Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych substancji chemicznych o wzorze 1 i ich soli addycyjnych z kwasami, przy czym we wzorze 1, A oznacza atom tlenu lub siarki, Ri, R2, R3 i R4 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa lub nizsza grupe alkeny- loksylowa, R5 oznacza atom wodoru, atom chlorow¬ ca lub grupe nitro; n oznacza liczbe calkowita 1, 2 lub 3, R6 i R7 sa takie same lub rózne i oznaczaja nizsza grupe alkilowa lub wziete razem moga two¬ rzyc ze zwiazanym ze soba atomem azotu grupe N- -heterocykliczna 5—7 czlonowa, mogaca zawierac drugi heteroatom taki, jak zwlaszcza O, N i S, któ¬ rej geometria jest taka, ze oksymy maja konfigu¬ racje cis i/lub konfiguracje trans w stosunku do pierscienia heterocyklicznego.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze ke¬ ton dwuaromatyczny o wzorze 2, w którym A, R1? R2, R8, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z hydroksyloamina o wzorze H2N-0-H, przy czym reakcje prowadzi sie w pirydynie w tem¬ peraturze wrzenia, nastepnie na tak otrzymany zwiazek posredni dziala sie w obecnosci zasady zwiazkiem o wzorze X-(CH2)n-NR8R9, w którym X jest atomem chlorowca i R8 i R9 oznaczaja R6 i R7 lub atom wodoru, n, R6, R7 maja znaczenie podane wyzej, a gdy R8 i R9 oznaczaja H, na otrzymany zwiazek posredni dziala sie chlorowcoalkanem, lub keton o wzorze 2, w którym A, Ri, R2, R3, R4 i R5 maja podane wyzej znaczenie poddaje sie reakcji z hydroksyloamina o wzorze H2N-0-(CH2)nR6R7, w którym n R6 i R7 maja wyzej podane znaczenie, przy czym reakcje prowadzi sie w roztworze alko¬ holowym lub wodnoalkoholowym.We wszystkich przypadkach otrzymuje sie miesza¬ nine dwóch izomerów geometrycznych oksymów.Sole addycyjne z kwasami wytwarza sie przez dzialanie kwasem nieorganicznym lub organicznym na tak otrzymane zwiazki o wzorze 1.Wytworzone w ten sposób nowe zwiazki maja zu¬ pelnie oryginalne dzialanie lecznicze i moga byc stosowane z pozytkiem w leczeniu chorób serca.Dwa izomery geometryczne tych eterów oksymu sa trudne do rozdzielania, poniewaz grupa aminowa nie tworzy soli, róznice rozpuszczalnosci soli addy¬ cyjnych z kwasami pozwalaja dokonac oddzielenia przez kolejne rekrystalizacje.Ketony o wzorze 2, z których niektóre wedlug posiadanych informacji nie byly jeszcze opisane, moga byc wytwarzane przez reakcje typu Friedel- -Craftsa, badz przez dzialanie chlorku kwasu hete¬ rocyklicznego R5 podstawionego na pochodna ben¬ zenowa zawierajaca podstawniki Ri, R2, R8, R4 w roztworze chlorku metylenu i w obecnosci bezwod¬ nego chlorku glinu, badz tez przez dzialanie chlor¬ ku kwasu benzoesowego, Ri, R2, R8, R4 podstawio¬ nego na heteropierscien podstawiony R5 w roztwo¬ rze benzenowym i w obecnosci bezwodnego chlorku cynowego. 99 8753 0-(dwualkiloaminoalkila)-hydroksyloaminy otrzy¬ muje sie w postaci dwuchlorowodorków, na przy¬ klad przez hydrolize odpowiedniego oksymu 0-(ami- noalkilo)-acetonu, zgodnie z metoda opisana przez Winternitza i Lachaette'a (Buli. Soc. Chim. 664—9 (1958)). \ Inne korzysci i wlasciwosci wynalazku beda objas-. nione w dalszym ciagu opisu w przytoczonych przy¬ kladach nie ograniczajacych jego zakresu. Poda¬ wane temperatury topnienia zostaly okreslone w aparacie Kóflera; wszystkie opisane zwiazki byly przedmiotem doglebnych badan analitycznych i strukturalnych; wyniki analizy elementarnej od¬ powiadaja przyjetym normom (okreslenie procento¬ wej zawartosci C, H, N, chlorowców); polozenie widm podczerwonych i rezonans magnetyczny ja¬ drowy potwierdzily strukture zwiazków.Wszystkie oksymy O-(aminoalkilowe) w przykla¬ dach sa substancjami oleistymi, podczas gdy sole addycyjne tych zwiazków z kwasami sa cialami kry¬ stalicznymi; gdy rozdzielenie dwóch izomerów geo¬ metrycznych tych oksymów nie bylo dokonywane, ich wzajemne proporcje w mieszaninie byly okres¬ lane przez badanie ich widm rezonansu magnetycz¬ nego jadrowego.Przyklad I. Oksym ketonu (2-chloro)-fenylo- -2-tienylo-0-(dwuetyloaminoetylowego).W ciagu 4 godzin utrzymywano w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika roztwór 11 g ketonu (2- -chloro)-fenylo-2-tienylowego, 11 g dwuchlorowor¬ ku 0-(dwuetyloaminoetylo)-hydroksyloaminy (tem¬ peratura topnienia 126°C po rekrystalizacji z eta¬ nolu) w 100 cm3 etanolu absolutnego, przy czym dodawanie 0-podstawionej hydroksyloaminy moze byc dokonywane w kilku porcjach. Rozpuszczalnik usunieto pod zmniejszonym cisnieniem, na pozo¬ stalosc widmo 150 cm3 wody i ekstrahowano nie- przereagowany keton benzenem, zobojetniono fa¬ ze wodna dodatkiem weglanu sodu, a nastepnie ekstrahowano produkt koncowy — amine — ete¬ rem etylowym. Po przemyciu fazy eterowej woda i wysuszeniu siarczanem sodu, a nastepnie mag¬ nezu, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszo¬ nym (Cisnieniem. Otrzymano 12 g mieszaniny dwóch izomerów geometrycznych oksymu ketonu (2-chlo- ro)-fenylo-2-tienylo-0-(dwumetyloaminoetylowego).Jak we wszystkich nastepnych przykladach chlo¬ rowodorek grupy aminowej wytworzono przez do¬ danie do roztworu poprzednio otrzymanej substan¬ cji w eterze etylowym bezwodnego kwasu chloro¬ wodorowego.Temperatura topnienia mieszaniny chlorowodor¬ ków amin zlozonej w 65% z izomeru geometrycz¬ nego oksymu w pozycji trans w stosunku do tiofenu i w 35% z izomeru cis-wynosila 164°C. Mieszanina % izomeru trans i 75% cis topila sie w tempera¬ turze 138°C.Przyklad II. Oksym ketonu (2,4-dwuchloro)- -fenylo-2-tienylo-0-(dwuetyloaminoetylowego).Stosujac sposób postepowania opisany w przykla¬ dzie I wychodzac z ketonu (z^-dwuchloro)-fenylo- -2-tienylowego (temperatura topnienia 75°C) po re¬ krystalizacji z mieszaniny etanol-woda (50/50) otrzy¬ mano mieszanine dwóch izomerów oczekiwanej sub- 9 875 4 stancji z wydajnoscia 50%. Mieszanina chlorowo¬ dorków zlozona w 5% z izomeru trans w odniesie¬ niu do tiofenu i w 95% z izomeru cis topila sie w temperaturze 163°C.Przyklad III. Oksym ketonu (3,4-dwumetoksy)- -fenylo-2-tienylo-0-(dwumetyloaminoetyloWego).Do roztworu 12,4 g ketonu (3,4-dwumetoksy)-fe- nylo-2-tienylowego (temperatura topnienia 73°C po rekrystalizacji z tlenku izopropylu) w 100 ml 95%- -wego etanolu dodano 10,25 g dwuchlorowodorku 0-(dwuetyloaminoetylo)-hydroksyloaminy i kilka kropli stezonego kwasu chlorowodorowego i utrzy¬ mywano 6 godzin w temperaturze wrzenia rozpusz¬ czalnika.Nastepnie odparowano ten ostatni pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, wlano do pozostalosci 150 m3 wo¬ dy i ekstrahowano eterem reszte ketonu wyjsciowe¬ go. Faze wodna zneutralizowano przez dodanie we¬ glanu sodu i produkt koncowy ekstrahowano ben- zenem. Ten eter oksymu destyluje w temperaturze 180° pod próznia 0,03 mm Hg. Mieszanina chloro¬ wodorków zlozona w 40% z izomeru cis w stosunku do tiofenu i w 60%-trans topi sie w temperaturze 128°C.Przyklad IV. Oksym ketonu (3,4,5-trójmetok- sy)-fenylo-2-tienylo-0-(dwuetyloaminoetylowego).Stosujac sposób postepowania opisany w przy¬ kladzie 1 wychodzac z 11,1 g ketonu (3,4,5-trójme- J0 toksy)-fenylo-2-tienylowego (temperatura topnienia 83°C po rekrystalizacji z izopropanolu) i 9 g dwu¬ chlorowodorku 0-(dwuetyloamino-etylo)-hydroksy- loaminy otrzymuje sie 15 g mieszaniny dwóch izo¬ merów geometrycznych produktu. 