CA1088554A - Preparation de l'acide indane-2 carboxylique substitue en position 5 et ses derives - Google Patents
Preparation de l'acide indane-2 carboxylique substitue en position 5 et ses derivesInfo
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Abstract
Composé représentés par la formule générale: (I) dans laquelle R est un radical phényle substitué par au moins un substituant choisi parmi les halogènes et les radicaux acétamido, dialkylamino, alkylsulfonyl, dialkylaminosulfonyl et sulfamido: un radical thiényle substitué par au moins un substituant choisi parmi les halogènes et un radical alkyle inférieur; ou un radical furyle substitué par un radical alkyle inférieur. Ces composés possèdent une activité pharmacologique anti-inflammatoi-re, analgésique et antigrégante plaquettaire et sont en général peu toxiques. Procédés de préparation ainsi que compositions pharmaceutiques.
Description
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l~indane, leurs procédés de préparation, leurs applications notamment comme médicaments.
La demande de brevet numéro 269.02~ déposée au Canada le 31 décembre 1976, par la demanderesse décrit les composés représentés par la formule générale:
R - CO ~ ~ (I) ~ ~ COOH .
dans laquelle R est un groupe aryle ou hétéroaryle. En parti-culier, R peut 8tre choisi parmi les radicaux phényle et furyle.
Quant R est un radical phényle il est éventuellement substitué
par un ou plusieurs radicaux alkyles inférieurs, alkoxy in~é- .
rieurs ou le radical nitro.
Cette demande de brevet numéro 269.025 concerne é~a- . :
lement les composés ci-dessus sous forme de sels, esters, ~nino- ,:`
esters et amides~ ~`;; .
Les composés objets de la présente invention sous forme dtacide ou dtesters sont représentés par la mame formule .
générale dans]aquelle R est un radical phényle substitue par au moins un substituant choisi parmi les halo~ènes et les radi- ;`
caux ac~tamido, dial]cylamino, alkylsulfollyl, dia:Lkylclm.inosulfo-nyl et sulfamido; un radical thi~nyle substitué par au moins un ~
substituant choisi parmi les halogènes et un radical alkyle in- i:
.f~rieur; ou un radical furyle substitué par un radical alkyle in~érieur. .
En particulier, quand R est un radical phényle il est . :
substitué par au moins un substituant choisi parmi le chlore et les radicaux acétamido, diméthylamino, méthylsulfonyl, diméthyl- -:
sulfonyl et sulfamido~ Quand R est un radical thiényle substitué ~
".': ' ' i ' -- 1 -- . .
: ., . : .. , . , . , -; . . : , .
554 ~` :
il est substitué par au moins un substituant choisi, parmi le chlore et le radical méthyleu Quand R est un radical furyle, il est substitué par un radical méthyle.
Les nouveaux acides sont notamment les acides p-(dimé-thylamino) benzoyl-5 indane-2 carboxylique, p-(méthyl sulfonyl) benzoyl-5 indane-2 carboxylique, (parasulfamido benzoyl)-3 indane-2 carboxylique, (para diméthylamino sulfonyl) benzoyl-5 indane-2 carboxylique, (acétamido-4' chloro-3') benzoyl-5 indane-
La demande de brevet numéro 269.02~ déposée au Canada le 31 décembre 1976, par la demanderesse décrit les composés représentés par la formule générale:
R - CO ~ ~ (I) ~ ~ COOH .
dans laquelle R est un groupe aryle ou hétéroaryle. En parti-culier, R peut 8tre choisi parmi les radicaux phényle et furyle.
Quant R est un radical phényle il est éventuellement substitué
par un ou plusieurs radicaux alkyles inférieurs, alkoxy in~é- .
rieurs ou le radical nitro.
Cette demande de brevet numéro 269.025 concerne é~a- . :
lement les composés ci-dessus sous forme de sels, esters, ~nino- ,:`
esters et amides~ ~`;; .
Les composés objets de la présente invention sous forme dtacide ou dtesters sont représentés par la mame formule .
générale dans]aquelle R est un radical phényle substitue par au moins un substituant choisi parmi les halo~ènes et les radi- ;`
caux ac~tamido, dial]cylamino, alkylsulfollyl, dia:Lkylclm.inosulfo-nyl et sulfamido; un radical thi~nyle substitué par au moins un ~
substituant choisi parmi les halogènes et un radical alkyle in- i:
.f~rieur; ou un radical furyle substitué par un radical alkyle in~érieur. .
En particulier, quand R est un radical phényle il est . :
substitué par au moins un substituant choisi parmi le chlore et les radicaux acétamido, diméthylamino, méthylsulfonyl, diméthyl- -:
sulfonyl et sulfamido~ Quand R est un radical thiényle substitué ~
".': ' ' i ' -- 1 -- . .
