PL91588B1

PL91588B1 -

Info

Publication number: PL91588B1
Application number: PL1973162780A
Authority: PL
Priority date: 1972-05-24
Filing date: 1973-05-23
Publication date: 1977-03-31
Also published as: JPS4941380A; ATA450373A; ZA733513B; JPS4948675A; CH581620A5; BG22072A3; PH9369A; CS183701B2; CS183692B2; CH581621A5; IL42333A0; SU493958A3; JPS4948678A; DD106835A5; IE37655L; AT326658B; NL7306691A; ES415047A1; ATA450273A; GB1409959A

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych l-fenoksy-3-aminopropa- nolu-2, wykazujacych korzystne wlasciwosci far¬ makologiczne, o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza grupe o wzorze 2 albo o wzorze 3, a gru- 5 pa fenylowa oznaczona symbolem I moze zawie¬ rac jeden, dwa albo trzy podstawniki, zwlaszcza takie jak grupa alkilowa, alkeinylowa, alkinylowa, cykloalkilowa, cykloalkenylowa, alkoksylowa, al- kenyloksylowa, alkinyloksylowa, fenylowa chloro- 10 wiec, lub grupa o wzorze ogólnym —N RiR2, przy czym Ri oznacza grupe alkilowa, lub acylowa, a R2 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa, za¬ wierajaca do 4 atomów wegla oraz ich soli addy¬ cyjnych z kwasami. Podstawniki grupy fenylowej 15 oznaczonej symbolem I moga byc takie same lub rózne.- Korzystne wlasciwosci wykazuja zwlaszcza zwia¬ zki o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza grupe o wzorze 3. Przedmiotem wynalazku sa 23 równiez wszelkie mozliwe stereoizomery i zwiazki optycznie czynne oraz ich mieszaniny, zwlaszcza racematy, zwiazków o wzorze ogólnym 1.Podstawnikami w grupie fenylowej oznaczonej symbolem I sa zwlaszcza grupy alkilowe zawiera- 25 jace 1—4 atomów wegla takie jak grupa metylo¬ wa, etylowa, propylowa lub Ill-rz.-butylowa, al¬ kenylowe zawierajace nie wiecej niz 6 atomów wegla, korzystnie takie jak grupa winylowa, alli- lowa, 2-metyloallilowa lub 2-butenylowa, alkinylo- 30 wa zawierajaca nie wiecej niz 6 atomów wegla takie jak grupa 2-propynylowa, cykloalkilowa za¬ wierajace w pierscieniu 5—8 atomów wegla korzy¬ stnie takie jak grupa cyklopentylowa lub cyklo- heksylowa, cykloalkenylowa zawierajace w pier¬ scieniu 5—8 atomów wegla korzystnie takie jak grupa cyklopentenylowa, alkoksylowa, alenyloksy- lowe lub alkinyloksylowe zawierajace nie wiecej niz 5 atomów wegla korzystnie takie jak grupa metoksylowa, etoksylowa, propoksyIowa, butoksy- lowa, alliloksylowa, 2-metyloalliloksylowa lub 2- -propynyloksylowa albo atomy chlorowca korzyst¬ nie takie jak atom bromu lub chloru.Grupy alkilowe oznaczone symbolem Rx albo R2 zawieraja korzystnie 1—2 atomy wegla.Jako grupy acylowe oznaczone symbolem Rx wy¬ stepuja grupy karbonylowe, pochodne aromatycz¬ nych lub alifatycznych kwasów karboksylowych, zawierajace grupy arylowe lub alkilowe i nie za¬ wierajace wiecej niz 11 atomów wegla takie jak grupa formylowa, acetylowa, propionylowa, buty- rylowa, benzoilowa, naftoilowa albo fenyloacetylo- wa, korzystnie grupa acetylowa albo benzoilowa.Sole addycyjne zwiazków o wzorze ogólnym 1 z kwasami otrzymuje sie za pomoca kwasów nie¬ organicznych lub organicznych takich jak chloro¬ wodór, bromowodór, kwas fosforowy, siarkowy, szczawiowy, mlekowy, winowy, octowy, salicylowy,' benzoesowy, cytrynowy, albo adypinowy. 