8S Chlorowodorek aminy izomeru geometrycznego eteru oksymu w konfiguracji trans w stosunku do tiofenu topi sie w temperaturze 183°C.Przyklad 'V. Oksym ketonu (2,3-dwuchloro-4- -alliloksy)-fenylo-2-tienylo-0-(dwuetyloaminoety- 40 lowego).Utrzymywano w temperaturze wrzenia rozpusz¬ czalnika w ciagu 5 godzin roztwór 15,6 g ketonu (2, 3-dwuchloro-4-alliloksy)-fenylo-2-tienylowego (tem¬ peratura topnienia 71°C po rekrystalizacji z cyklo- 45 heksanu), 10,2 g dwuchlorowodorku 0-(dwuetylo- aminoetylo)-hydroksylaminy i 10 g pirydyny w eta¬ nolu absolutnym.Substancje lotne odparowano pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszczono jako zawiesi- 50 ne w 1 N wodnym roztworze kwasu chlorowodoro¬ wego, wyjsciowy keton wyekstrahowano eterem i po zneutralizowaniu fazy wodnej dodatkiem weg¬ lanu potasu poszukiwany produkt ekstrahowano eterem. Eter odparowano i po usunieciu pirydyny 55 pozostalosc rozpuszczono w toluenie, po czym od¬ parowano go pod zmniejszonym (Cisnieniem. Otrzy¬ mano z wydajnoscia 50% mieszanina dwóch izome¬ rów geometrycznych poszukiwanego oksymu. 60 Chlorowodorek aminy, izomer oksymu w konfi¬ guracji trans w stosunku do tiofenu, po rekrystali¬ zacji z izopropanolu topil sie w temperaturze 156°C.Przyklad VI. Oksym ketonu (2,3-dwuchloro-4- -metoksy)-fenylo-2-tienylo-0-(dwuetyloaminoety- 65 lowego).99 875 6 Stosujac sposób postepowania opisany w przy¬ kladzie 3 wychodzac z 20 g ketonu (2,3-dwuchloro- -4-metoksy)-fenylo-2-tienylowego (temperatura top¬ nienia 112°C po rekrystalizacji z izopropanolu) otrzy¬ mano 17 g mieszaniny dwóch izomerów geome¬ trycznych oksymu ketonu (2,3-dwuchloro-4-metok- sy)-fenylo-2-tienylo-0-(dwuetyloaminoetylowego).Stosujac sposób postepowania opisany w przykla¬ dzie 1 wychodzac z 20 g ketonu w roztworze w 250 cm3 etanolu otrzymano dokladnie te sama ilosc eteru oksymu.Mieszanina chlorowodorku aminy zlozona w 60% z izomeru geometrycznego oksymu w konfiguracji cis w stosunku do tiofenu i w 40% z izomeru trans — topila sie w temperaturze 158°C.Chlorowodorek czystego izomeru trans otrzyma¬ nego po kilku rekrystalizacjach poprzedniej mie¬ szaniny z etanolu topil sie w temperaturze 184°C.Przyklad VII. Oksym ketonu (2,3-dwuchloro- -4-metoksy)-fenylo-2-tienylo-0-(dwumetyloamino- etylowego).Wedlug sposobu postepowania opisanego w przy¬ kladzie I otrzymano 4,5 g tego zwiazku wychodzac z 10 g ketonu (2,3-dwuchloro-4-metoksy)-fenylo-2- -tienylowego i 6,1 g dwuchlorowodorku 0-(dwume- tyloaminoetylo)-hydroksyloaminy (temperatura to¬ pnienia 194°C).Chlorowodorek aminy izomeru geometrycznego w konfiguracji trans w stosunku do tiofenu topi sie w temperaturze 160°C, podczas gdy mieszanina chlo¬ rowodorków zlozona w 90% z izomeru w konfigu¬ racji cis w stosunku do tiofenu i w 10% izomeru trans — topi sie w temperaturze 248°C.Przyklad VIII. Oksym ketonu (2,3-dwuchloro- 