za použití směsi toluenu a ethylacetátu v poměru 85 : 15 jako elučního činidla. Získá se tak frakce, která skýtá po odpaření 1,9 g (7 % teorie) krystalického produktu. Teplota tání 161 až 164 °C. ·
Rf = 0,92 (rozpouštědlový systém: směs methylenchloridu a methanolu v poměru 95 : 5).
Příklad 6
3-(4-fluorfe nyIs ulfonamidomethyl)cyklope nt ano1
Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 3 se nechá reagovat 19,8 g (0,172 mol) 3-(aminomethyl)cyklopentanolu s 28,3 g (0,172 mol) 4-fluorfsnylsulfonamidu. Přitom se získá 17,3 g (36 % teorie) viskózní, olejovité směsi isomerů jakožto reakční produkt.
Hodnora a 0,53 a 0,46 (rozpouštědlový systém: směs methylenchlotidu a methanolu v poměru 95 : 5).
Příklad 7
3-(4-fluorfenyls ulfonamidome thyl)cyklope nt anon
OS 276463 B6
Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 4 se oxiduje 17,3 g (0,0638 mol) 3-(4-fluorfenylsulfonamidomethyl)cyklopentanolu. Přitom se získá 14,3 g (83 % teorie) viskózního, olejovitého produktu.
Hodnota = 0,76 (rozpouštědlový systém: směs methylenchloridu a methylalkoholu v poměru 9:1).
Příklad 8
1-(4-fluorfe nyIs ulfonamidome thy1)cyklope ntano [1,2-bJ indo1
Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 5 se nechá reagovat 14,3 g (0,0527 mol) 3-(4-fluorfenylsulfonamidomethyl)cyklopentanonu s fenylhydrazinem. Takto se získá po chromatografii na silikagelu 0,67 g (3,7 % teorie) mikrokrystalického produktu.
Hodnota R^ n 0,47 (rozpouštědlbvý systém: směs methylenchloridu a methanolu v poměru 99 : 1).
Příklad 9
3-(4-chlorfenylsulfonamidomethyl)cyklopentanol
CS 276463 N6
16,8 g (0,146 mol) 3-(aminomethyl)cyklopentanolu se nechá reagovat analogickým postupem jako je popsán v příkladu 3 s chloridem 4-chlorfenylsulfonové kyseliny. Takto se získá 16,6 g (39 % teorie) viskózního, olejovitého produktu ve formě směsi isomerů.
Hodnota a 0,46 a 0,44 (rozpouštědlový systém: směs methylenchloridu a methylalkoholu v poměru 95 : 5).
Příklad 10 '
3-(4-chlorfenylsulfonamidomethyl)cyklopentanon
Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 4 se oxiduje 16,6 g (0,0573 mol) 3-(4-chlorfenylsulfonamidomethyl)cyklopentanolu. Takto se získá 13,8 g (83,7 % teorie) viskózního, olejovítého produktu.
Hodnota Rf = 0,7 (rozpouštědlový systém: směs methylenchloridu a methylalkoholu v poměru 95 : 5)
Příklad 11 l-(4-chlorfenylsulfonamidomethyl)cyklopentano £1,2-bJ-indol
13,8 g (0,048 mol) 3~(4-chlorfenylsulfonamidomethyl)cyklopentanonu se nechá reagovat s fenylhydrazinem analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 5.. Takto se získá po chromatografii na silikagelu 1,65 g (9,5 % teorie) produktu ve formě pevné pěny.
Hodnota R^ e 0,46 (rozpouštědlový systém: směs methylenchloridu a methanolu v poměru 99 : T).
Příklad 12
4-(benzensulfonamido)cyklohexanol
g (0,6 mol) 4-aminocyklohexanolu se nechá reagovat se 107 g (0,6 mol) chloridu benzensulfonové kyseliny analogickým postupem jako je popsán v příkladu 3. Takto se získá 72,8 g (47 % teorie) krystalického produktu. Teplota tání 106 až 108 °C.