9158891588 Jako sole addycyjne zwiazków o wzorze 1 z kwasami korzystnie wytwarza sie sole dopuszczal¬ ne farmakologicznie.Grupa fenylowa oznaczona symbolem I wyste¬ pujaca w nizej podanych zwiazkach moze zawie¬ rac takie same podstawniki jak we wzorze ogól¬ nym 1.Zwiazek o wzorze ogólnym 1 otrzymuje sie w wyniku reakcji l-fenoksy-3-ami!nopropanolu-2 o wzorze ogólnym la ze zwiazkiem o wzorze ogól¬ nym Y—X z odszczepieniem HY przedstawionej na schemacie 1.Symbol X ma takie samo znaczenie jak we wzo¬ rze ogólnym 1, a Y oznacza atom chlorowca zwla¬ szcza takiego jak atom chloru lub bromu albo, je¬ zeli X oznacza grupe o wzorze 2, takze grupe —ON, —OK, lub —ONa.Reakcje wedlug wynalazku przeprowadza sie w odpowiednim rozpuszczalniku, w którym substan¬ cje wyjsciowe rozpuszczaja sie lub tworza zawie¬ sine. Takimi rozpuszczalnikami sa weglowodory aromatyczne takie jak benzen, toluen, lub ksylen, ketony takie jak aceton lub keton metylowoetylo- wy, chlorowcopochodne, weglowodorów takie jak chloroform, czterochlorek wegla, chlorobenzen lub chlorek metylenu, etery takie jak czterowodorofu- ran lub dioksan, sulfotlenki takie jak sulfotlenek metylowy albo trzeciorzedowe amidy kwasowe ta¬ kie jak dwumetyloformamid lub N-metylopiroli- dyn. Jako rozpuszczalniki stosuje sie zwlaszcza rozpuszczalniki polarne takie jak alkohole. Do te¬ go celu nadaja sie alkohole takie jak metanol, eta¬ nol, izopropanol albo III-rz.^butanol. Reakcje we¬ dlug wynalazku przeprowadza sie w zakresie tem¬ peratur od temperatury 20°C do temperatury wrze¬ nia zastosowanego rozpuszczalnika. Reakcja we¬ dlug wynalazku przebiega czesto juz w tempera¬ turze pokojowej. W przypadku, kiedy X oznacza grupe o wzorze 2 reakcje przyspiesza dodatek kwasu, korzystaiie chlorowodoru. Jako kwasy sto¬ suje sie takie kwasy karboksylowe jak kwas mrów¬ kowy, octowy, propionowy lub maslowy, kwasy sulfonowe takie jak kwas sulfobenzoesowy lub p- -toluenosulfonowy albo kwasy mineralne takie jak kwas siarkowy lub fosforowy. Jezeli w zwiazku o wzorze ogólnym X—Y, Y oznacza grupe —OH, to do przyspieszenia reakcji wystarczaja katalityczne ilosci kwasu takiego jak kwas octowy lub mrów¬ kowy. Jezeli w zwiazku o wzorze ogólnym XT—Y, Y oznacza grupe —ONa lub —OK, to dodaje sie 1 mol kwasu. W celu przyspieszenia reakcji moz¬ na wprowadzac zwiazek o wzorze ogólnym la w postaci soli takiej jak chlorowodorek i nie doda¬ wac kwasu.Jezeli w zwiazku o wzorze ogólnym X—Y, Y oznacza atom chlorowca to wtedy równiez wpro¬ wadza sie zwiazek o wzorze ogólnym X—Y w po¬ staci chlorowodorku. W syntezie wedlug wynalaz¬ ku mozna otrzymac takze sole addycyjne zwiaz¬ ków o wzorze ogólnym 1 z kwasami. Jako sub¬ stancje wyjsciowe o wzorze ogólnym X—Y korzy¬ stnie stosuje sie, w zaleznosci od znaczenia sym¬ bolu X, pochodne l-(3-pirydylo)-but-2-enonu-l o wzorze ogólnym 4 albo l-(3-pirydylo)-butanolu-l o wzorze ogólnym 5.We wzorach 4 i 5 Y ma takie samo znaczenie jak we wzorze ogólnym X—Y, a Hal oznacza atom chlorowca zwlaszcza takiego jak atom chloru lub bromu. Substancje wyjsciowe o wzorze ogólnym 4 ^ otrzymuje sie w wyniku alkalicznej kondensacji estrowej estru kwasu nikotynowego, zwlaszcza estru metylowego lub etylowego kwasu nikotyno¬ wego, z acetonem albo poddania w analogicznych warunkach estru kwasu octowego zwlaszcza octanu metylu lub etylu reakcji z 3-acetylopirydyna. W ten sposób otrzymuje sie sól sodowa lub potasowa odpowiednio o wzorze 6 lub 7.W wyniku hydrolizy otrzymanych soli powstaje wolny alkohol nikotynoilo-1-metylowinylowy o wzorze 8, który jest odmiana tautomeryczna niko- tynoiloacetonu o wzorze 9.Ze zwiazku o wzorze 8 albo 9 poddanego reak¬ cji z odpowiednim srodkiem chlorowcujacym ta¬ kim jak chlorek tionylu albo trójbromek fosforu otrzymuje sie odpowiedni 3-chlorowco-l-(3-piry- dylo)-but-2-enon-l o wzorze ogólnym 10, w któ¬ rym Hal oznacza atom chlorowca, zwlaszcza ta¬ kiego jak atom chloru lub bromu.Zwiazki o wzorze^ogólnym 5 mozna otrzymac równiez z odpowiednich zwiazków o wzorze ogól¬ nym 10 przez ich uwodornienie korzystnie stosu¬ jac wodorki kompleksowe takie jak wodorek li- towo-glinowy albo sodowoborowy.Zwiazki o wzorze ogólnym la stosowane jako substancje wyjsciowe otrzymuje sie takze podda¬ jac zwiazek o wzorze ogólnym 11 lub 12, z tym, ze Hal we wzorze ogólnym 12 oznacza atom chlo¬ rowca, zwlaszcza atom chloru lub bromu, albo ich mieszanine z tym, ze grupy fenylowe w obu zwiazkach zawieraja jednakowe podstawniki i w taki sam sposób rozmieszczone, reakcji z amonia¬ kiem albo ze zwiazkiem odszczepiajacym amoniak.Reakcje te przeprowadza sie pod cisnieniem at¬ mosferycznym lub podwyzszonym, w temperaturze 40 pokojowej lub podwyzszonej do 70°C.Zwiazki o wzorze ogólnym 11 lub 12 otrzymuje sie w wyniku reakcji fenolu o wzorze ogólnym 13 z epichlorowcohydryna, korzystnie z epichloro- hydryna lub epibromohydryna. W zaleznosci od 45 warunków reakcji jako jej produkt otrzymuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 11 lub 12 albo mie¬ szanine zwiazków o wzorach ogólnych 11 i 12.Produkt reakcji mozna wydzielic z mieszaniny po¬ reakcyjnej przed poddaniem go nastepnej reakcji 50 z amoniakiem, albo mozna go bez izolacji bezpo¬ srednio poddac dalszej reakcji.Sole addycyjne zwiazków o wzorze ogólnym 1 z kwasami otrzymuje sie w znany sposób. Sole te korzystnie wytwarza sie w srodowisku rozcien- 55 czalnika, bowiem stosujac nadmiar kwasu otrzy¬ muje sie zwykle sole addycyjne zwiazków o wzo¬ rze ogólnym 1, zawierajace dwie czasteczki kwa¬ su. Sole zawierajace 1 czasteczke kwasu otrzymu¬ je sie wprowadzajac 1 mol zwiazku o wzorze o- 60 gólnym 1 albo w wyniku czesciowej hydrolizy so¬ li podwójnej.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 i ich dopuszczal¬ ne farmakologicznie sole addycyjne z kwasami wykazuja korzystne wlasciwosci farmakologiczne. 65 Zwiazki otrzymane w sposób wedlug wynalazku91588 nadaja sie do leczenia chorób serca i ich zapobie¬ gania. Niektóre z tych zwiazków w wysokim stop¬ niu znosza dzialanie ft-adrenaliny i przeciwdzia¬ laja arytmii. Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku stosuje sie bezposrednio lub w mie¬ szaninie z farmaceutycznie dopuszczalnymi roz¬ cienczalnikami lub nosnikami jako preparaty far¬ maceutyczne. Preparaty .farmaceutyczne wytwa¬ rza sie w postaci tabletek, kapsulek, wodnych lub olejowych roztworów lub zawiesin, emulsji, wod¬ nych lub olejowych roztworów lub zawiesin do injekcji, proszków zawiesinowych lub mieszanin aerozolowych. Preparaty farmaceutyczne wytwa¬ rzane w sposób wedlug wynalazku moga zawie¬ rac obok zwiazków o wzorze ogólnym 1 równiez jedna lub kilka innych substancji o dzialaniu far¬ makologicznym, na przyklad: srodki uspokajajace takie jak luminal, meprabamat lub chloropromazyna, srodki rozszerzajace naczynia takie jak nitrogli¬ ceryna lub karbochromy, srodki moczopedne takie jak chlorotiazyd, srodki wzmacniajace serce takie jak preparaty z naparstnicy, srodki obnizajace ci¬ snienie krwi takie jak alkaloidy z Rauwoifia ser- pentina, srodki rozszerzajace oskrzela i sympato- minetyczne takie jak izoprenalina i efedryna. W celu zbadania efektów farmakologicznych bada sie u uspionych psów lewokomorowe cisnienie krwi i mierzy sie w sposób ciagly zaleznosc ^ . W od¬ stepach 15 minutowych przed i po podaniu wzra¬ stajacych dawek substancji badanej wstrzykuje sie dozylnie izoproterenol w ilosci 0,5 gamma/kg.Zmiany dp/dt maks. wywolane dzialaniem izopro- terenolu oznacza sie przed i po dozylnym poda¬ niu substancji badanej. Z otrzymanych danych do¬ swiadczalnych oblicza sie DE50. Podane dawki sa kumulatywnymi dawkami substancji badanej. O- trzymane rezultaty podano w tablicy I. dalszy ciag tablicy I Tablica I Substancja badana DE50 dp/dt mg/kg dozylnie! 