: ., . : .. , . , . , -; . . : , .
554 ~` :
il est substitué par au moins un substituant choisi, parmi le chlore et le radical méthyleu Quand R est un radical furyle, il est substitué par un radical méthyle.
Les nouveaux acides sont notamment les acides p-(dimé-thylamino) benzoyl-5 indane-2 carboxylique, p-(méthyl sulfonyl) benzoyl-5 indane-2 carboxylique, (parasulfamido benzoyl)-3 indane-2 carboxylique, (para diméthylamino sulfonyl) benzoyl-5 indane-2 carboxylique, (acétamido-4' chloro-3') benzoyl-5 indane-
2 carboxylique, [(méthyl-3' thénoyl)-2']-5 indane-2 carboxylique, [(dichloro-4,5~ thénoyl)-2t]-5 indane-2 carboxylique, [(méthyl-5' furoyl)-21]-5 indane-2 carboxylique. ``~
Les dérivés de ces acides sous forme de sels théra-peutiquement acceptables, d'esters tels les esters aliphatiques inférieurs font parti~ de l'invention. ;
La présente invention a aussi pour objet les amino-esters tels les esters dial]~yl inférieurs aminoalkyl inférieurs.
Ces aminoesters sont dérivés des acides carboxyliques représen-tés par la formule générale I dans laquelle R est un radical thiényleou furyle. Les aminoesters sont notamment les (thénoyl-2')-5 indane-2 carboxylate de N,N-diéthylamino-2' éthyle, (furoyl-2')-S indane-2 carboxylate de N,N diéthylamino-2t éthyle.
La présente invention a pour autre objet les ~mides tels les amides al~yl inférieurs amlno al]iyl inférieurs dérivés des acides carboxyliques, représentés par la formule générale I
dans laquelle ~ est un radical phényle éventuellement substitue par deux halogènes ou un radical thiényle. Les carboxamides sont notamment les diéthylaminoéthylcarboxamide, tels les benzoyl-5 N(N',N'-diéthylamino-2' éthyl) indane-2 carboxamlde, (thénoyl-2')-5N (N',N' diéthylamino-2' éthyl) indane-2 carboxamide et (dichlo-ro-2', 5' benzoyl)-5 N(NI,Nl diéthylamino-2' éthyl) indane-2 'r ~ ~.
:, carbo~amide.
On peut accéder ~ de nouveaux dérivés de la présente invention par hydrolyse alcaline d'un ester de formule (II) dans laquelle R7 est de préférence un groupe alkyl inférieur:
~ /~ \ / L COOR' (II) On fait réagir sur ce dernier selon les conditions de la réaction de Friedel et Crafts un halogène d'aroyle de formule (III): ~ ;
R - COX (III) dans laquelle R a la signification précédemment citée et X re- -présente un halogène.
La réaction peut ~tre conduite avec ou sans solvant, `
mais de pré~érence avec un solvant convenable comme le chlo-rure de méthylène, le sulfure de carbone, etc... à des tempéra-tures s'échelonnant de 0C à la température d'ébullition du ~-solvant, de préférence à la température de reflux du solvant~
Parmi les acides de Lewis utilisables, on préfère le chlorure ~;
d'aluminium. Les différents réactifs pourront être présents en quantité stoechiométriques ou en excès, de préference en excès ;~
en ce qui concerne llhalogénure d~aroyle et le chlarure d~alumi-nium, cet exc~s pouvant aller ju3qu~ à ~00 %~
En ce qui concerne les composés dans lesquels R est un groupe phényle substitué par un radical sulfamido ou dimé-thylsulfamido, on part d'un ester de formule (~V)~
R - CO _ ~ (IV) ~ COORI
dans lequel Rl est un groupe alkyle inférieur et R un groupe phényle substitué par un radical amino.
":
_ 3 _ ~
~g?813554 Le composé (IV) dans lequel R et Rt ont les signi~ica-tions précédemment citées est sournis à une diazotation selon les techniques connues en soi, puis le sel d'aryldiazonium obtenu est traité par une solution d t anhydride sulfureux dans l'acide acétique en présence d t un sel de cuivre, de préférence le chloru~
re cuivrique de façon à obtenir un composé de formule (IV):
R - CO ~ ' ~ ~ - I (IV) ~1~ COORt dans laquelle R' a la même signification que précédemment et R est un radical phényle convenablement substitué par un radical chlorosul~onyle.