Hodnota Rf es 0,38 (rozpouštědlový systém: směs methylenchloridu a methanolu v poměru 95 : 5).
Příklad 13
4-(benzensulfonamido)cyklohexanon
CS 276468 B6 20
72,8 g (0,285 mol) 4-(benzensulfonamido)cyklohexanolu se oxiduje analogickým postupem jako je popsán v příkladu 4- Po krystalizacízpetroletheru se získá 57,5 g (80 % teorie) produktu o teplotě tání 80 až 82 °C.
Hodnota = 0,66 (rozpouštědlový systém: směs methylenchloridu a methanolu v poměru 95 : 5).
Příklad 14
3-(benzens ulfonamido)-1,2,3,4-te trahydrokarbazol
57»5 g (0,227 mol) 4-(benzensulfonamido)cyklohexanonu se nechá reagovat analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 5 s fenylhydrazinem. Takto se získá 41,5 g (56 % teorie) produktu, který krystaluje z isopropylalkoholu. Teplota tání 155 °C.
Hodnora R^ = 0,82 (rozpouštědlový systém: směs methylenchloridu a methanolu v poměru 95 : 5)·
Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 12 se vyrobí sloučeniny uvedené v tabulce 1:
Tabulka 1
| příklad číslo | X | výtěžek | hodnota Rf | ||
| 15 | Cl | 80 % | 0,37 | (rozpouštědlový systém: CH2C12 : CH^OH a 95 : | 5) |
| 18 | P | 75 % | 0.4 | (rozpouštědlový systém: CH2C12 : CH3OH = 95 ί | 5) |
| 21 | CH3 | 48,7 % | 0,5 | (rozpouštědlový systém: CH2C12 : CH30H = 95 : | 5) |
Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 13 se vyrobí sloučeniny uvedené v následující tabulce 2:
Tabulka 2
| příklad číslo | X | výtěžek | hodnota R^ . (rozpouštědlový systém) | teplota tání (°C) |
| 16 | 01 | 86 % | 0,77 | 103 až 104 |
| CHgClg : CH20H = 9 :1 | (z petroletheru) | |||
| 19 | F | 94 % | 0,7 | 104 až 108 |
| C^l2 : CH30H =9:1 | (z petroletheru) | |||
| 22 | OH, | 90,7 % | 0,57 | |
| CH2C12 : CH30H = 95 : 5 |
Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 14 se vyrobí sloučeniny v tabulce 3:
H
Tabulka 3
| příklad číslo | X | výtěžek | hodnota R^ (rozpouštědlový systém) | teplota tání (°C) |
| 17 | Cl | 75,4 % | 0,52 (směs toluenu a ethylacetátu 8 : 2) | 163 (z etheru) |
| 20 | F | 73 % | 0,39 (směs methylenchloridu a ;methanolui 99 : 1) | 146 až 149 (z etheru) |
| 23 | CH3 | 55 % | 0,42 (směs methylenchloridu a methanolu 8:2) | 136 až 138 (z isopropylalkoholu) |
OS 276468 B6
Příklad 24
3-(4-chlorfenylsulfonamido)-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol
26,5 g 4-(4-chlorfenylsulfonamido)cyklohexanonu se nechá reagovat analogicky jako v příkladu 5 a 4-fluorfenylhydrazinem. Přitom se získá 35,4 g (100 % teorie) produktu ve formě pevné pěny.
Hodnota Rf = 0,53 (rozpouštědlový systém: směs roluenu a ethylacetátu v poměru 8:2).
Příklad 25
3-(nitromethyl)cyklohexanon
21,9 g cyklohexanonu se poneshá v klidu společně se 175 ml nitromethanu a 2,1 g 5-diazabicyklo[4,3,o]non-5-enu (DBN) ve 250 ml isopropylalkoholu po dobu 2 dnů při teplotě místnosti. Zpracování se provádí analogicky podle předpisu, který je uveden v příkladu 1 a skýtá 37,2 g (100 % teorie) 3-(nitromethyl)cyklohexanonu, který je dostatečně čistý pro příští reakci. .
