CS276469B6

CS276469B6 - Způsob výroby cykloalkanonsulfonamidů

Info

Publication number: CS276469B6
Application number: CS886892A
Authority: CS
Inventors: Horst Dr Boshagen; Ulrich Dr Rosentreter; Folker Dr Lieb; Hermann Dr Oediger; Friedel Dr Seuter; Elisabeth Dr Perzborn; Volker-Bernd Dr Fiedler
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1986-02-21
Filing date: 1988-10-19
Publication date: 1992-06-17
Also published as: CS8806891A2; CS276468B6; CS8806892A2

Abstract

Sloučeniny vzorce XV, ve kterém r2 znamená' fenyl, který je popřípadě jednou nebo dvakrát substituován halogenem nebo trifluormethylovou skupinou, x znamená číslo 1 nebo 2 a y znamená číslo 0 nebo 1, se připravují reakcí cykloalkanolů vzorce XVI s halogenidy sulfonové kyseliny vzorce Hal-S02-R2, v inertních organických rozpouštědlech, popřípadě v přítomnosti bází a následující oxidací reakčního produktu v inertních rozpouštědlech. Vyráběné sloučeniny slouží jako meziprodukty pro výrobu farmakologicky účinných cykloalkáno [l,2-b]indolsulfonamidů.

Description

Vynález se týká způsobu výroby cykloalkanonsulfonamidů dále uvedeného obecného vzorce

XV, které se používají jako meziprodukty při výrobě nových, farmaceuticky účinných, cykloalkano [1,2-b]indolsulfonamidů obecného vzorce I

(I),

ve kterém

R^· znamená atom vodíku, atom halogenu nebo methylovou skupinu,

R znamená fenylovou skupinu, která je popřípadě jednou nebo dvakrát substituována atomem halogenu nebo triíluormethylovou skupinou, x znamená číslo 1 nebo 2a y znamená číslo 0 nebo 1, které se mohou popřípadě vyskytovat v isomeřní farmě nebo ve formě odpovídajících solí.

Předmětem vynálezu je způsob výroby cykloalkanonsulfonamidů obecného vzorce XV

(XV), ve kterém ·

R znamená fenylovou skupinu, která je popřípadě jednou nebo dvakrát substituovaná atomem halogenu nebo triíluormethylovou skupinou, x znamená číslo 1 nebo 2a y znamená číslo 0 nebo 1, ..

který spočívá v tom, že se na cykloalkanoly obecného vzorce XVI

HO

—(CH₂) -nh jr _ X (XVI), ve kterém x a y mají shora uvedený význam, působí halogenidy sulfonové kyseliny obecného vzorce XVII , Hal - S0₂ - R² (XVII),

CS 276469 8 6 ve kterém

R má shora uvedený vyznaní a

Hal znamená atom halogenu, výhodně atom chloru nebo atom bromu, v inertních organických rozpouštědlech, popřípadě v přítomnosti bází, načež se reakční produkt oxiduje v inertních rozpouštědlech.

Atomem halogenu se rozumí obecně atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, výhodně atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu. Zvláště výhodně je atomem halogenu atom fluoru nebo atom chloru.

Zvláště výhodně se postupem podle vynálezu připravují sloučeniny obecného vzorce XV, 2 ve kterém R znamená fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována atomem fluoru, atomem chloru nebo trifluormethylovou skupinou, a x znamená číslo 1 nebo 2 a y znamená číslo 0 nebo 1.

Cykloalkanoly obecného vzorce XVI, které se používají jako výchozí látky pro postup podle vynálezu, se mohou připravovat reakcí cykloalkenonů obecného vzorce XVIII

(XVIII), ve kterém má shora uvedený význam, s nitromethanem v inertních organických rozpouštědlech, popřípadě v přítomnosti bází, a následující redukcí sloučenin obecného vzorce XIX

0.

no₂ (xix), ve kterém má shora uvedený význam;

(srov. CA 92, 89 849 a CA 87, 22 191).