En traitant ce dernier par 1 t ammoniac gazeux ou en solution dans l'eau ou dans un alkanol inférieur, on obtient le composé de formule (IV), dans lequel R est un radical phényle ~`
substitué par un radical sulfamido. Si on remplace l'ammoniac par la diméthylamine, on obtient un composé de formule (IV) dans lequel R est un radical phényle substitué par un radical diméthylsulfamido.
En ce qui concerne les composés dans lesquels R est un radical phényle substitué par un radical diméthylamino, on traite un compos~ de formule (lV) dans :lequel Rl est un groupe alkyle inférieur et R un radical phényle substitué par un ra-dical amino, par le formaldéhyde sous sa forme monomère, pur ou ;
en solution dans l'eau, en présence d'hydrogène et dlun cataly-seur d'hydrogénation, de préférence le palladium sur carbone et à une température appropriée. On peut aussi traiter le com-posé de formule (IV) par un halogénure d'alkyle, de préférence l~iodure de méthyle, en présence dlun solvant tel que le dimé-thylformamide.
,.
_ ~ _ ~ ,....
.
85i5~
On obtient ainsi les composés de formule (I~) pour lesquels R est un groupe phényle substitué par un radical dimé-thylamino, Rt ayant la siynification précé~emment citée.
Enfin, quand R est un radical substitué par au moins .
un halogène, on obtient ces composés en traitant un composé de .
formule (IV) dans lequel R est un radical phényle, thiényle ou . ~ :
furyle monosubstitué et Rt a la signification précédemment citée, .-~
par une solution de l'halogène dans ltacide acétique, cette solution pouvant etre saturée ou non et la réaction ayant lieu ;~
10 à des températures stéchelonnant de la température ambiante à
celle du reflux.
Il est donné ci-après à titre illustratif mais non limitatif des exemples de préparation de composés qui illustrent la présente invention~ ;.:
Exemple n 1 Acide [(méthyl-3' thénoyl)-2'~-5 indane~2 carboxylique P.M. = 286,33 S CO
a) ~(Méthyl-3' thénoyl)-2'~-5 indane-2 carboxvlate de méthyle:
Dans un réacteur de 250 cm équlpe cllune ag:ltation, . .
cl'un ré~rigérant muni dtune garde à chlorure de calcium, d'une : ampoule à brome et dtun thermomètre~ on introduit:
- 18,5 g (0,139 mole) de chlorure d'aluminium - 14,1 g (0,08 mole) d'indane-2 carboxylate de méthyle .~.. -; goutte à goutte par l'ampoule à brome.
L,a température atteint 35C en fin d'addition. On chauffe légèrement pour homogénéiser. Puis à une température voi-sine de 20C on additionne goutte à goutte: `~`
~ ~ 5 ~ ~ -.
: ' ... . ... , . . . ~ . , . . . . . ~ - , - 12,8 g (0,08 mole) de chlorure dlacide méthyl-3 thiophène-2 carboxylique.
On chauffe ensuite progressivement jusque vers 70-80C. On maintient cette température pendant 30 minutes puis .
laisse revenir vers 40C. On additionne, à ce moment-là, du chlorure de méthylène puis verse la solution obtenue dans l'eau glacée additionnée dlacide chlorhydrique. La phase organique est décantée, lavée à l'eau sodée puis à lleau. On sèche sur :. -sulfate de sodium, filtre, concentre le filtrat et distille le résidu. On recueille une fraction huileuse épaisse Ebo 7 torr 180-200C. ~:
~ Spectre infra-rouqe:
- ~CO: 1740 cm~
- ~CO: 1640 cm~
Spectre R.M.N.:
- massif de 5 protons aromatiques centré vers 7,4 ppm - pic de 3 protons OCH3 à 3,4 ppm - pic de 5 protons indane à 3,33 ppm - pic de 3 protons CH3 à 2,4 ppm.
b) Passage à llacide r~méthyl-3' thenoy~)-2tl-5 indane~2 carbo-xylique Dans un réacteur de 250 cm3 équipé d t une agitation et d~un ré~.rig~rant, on introduit successivement:
- 6,7 g (0,0223 mole) d~ester obtenu à a) en solution dans 30cm3 de méthanol - 2,8 g (0,05 mole) de potasse en solution dans 30 cm de méthanol.
on chauffe à reflux une heure. On concentre ~ sec, reprend par l'eau, fait un lavage à ltéther en milieu alcalin.
La phase aqueuse est acidifiée à froid par 1 t acide chlorhydrique :~
un solide précipite. On ltessore, le lave à lteau, le sèche~
554 :~:
Par recristallisation dans 1 t acétate d'éthyle, on ..
obtient un solide fondant ~ 136 - 138C (tube capillaire). ~.~
Spectre infra-rouge: ;.