1 - (3'-fl-pirydylo-3'-hydroksy-r- metylopropyloamino)- 3 -(o-eto- ksyfenokBy)-propanol-2 1. (3'-|3-pirydylo-3'-hydroksy-l'- -metylopropyloamino)- 3 -(o-al- liloksyfenoksy)-propanol-2- 1 - (3'-|3-pirydylo-3'-hydroksy-l'- -metylopropyloamino) - 3 - (o- -chlorofenoksy)-propanol-2- 1 - (3'-|3-pirydylo-3'-hydroksy-r- -metylopropyloamino) - 3 - (m- -metoksyfenoksy)-propanol-2- 1 - (3'-|3-pirydylo-3'-hydroksy-l'- -metylopropyloamino)-3-(p- -etoksyfenoksy)-propanol-2- 1 - (3'-p-pirydylo-3'-hydroksy-l'- -metylopropyloamino)-3'-(m- -metylofenoksy)-propanol-2- 1. (3'-|3-pirydylo-3'-hydroksy-l'- -meitylopropyloamino)-3-(o- -allilofenoksy)-propan-2-bl 1 - (3'-J3-pirydylo-3'-hydroksy-r- -metylopropyloamimo)-3-(o- -metoksyfenoksy)-fpropanol-2- 0,0151 0,0080 0,0082 0,0120 0,0448 0,0175 0,0178 0,0060 -T 40 50 55 60 65 1 -1 1 - (3'-fl-pirydylo-3'-hydroksy-l'- -metylopropyloamino)-3-(p- -PLropoksyfen0ksy)Hpropanol-2- 1 - (3'-P-pirydylo-3'-hydroksy-l'- -metylopropyloamino)-3-(p- -acetyloaminofenoksy)-propa- nol-2- 1 - (3'-0-pirydylo-3'-hydroksy-r- -metylopropyloamimo)-3-(p- -chlorofenoksy)-propanol-2- 1 _ (3'-P-pirydylo-3'-hydroksy-l'- -metylopropyloamino)-3-(o- -etoksyfenoksy)-propanor3&- (lewoskretny) Preparat wzorcowy: Propranolol • 2 0,0167 0,0146 0,0300 0,0026 0,0561 | Substancje wykazujace silne ujemne dzialanie inotropowe takie jak propranolol sa negatywnie oceniane w klinikach, poniewaz moga wywolac o- stra niewydolnosc serca albo moga wzmocnic juz wystepujaca niewydolnosc serca. Z danych zamie¬ szczonych w tablicy II wynika, ze zwiazki otrzy¬ mane w sposób wedlug wynalazku wykazuja slab¬ sze ujemne dzialanie inotropowe albo nawet sa obojetne albo wykazuja dodatnie dzialanie ino¬ tropowe.Tablica II Nazwa substancji 1 - (3'-(3-pirydylo-3'-hydroksy-l'- -metylopropyloamino)-3-(o- -etoksyfenoksy)-propanol-2 1 - (3'-J3-pirydylo-3'-hydroksy-l'- -metylopropyloamino)-3-(o- -alliloksyfenoksy)-propanol-2 1 - (3'-0-pirydylo-3'-hydroksy-l'- -metylopropyloamino)-3-(o- -cyklopentylofenoksy)-propa- nol-2 1 - (3'-P-pirydylo-3'-hydroksy-l'- -metylopropyloamino)-3-fo- -metoksyfenoksy)-propanol-2 1 - (S^P-pirydylo^-hydroksy-r- -metylopropyloamino)-3-(p- -butoksyfenoksy)-propanol-2 1 . (3'-p-pirydylo-3'-hydroksy-l'- -metylopropyloamino)-3-(o- -chlorofenoksy)-propanol-2 1 - (3'-|*-pirydylo-3'-hydroksy-l'- -metylopropyloamino)-3-(m- -metoksyfenoksy)-propanol-2 1 - (3'-P-pirydylo-3'-hydroksy-l'- -metylopropyloamino)-3-(p- -etoksyfenoksy)-propanoP-2 1 - (3'-P-pirydylo-3'-hydroksy-l'- -metylopropyloamino)-3-(m- -metylofenoksy)-propanol- 2 1 - (3/-3-pirydylo-3'-hydroksy-l/- -metylopropyloamino)-3-(o- -fenylofenoksy)-propanol-2 1 - (3'-P-pirydylo-3'-hydroksy-l'- -metylopropyloamino)-3-l(o- -allilofenoksy)-propanol-2 Wplyw subs¬ tancji na dp/dtl + +7 dalszy ciag tablicy II 1 1__ 1 - (3'-|3-pirydylo-3'-hydroksy-l'- -nietylopropyloamino)-3-(3',4', '-trójrcietoksyfenoksy)-propa- nol-2 1 . (3'-|3-pirydylo-3'-hydroksy-l'- -metylopropyloamino)-3-(2',3'- -dwumetoksyfenoksy)-propa- nol-2 1 - (3'-|3-pirydylo-3'-hydroksy-l'- -metylopropyloamino)-3-(2',6'- -dwuchlorofenoksy)-propa- mol-2 1 _ (3'-|3-pirydylo-3'-hydroksy-r- 1 -metylopropyloamino)-3-(o- -metoksyfenoksy)-propanol-2 1 _ (3'-p-pirydylo-3'-hydroksy-l'- -metylopropyloamino)-3-(p- -propoksyfenoksy)-propanol-2 1 - (3'-p-pirydylo-3'-hydroksy-l'- -metylopropyloamino)-3-(p- -acetyloaminofenoksy)-propa- nol-2 1 . (3'-P-pirydylo-3'-hydroksy-l'- -metylopropyloamino)-3-(p- -chlorofenoksy)-propanol-2 1 - (3'-P-pirydylo-3'-hydroksy-r- -metylopropyloainino)-3-(o- -etoksyfenoksy)-propainol-2 (lewoskretny) Preparat wzorcowy: Propranolol 2 ,1 + + + + + + + 0 + oznacza dodatnie inotropowy — oznacza ujemne inotropowy 0 oznacza obojetny inotropowo Liczba znaków — lub + oznacza sile dzialania intropowego.Nizej zamieszczone przyklady blizej zilustruja sposób wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1. Nowe zwiazki sa czesto niedestylujacymi sie olejami i dlatego podaje sie dla takich zwiazków temperatury topnienia. W kazdym jednak * przy¬ padku podano wyniki analizy elementarnej i/albo scharakteryzowano widmo w podczerwieni