Halogenidy sulfonové kyseliny obecného vzorce XVII, které se rovněž používají jako výchozí látky pro postup podle vynálezu, se mohou vyrábět o sobě známými metodami (srov. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie IX, 564).

Výrobu cykloalkanonsulfonamidů podle vynálezu lze znázornit následujícím reakčním schématem:

CS 276469 B 6

stupen o

+ H₃CN0₂ stupán a)

nh₂ o HalS0₂-R⁴

b) stupen c)

HO

o

NH-S0₂-ir ích₂>, stupeň fl)

(ch₂)_x o

nh-so₂-r

V prvním stupni a) se kov alkoholech, například cykloalkenony uvádějí v reakci v v methanolu, ethanolu, propanolu inertních rozpouštědlech, janebo v etherech, například v diethyletheru, tetrahydrofuranu nebo dioxanu, nebo v chlorovaných uhlovodících, například v methylenchloridu, chloroformu nebo tetrachlormethanu, v přítomnosti bází, jako například hydridu sodného, methoxidu sodného nebo methoxidu draselného, ethoxidu sodného nebo ethoxidu draselného, terč.butoxidu draselného, 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-enu , 1,5-diazabicyklo [5,4,O]undec-5-enu , pyridinu nebo triethylaminu s nitroderiváty, jako nitromethanem, při teplotách v rozmezí od 0 °C do 100 °C za vzniku odpovídajících nitroderivátů.

Ve stupni b) se nitroderiváty redukují v inertním rozpouštědle, jako v etherech, například v tetrahydrofuranu, dioxanu nebo diethyletheru, v přítomnosti redukčního činidla, jako hydridů, například lithiumaluminiumhydridu, Na [αΚΟΟΗ^ΟΙ^ΟΟΗ-^Η^ nebo diisobutylaluminiumhydridu při teplotách v rozsahu od -20 °C do +60 °C za vzniku cykloalkanolů.

Ve stupni c) se převedou cykloalkanoly působením halogenidů sulfonové kyseliny v inertních rozpouštědlech, jako v etherech, například v dioxanu, tetrahydrofuranu nebo diethyletheru, nebo v chlorovaných uhlovodících, jako v methylenchloridu, chloroformu nebo tetrachlormethanu nebo v ethylacetátu nebo pyridinu, popřípadě v přítomnosti bází, jako 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-enu, 1,5-diazabicyklo [5,4,0]undec-5-enu, pyridinu nebo triethylaminu při teplotách od -20 °C do +60 °C na sulfonamidy.

. Ve stupni d) se sulfonamidy oxidují v inertních rozpouštědlech, jako ve vodě, ledové kyselině octové, acetonu, pyridinu nebo v jejich směsích působením oxidačních činidel, jako chromových sloučenin, například oxidu chromového, dvojchromanu draselného, dvojchromanu sodného, při teplotách od -20 °C do +100 °C za vzniku cykloalkanonsulfonamidů. .

CS 276469 B 6

Následující příklady postup podle vynálezu blíže ilustrují, jeho rozsah však v žádném směru neomezují.

Příklady provedení:

Příklad 1

3-(nitromethyl)cyklopentanon

100 g 2-cyklopentenonu se spolu s 666 ml nitromethanu a 5 g 1,5-diazabicyklo [4,3,o]ηοπ-5-enem (DBN) rozpustí v 1,1 litru isopropylalkoholu a roztok se ponechá v klidu při teplotě místnosti po dobu 5 hodin. Isopropylalkohol se potom pokud možno úplně oddestiluje za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí v ethylacetátu a získaný roztok se dvakrát promyje vždy 0,5 litru zředěné kyseliny sírové. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se. Takto se získá 154 g (88 % teorie) 3-(nitromethyl)cyklopentanonu, který je pro další reakci dostatečně čistý.