- ~CO: 1700 cm~l - ~CO: 1635 cm 1 . -Spectre R.M~
- massif de 5 protons aromatiques centré vers 7,32 ppm :~::
- pic de 5 protons indane vers 3,4 ppm .
- pic de 3 protons méthyle à 2,47 ppm - pic de 1 proton OH vers 10,7 ppm. `:
Indice d'acidité: :
Trouvé: 195 . .
Calculé: 190 Analyse_centésimale:
C/O ~P/O S% ' ~
Cal.culé 67,13 4,93 11,20 . .
Trouvé 67,06 4,99 11,24 . :', Exemple n2 .
Acide [(méthyl-5' furoyl)-2t~ 5 indane-2 carboxylique .:;, .
~ C16~1~
CH3 CO ,~ ..
P~M. = 270,27 ~ "_~"`COOH
a) [(méthyl-5' ~ yl)-2'~-5 indane-2 carboxylate de mé-thyle:
C17H1604 ` ' ' ' Dans un reacteur de 250 cm3, équipé dtun agitateur, d'un réfrigérant muni d'une garde à chlorure de calcium, d'une -ampoule à brome et d'un thermomètre, on introduit: :
- 11,4 g (0,086 mole) de chlorure dlaluminium en sus-pension dans 30 cm de chlorure de méthylène ~ , '." '.
5S~ :
..
5,5 g (0,0382 mole) de chlorure d1acide méthyl-5 furane carboxylique-2 en solution dans 30 cm de chlorure de méthylène. ;
On amène le mélange à une température de 20C puis additionne goutte à goutte une solution de~
- 5,6 (0,0318 mole~ d t indane-2 carboxylate de méthyle ; dans 50 cm3 de chlorure de méthylène~
On laisse sous agitation deux heures à température ambiante puis chauffe trois heures à reflux. On laisse une nuit au repos puis verse dans un bain d'eau glacée acidulée. On extrait au chlorure de méthylène, lave l'extrait à l t eau sodée, à l'eau, le sèche sur sulfate de sodium, filtre, concentre le filtrat et distille le résidu. On recueille une fraction Ebltorr : 195 - 205 C. ~ i Spectre infra-rouge:
- ~CO: 1740 cm~
- ~CO: 1640 cm~
Spectre R.M.N.:
- massif de 4 protons aromatiques vers 7,33 ppm - l proton aromatique vers 6,2 ppm - pic de 5 protons indane à 3,3 ppm - pic de 3 protons OCH3 ~ 3,7 ppm - pic de 3 protons CH3 ~ 2,47 ppm b) Passa~e à l~acide r(méthyl-5'_furoyl)-2'1-5 indane-2 ~: '.
Dans un réacteur de 50 cm3, on introduit successive-ment:
- 2,7 g (0,0095 mole) d'ester obtenu ~ a) en solution dans 16,5 cm de méthanol - l,16 g (0,0208 mole) de potasse en solution dans 16,5 cm d'eau.
" .,,. :~
~l0~ S15~4 On laisse à température ambiante pendant 48 heures.
On concentre à sec, reprend par l'eau, fait un lavage à l'éther en milieu alcalin puis acidifie la phase aqueuse. On extrait `
à l'éther, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre le filtrat. Le résidu obtenu après recristallisation dans un mé-lange acétate d'éthyle-hexane fond ~ 128-130C (tube capillaire).
Spectre infra-rouge: `
- ~CO: 1700 cm 1 ~
- ~CO: 1635 cm 1 -Spectre R.M.N.:
- 1 proton OH vers 10,6 ppm - massif de 4 protons aromatiques centré vers 7,5 ppm - 1 proton aromatique vers 6,8 ppm - 5 protons indane à 3,36 ppm
Les dérivés de ces acides sous forme de sels théra-peutiquement acceptables, d'esters tels les esters aliphatiques inférieurs font parti~ de l'invention. ;
La présente invention a aussi pour objet les amino-esters tels les esters dial]~yl inférieurs aminoalkyl inférieurs.
Ces aminoesters sont dérivés des acides carboxyliques représen-tés par la formule générale I dans laquelle R est un radical thiényleou furyle. Les aminoesters sont notamment les (thénoyl-2')-5 indane-2 carboxylate de N,N-diéthylamino-2' éthyle, (furoyl-2')-S indane-2 carboxylate de N,N diéthylamino-2t éthyle.