Hodnota Rf = 0,62 (rozpoustědlový systém: směs methylenchloridu a methanolu v poměru 99 : 1).
Příklad 26
3-(aminome thyl)cyklohexano1
37,2 g 3-(nitromethyl)cyklohexanonu ee redukuje analogickým postupem jako je popsán v příkladu 2 za použití lithiumaluminiumhydridu jako redukčního činidla. Takto se získá 7,5 g (24,5 % teorie) viskózního, olejovitého 3-(aminomethyl)cyklohexanolu.
Hodnora R^ = 0,04 (rozpouštědlový systém: směs methylenchloridu a methanolu v poměru 9:1).
Příklad 27
3-(4-fluorfenylsulfonamidomethyl)cyklohexano1
Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 3 se nechá reagovat 7,5 g 3-(aminomethyl)cyklohexanolu s 11,3 g 4-fluorfenylsulfonamidu. Takto se získá 11,05 g (66 % teorie) produktu ve formě viskózní, olej ovité směsi isomerů.
Hodnota R^ a 0,41 a 0,38 (rozpouštědlový systém: směs methylenchloridu a methanolu v poměru 95 : 5).
Příklad 28
3-(4-fluorfenyls ulfonamidomethyl)cyklohexanon
Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 4 se oxiduje 11 g 3-(4-fluorfenylsulfonamidomethyl)cyklohexanólu pomocí oxidu chromového. Přitom se získá 9,3 g (86 % teorie) produktu ve formě pevné pěny.
Hodnoty Rf a 0,86 (rozpouŠtědlový systém: směs methylenchloridu a methanolu v poměru 9:1).
Příklad 29
4-(4-fluorfe nyls ulfonamidome thyl)-l,2,3,4-te trahydrokarbazol
Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 5 se nechá reagovat 9 g 3-(4-fluorfenylsulfonamidomethyl)cyklohexanonu s fenylhydrazinem. Přitom se získá 9 g surového produktu, který se chromatografuje na 1 kg silikagelu (Merck, velikost částic 0,04 až 0,063 mm) za použití směsi toluenu a ethylacetátu v poměru 8 : 2 jako eluČního činidla. Jedna frakce skýtá přitom po odpaření 0,8 g (7,2 % teorie) produktu ve formě pevné pěny.
Hodnota R B 0,44 (rozpouŠtědlový systém: směs toluenu a ethylacetátu v poměru 8 : 2).
Příklad 30
4-N-ac etamidocyklohexano1
300 g paracetamolu se hydrogenuje v 750 ml ethanolu za přítomnosti 30 g Raney-niklu při teplote 180 °C a při tlaku 10,0 MPa. Po ukončení spotřeby vodíku se katalyzátor odfiltruje a po přidání 3θ g Raney-niklu se provede opětovná hydrogenace při teplotě 180 °C a při tlaku 10,0 MPa. Potom se katalyzátor odfiltruje, filtrát se odpaří za sníženého tlaku a ještě vlhký zbytek se smísí s 200 ml acetonu a důkladně se rozmíchá. Po odfiltrování krystalů se matečný louh dále zahustí, znovu se oddělí od vyloučených krystalů a matečný louh se znovu zahustí. Společně s touto 3. šarší se získá celkem 342,4 g (80,8 % teorie) produktu.