lub re¬ zonansu jadrowego.Przyklad I. Do zawiesiny 5,1 g chlorowo¬ dorku l-amino-3-(o-alliloksyfenoksy)-propanolu-2 o wzorze 14, w 50 ml etanolu dodaje sie 4 g soli potasowej alkoholu 2-nikotynoilo-l-metylowinylo- wego o wzorze 15 i miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 24 godzin. Nastepnie odsacza sie osad i przemywa etanolem. Przesacz lacznie z alkoholem z przemycia zateza sie pod obnizonym cisnieniem. Jako pozostalosc otrzymuje sie olej, który krzepnie w krótkim czasie. Zestalony olej i pozostalosc na saczku przemywa sie kilkakrotnie woda i przekrystalizowuje z etanolu. Jako produkt otrzymuje sie l-(2-hikotynoilo-l-metylowinyloami- no)-3-(0-alliloksyfenoksy)-propanol-2 o wzorze 16 w ilosci 4,1 g (z^ wydajnoscia 56%). Produkt top¬ nieje w temperaturze 107°C.Wyniki analizy elementarnej dla otrzymanego zwiazku o wzorze sumarycznym C21H24N2O4 C H . N Obliczono 68,5 6,5 7,6 Oznaczono 67,9 6,3 7,7 588 8 Sól potasowa nikotynoiloacetonu otrzymuje sie w nastepujacy sposób: Do zawiesiny 22,4 g Ill-rz.-butanolanu potaso¬ wego w 150 ml bezwodnego benzenu, utrzymywa- , nej w temperaturze 10°C, wkrapla sie powoli, mie¬ szajac, mieszanine 18,3 g octanu etylu i 24,2 g 3-acetylopirydyny, po czym pozostawia calosc w temperaturze pokojowej na 24 godziny. Nastepnie odsacza sie osad i kolejno przemywa dwukrotnie bezwodnym benzenem, dwukrotnie bezwodnym e- tanolem i dwukrotnie eterem etylowym. Jako pro¬ dukt otrzymuje sie sól potasowa nikotynoiloacetanu z wydajnoscia 77%.Sól sodowa nikotynoiloacetonu otrzymuje sie rów- niez w znany sposób z estru etylowego kwasu nikotynowego i bezwodnego acetonu wobec eta- nolanu sodowego (A. Ferenczy, Monatshefte fur Chemie, s. 674 (1897). l-amino-3-(o-alliloksyfenoksy)-propanol-2 otrzy- muje sie w nastepujacy sposób: Do roztworu 60 g l-(o-alliloksyfenoksy)-2,3-epo- ksypropanu o wzorze 17, otrzymanego z o-allilo- ksyfenolu i epichlorohydryny wobec potazu w srodowisku acetonu, w 600 ml metanolu, dodaje sie 300 ml cieklego amoniaku i utrzymuje sie, mie¬ szajac, w autoklawie w temperaturze 70°C, w cia¬ gu 3 godzin. Nastepnie zateza sie mieszanine po¬ reakcyjna, a pozostalosc rozpuszcza sie w benzenie i dwukrotnie ekstrahuje rozcienczonym kwasem solnym. Po oddzieleniu kwasnej warstwy wodnej alkalizuje sie ja, trzykrotnie ekstrahuje benzenem i zateza polaczone warstwy benzenowe* Stala po¬ zostalosc przekrystalizowuje sie z benzenu. Jako produkt otrzymuje sie, l-amino-3-(o-alliloksyfeno- ksy)-propanol-2 o wzorze 18, z wydajnoscia 67%.Otrzymana zasada topnieje w temperaturze 89°C i moze byc przeprowadzana w znany sposób za po¬ moca eterowego roztworu chlorowodoru w chloro¬ wodorek l-amino-3-(o-alliloksyfenoksy)-propanolu- 40 -2 o temperaturze topnienia 110°C.Przyklad II. 4,8 g l-amino-3-(p-butoksyfe- noksy)-propanolu-2, o wzorze 19, rozpuszcza sie w 60 ml bezwodnego benzenu i dodaje 5,7 g bez¬ wodnego potazu. Do otrzymanej mieszaniny doda- 45 je sie powoli, mieszajac i oziebiajac, mieszanine 4,4 g chlorowodorku 2-nikotynoilo-l-metylochloro- winylowego, o wzorze 20, w 50 ml bezwodnego benzenu, po czym miesza sie w temperaturze po¬ kojowej w ciagu nastepnych 24 godzin. Chlorowo- 50 dorek stosowany jako substancja wyjsciowa otrzy¬ muje sie z soli sodowej -nikotynoiloacetonu, która przeprowadza sie za pomoca chlorowodorku w chlorowodorek nikotynoiloacetonu, a ten z kolei za pomoca chlorku tionylu w chlorowodorek niko- 55 tymoilometylochlorowinylowy.Po zakonczonej reakcji odsacza sie osad z mie¬ szaniny poreakcyjnej, rozpuszcza sie go w wodzie, alkalizuje roztwór wodny weglanem sodowym i ekstrahuje kilkakrotnie chloroformem. Polaczone 60 ekstrakty chloroformowe lacznie z pierwotnym przesaczem benzenowym zateza sie pod cisnieniem —14 torów. Pozostalosc