La présente invention a pour autre objet les ~mides tels les amides al~yl inférieurs amlno al]iyl inférieurs dérivés des acides carboxyliques, représentés par la formule générale I
dans laquelle ~ est un radical phényle éventuellement substitue par deux halogènes ou un radical thiényle. Les carboxamides sont notamment les diéthylaminoéthylcarboxamide, tels les benzoyl-5 N(N',N'-diéthylamino-2' éthyl) indane-2 carboxamlde, (thénoyl-2')-5N (N',N' diéthylamino-2' éthyl) indane-2 carboxamide et (dichlo-ro-2', 5' benzoyl)-5 N(NI,Nl diéthylamino-2' éthyl) indane-2 'r ~ ~.
:, carbo~amide.
On peut accéder ~ de nouveaux dérivés de la présente invention par hydrolyse alcaline d'un ester de formule (II) dans laquelle R7 est de préférence un groupe alkyl inférieur:
~ /~ \ / L COOR' (II) On fait réagir sur ce dernier selon les conditions de la réaction de Friedel et Crafts un halogène d'aroyle de formule (III): ~ ;
R - COX (III) dans laquelle R a la signification précédemment citée et X re- -présente un halogène.
La réaction peut ~tre conduite avec ou sans solvant, `
mais de pré~érence avec un solvant convenable comme le chlo-rure de méthylène, le sulfure de carbone, etc... à des tempéra-tures s'échelonnant de 0C à la température d'ébullition du ~-solvant, de préférence à la température de reflux du solvant~
Parmi les acides de Lewis utilisables, on préfère le chlorure ~;
d'aluminium. Les différents réactifs pourront être présents en quantité stoechiométriques ou en excès, de préference en excès ;~
en ce qui concerne llhalogénure d~aroyle et le chlarure d~alumi-nium, cet exc~s pouvant aller ju3qu~ à ~00 %~
En ce qui concerne les composés dans lesquels R est un groupe phényle substitué par un radical sulfamido ou dimé-thylsulfamido, on part d'un ester de formule (~V)~
R - CO _ ~ (IV) ~ COORI
dans lequel Rl est un groupe alkyle inférieur et R un groupe phényle substitué par un radical amino.
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_ 3 _ ~
~g?813554 Le composé (IV) dans lequel R et Rt ont les signi~ica-tions précédemment citées est sournis à une diazotation selon les techniques connues en soi, puis le sel d'aryldiazonium obtenu est traité par une solution d t anhydride sulfureux dans l'acide acétique en présence d t un sel de cuivre, de préférence le chloru~
re cuivrique de façon à obtenir un composé de formule (IV):
R - CO ~ ' ~ ~ - I (IV) ~1~ COORt dans laquelle R' a la même signification que précédemment et R est un radical phényle convenablement substitué par un radical chlorosul~onyle.
En traitant ce dernier par 1 t ammoniac gazeux ou en solution dans l'eau ou dans un alkanol inférieur, on obtient le composé de formule (IV), dans lequel R est un radical phényle ~`
substitué par un radical sulfamido. Si on remplace l'ammoniac par la diméthylamine, on obtient un composé de formule (IV) dans lequel R est un radical phényle substitué par un radical diméthylsulfamido.
En ce qui concerne les composés dans lesquels R est un radical phényle substitué par un radical diméthylamino, on traite un compos~ de formule (lV) dans :lequel Rl est un groupe alkyle inférieur et R un radical phényle substitué par un ra-dical amino, par le formaldéhyde sous sa forme monomère, pur ou ;
en solution dans l'eau, en présence d'hydrogène et dlun cataly-seur d'hydrogénation, de préférence le palladium sur carbone et à une température appropriée. On peut aussi traiter le com-posé de formule (IV) par un halogénure d'alkyle, de préférence l~iodure de méthyle, en présence dlun solvant tel que le dimé-thylformamide.
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_ ~ _ ~ ,....
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85i5~
On obtient ainsi les composés de formule (I~) pour lesquels R est un groupe phényle substitué par un radical dimé-thylamino, Rt ayant la siynification précé~emment citée.
Enfin, quand R est un radical substitué par au moins .
un halogène, on obtient ces composés en traitant un composé de .
formule (IV) dans lequel R est un radical phényle, thiényle ou . ~ :
furyle monosubstitué et Rt a la signification précédemment citée, .-~
par une solution de l'halogène dans ltacide acétique, cette solution pouvant etre saturée ou non et la réaction ayant lieu ;~
10 à des températures stéchelonnant de la température ambiante à
celle du reflux.