Teplota tání: 100 až 103 °C. >
Příklad 31
3-amino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol (racemát)
g (0,318 mol) 4-N-acetamidocyklohexanolu se rozpustí ve 400 ml ledové kyseliny octové a k získanému roztoku se za míchání při teplotě místnosti přidá roztok 31,8 g (0,318 mol) oxidu chromového ve směsi 26 ml vody a 105 ml ledové kyseliny octové. Přitom vystoupí teplota reakčního roztoku na 60 °C. Reakční směs še dále míchá 3 hodiny a potom se k ní přidá 45,7 g (0,423 mol) fenylhydrazinu. Přitom dochází k zahřátí reakčního roztoku na teplotu 80 °C a na začátku k vývoji dusíku. Reakční směs se potom zahřívá 2,5 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se k reakční směsi přidá 500 ml koncentrované chlorovodíkové kyseliny a 59 ml thioglykolové kyseliny a reakční směs se zahřívá pod atmosférou dusíku po dobu 16 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční směs zředí 500 ml ethylacetátu a za chlazení se zalkalizuje 45% roztokem hydroxidu sodného. Vyloučený hydroxid chromitý
CS 276468 Βδ se odfiltruje přes vrstvu křemeliny a promyje se směsí methylenchlořidu a methanolu v poměru 9 : 1. Z filtrátu se oddělí organická fáze a vodná fáze se ještě třikrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se dvakrát promyjí 2N roztokem hydroxidu sodného, potem se extrahují vždy 1 litrem 2N roztoku kyseliny sírové a to dvakrát za sebou. Kyselá vodná fáze se zalkalizuje 45% roztokem hydroxidu sodného a potom se třikrát extrahuje vždy 1 litrem methylenchlořidu. Spojené methylenchloridové fáze se vysuší fosforečnanen sodným a odpaří se. K odparku se přidá 300 tni etheru a 50 ml isopropylalkoholu a směs se rozmíchá. 'Vyloučený1 produkt se odfiltruje, promyje se etherem a vysuší se ve vakuu. Získá se 28,6 g (48,3 % teorie) produktu.
Teplota tání: 174 až 176 °C.
Příklad 32
3-£2S-(chloracetamido)-3-fenylpropionamido]-l,2,3,4~tetrahydrokarbazol (směs diastereomerů)
g (0,231 mol) 3“amino-l,2,3,4-tetrahydrokařbazolu a 55,87 g (0,231 mol) N-chloracetyl-L-fenylalaninu se suspenduje v 1,5 litru methylenchlořidu pod atmosférou dusíku a potom se při teplotě 0 °C přidá 115,2 ml (0,832 mol) triethylaminu. K reakční směsi se potom přikape při teplotě -20 °C 150 ml (0,231 mol) 50% roztoku arihydridu propanfosfonové kyseliny v methylenchlořidu. Reakční směs se dále míchá při teplotě -20 °C po dobu 30 minut a potom se míchá 1,5 hodiny pří teplotě 0 °C. Za účelem zpracování se reakční směs promyje 1 litrem 2N roztoku kyseliny sírové, 1 litrem vody a dvakrát vždy 1 litrem nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po vysušení síranem sodným a po odpaření se získá 100 g pevného odparku.
CS 276468 Βδ
Příklad 33 a 34
3-|2S-(chloracetamido)-3-fenylpropionamidol-l,2,3,4~tetrahydrokarbazol (diastereomer A a diastereomer B)
a) Dělení diastereomerů sloupcovou chromatografií
100 g surového produktu z příkladu 32 se chromatografuje na 2,5 kg silikagelu (velikost částic 0,063 až 0,2 mm, Merck) za použití směsi toluenu a ethylacetátu v poměru 6 : 4 jako elučního činidla. Takto se získají dvě frakce, z nichž prvá skýtá po odpaření 34 g (35,9 % teorie) diastereomerů A (příklad 33). Teplota tání 217 až 220 °C.
Druhá frakce skýtá po odpaření 24,3 g (25,7 % teorie) druhého diastereomerů B (příklad 34). Teplota tání 193 až 195 °C.