kilkakrotnie przekrysta¬ lizowuje sie z etanolu rozcienczonego woda. Jako produkt otrzymuje sie l-(2-nikotynoilo-l-metylo- 65 winyloaimino)-3-(p-butoksyfelioksy)-propaaiol-2, o91 588 9 wzorze 21, w ilosci 5,6 g, z wydajnoscia 73%. O- trzymany produkt topnieje w temperaturze 124°S.Wyniki analizy elementarnej dla otrzymanego zwiazku o wzorze sumarycznym C22H28N2O4 C H N Obliczono 68,8 7,3 7,3 Oznaczono 68,6 7,1 7,2 l-amino-3-(p-butoksyfeinoksy)-propanol-2, o tem¬ peraturze topnienia 107°C, stosowany jako sub¬ stancja wyjsciowa otrzymuje sie w wyniku 0- grzewania p-butoksyfenolu z epichlorohydryna i potazem w bezwodnym acetonie, a nastepnie reak¬ cji otrzymanego l-(p-butoksyfenoksy)-2,3-epoksy- propanu, o temperaturze wrzenia 120—135°C pod cisnieniem 0,4 mm slupa rteci i topniejacego w temperaturze 34°C, z amoniakiem w autoklawie w temperaturze 70°C. l-(2-nikotynoilo-l-metylo- winyloamino)-3-(p-butoksyfenoksy)-propanol-2 0- trzymuje sie równiez, z wydajnoscia 68%, jezeli l-amino-3-(p-butoksyfenoksy)-propanol-2- podda sie reakcji, zamiast z chlorowodorkiem 2-nikoty- noilo-1-metylochlorowinylu i potazem, z 1 molem nikotynoiloacetonu, otrzymanego wedlug L. F.Kuicka i H. Adkinsa, J. Am. Chem. Soc. 57, 143 (1935) i katalitycznej ilosci kwasu mrówkowego w roztworze etanolowym utrzymywanym* w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna.Przyklad III. Do roztworu 4,2 g 1-amino- -3-(o-etoksyfenoksy)-propanolu-2 (lewoskretnego), o wzorze 22, w 30 ml etanolu dodaje sie 3,3 g ni¬ kotynoiloacetonu, o wzorze 23 oraz 1 krople kwa¬ su mrówkowego jako katalizatora i 'utrzymuje sie mieszanine reakcyjna w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 4 godzin. Nastepnie ochla¬ dza sie klarowny roztwór do temperatury pokojo¬ wej i zateza pod cisnieniem obnizonym za pomo¬ ca ssawkowej pompy wodnej. Otrzymany w ten sposób olej krzepnie w krótkim czasie. Po prze- krystalizowaniu z toluenu jako produkt otrzymu¬ je sie l-(2-nikotynoilo-l-metylowinyloamino)-3-(o- -etoksyfenoksy)-propanol-2 (lewoskretny), o wzo¬ rze 24, w ilosci 5,9 g, z wydajnoscia 83%. Otrzy- Tablica III (E4)n 2-0-CH2-CH=CH2 2-OC2H5 2-Cyklopentyl 2-Cyklopentyl 4-OCH3 3-CH3 X -CH-CH2-CH-3-Py 1 1 CH3 OH -C=CH-CO-3-Py 1 CH3 -C =CH-CO-3-Py 1 CH3 -CH-CH2-CH-3-Py 1 1 CH3 OH -C=CH-CO-3-Py CH3 -C=CH-CO-3-Py 1 CH, Olej Temperatura topnienia 111°C Temperatura topnienia 116°C Lepki olej Temperatura topnienia 117°C Temperatura topnienia 85°C many produkt topnieje w temperaturze 94°C i skreca plaszczyzne polaryzacji swiatla o kat —7D°.Wyniki analizy elementarnej dla otrzymanego zwiazku o wzorze sumarycznym C20H24N2O4: C H N Obliczono 67,4 6,7 7,9 Oznaczono 67,1 6,7 7,8 Lewoskretny l-amino-3-(o-etoksyfenoksy)-propa- nol-2 otrzymuje sie w nastepujacy sposób: Do roztworu 20 g l-amino-3-(o-etoksyfenoksy)- -propanolu-2 (racemat) w 295 ml izopropanolu do¬ daje sie roztwór 7,1 g L (+) — kwasu winowego w 100 ml izopropanolu. Wytracony bialy objeto¬ sciowy osad odsacza sie, dobrze przemywa izopro- panolem i suszy pod obnizonym cisnieniem. Jako produkt otrzymuje sie 26,7 g, z wydajnoscia 95%, winianu l-amino-3-(o-etoksyfenoksy)-propanolu-2 skrecajacego plaszczyzne polaryzacji swiatla o kat = +12°. 26,7 g otrzymanego winianu przekrystalizowuje sie trzykrotnie z mieszaniny 40 czesci dwumetylo- formamidu i 10 czesci wody. Jako produkt otrzy¬ muje sie lewoskretny winian l-amino-3-(o-etoksy- fenoksy)-propanolu-2 (2 mole aminy na 1 mol kwa¬ su winowego) skrecajacy plaszczyzne polaryzacji swiatla o kat = —1° i topniejacy w temperaturze 201°C.Do zawiesiny 4- g rozdrobnionej soli w 60 ml dio¬ ksanu, utrzymywanej przez oziebienie w tempera¬ turze pokojowej, wprowadza sie gazowy amoniak w ciagu 1/2 godziny. Nastepnie odsacza sie winian amonowy, a przesacz dioksanowy