4-metoksy)-fenylo-2-tienylo)-0-(dwumetyloamino- propylowego).Stosujac sposób postepowania opisany w przykla¬ dzie I — wychodzac z 10 g ketonu (2,3-dwuchloro- -4-metoksy)-fenylo-2-tienylowego i 6,6 g dwuchlo- rowodorku 0-(dwumetyloamino-propylo)-hydroksy- loaminy (temperatura topnienia 167°C po rekrysta¬ lizacji z etanolu) otrzymano 3 g eteru oksymu.Mieszanina chlorowodorków zawierajaca 90% izo¬ meru w konfiguracji trans w stosunku do tiofenu topi sie w temperaturze 199°C podczas, gdy miesza¬ nina zawierajaca 80% izomeru cis i 20% trans topi sie w temperaturze 179°C .Przyklad IX. Oksym ketonu (2,3-dwuchloro- 4-metoksy)-fenylo-2-tienylo-0-(morfolinoetylowego).Stosujac sposób postepowania opisany w przykla¬ dzie I wychodzac z 10 g ketonu (2,3-dwuchloro-4- -metoksy)-fenylo-2-tienylowego "i 7,5 g dwuchloro- wodorku 0-(morfolinoetylo)-hydroksyloaminy (tem¬ peratura topnienia 190°C po rekrystalizacji z 95%- -wego etanolu) otrzymano 4 g mieszaniny dwóch izomerów eteru oksymu. Chlorowodorek aminy izo¬ meru w konfiguracji trans w stosunku do tiofenu, po rekrystalizacji z etanolu topil sie w temperatu¬ rze 237°C.Przyklad X. Oksym ketonu (2,3-dwuchloro-4- -metoksy)-fenylo-(5-chloro)-2-tienylo-0-(dwumety- loaminoetylowego).Stosujac sposób postepowania opisany w przy¬ kladzie I, ale jako rozpuszczalnik stosujac butanol- -1, wychodzac z ketonu (2,3-dwuchloro-4-metoksy- -fenylo-(5-chloro)-2-tienylowego (temperatura top¬ nienia 162°C po rekrystalizacji z toluenu) otrzymano poszukiwany oksym z wydajnoscia 75%.Mieszanina chlorowodorków aminy zlozona w 55% z izomeru geometrycznego w konfiguracji trans w stosunku do tiofenu i w 45% z izomeru cis topila sie w temperaturze 155°C po rekrystalizacji z octa¬ nu etylu.Przyklad XI. Oksym ketonu (2,3-dwuchloro-4- -metoksy)-fenylo-3-tienylo-0-(dwuetyloaminoetylo- wego).Stosujac sposób postepowania opisany w przy¬ kladzie I wychodzac z 8,6 g ketonu (2,3-dwuchloro- -4-metoksy)-fenylo-3-tienylowego (temperatura top¬ nienia 140°C po rekrystalizacji z izopropanolu) i 7,2 g dwuchlorowodorku 0-(dwuetyloaminoetylo)-hyd- roksyloaminy otrzymano 8 g mieszaniny dwóch izo¬ merów geometrycznych poszukiwanego oksymu.Mieszanina chlorowodorków aminy zlozona w 80% z izomeru geometrycznego oksymu w konfiguracji cis w stosunku do tiofenu i w 20% trans topila sie w temperaturze 177°C po rekrystalizacji z izopropa¬ nolu.Przyklad XII. Oksym ketonu fenylo-2-furylo- -O-(dwuetyloaminoetylowego).Stosujac sposób postepowania opisany w przy¬ kladzie I otrzymano ten eter oksymu z wydajnoscia 40%.Chlorowodorek aminy izomeru geometrycznego oksymu w konfiguracji trans w stosunku do zwiaz¬ ku heterocyklicznego topil sie w temperaturze 159°C po rekrystalizacji z dioksanu.Przyklad XIII. Oksym ketonu (2-chloro-4-me- toksy)-fenylo-2-furyló-0-(dwuetyloaminoetylowego).Stosujac sposób postepowania opisany w przykla¬ dzie I wychodzac z 14 g (2-chloro-4-metoksy)-feny- lo-2-furylowego i 12,3 g dwuchlorowodorku 0-(dwu- etyloaminoetylo)-hydroksyloaminy otrzymano 14 g mieszaniny dwóch izomerów geometrycznych po¬ szukiwanego oksymu.Hemifumaran aminy wytworzony byl w etanolu przez dzialanie kwasu fumarowego na eter oksymu w proporcjach stechiometrycznych.Mieszanina hemifumaranów zlozona w 10% z izo¬ meru w konfiguracji trans w stosunku do furanu i w 90% cis topila sie w temperaturze 120°C.Przyklad XIV. Oksym ketonu (3-chloro-4-me- 50 toksy)-fenylo-2-furylo-0-(dwuetyloaminoetylowe- go).Stosujac sposób postepowania opisany w przy¬ kladzie I otrzymano z wydajnoscia 50% mieszanine dwóch izomerów geometrycznych eteru oksymu. 