Rj = 0,52 (směs methylenchloridu a methanolu v poměru 99 : 1).

Příklad 2

3-(aminomethyl)cyklopentano1

57,2 g (0,4 mol) 3-(nitromethyl)cyklopentanonu se rozpustí pod atmosférou dusíku v 573 ml absolutního tetrahydrofuranu. Při teplotě 0 °C se k tomuto roztoku přikape roztok 800 ml 1M roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu. Po dokončení prikapání se reakční směs dále míchá 1 hodinu při teplotě 0 °C. Potom se chladicí lázeň odstraní a teplota reakčního roztoku se tak zvýší až na 40 °C. Po poklesu teploty na 20 °C se reakční směs dále míchá ještě 1 hodinu při této teplotě. K reakční směsi ochlazené na teplotu 0 °C se potom opatrně přikape 100 ml 45% roztoku hydroxidu sodného. Po dokončení přikapávání se reakční směs dále míchá ještě 1 hodinu při tepotlě místnosti, potom se reakční směs zfiltruje přes křemelinu a křemelina se promyje 1,5 litru tetrahydrofuranu. Spojené filtráty se důkladně odpaří za sníženého tlaku. Získá se tak 22,5 g (49 % teorie) viskózního, olejovitého produktu.

Rj = 0,01 (rozpouštědlový systém: směs methylenchloridu a methanolu v poměru 9:1).

Příklad 3 '

3-(benzensulfonaniidomethyl)cyklopentanol

HO

CS 276469 B 6 g (0,078 mol) 3-(aminomethyl)cyklopentanolu se společně s 13,8 g = 10 ml (0,078 mol) triethylaminu rozpustí ve 200 ml tetrahydrofuranu . Při teplotě 0 až 5 °C se potom přikape 7,9 g = 10,8 ml (0,078 mol) chloridu benzensulfonové kyseliny. Po dokončení přikapání se reakční směs dále míchá 1 hodinu při teplotě 0 °C. Reakční směs se potom zředí 200 ml methylenchloridu a dvakrát se promyje vždy 150 ml zředěné kyseliny sírové. Organická fáze se potom dvakrát extrahuje vždy 150 nil 2N roztoku hydroxidu sodného, spojené extrakty se okyselí koncentrovanou chlorovodíkovou kyselinou a dvakrát se extrahují vždy 150 ml methylenchloridu. Spojené methylenchloridové fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Takto se získá 9,1 g (39 % teorie) viskózní, olejovité směsi isomerů jakožto produkt.

R_f = 9,51 a 0,45 (rozpouštědlový systém: směs methylenchloridu a methanolu v poměru 95 : 5). . <

Příklad 4

3-(benzensulf onamidomethyDcyklopentanon

7,5 g (0,0294 mol) 3-(benzensulfonamidomethyl)cyklopentanolu se rozpustí v 60 ml ledové kyseliny octové. Při teplotě 0 až 5 °C se přikape roztok 2,79 g (0,0279 mol) oxidu chromového ve 2 ml vody a 8,8 ml ledové kyseliny octové a potom se ponechá teplota reakční směsi vystoupit na teplotu místnosti. Po 1 hodině míchání při teplotě místnosti se reakční směs zředí 200 ml etheru a dvakrát se promyje vždy 150 ml vody. Organická fáze se potom extrahuje dvakrát vždy 200 ml 2N roztoku hydroxidu sodného, spojené fáze v roztoku hydroxidu sodného se okyselí koncentrovanou chlorovodíkovou kyselinou a dvakrát se extrahují vždy 200 ml methylenchloridu. Spojené methylenchloridové fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Takto se získá 4,4 g (59 % teorie) viskózního, olejovitého produktu.

Rf = 0,51 (rozpouštědlový systém: směs methylenchloridu a methanolu v poměru 95 : 5).