Optická rotace diastereomerů A: (příklad 33)
M20 a 32,59 ° (methanol)
Optická rotace diastereomerů B: (příklad 34) = 5,09 0 (methanol)
b) Dělení diastereomerů krystalizaci:
11,5 g surového produktu z příkladu 32 se rozmíchá ve směsi etheru a isopropylalkoholu. Odfiltrované krystaly se zahřívají ve 40 ml acetonu 3 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení a stání přes noc se krystaly odfiltrují a promyjí se acetonem. Takto se získá 1,2 g (5,5 % teorie) čistého diastereomerů A (příklad 33)·
Příklad 35
3-amino~l,2,3,4-tetrahydrokarbazol (enantiomer A)
nh2
CS 276468 Bé
24,1 g (0,059 mol) diastereomeru z příkladu 33 se rozpustí ve 46Ο ml ledové kyseliny octové, k získanému roztoku se přidá 460 ml koncentrované chlorovodíkové kyseliny a 24 ml thioglykolové kyseliny a reakční směs se zahřívá pod atmosférou dusíku 3 dny k varu pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs zředí 200 ml vody a za chlazení se upraví přidáním 45% roztoku hydroxidu sodného na pH 5· Potom se provede dvakrát extrakce vždy 1,5 litru ethylacetátu, vodná fáze se potom zalkalizuje 45% roztok hydroxidu sodného a třikrát se extrahuje vždy 1»5 litru ethylacetátu. Tyto ethylacetátové extrakty se spojí, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Zbytek se rozmíchá ve 150 ml etheru. Vyloučený produkt se odfiltruje a vysuší se ve vakuu. Získá se 7,8 g (71,3 % teorie) enantiomeru A. Teplota tání 160 až 166 °C.
Optická rotace = 78,38 0 (dimethylsulfoxid + 10 % vody).
Příklad 36
3-amino-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol (enantiomer B)
Enantiomer B se vyrábí hydrolýzou diastereomeru z příkladu 34 analogicky podle předpisu k výrobě enantiomeru z příkladu 35 z diastereomeru z příkladu 33· Teplota tání 162 až I67 °C.
Optická rotace = -78,11 0 (dimethylsulfoxid + 10 % vody).
Příklad 37
3,3-ethylendioxy-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol
0---
H
77,2 g (0,5 mol) 1,4-oyklohexandion-monoethylketalu se společně s 48,4 ml (0,5 mol) fénylhydrazinu rozpustí ve 2 litrech methylenchloridu, k získanému roztoku se přidá 300 g síranu hořečnatého a směs se míchá po dobu 30 minut. Potom se síran hořečnatý odfiltruje, promyje se methylenchloridem a filtrát se odpaří. Odparek se vyjme 1,5 litru benzenu, přidá se 62,1 g (0,46 mol) bezvodého chloridu zinečnatého a směs se zahřívá po dobu 3 hodin za použití odlučovače vody k varu pod zpětným chladičem. Potom se reakční roztok zahustí, ke zbytku se přidá 2N roztok hydroxidu sodného a provede se třikrát extrakce ethylacetátem. Spojené ethylacetátové fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se. Odparek krystaluje z malého množství etheru. Takto se získá 3,5 g (72,9 teorie) produktu. Teplota tání 145 až 146 °C.
Příklad 3θ
1,2,4,9-tetrahydrokarbazol-3-on
H
165 g (0,72 mol) 3,3-ethylendioxy~l,2,3,4-tetrakarbazolu se rozpustí ve 2 litrech acetonu a k získanému roztoku se přidají 3 g p-toluensulfonové kyseliny. Po 4 hodinách zahřívání k varu pod zpětným chladičem se reakční roztok zahustí, přidají se 2 litry ethylacetátu a provede sé třikrát extrakce vždy za použití 1 litru nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se. Zbytek krystaluje z etheru. Takto se získá 118,7 g (89,1 % teorie) produktu. Teplota tání 145 až 148 °C.