zateza sie pod obnizonym cisnieniem. Stala, biala pozostalosc przekrystalizowuje sie z ligroliny. Jako produkt otrzymuje sie w ilosci 2,6 g, z wydajnoscia 88% w przeliczeniu na lewoskretny winian, lewoskretny l-amino-3-(o-etoksyfenoksy)-propanol-2. Otrzyma¬ ny zwiazek topnieje w temperaturze 87°C i skre¬ ca plaszczyzne polaryzacji swiatla o kat = —5°.W sposób odpowiednio opisany w przykladach I—III wytwarza sie zwiazki wymienione w tabli¬ cy III, oznaczone wzorem ogólnym 25.91 588 11 12 dalszy ciag tablicy III (E4)n 3-CH3 4-CH3-CO-NH 4-CH3-CO-NH 2-Cl 2-Cl 2-C6H5 2-C6H5 3,4,5-(OCH3)3 3,4,5-{OCH3)3 3-OCH3 3-OCH3 2-OCH3, 4-CH2-CH =CH2 2-OCH3, 4-CH2-CH =CH2 4-C2H5 4-C2H5 Z—C_/ xd2 ~ t-' -H. ^=^rl2 2-CH2_CH= CH2 2,3-(OCH3)2 2,3-(OCH3)2 2,6-Cl2 2,6-Cl2 2-Br 2-Br 4-OC3H7 4-OC3H7 X -CH-CH2-CH-3-Py 1 1 CH3 OH -C= CH-CO-3-Py 1 CH3 -CH-CH2-CH-3-Py 1 1 CH3 OH -C = CH-CO-3-Py 1 CH3 -CH-CH2-CH-3-Py 1 1 CH3 OH -C =CH-CO-3-Py 1 CH3 -CH-CH2-CH-3-Py 1 1 CH3 OH -C-CH-CO-3-Py 1 CH3 -CH-CHo-CH-3-Py 1 1 CH3 OH -C =CH-CO-3-Py 1 CH3 -CH-CH2-CH-3-Py 1 1 CH3 OH -C =CH-CO-3-Py 1 CH3 -CH-CH2-CH-3-Py 1 1 CH3 OH -C= CH-CO-3-Py 1 CH3 -CH-CH2-CH-3-Py CH3 OH -C= CH-CO-3-Py 1 CH3 -CH-CH2-CH-3-Py CH3 OH -C= CH-CO-3-Py 1 CH3 -CH-CHo-CH-3-Py 1 " 1 CH3 OH -C= CH-CO-3-Py 1 CH3 -CH-CH2-CH-3-Py 1 1 CH3 OH -C=CH-CO-3-Py 1 CH3 -CH-CH2-CH-3-Py 1 1 CH3 OH -C= CH-CO-3-Py 1 CH3 -CH-CH2-CH-3-Py 1 1 CH3 OH Olej Temperatura topnienia 166°C Olej Temperatura topnienia 177°C Olej Temperatura topnienia 123°C Olej Temperatura topnienia 118°C Olej Temperatura topnienia 96°C Olej Temperatura topnienia 153°C Olej Temperatura topnienia 114°C Olej Temperatura topnienia 92°C Olej Temperatura topnienia 111°C Olej Temperatura topnienia 118°C Olej Temperatura topnienia 129°C Olej Temperatura topnienia 100°C Olej91588 13 14 dalszy ciag tablicy III (E4)n r£ci 4-Cl H H CH3 / ^ 4-O-CH \ CH3 CH3 / 4-O-CH \ CH3 4-OC8H17 4-OC8H17 4-Br 4-Br 2-C(CH3)3 2-C(CH3)3 3-N(CH3)2 3-N(CH3)2 2-Cykloheksyl 2-Cykloheksyl 2-0-CH2-C=CH 2-0-CH2-C= CH wzór 26 wzór 26 (2,4-Br2 2,4-Br2 2-CH= CH2 2-CH= CH2 X -C = CH-CO-3-Py 1 CH3 -CH-CH2-CH-3-Py CH3 OH -C =CH-CO-3-Py 1.CH3 1 -CH-CH2-CH-3-Py CH3 OH -C=CH-CO-3-Py 1 CH3 -CH-CH2-CH-3-Py 1 1 CH3 OH -C = CH-CO-3-Py 1 CH3 -CH-CH2-CH-3-Py 1 1 CH3 OH -C =CH-CO-3-Py 1 CH3 -CH-CH2-CH-3-Py 1 1 CH3 OH -C= CH-CO-3-Py 1 CH3 -CH-CH2-CH-3-Py 1 1 CH3 OH -C= CH-CO-3-Py 1 CH3 -CH-CH2-CH-3-Py CH3 OH -C = CH-CO-3-Py CH3 -CH-CH,-CH-3-Py 1 ' - 1 CH3 OH -C =CH-CO-3-Py 1 CH3 -CH-CH2-CH-3-Py CH3 OH -C=CH-CO-3-Py 1 CH3 -CH-CH2-CH-3-Py CH, OH -C= CH-CO-3-Py 1 CH3 -CH-CH?-CH-3-Py CH3 OH -C = CH-CO-3-Py 1 CH3 -CH-CH2-CH-3-Py 1 1 CH3 OH [ Temperatura topnienia 141 °C Olej Temperatura topnienia 93°C Olej Temperatura topnienia 114°C Olej 1 Temperatura topnienia 108°C Olej Temperatura topnienia 157°C Olej Temperatura topnienia 139°C Olej Temperatura topnienia 117°C Olej Temperatura topnienia 123°C Olej Temperatura topnienia 116°C Olej Temperatura topnienia 163°C Olej Temperatura topnienia 127°C Olej Temperatura topnienia 112QC Olej91588 dalszy ciag tablicy III 16 (E4)n 2,6-(OCH3)2 2,6-(OCH3)2 4-C1, 2-NH-CO-CH3 4-C1, 2-NH-CO-CH3 2,4,5-(CH3)3 2,4,5-(CH3)3 2-CH2-CH= CH-CH3 2-CH2-CH= CH-CH3 4-C1-, 5-CH3, -2-i C3H.7 4-C1-, 5-CH3, -2-i C3H7 4-Br, 2-C1 4-Br, 2-C1 2-OCH-CH = CH2 CH3 2-OCH-CH = CH2 CH3 wzór 27 wzór 27 X -C = CH-CO-3-Py 1 CH3 -CH-CH2-CH-3-Py CH3 OH -C =CH-CO-3-Py 1 CH3 -CH-CH2-CH-3-Py 1 1 CH3 OH -C =CH-CO-3-Py 1 CH3 -CH-CH2-CH-3-Py 1 1 CH3 OH -C = CH-CO-3-Py 1 CH3 -CH-CH2-CH-3-Py 1 1 CH3 OH -C =CH-CO-3-Py I CH3 -CH-CH2-CH-3-Py 1 1 CH3 OH -C = CH-CO-3-Py 1 CH3 -CH-CHo-CH-3-Py 1 " 1 CH3 OH -C = CH-CO-3-Py 1 CH3 -C-CH2-CH-3-Py 1 1 CH3 OH -C= CH-CO-3-Py 1 CH3 -CH-CH2-CH-3-Py 1 1 CH3 OH Temperatura topnienia 129°C Olej Temperatura topnienia 122°C Olej Temperatura topnienia 136°C Olej Temperatura topnienia 108°C Olej Temperatura topnienia 147°C Olej Temperatura topnienia 131 °C Olej Temperatura topnienia 117°C Olej Temperatura topnienia 123°C Olej -3-Py oznacza grupe o wzorze 28. PL