Příklad 5

3-(4-fluorfenylsulfonamidomethyl)cyklopentanol

Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 3 se nechá reagovat 19,8 g (0,172 mol) 3-(aminomethyl)cyklopentanolu s 28,3 g (0,172 mol) 4-fluorfenylsulfonamidu. Přitom se získá 17,3 g (36 % teorie) viskózní, olejovité směsi isomerů jakožto reakční produkt.

Hodnota Rf = 0,53 a 0,46 (rozpouštědlový systém: směs methylenchloridu a methanolu v po' měru 95 : 5).

CS 276469 B 6

Příklad 6

3-(4-fluorfenylsulfonaniidamethy1)cyklapentanon

Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 4 se oxiduje 17,3 g (0,063B mol) 3-(4-fluorfenylsulfonamidomethyDcyklopentanolu. Přitom se získá 14,3 g (83 % teorie) viskózního, olejovitého produktu. .

Hodnota Rj = 0,76 (rozpouštědlový systém: směs methylenchloridu a methylalkoholu v poměru 9 : 1).

Příklad 7

3-(4-chlorf enylsulf onaniidomethyDcyklopentanol

16,8 (0,146 mol) 3-(aminomethyl)cyklopentanolu se nechá reagovat analogickým postupem jako jé popsán v příkladu 3 s.chloridem 4-chlorfenylsulfonové kyseliny. Takto se získá 16,6 g (39 % teorie) viskózního, olejovitého produktu ve formě směsi isomerů.

Hodnota R^ = 0,46 a 0,44 (rozpuštědlový systém: směs methylenchloridu a methanolu v poměru 95 : 5).

Příklad 8

3-(4-chlorfenylsulfonamidomethyl)cyklopentanon

Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 4 se oxiduje 16,6 g (0,0573 mol) 3-(4-chlorfenylsulfonamidomethyl)cyklopentanolu. Takto se získá 13,8 g (83,7 % teorie) viskózního, olejovitého produktu.

Hodnota Rj = 0,7 (rozpouštědlový systém: směs methylenchloridu a ’ 95 : 5).

methylalkoholu v poměru

CS 276469 B 6

Příklad 9

4-(benzensulfonamido)cyklohexanol

g (0,6 mol) 4-aminocyklohexanolu se nechá reagovat se 107 g (0,6 mol) chloridu benzensulfonové kyseliny analogickým postupem jako je popsán v příkladu 3. Takto se získá 72,8 g (47 % teorie) krystalického produktu. Teplota tání 106 až 108 °C.

Hodnota Rf = 0,38 (rozpouštědlový systém: směs methylenchloridu a methanolu v poměru 95 : 5).

Příklad 10

4-(benzensulfonamido)cyklohexanon

72,8 g (0,285 mol) 4-(benzensulfonamido)cyklohexanolu se oxiduje analogickým postupem jako je popsán v příkladu 4. Po krystalizaci z petroletheru se získá 57,5 g (80 % teorie) produktu o teplotě tání 80 až 82 °C.

Hodnota Rf = 0,66 (rozpouštědlový systém: směs methylenchloridu a methanolu v poměru 95 : 5).

Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 9 se vyrobí sloučeniny uvedené v tabulce 1: .

rCS 276469 8 6

Tabulka 1

příklad číslo	X	výtěžek	hodnota R^
11	Cl	80 %	0,37 (rozpouštědlový systém: CH₂C1₂ : CHjOH = 95 : 5)
13	F	75 %	0,4 (rozpouštědlový systém: CH₂C1₂ : CHjOH = 95 : 5)
15	CHj	48,7 %	0,5 (rozpouštědlový systém: CH₂C1₂ : CHjOH = 95 : 5)

Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 10 Se vyrobí sloučeniny uvedené v následující tabulce 2:

Tabulka 2

příklad číslo	X	výtěžek	hodnota R^ (rozpouštědlový systém)	teplota tání (°C)
12	Cl	86 %	0,77 CH₂C1₂ : CHjOH = 9:1	103 až 104 (z petroletheru)
¹⁴ .	F	94 >i	0,7 CH₂C1₂ : CHjOH =9:1	104 až 108 ' (z petroletheru)
• i⁶ .	CHj	90,7 %	0,57 CH₂C1₂ : CHjOH = 95 : 5	•