Příklad 39
3-(IS-fenylethylamino)-!,2,3,4-tetrahydrokarbazol
11,06 g (0,0599 mol) l,2,4,9-tetrahydrokarbazol-3-onu se zahřívá společně s 7,78 g (0,065 mol) IS-fenylethylaminu ve 300 ml benzenu 1 hodinu za použití odlučovače vody k varu pod zpětným chladičem. Po odpaření benzenu se zbytek rozpustí v 50 ml methylenchloridu a k získanému roztoku se přikape roztok 15,3 g (0,0595 mol) tetrabutylamoniumborhydridu ve 120 ml methylenchloridu při teplotě -50 °C. V průběhu 1 hodiny se nechá teplota reakční směsi znovu vystoupit na teplotu místnosti, načež se k ní přidá 6 ml methanolu a potom se opatrně přidá (vývin vodíku) 120 ml 2N roztoku kyseliny sírové. Po 1 hodině míchání při teplotě místnosti se vyloučené krystaly odfiltrují, dvakrát se promyjí vodou a jedenkrát se promyjí methylenchloridem. Po vysušení ve vysokém vakuu se získá 0,16 g (39«7 % teorie) produktu ve formě hydrogensíranu.
Teplota tání 160 až 170 °C. . ,
[420 = 26,36 0 (směs methanolu a vody v poměru 80 : 20).
Příklad 4Q
3-amino-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol (enantiomer A)
[příklad 40, vyrobeno podle postupu B, je shodný s příkladem 35} g získaného hydrogensíranu z příkladu 39 se za účelem převedení na hydrochlorid suspenduje v 50 ml methanolu, potom se přidá 30 ml 2N roztoku hydroxidu sodného a provede se extrakce ethylacetátem. Organická fáze se odpaří, odparek se rozpustí v 50 ml methanolu a přidá se 20 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Při zahuštění za sníženého tlaku se vyloučí hydrochlorid. Po odfiltrování, promytí vodou a po vysušení za sníženého tlaku se získá 7,6 hydrochloridu. Těchto 7,6 g (0,023 mol) hydrochloridu se společně s 7,17 g (0,115 mol) mravenčanu amonného a 7,2 g 10% paladia na aktivním uhlí zahřívá v 80 ml absolutního dimethylformamidu po dobu 20 minut k varu pod zpětným chladičem (pod atmosférou dusíku). Po ochlazení se reakční směs zředí vodou, katalyzátor se odfiltruje a promyje se vodou. Spojené filtráty se okyselí 2N roztokem kyseliny sírové a dvakrát se extrahují ethylacetátem. Vodná fáze se zalkalizuje 2N roztokem hydroxidu sodného a třikrát se extrahuje ethylacetátem. Organické . fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se. Zbytek se dále odpaří ve vysokém vakuu za účelem odstranění dimethylformamidu. Z etheru se získají 3 g (70 % teorie) krystalického enantiomeru A.
Teplota tání 160 až 166 °C.
= 78,38 0 (dimethylsulfoxid + 10 % vody)i
Příklad 41
3-(4-fluorfenylsulfonamido)-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol (enantiomer A)
3,12 g (0,02 mol) produktu z příkladu 35 se suspenduje společně se 3 ml (0,022 mol) triethylaminu ve 30 ml methylenchloridu a potom se za chlazení přidá 3,9 Z (0,02 mol) chloridu 4-fluorbenzensulfonové kyseliny. Reakční směs se během 1 hodiny rozpustí při teplotě místnosti, potom se rozmíchá s 200 ml ethylacetátu a extrahuje se dvakrát 2N roztokem kyseliny sírové a dvakrát 2N roztokem hydroxidu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným á odpaří se. K pevnému zbytku se přidá ether a nechá se vykrystalovai. Získá se 5,8 g (84 % teorie) produktu. Teplota tání 150 až 152 °C.
^20 e 5O>43 o (CHC1p,
Příklad 42
3-(4-fluorfenylsulfonamido)-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol (enantiomer B)
Výroba enantiomeru B sé provádí za použití produktu z příkladu 36 analogickým postupem jako je popsán v příkladu 41 při výrobě produktu za použití sloučeniny z příkladu 35.