Claims

Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1- 50 -fenoksy-3-amino-propanolu-2, o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza grupe o wzorze 2 lub 3, a grupa fenylowa I zawiera jeden, dwa lub trzy podstawniki takie jak grupa alkilowa o 1—4 ato¬ mach C, alkenyl i alkinyl zawierajace do 6 ato- 55 mów C kazdy, cykloalkil i cykloalkenyl o pier¬ scieniach zawierajacych 5—8 atomów C kazdy, grupa alkoksylowa, alkenyloksylowa lub alkinylo- ksylowa zawierajace do 5 atomów wegla kazda, grupa fenylowa, atom chloru lub bromu, lub gru- 60 pa o wzorze -NRiR2, w którym Rx oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach C ,grupe acylowa zawie¬ rajaca do 11 atomów wegla, a R2 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa zawierajaca do 4 ato¬ mów C i ich soli addycyjnych z kwasami, zna- 65 mieniiy tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym la pod¬ daje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym Y—X, w którym X oznacza grupe o wzorze 2 lub 3, a Y oznacza atom chlorowca, albo jezeli X oz¬ nacza grupe o wzorze 2, Y oznacza takze grupe -OH, -OK, -ONa, w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, ewentualnie z dodatkiem katalitycz¬ nych ilosci kwasu i ewentualnie przeprowadza sie w sól addycyjna z kwasem.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie zwiazek o wzorze la, w którym pierscien fenylowy I podstawiony jest gru¬ pa winylowa, allilowa, metyloallilowa lub kroty- lowa.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie zwiazek o wzorze la, w którym pierscien fenylowy I podstawiony jest gru¬ pa cyklopentylowa.91588 17
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie zwiazek o wzorze la, w którym pierscien fenylowy I podstawiony jest gru¬ pa cykloheksylowa.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie zwiazek o wzorze la, w którym pierscien fenylowy I podstawiony jest grupa metoksylowa, etoksylowa, propoksylowa, bu- toksylowa, alliloksylowa, metyloalliloksylowa, pro- 18 pargiloksylowa.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie zwiazek o wzorze la, w którym pierscien fenylowy I podstawiony jest gru¬ pa o wzorze -NR^, w którym Ri oznacza grupe metylowa, etylowa, acetylowa, benzoilowa, a R2 oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub etylo¬ wa. /r:\ i VO-CH2-CH-CH2-NH-X i OH Wzór 1 f7V-0-CH2-CH-CH2-NH2 OH Wzór ia flV0-CHL-CH-CHrNH-X OH Wzór 1b C=CH-Cy CH, 0 Wzór 2 -CH-CH2-CH CH3 OH Wzór 391588 Y-C= CH-Cn^ i ii CH3 O Wzór 4 Hd-CH-CHjt-CH-f^ CH Wzór 5 1 V OH In NaO-C=CH-C^]j CH3 O n jvZdr s KO_C=CH CH3 -C O N Hzór ¦? HO-C=CH-C CH3 6 ^n CH3-C~CH2-C^ ii O O Wzór 3 Hal-C-CH-CO-^Tl CH3 Wiór 10 iV-o-ch2--ch -ch2 \/ o Wzór 11 frVo-CH2-CH-CH2-Hal OH Wzór la, /iYoH Wzór 13 O-o-chs-ch-chi-nh.-hci \ OH 0-CH2-CH = CHi Wzór 119158S ,^VC-CH=C-OK L jl u i W O CH3 '' Wzór 15 O-O- CHrCH--CH-NH-C-CH-C - ^-i I I II \ OH CH3 0 0-CH.-CH=CH2 Wzór 16 O^0-CH2-CH-CHa W xQ/ 0-CHi-CH-CHa Wzór 17 r^-0-CH-CH-CH2-NHa \ OH 0-CH2-CH=CH2 Wzór 18 1 30 -0-CH,-CH-CH,-NH, OH Wzór 13 rr C0-CH=C-Cl V CH3 Wzór 20 HCl C4H90^0-CH2-CH-CH2-NH-9=CH-C^| ÓH CH3 0V Wzór 21 f0-CH2-CH-CH2-NHa \ ÓH 0-CH2-CH3 Wzór 21 C CH» C LH3 u z u 0 0 ,,- "Wzór2S : CH. -.. V OH Ó-CHrCH, Wzór 2V91588 O-0-CHa-CH-CH»-MH-X (R4)n OH Wzór 2S k-W / CH= \0^ 2-G Wzór 26 Wzór 2l -i^ Wiór 28 OH OH Wzór ib Schemat 1 Wtór la Errata lam 8, wiersz 52 jest: przeprowadza sie za pomoca chlorowodorku powinno byc: przeprowadza sie za pomoca chlorowodoru LZG, Zakl. Nr 3 w Pab., zam. 507-77, nakl. 110+20 egz. Cena 10 zl PL