55 Chlorowodorek aminy izomeru w konfiguracji trans w stosunku do furanu oddzielony przez re¬ krystalizacje z izopropanolu topil sie w temperatu¬ rze 194°C.Przyklad XV. Oksym ketonu (2,3-dwuchloro- 60 -4-metoksy)-fenylo-2-£urylo-0-(dwuetyloaminoety- lowego).(A) — keton (2,3-dwuchloro-4-metoksy))-fenylo-2- -furylowy.Do utrzymanego w temperaturze 5°C roztworu 65 53,2 g 2,3-dwuichloroanizolu i 39,2 g chlorku kwasu so 40 4599 875 8 2-furanokarboksylowego w 150 cm3 chlorku mety¬ lenu dodawano po trochu 40 g bezwodnego chlorku glinu. Po ukonczeniu dodawania pozwolono cieczy reakcyjnej dojsc do temperatury otoczenia i po 2 godzinach mieszania wlano ja do 2 objetosci po¬ tluczonego lodu i 20 cm3 stezonego kwasu chloro- wodorowego. Gdy mieszanina osiagnela temperature otoczenia zdekantowano faze organiczna i faze wod¬ na ekstrahowano chlorkiem metylenu; dwie fazy organiczne polaczono, przemyto 2N wodnym roztwo¬ rem sody, osuszono siarczanem sodu i odparowa¬ no rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc rekrystalizowano z 95%-ego etanolu lub 1,2-dwuchloroetanu. Otrzymano keton o tem¬ peraturze topnienia 151°C z wydajnoscia 75%.(B) Oksym ketonu (2,3-dwuchloro-4-metoksy)-fe- nylo-2-furylowy.Roztwór 20,4 g ketonu (2,3-dwuchloro-4-metoksy)- -fenylo-2-furylowego i 6 g chlorowodorku hydro¬ ksyloaminy w 75 cm3 pirydyny utrzymywano przez 3 godziny w temperaturze 110°C. Nastepnie odparo¬ wano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, do pozostalosci wlano wode, oddzielono osad, który zawieral 70% oksymu. Oddzielono keton wyjsciowy przez rekrystalizacje z chloroformu. Mieszanina dwóch izomerów tego oksymu zawierajaca 40% ok¬ symu w konfiguracji cis w stosunku do furanu i 60% trans topila sie w temperaturze 180°C.(C) Oksym ketonu (2,3-dwuchloro-4-metoksy)-fe- nylo-2-furylo-0-(dwuetyloaminoetylowego). i Mieszanine 7,15 g poprzednio otrzymanego oksy¬ mu, 4,3 g chlorowodorku (2-chloro-etylodwuetylo- aminy i 10,7 g weglanu potasu w 50 cm3 benzenu utrzymywano przez 10 godzin w temperaturze 80°C.W temperaturze otoczenia oddzielono osad, prze¬ myto faze benzenowa woda, osuszono i odparowa¬ no rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Po¬ zostalosc rozpuszczono w eterze etylowym i doda¬ wano gazowy kwas chlorowodorowy az do zakon¬ czenia wydzielania sie bialego osadu skladajacego sie z dwóch chlorowodorków aminy izomerów geo¬ metrycznych oksymu. 9 g odsaczono. Temperatura topnienia 150°C.Chlorowodorek izomeru geometrycznego w kon¬ figuracji cis w stosunku do furanu jest praktycz¬ nie nierozpuszczalny w wodzie i moze byc w ten sposób oddzielony od swego homologu. Po rekrysta¬ lizacji z izopropanolu topil sie on w temperaturze 175°C (temperatura topnienia okreslana w rurce kapilarnej: 186°C). Chlorowodorek izomeru trans topil sie w temperaturze 146—148°C po rekrystaliza¬ cji z etanolu.Metanosulfonian aminy izomeru cis w stosunku do furanu wytworzony przez dzialanie równowazni¬ ka kwasu metanosulfonowego na roztwór eteru ok¬ symu w etanolu i wytracony z tego srodowiska przez dodanie eteru etylowego topil sie w temperaturze 146°C; glikolan aminy izomeru cis w stosunku do furanu