Il est donné ci-après à titre illustratif mais non limitatif des exemples de préparation de composés qui illustrent la présente invention~ ;.:
Exemple n 1 Acide [(méthyl-3' thénoyl)-2'~-5 indane~2 carboxylique P.M. = 286,33 S CO
a) ~(Méthyl-3' thénoyl)-2'~-5 indane-2 carboxvlate de méthyle:
Dans un réacteur de 250 cm équlpe cllune ag:ltation, . .
cl'un ré~rigérant muni dtune garde à chlorure de calcium, d'une : ampoule à brome et dtun thermomètre~ on introduit:
- 18,5 g (0,139 mole) de chlorure d'aluminium - 14,1 g (0,08 mole) d'indane-2 carboxylate de méthyle .~.. -; goutte à goutte par l'ampoule à brome.
L,a température atteint 35C en fin d'addition. On chauffe légèrement pour homogénéiser. Puis à une température voi-sine de 20C on additionne goutte à goutte: `~`
~ ~ 5 ~ ~ -.
: ' ... . ... , . . . ~ . , . . . . . ~ - , - 12,8 g (0,08 mole) de chlorure dlacide méthyl-3 thiophène-2 carboxylique.
On chauffe ensuite progressivement jusque vers 70-80C. On maintient cette température pendant 30 minutes puis .
laisse revenir vers 40C. On additionne, à ce moment-là, du chlorure de méthylène puis verse la solution obtenue dans l'eau glacée additionnée dlacide chlorhydrique. La phase organique est décantée, lavée à l'eau sodée puis à lleau. On sèche sur :. -sulfate de sodium, filtre, concentre le filtrat et distille le résidu. On recueille une fraction huileuse épaisse Ebo 7 torr 180-200C. ~:
~ Spectre infra-rouqe:
- ~CO: 1740 cm~
- ~CO: 1640 cm~
Spectre R.M.N.:
- massif de 5 protons aromatiques centré vers 7,4 ppm - pic de 3 protons OCH3 à 3,4 ppm - pic de 5 protons indane à 3,33 ppm - pic de 3 protons CH3 à 2,4 ppm.
b) Passage à llacide r~méthyl-3' thenoy~)-2tl-5 indane~2 carbo-xylique Dans un réacteur de 250 cm3 équipé d t une agitation et d~un ré~.rig~rant, on introduit successivement:
- 6,7 g (0,0223 mole) d~ester obtenu à a) en solution dans 30cm3 de méthanol - 2,8 g (0,05 mole) de potasse en solution dans 30 cm de méthanol.
on chauffe à reflux une heure. On concentre ~ sec, reprend par l'eau, fait un lavage à ltéther en milieu alcalin.
La phase aqueuse est acidifiée à froid par 1 t acide chlorhydrique :~
un solide précipite. On ltessore, le lave à lteau, le sèche~
554 :~:
Par recristallisation dans 1 t acétate d'éthyle, on ..
obtient un solide fondant ~ 136 - 138C (tube capillaire). ~.~
Spectre infra-rouge: ;.
- ~CO: 1700 cm~l - ~CO: 1635 cm 1 . -Spectre R.M~
- massif de 5 protons aromatiques centré vers 7,32 ppm :~::
- pic de 5 protons indane vers 3,4 ppm .
- pic de 3 protons méthyle à 2,47 ppm - pic de 1 proton OH vers 10,7 ppm. `:
Indice d'acidité: :
Trouvé: 195 . .
Calculé: 190 Analyse_centésimale:
C/O ~P/O S% ' ~
Cal.culé 67,13 4,93 11,20 . .
Trouvé 67,06 4,99 11,24 . :', Exemple n2 .
Acide [(méthyl-5' furoyl)-2t~ 5 indane-2 carboxylique .:;, .
~ C16~1~
CH3 CO ,~ ..
P~M. = 270,27 ~ "_~"`COOH
a) [(méthyl-5' ~ yl)-2'~-5 indane-2 carboxylate de mé-thyle:
C17H1604 ` ' ' ' Dans un reacteur de 250 cm3, équipé dtun agitateur, d'un réfrigérant muni d'une garde à chlorure de calcium, d'une -ampoule à brome et d'un thermomètre, on introduit: :
- 11,4 g (0,086 mole) de chlorure dlaluminium en sus-pension dans 30 cm de chlorure de méthylène ~ , '." '.
5S~ :
..