Příklad 17

3-(nitromethyl)cyklohexanon

CS 276469 B 6

21,9 g cyklohexanonu se ponechá v klidu společně se 175 ml nitromethanu a 2,1 g 5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-enu (DBN) ve 250 ml isopropylalkoholu po dobu 2· dnů při teplotě místnosti. Zpracování se provádí analogicky podle předpisu, který je uveden v příkladu 1 a skýtá 37,2 g (100 % teorie) 3-(nitromethyl)cyklohexanonu, který je dostatečně čistý pro příští reakci.

Hodnota = 0,62 (rozpouštědlový systém: směs methylenchloridu a methanolu v poměru 99 : 1).

Příklad 18

3-(aminomethyí)cyklohexanol

37,2 g 3-(nitromethyl)cyklohexanonu se redukuje analogickým postupem jako je popsán v příkladu 2 za použití lithiumaluniiniumhydridu jako redukčního činidla. Takto se získá 7,5 g (24,5 % teorie) viskózního, olejovitého 3-(aminomethyl)cyklohexanolu.

Hodnota R^ = 0,04 (rozpouštědlový systém: směs methylenchloridu a methanolu v poměru 9:1).

Příklad 19

3-(4-f luorf enylsulf onamidome thyDcyklohexanol

Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 3 se nechá reagovat 7,5 g 3-(aminomethyDcyklohexanolu s 11,3 g 4-fluorfenylsulfonamidu. Takto se získá 11,05 g (66 % teorie) produktu ve formě viskózní, olejovité směsi isomerů

Hodnota R^ = 0,41 = 0,30 (rozpouštědlový systém: směs methylenchloridu a methanolu v poměru 95 : 5).

Příklad 20

3-(-4-f luorf enylsulf onamidome thyl )cyklohexanon

CS 276469 B 6

Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 4 se oxiduje 11 g 3-(4-fluorfenylsulfonamidomethyDcyklohexanolu pomocí oxidu chromového. Přitom se získá 9,3 g (86 % teorie) produktu ve formě pevné pěny.

Hodnota = 0,86 (rozpouštědlový systém: směs methylenchloridu a methanolu v poměru ' 9 : 1).

Příklad 21 '

Analogickým postupem jako je popsán ve shora uvedených příkladech se vyrobí sloučenina vzorce

R_f

CFj = 0,59 (rozpouštědlový systém: směs toluenu a ethylacetátu v poměru : 1).

Hodnota Rj udává míru rychlosti migrace v chromatpgramu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob výroby cykloalkanonsulfonamidů obecného vzorce XV

(XV),

CS 276469 B 6 ve kterém

R znamená fenylovou skupinu, která je popřípadě jednou nebo dvakrát substituována X atomem halogenu nebo trifluormethylovou skupinou, znamená číslo 1 nebo 2 a y znamená číslo 0 nebo 1, vyznačující se tím, že se na cykloalkanoly obecného vzorce XVI

HO

(CH₂)_yrNH₂ (XVI), ve kterém x a y mají shora uvedený význam, působí halogenidy sulfonové kyseliny obecného vzorce XVII

Hal - S0₂ - R² (XVII), ve kterém

R má shora uvedený význam a

Hal znamená atom halogenu, výhodně atom chloru nebo bromu, · v inertních organických rozpouštědlech, popřípadě v přítomnosti bází, načež se reakční produkt oxiduje v inertních rozpouštědlech.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající o sloučeniny obecného vzorce XVI a XVII za vzniku sloučenin obecného vzorce XV, ve kterém R znamená fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována atomem fluoru, atomem chloru nebo trifluormethylovou skupinou, a x a y .mají význam uvedený v bodě 1. ,