wytworzony przez dzialanie równowaznika kwasu glikolowego na amine w roztworze alkoho¬ lowym topil sie w temperaturze 100°C po rekrysta¬ lizacji z izopropanolu. Gdy ten eter oksymu byl wy¬ twarzany wedlug metody opisanej w przykladzie I przez dzialanie 0-(dwuetyloamino-etylo)-hydroksy- loaminy na keton (2,3-dwuchloro-4-metoksy)-fenylo-~ -2-furylowy, wydajnosc wynosila 70%. Powstalo w ten sposób okolo 70% izomeru geometrycznego w konfiguracji cis w stosunku do furanu i 30% izo- meru trans.Przyklad XVI. Oksym ketonu (2,3-dwuchloro- -4-metoksy)-fenylo-2-furylo-0-(dwuetyloaminoety- lowego) wychodzac z oksymu ketonu (2,3-dwuchlo- ro-4-metoksy)-fenylo-2-furylo-0-/-(aminoetylowego). io (A) Oksym ketonu (2,3-dwuchloro-4-metoksy)-fe- nylo-2-furylo-0-(aminoetylowego). 14,3 g mieszaniny izomerów oksymu ketonu (2,3- -dwuchloro-4-metoksy)-fenylo-2-furylowego wytwo¬ rzonego jak w przykladzie XV dodano do roztworu etylanu sodu w etanolu otrzymanego przez dodanie 4,6 g sodu do 150 (cm3 etanolu absolutnego i utrzy¬ mywano mieszanine przez 1 godzine w temperatu¬ rze 50°C. Ochlodzono do 20°C i mieszajac wprowa¬ dzono do srodowiska reakcyjnego 20,5 g bromowo- dorku 2-bromoetyloaminy. Po 4-ch godzinach utrzy¬ mywania w tej temperaturze oddzielono powstaly osad, usunieto rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem i na stala pozostalosc wlano 150 cm3 wody. Mieszanine zakwaszono przez dodanie 5N kwasu chlorowodorowego, faze wodna przemyto eterem, a nastepnie zalkalizowano przez dodanie weglanu sodu. Produkt koncowy wyekstrahowano eterem. Wydajnosc wynosila 60%.Chlorowodorek aminy izomeru geometrycznego w 80 konfiguracji trans w stosunku do furanu topil sie w temperaturze 206°C. Mieszanina hemifumaranów aminy zlozona w 60% z izomeru cis w stosunku do furanu i w 40% izomeru trans topila sie w tempe¬ raturze 188°C.(B) Utrzymywano mieszajac przez 48 godzin eter oksymu otrzymany wedlug powyzszej metody i 7 g bromoetanu w 20 cm3 etanolu absolutnego. Dodano nastepnie eter etylowy zawierajacy bezwodny kwas chlorowodorowy i osad odsaczono. Osad ten rozpro- 40 szono w wodzie, srodowisko zalkalizowano przez dodanie weglanu sodu i faze wodna ekstrahowano eterem. Faze eterowa wysuszono, dodano bezwodne¬ go kwasu chlorowodorowego i oddzielono wydzie¬ lony osad. Produkt koncowy wyodrebniono po re- 45 krystalizacji z izopropanolu; wydajnosc 50%.Przyklad XVII. Oksym ketonu (2,3-dwuchloro- -4-metoksy)-fenylo-2-furylo-0-(dwumetyloamino- etylowego).Stosujac metode opisano w przykladzie I otrzy¬ mano ten eter oksymu z wydajnoscia 50%.Mieszanina chlorowodorków aminy zlozona w 25% z izomeru geometrycznego oksymu w konfiguracji trans w stosunku do furanu i w 75% z izomeru cis topila sie w temperaturze 188°C^ Przyklad XVIII. Oksym ketonu (2,3-dwuchlo- ro-4-metoksy)-fenylo-2-furylo-0-(dwumetyloamino- propylowego).Stosujac metode opisana w przykladzie I otrzy- 60 mano mieszanine dwóch izomerów oksymu z wy¬ dajnoscia 70%.Mieszanina chlorowodorków aminy zlozona w % z izomeru w konfiguracji trans w stosunku do furanu i w 65% cis topila sie w temperaturze 146— 65 148°C. 50 5599875 Przyklad XIX. Oksym ketonu (2,3-dwuchlo- ro-4-metoksy)-fenylo-2-furyIo-0-(l-pirolidynyloety- lowego).Stosujac metode opisana w przykladzie I wycho¬ dzac z 13,55 g ketonu (2,3-dwuchloro-4-metoksy)- 5 -fenylo-2-furylowego i 10,15 g dwuchlorowodorku 