5,5 g (0,0382 mole) de chlorure d1acide méthyl-5 furane carboxylique-2 en solution dans 30 cm de chlorure de méthylène. ;
On amène le mélange à une température de 20C puis additionne goutte à goutte une solution de~
- 5,6 (0,0318 mole~ d t indane-2 carboxylate de méthyle ; dans 50 cm3 de chlorure de méthylène~
On laisse sous agitation deux heures à température ambiante puis chauffe trois heures à reflux. On laisse une nuit au repos puis verse dans un bain d'eau glacée acidulée. On extrait au chlorure de méthylène, lave l'extrait à l t eau sodée, à l'eau, le sèche sur sulfate de sodium, filtre, concentre le filtrat et distille le résidu. On recueille une fraction Ebltorr : 195 - 205 C. ~ i Spectre infra-rouge:
- ~CO: 1740 cm~
- ~CO: 1640 cm~
Spectre R.M.N.:
- massif de 4 protons aromatiques vers 7,33 ppm - l proton aromatique vers 6,2 ppm - pic de 5 protons indane à 3,3 ppm - pic de 3 protons OCH3 ~ 3,7 ppm - pic de 3 protons CH3 ~ 2,47 ppm b) Passa~e à l~acide r(méthyl-5'_furoyl)-2'1-5 indane-2 ~: '.
Dans un réacteur de 50 cm3, on introduit successive-ment:
- 2,7 g (0,0095 mole) d'ester obtenu ~ a) en solution dans 16,5 cm de méthanol - l,16 g (0,0208 mole) de potasse en solution dans 16,5 cm d'eau.
" .,,. :~
~l0~ S15~4 On laisse à température ambiante pendant 48 heures.
On concentre à sec, reprend par l'eau, fait un lavage à l'éther en milieu alcalin puis acidifie la phase aqueuse. On extrait `
à l'éther, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre le filtrat. Le résidu obtenu après recristallisation dans un mé-lange acétate d'éthyle-hexane fond ~ 128-130C (tube capillaire).
Spectre infra-rouge: `
- ~CO: 1700 cm 1 ~
- ~CO: 1635 cm 1 -Spectre R.M.N.:
- 1 proton OH vers 10,6 ppm - massif de 4 protons aromatiques centré vers 7,5 ppm - 1 proton aromatique vers 6,8 ppm - 5 protons indane à 3,36 ppm
- 3 protons OEI3 à 2,47 ppm Analyse centésimale:
... ..
~/0 ` ~:
Calculé 71,10 5,22 Trouvé 70,99 5,16 'i :
Exemple n 3 .
Acide (diméthylamino-4' benzoyl)-S indane-2 carboxyli-que:
CH3 Cl9H19N3 N~CO - ~ - C00H P.M.= 309,35 a) (diméthylamino 4' :~n-ovl~-5 indane-2 carboxylate de méthyle On peut procéder selon:
a) dans un autoclave de 250 cm , on introduit: 5 g _ g _ ~ ''''.: ~''' !3855~
(0,017 mole) d'(amino-4' benzoyl)-5 indane-2 carboxylate de :~ -méthyle, 100 cm3 d'éthanol, 26 cm3 d'aldéhyde formique à 36%
dans l'eau, en présence de 2g de Pd/C à 5%. On chauffe à
environ 40C avec ayitation après avoir chargé 1 t autoclave avec de l'hydrogène. Après absorption de la quantité théori- .
que, on filtre pour éliminer le catalyseur. On concentre l'éthanol sous vide, reprend par de l'eau et extrait à l'étherO .
on sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre le filtrat.
Le résidu après recristallisation dans un mélange acétate d'é-thyle - diisopropyléther fond à 87~ - 89C (tube capillaire).
Spectre infra-rouge:
- ~CO: 1740 cm 1 --~CO: 1640 cm~l - disparition des bandes NH2 Spectre_R.M.N.:
- doublet 2 protons aromatiques: 7,85 ppm - multiplet 2 protons aromatiques: 7,55 ppm - multiplet 1 proton aromatique: 7,25 ppm - doublet 2 protons aromatiques: 6,7 ppm - pic 3 protons CH3: 3,8 ppm - massif 5 protons indane: 3,35 ppm - pic 6 protons C~I3: 3,1 ppm ~na~se centésimale:
C/O ~P/O ~/0 Calculé 74,29 6,55 4,33 Trouvé 74,41 6,60 4,42 b) dans un autoclave de 125 cm3, on introduit: 9,6 g (0,068 mole) d'iodure de méthyle, 4,9 g (0,034 mole -~ 5%) de -K2CO3, 30 cm de diméthylformamide et 5 g (0,017 mole) d'(amino-
... ..
~/0 ` ~:
Calculé 71,10 5,22 Trouvé 70,99 5,16 'i :
Exemple n 3 .