CS 276468 Βδ
Teplota tání 150 až 152 °C.
= -48,99 ° (CHC13).
Příklad (+)-3-amino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol
18,6 g (0,1 mol) racemického 3-amino-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu se zahřívá společně s 15,2 g (0,1 mol) (+)-mandlove kyseliny ve 100 ml tetrahydrofuranu k varu pod zpětným chladičem. Po získání čirého roztoku se reakční směs nechá vychladnout a jako očkovací krystaly se přidá na špičce špachtle soli (+)-3-amino-l,2,3,4-tetra~ hydrckarbazolu s mandlovou kyselinou (enantiomer A, příklad 35). Reakční směs se míchá přes noc a vyloučené krystaly se odfiltrují. Takto se získá. 6,05 g enantiomerně obohaceného materiálu. 4,7 g těchto krystalu se rozpustí ve 330 ml methylisobutylketonu za zahřátí k varu, po mírném ochlazení se roztok naočkuje a v průběhu dalšího ochlazování se míchá. Po odfiltrování a promytí methylisobutylketonem se získá 3,4 g soli (+)-3-amino-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu s (+)-mandlovou kyselinou.
Analogickým postupem jako je popsán ve shora uvedených příkladech se vyrobí rovněž dále uvedené sloučeniny obecného vzorce XIII
(XIII) přiklad „1 číslo K
R2 ent/rac fyzikální konstatnty
| 0 | 2 | rac | Rf = | 0,73 | (ether) |
| 0 | 2 | (+)ent | Rf = | 0,73 | (ether) |
| 0 | ' 2 | (+)ent | Rf = | 0,82 | (ether) |
| 0 | 2 | (-)ent | Rf = | 0,82 | (ether) |
(+)ent Rf = 0,80 (ether) rac Rf = 0,64 (CH2Cl2:Me0H=50:l)
G 85?
H 8-ř
fac rac
I 6-C1
J 8-C1
K 6-CH3
Hf = 0,56 (CH2Cl2:MeOH=5O:l)
Rf= 0,58 (CH2Cl2:MeOH=5O:l)
Rf = 0,59 (CH2Cl2:MeOH=5O:l) rac Rf = 0,75 (CH2Cl2:MeOH=5O:l) rac Rf = 0,32 (CH2Cl2:MeOH=5O:l) příklad 2 fyzikální číslo R R y x ent/rac konstanty
rac Rf = 0,61 (CH2Cl2:MeOH=5O:
rac Rf = 0,54 (CH2Cl^:MeOH=5O:l) rac Rf =0,21 (CH2Cl2:MeOH=99:1) rac Rf = 0,63 (Tol:EE=l) rac R- = 0,49 (Tol:EE=4:l)
Vysvětlivky k tabulce:
Rf = míra rychlosti migrace v chromatogramu ent = enantiomer rac = racemát
MeOH = methanol
Tol = toluen
EE ethylacetát
Zbytek -(CHg^-BH-SOgR^ v obecné· vzorci ΣΙΙΙ zaujímá v příkladech A až M polohu 3, v příkladech N až O polohu 2 a v příkladu P polohu 4.
Claims (2)
1. Způsob výroby nových{fenyIsulfonamidoalkylJ- a /fenylsulfonamidcj cykloalkanop.,2-bJ indolů obecného vzorce XIII
ve kterém
R·*· znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru nebo methylovou skupinu,
2 - , „, ~ ,
R znamena fenylovou skupinu, která je popřípadě jednou nebo dvakrat substituována atomem halogenu nebo trifluormethylovou skupinou,
X znamená číslo 1 nebo 2 a y znamená číslo 0 nebo 1, vyznačující se tím, že se na fenylhydraziny obecného vzorce XIV
(XIV),
NH - NH2 ve kterém
R7· má shora uvedený význam, působí cykloalkanonsulfonamidy obecného vzorce XV
ve kterém o , , ,
R , x a y mají shora uvedeny vyznám, v přítomnosti inertních rozpouštědel, popřípadě v přítomnosti katalyzátoru.
t .