0-(l-pirolidynyloetylo)-hydroksyloaminy (temperatu¬ ra topnienia 150°C po rekrystalizacji z etanolu) otrzymano 12 g mieszaniny dwóch izomerów tego oksymu. io Mieszanina dwóch chlorowodorków aminy zlozo¬ na w 30% z izomeru geometrycznego oksymu w kon¬ figuracji trans w stosunku do zwiazku heterocyk¬ licznego i w 70% cis topila sie w temperaturze 161°C.Przyklad XX. Oksym ketonu (2,3-dwuchloro- 15 -4-etoksy)-fenylo-2-furylo-0-(dwuetyloaminoetylo- wego).Stosujac metode opisana w przykladzie I wycho¬ dzac z 14,25 g ketonu (2,3-dwuchloro-4-etoksy)-fe- nylo-2-furylowego (temperatura topnienia 119°C po 20 rekrystalizacji z chlorku metylenu) i 11,5 g dwu¬ chlorowodorku 0-(dwuetyloaminoetylo)-tiydroksylo- aminy otrzymano 17,9 g eteru oksymu.Mieszanina chlorowodorków aminy zlozona w % z izomeru geometrycznego w konfiguracji trans w stosunku do furanu i w 90% «cis topila sie w tem¬ peraturze 131°C. Mieszanina chlorowodorków zlo¬ zona w 95% z izomeru trans w stosunku do zwiaz¬ ku heterocyklicznego i w 50% z izomeru cis tworzy z izopropanolem solwat, który ma temperature top¬ nienia 158°C.Przyklad XXI. Oksym ketonu (2,3-dwumeto- ksy)-fenylo-2-furylo-0-(dwuetyloaminoetylowego).(A) Oksym ketonu (2,4-dwumetoksy)-fenylo-2-fu- 3g rylowego.Wytwarzany jest wedlug metody opisanej w przy¬ kladzie XV (B) z wydajnoscia 60%.Mieszanina dwóch izomerów geometrycznych ok¬ symu skladajaca sie w 40% z izomeru w konfigu- 40 racji cis w stosunku do furanu i w 60% trans topila sie w temperaturze 100°C.(B) Oksym ketonu (2,4-dwumetoksy)-fenylo-2-fu- rylo-O-(dwuetyloaminoetylowego).Do roztworu 6 g mieszaniny izomerów wyzej wy- 45 mienionego oksymu w 30 cm3 bezwodnego dwume- tyloformamidu dodano powoli 1,2 g 50% wodorku sodu w oleju, a nastepnie 3,25 g (2-chloro)-etylo- dwuetyloaminy. Po 2 godzinach mieszania wlano roztwór do 250 cm3 wody, zakwaszono przez doda- 50 nie 5N kwasu iChlorowodorowego i faze wodna przemyto eterem, zalkalizowano przez dodanie weg¬ lanu sodu i produkt koncowy ekstrahowano eterem.Koztwór eterowy osuszono, odparowano rozpuszczal¬ nik i wydzielono 5 g eteru oksymu, mieszanine 55 dwóch izomerów geometrycznych.Mieszanina chlorowodorków aminy zlozona w 45% z izomeru geometrycznego oksymu w konfigu¬ racji trans w stosunku do furanu i w 55% cis topi¬ la sie w temperaturze132°C. 60 Przyklad XXII. Oksym ketonu (2,4-dwumety- lo)-fenylo-2-furylo-0-(dwuetyloaminoetylowego).Zwiazek ten byl wytworzony wedlug sposobu po¬ stepowania opisanego w przykladzie I wychodzac z ketonu (23^dwumetylo)-fenylo-2-furylowego (tern- 65 peratura wrzenia pod próznia 8 mm Hg E8=158— 162°C (z wydajnoscia 50%).Mieszanina dwóch chlorowodorków aminy zlozo¬ na w 35% z izomeru geometrycznego w konfiguracji trans w stosunku do furanu i w 65% cis topila sie w temperaturze 116°C.Przyklad XXIII. Oksym ketonu (2,3-dwuchlo- ro-4-metoksy)-fenylo-(5-bromo)-2-furylo-0-(dwu- etyloaminoetylowego). Zwiazek ten byl wytworzony z wydajnoscia 50% zgodnie ze sposobem postepowa¬ nia opisanym w przykladzie I, ale z zastosowaniem jako rozpuszczalnik butanolu-1.Chlorowodorek aminy izomeru geometrycznego w konfiguracji cis w stosunku do furanu topil sie w temperaturze 201°C po rekrystalizacji z dioksanu.Przyklad XXI(V. Oksym ketonu (2,3-dwuchlo- ro-4-metoksy)-fenylo-3-furylo-0-(dwuetyloamino- etylowego).Zwiazek ten byl wytworzony zgodnie ze sposo¬ bem postepowania