SU563120A3 - Способ получени производных 1-фенокси-3-аминопропан2-ола или их солей - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОДУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1-ФЕНОКСИ-З-АМИНОПРОПАН-2-ОЛА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

где X представл ет собой группу

г,-;. Лг ука,ч.-1мио зи;1Ч ии(.,

II;j;Uil WT К,1:1ИМиД1:ЙГТВИК) с СО-ДИШгЛИ ,М фи11мулы Z- - X гд X им(, указанное значоше; 2. - группа -СН2На1 -СН2 -СН2 где Мае атом галогена, и целевой продукт выдел ют в виде ооиовани  или соли. Реакцию обычно провод т в пригодном растворителе или диспергаторе, в котором раствор ют или суспендируют исходные вещества . Такими растворител ми или диспер гаторами  шшютс , например, ароматические углеводороды: (бензол, толуол, ксилол кетошл (ацетон, метилэтилкетон), галогени роваш1ые углеводороды, хлороформ, четыре хлористый углерод, хлорбепзол, хлористый метилен; эфиры (тетрагидрофуран и диоксан сулы юксиды (диметилсульфоксид), третичные амиды (диметилформамид и N -метил- пирролидпн). В качестве растворителей при мен ют, в частноЬти, пол рные растворители , например спирты. Подход щими спиртами  вл ютс , например, метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол и т. д. Реакцию обычно осуществл ют в присутствии св зывающего кислоту средства, например потаща, соды, бикарбоната натри  Но реакцию можно осуществл ть и в водны щелоч х, например в разбавленном раствор едкого натра или кали. Температур,, реакции может составл ть от 20°С до Мпера туры кипени  примен емого растворител  или диспергатора. Целесообразно ввести исходное соединение общей формулы IV в мол рном до 1О- -кратного избытке и/или прибавить компонент реакции общей формулы 111 в рпство ренном или суспендированном виде к раст воренному или суспегщированному компонен ту реакции общей формулы IV, Мол рное соотнощение между соединени ми .общих фор мул III и IV может составл ть от 1 : 1 до 1 : Ю, а в некоторых случа х и больще При осуществлении реакции можно примен ть в качестве соединени  общей форму лы IV соединение общей формулы V или 1, или смесь этих соединений. СН - сн- CHo-NH-X

Hal - CH2 GH- NH -Л

Vf

OH Соодил;)1и  общих V или Л 1 можно подучить путем вааимодийстии  оос- дине}1и  )б1цей с}юрмулы - X с эпигалогенгидрииом, целесообразно с эпихлоргидрином или эпибромгидрином. в зависимости от условий реакции получают при этом соединение общей формулы V или , или смесь соединений этих формул. Получаемый при этом продукт реакции можно выдел ть дл  дальнейшего процесса взаимодействи , но его можно подвергать взаимодействию и без выделени . Получение соединений общей формулы VII описываетс  в примерах. Кислотноаддитивные соли соединений общей формулы 1 можно получить известным образом из компонентов. При этом выгодно примен ть разбавитель, причем при избытке кислоты получают обычно соли соедине шй общей формулы 1 с 2 мол ми кислоты. Монокислотноаддитивные соли получают либо целенаправленным прибавлением лищь 1 мол  кислоты, либо частичным гидролизом ди-кислотноаддитивных солей. Дл  образовани  солей с соединени ми общей формулы 1 пригодны неорганические или органические кислоты. Пригод} ыми киолотами  вл ютс , например, хлористый и бромистый водород, фосфорна , серна , щавелева , молочна , винна , уксусна , салицилова , бензойна , лимонна  или адипинова  кислоты. Предпочитают фармацевтически приемлемые соли. В качестве целевых продуктов необходимо отметить вещества, имеющие следующие заместители: At - фенильное  дро, которое может быть замещено одно-, двух- и трехкратно, причем заместители могут быть одинаковыми или различными и иметь следующее значени : алкил с 1-4 атомами С, например метил , этил, пропил, трет бутил; алкенил, содержащий до 6 атомов С, преимущественно винил, аллил, металлил, кротил; алкинил, содержащий до 6 атомов С, например пропаргил; циклоалкил с размеро кольца от 5 - 8 атомов С, преимущественно циклопентил и циклогексил; циклоалкенил с размером кольца от 5 до 8 атомов С, преимущественно циклопен- тенил; алкокси, алкенилокси и алкинилокси, содержащий в каждом случпо до i /эгомов С, Г1реимущесгве1шо мегокси, эгокси, пропок- си, бутокси, аллилокси, металлилокси, пропаргилркси; галоген (преимущественно бром или хлор); алкилостатки R и R преимущественно имеют 1-2 атома С; под ацилом R подразумевают остаток ароматической или алифатической карбоновой кислоты арилили алкилзамещенный карбрнилостагок, содержащий до 11 атомов С, например формил , ацетил, пропионил, бутирил, бензоил, нафтоил, фенилацетил, однако преимущественно ацетил или бензоил; X - предпочтительно -СН-СН,-СН -I Дл  соединений общей формулы I возможны стереоизомеры и оптически активные соединени  и смеси из них, например рацемат. Выход целевых продуктов по предлагаемому способу составл ет 70-72% от теоретического . Пример. 2,5гП -метоксифенол 2,8 г поташа и 0 мл безводного ацетона нагревают с обратным холодильником. К этой смеси прибавл ют по капл м раствор 14,5 г 1-(з- р -пиридил-з-окси-l-метил пропиламино)-2,3-эпоксипропана в 100 мл безводного ацетона. Затем нагревают еще 4 часа с обратным холодильником, охлаждают , отсасывают и фильтрат концентрируют в вакууме (приблизительно 10-14 торр Получают масл нистый остаток, который раствор ют в разбавленной сол ной кислот Раствор промывают несколько раз бензоло довод т прибавлением соды до щелочной среды и щелочной раствор экстрагируют хлороформом. Хлороформовые экстракты промывают водой, сущат сульфатом натри  и концентрируют в вакууме (приблизительн 1О-14 торр). Получают 1-(з-)i-пиридил