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující sé tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce XIV a XV za vzniku sloučenin obecného vzorce XIII, 2 > < * ve kterem R znamená fenylovou skupinu, která je jedenkrát substituovaná atomem fluoru, atomem chloru nebo trifluormethylovou skupinou a R^, x a y mají význam uvedený v bodě 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3605566 | 1986-02-21 | ||
| CS871093A CS275837B6 (en) | 1986-02-21 | 1987-02-19 | Method of production of new cycloalkan0-|1,2b¨-indole sulfonamides |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS8806891A2 CS8806891A2 (en) | 1990-11-14 |
| CS276468B6 true CS276468B6 (cs) | 1992-06-17 |
Family
ID=25745382
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS886891A CS276468B6 (cs) | 1986-02-21 | 1987-02-19 | Způsob výroby nových /fenylsulfonamidoalkyl/ /fenylsulfonamido/eykloalkano/l,2-b/indolů |
| CS886892A CS276469B6 (cs) | 1986-02-21 | 1988-10-19 | Způsob výroby cykloalkanonsulfonamidů |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS886892A CS276469B6 (cs) | 1986-02-21 | 1988-10-19 | Způsob výroby cykloalkanonsulfonamidů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (2) | CS276468B6 (cs) |
-
1987
- 1987-02-19 CS CS886891A patent/CS276468B6/cs unknown
-
1988
- 1988-10-19 CS CS886892A patent/CS276469B6/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS8806891A2 (en) | 1990-11-14 |
| CS276469B6 (cs) | 1992-06-17 |
| CS8806892A2 (en) | 1990-11-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI86544C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva cykloalkano/1,2-b/indolsulfonamidderivat och vid foerfarandet som mellanprodukter anvaendbara bensensulfonamidoalkylcykloalkano/1,2-b/indolderivat. | |
| US8884016B2 (en) | Apixaban preparation process | |
| EP0077754B1 (en) | Novel pharmaceutically active 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo(g)quinoline derivatives | |
| WO2009090320A1 (fr) | Procede de preparation d'une piperidine disubstituee et intermediaires | |
| US8058453B2 (en) | Process for the preparation of Carvedilol Form II | |
| JP7377330B2 (ja) | スルホンアミド構造のキナーゼ阻害剤の製造方法 | |
| EP0799829B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von enantiomeren reinen Cycloalkano-indol- und azaindol- und pyrimido [1,2a] -indol-carbonsäuren und deren aktivierte Derivate | |
| HU222750B1 (hu) | Eljárás epoxid elżállítására | |
| CS276468B6 (cs) | Způsob výroby nových /fenylsulfonamidoalkyl/ /fenylsulfonamido/eykloalkano/l,2-b/indolů | |
| US6979736B2 (en) | Process for the preparation of benazepril hydrochloride | |
| US6774236B1 (en) | Process for the preparation of enantiomerically pure cycloalkano-indol -and azaindol -and pyrimido [1,2A]indolcarbocyclic acids and their activated derivatives | |
| KR100612779B1 (ko) | 키랄 글리시딜프탈이미드를 고광학순도로 제조하는 방법 | |
| NO134767B (cs) | ||
| JP2003171354A (ja) | 光学活性アミン化合物又はその塩の製造方法 | |
| JPH0450301B2 (cs) | ||
| CZ2012769A3 (cs) | Způsob výroby kyseliny 3-[(6R)-6-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino}-2-methyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-yl]propanové a jejích solí | |
| JPS5883679A (ja) | 薬理学的に活性な新規１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ〔ｇ〕キノリン誘導体 | |
| NZ230709A (en) | Cycloalkanonesulphonamides | |
| JPS5829776A (ja) | トランス−５−（４−置換フエニル）−４−メチル−２−チアゾリドンの製造方法 | |
| JP2000226385A (ja) | キノリン化合物 |