opisanym w przykladzie I wy¬ chodzac z ketonu (2,3-dwuchloro-4-metoksy)-fenylo- -3-furylowego (temperatura topnienia 129—130°C po rekrystalizacji z etanolu) i dwuchlorowodorku 0- -(dwuetyloaminoetylo)-hydroksyloaminy z wydajno¬ scia 50%.Mieszanina chlorowodorków aminy zlozona w % z izomeru w konfiguracji trans w stosunku do furanu i w 65% cis topila sie w temperaturze 135°C po rekrystalizacji z octanu etylu.Przyklad XXV. Oksym ketonu (2,3-dwuchlo- ro-4-metoksy)-fenylo-(5-nitro)-2-tienylo-0-dwuety- loaminoetylowego). Zwiazek ten byl wytworzony wedlug sposobu postepowania opisanego w przy¬ kladzie I wychodzac z ketonu (5-nitro)-2-tienylo- -(2,3-dwuchloro-4-metoksy)-fenylowego o tempera¬ turze topnienia 140°C.Mieszanina chlorowodorków zlozona w 75% z izo¬ meru trans w stosunku do tiofenu i w 25% cis topila sie w temperaturze 180°C.Zwiazki wedlug wynalazku w postaci ich soli ad¬ dycyjnych kwasów byly przedmiotem badan toksy¬ kologicznych i farmaceutycznych, które uwydatnily ich przydatnosc teoretyczna.Dwa izomery geometryczne eterów oksymu o ogól¬ nym wzorze 1 maja porównywalna aktywnosc far¬ makologiczna, o róznej jednak intensywnosci.Toksycznosc ostra byla okreslona na myszach: substancje rozpuszczone w wodzie destylowanej wstrzyknieto dozylnie jednakowym myszom o sred¬ nim ciezarze 20 g ± 2 g w dawkach po 0,5 cm3 na g. Smiertelnosc stwierdzono po uplywie 24 godzin i DL50 obliczono wedlug metody statystycznej Blissa (Quart. J. Pharm. Pharmacol. 11, 192 (1938) dla wszystkich zwiazków; DL50 wynosilo od 10 do 40 mg/kg i bylo porównywalne z DL50 chlorowodor¬ ku papaweryny (33 mg/kg w tych samych warun¬ kach) oraz nieco wyzsze od DL50 Dipyridamolu.Zwiazki te mialy dzialanie przeciwkurczowe wyka¬ zane in vitro na oddzielonym organie: petle dwu¬ nastnicza szczura utrzymywana przy zyciu w ka¬ pieli napowietrznej z 50 ml plynu w temperaturze 38°C poddawano skurczom okresowo przez dodawa¬ nie roztworu chlorku baru. Badane substancje do¬ dawano do srodowiska w celu okreslenia stezenia wywolujacego 50%-owe zahamowanie skurczów.99 875 11 Wszystkie zwiazki wykazuja aktywnosc co najmniej porównywalna z aktywnoscia chlorowodorku papa¬ weryny, a nawet dla niektórych zwiazków 10 do 20 razy wyzsza (patrz tablica 1).Dzialanie rozszerzajace naczynia wiencowe sub¬ stancji otrzymanej sposobem wedlug wynalazku ba¬ dane bylo u psa uspionego zastrzykiem dozylnym mebubarbitalu; przy pomocy przyrzadu „Polygraphe Beckman Dynograph" zarejestrowano rytm serco¬ wy i cisnienie tetnicze na poziomie tetnicy szyjnej, zmiany naczynioruchowe wiencowe okreslono przy pomocy przeplywomierza elektromagnetycznego oraz okreslono tez pochodna w funkcji czasu pod¬ wyzszenia cisnienia srodowiska krwionosnego we- wnatrzkomorowego lewego lub sródaortalnego. Wy¬ kazano w ten sposób: — dzialanie zwalniajace skurcze wszystkich zwia- ków; zwolnienie rytmu sercowego jest proporcjo¬ nalne do wstrzyknietej dawki; — ich wyrazne dzialanie rozszerzajace naczynia wiencowe, które, nawet biorac pod uwage ich to¬ ksycznosc, jest wyraznie silniejsze od dzialania chlo¬ rowodorku papaweryny i Dipyridamolu (patrz da¬ lej tablica II); — poprawe efektywnosci skurczów miesnia ser¬ cowego, co wyraza sie powiekszeniem szybkosci podnoszenia cisnienia srodsercowego po wstrzyknie¬ ciu zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wy¬ nalazku. 12 PL