(

2-О-СН2-СН СН,2

2-Циклопен тил

Группа X

Характеристика

Масло

Т. шт. 111 С

Т. пл. 116 С В зкое масло -Зи)кси 1-метилпрош1ламино)-3-{ 77 -метоксифенокси )-пропан-2-ол в виде в зкого желтого масла. Вычислено, % С 65,9, Н 7.5; N 8, Найдено, %: С 65,5; Н 7,5; N 7,9. Исходный l-(3-,t -пиридил-3 -окс№-1-метиларопиламино )-2,3-зпоксипропан можно получить из 1-( 1 -пиридил)-3-аминобутан-1 ола взаимодействием с эпихлоргидрином при 4О°С в метанольном растворе, 1- ( В-Пиридил)-3-аминобутан-1-од можно получать также следующим образом. 5- г 2-никотинои/ь-1-метилвиниламина раствор ют в 50 мл этанола и при 7О С и перемещивании в течение 6 час порци ми прибавл ют 6 г натрийборгидрида. После этого смесь выдерживают еще в течение 10 час при 7О°С, упаривают, остаток раствор ют в хлороформе/воде, хлороформовый слой отдел ют , сушат и упаривают в вакууме (1015 торр). Остаток перегон ют. Фракцию с т. кип. 125-150°С/О,3 торр раствор ют в диоксане. К раствору прибавл ют раствор винной кислоты в диоксане. Выпадающий слегка гигроскопичный тартрат отсасывают, нерекристаллизовывают из диметилформам№да/эгилацетата и перевод т в свободное оонование . Получают l-(fi-11иридил)-3-аминобутан-1-ола с 73%-ным выходом. Необходимый дл  восстановлени  2-ни- котиноил-1-метилвиниламин можно получать следующим образом. 7,5 г никотиноилацетона pacTBOpsDOT в 45 мл безводного этанола и перемешивают в автоклаве после прибавлени  20 мл аммиака в течение трюх дней при 5О . Прозрачный раствор упаривают , образующеес  масло через некоторое врем  затвердевает. После перекристаллизации из толуола получают 2-никотиноил-1-метнл винил амин (т. пл. 82 С) с выходом 91%.

7

(R)

Группа X

4-ОСН,

3-СН.

4-СН„-СО- NH

О

2-се

3.4,5-(ОСНд)

3-ОСН,

2-ОСН„,

2-СН2-СН СН2

2,3-(ОСН„),

о

2,6-се

2-Вп

4-ОСзН

56312О

8

Продолжение табп.

Характеристика

Т. пл. 117 С

Т. пл, 85 С Масло

Т. пл. 166 С Масло

Т. пл. 177 С Масло

Т. пл. 123 С Масло

Т. пл. 118 С Масло

Т. пл. 96 С Масло

Т. пл. 153 С Масло

Т. пл. 114 С Масло

Т. пл. 92 С Масло

Т. пл. 111 С Масло

Т. пл. 118 С

а б Масло

Т. пл. 129°С Масло

Т. пл. 100 С Масло

9

(R4)°

4-се

Н

4-0-СН- СНз)2

4-OCgH 4-Bi j

2-0-(СНз)з

3- (СН„),

32

2-Циклогейсил

2-О-СН2-С СН

CHi

4-NC

00 -/

2,

,

2,6-(ОСНд)2

563120

lO 4 Продолжение табл.

X аракгеристика

Групйа X

Т. пл. 141 С Масло

Т. вл. 93 С Масло

Т. пл. 114 С

Масло

Т. пл. 108 С Масло

Т. пл. 157 С

Масло

Т. пл. 139 С

Масло

Т. пл. 117 С

Масло

Т. пл. 123 С Масло

Т. пл. 116 С Масло

Т. пл. 163 С

Масло

Т. пл. Масло

Т. пл. 112 С

Масло

Т. пл. 129 С ЛАасло