Acide (diméthylamino-4' benzoyl)-S indane-2 carboxyli-que:
CH3 Cl9H19N3 N~CO - ~ - C00H P.M.= 309,35 a) (diméthylamino 4' :~n-ovl~-5 indane-2 carboxylate de méthyle On peut procéder selon:
a) dans un autoclave de 250 cm , on introduit: 5 g _ g _ ~ ''''.: ~''' !3855~
(0,017 mole) d'(amino-4' benzoyl)-5 indane-2 carboxylate de :~ -méthyle, 100 cm3 d'éthanol, 26 cm3 d'aldéhyde formique à 36%
dans l'eau, en présence de 2g de Pd/C à 5%. On chauffe à
environ 40C avec ayitation après avoir chargé 1 t autoclave avec de l'hydrogène. Après absorption de la quantité théori- .
que, on filtre pour éliminer le catalyseur. On concentre l'éthanol sous vide, reprend par de l'eau et extrait à l'étherO .
on sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre le filtrat.
Le résidu après recristallisation dans un mélange acétate d'é-thyle - diisopropyléther fond à 87~ - 89C (tube capillaire).
Spectre infra-rouge:
- ~CO: 1740 cm 1 --~CO: 1640 cm~l - disparition des bandes NH2 Spectre_R.M.N.:
- doublet 2 protons aromatiques: 7,85 ppm - multiplet 2 protons aromatiques: 7,55 ppm - multiplet 1 proton aromatique: 7,25 ppm - doublet 2 protons aromatiques: 6,7 ppm - pic 3 protons CH3: 3,8 ppm - massif 5 protons indane: 3,35 ppm - pic 6 protons C~I3: 3,1 ppm ~na~se centésimale:
C/O ~P/O ~/0 Calculé 74,29 6,55 4,33 Trouvé 74,41 6,60 4,42 b) dans un autoclave de 125 cm3, on introduit: 9,6 g (0,068 mole) d'iodure de méthyle, 4,9 g (0,034 mole -~ 5%) de -K2CO3, 30 cm de diméthylformamide et 5 g (0,017 mole) d'(amino-
4' benzoyl)-5 indane-2 carboxylate de méthyle. On laisse sous agitation 24 heures.
q~ ' .
' ~L0~3~559L
On évapore le diméthyl-formamide SOU5 vide, reprend par de lteau9 ;
extrait à l'éther. On sèche sur sulfate, filtre et concentre le filtrat. Le résidu obtenu est recristallisé dans un mélange ~ ;
acétate d'éthyle ~ diisopropyléther. On obtient un produit dont les caractéristiques physiques et spectrales sont identiques à
celles du produit obtenu selon a).
b) Le passage à l'acide stobtient selon l'exemple nl, b) à -partir de: ;
q~ ' .
' ~L0~3~559L
On évapore le diméthyl-formamide SOU5 vide, reprend par de lteau9 ;
extrait à l'éther. On sèche sur sulfate, filtre et concentre le filtrat. Le résidu obtenu est recristallisé dans un mélange ~ ;
acétate d'éthyle ~ diisopropyléther. On obtient un produit dont les caractéristiques physiques et spectrales sont identiques à
celles du produit obtenu selon a).
b) Le passage à l'acide stobtient selon l'exemple nl, b) à -partir de: ;
- 5,6 g (0,0174 mole) de (diméthylamino-4' benzoyl)-5 indane carboxylate de méthyle - 1,95 g (0,0348 mole) de potasse dans 60 cm3 de métha-nole. `
Par recristallisation dans 11acétate dléthyle, on obtient un solide fondant à 164-165C (tube capillaire).
Spectre infra-rouqe:
~ ~)CO: 1730 cm~
- ~CO: 1620 cm~
Spectre R.M~N.:
- massif de 7 protons aromatiques centré vers 7,23 ppm - pic de 5 protons indane ca 3,3 ppm - pic de 6 protons CH3 à 3,1 ppm.
Analyse centésimale: ~
C% ~/o N% ,,; ~., Calculé 73,776,19 4,53 Trouvé 73,906,05 4,53 Exemple n 4 :. .
Acide (paraméthyl sulfonyl) benzoyl-5 indane-2 carboxy-lique:
~ ' .
` ' 1~8~SS~ `
Co ~ 18H165S
~ ~ P.M. = 34~,37 a) Selon llexemple nl, a) on prépare le (paraméthyl sulfonyl) benzoyl-5 indane carboxylake de méthyle a partir de:
- 14 9 5 g (0,107 mole) de chlorure d'aluminium - 11 g (0,0475 mole) de chlorure d'acide paraméthyl sulfonyl benzo~que. -Le tout dans 60 cm3 de chlorure de méthylène.
- 7 g (0,0397 mole) d'indane-2 carboxylate de méthyle dans 30 cm3 de chlorure de méthylène.
Après concentration et reprise du résidu par l'hexane, on obtient un solide que llon utilise brut.
b) Selon l'exemple n 1, b) on prépare ltacide a partir de:
- 3 g ~0,008~ mole) d~ester obtenu à a) - 1,1 g (0,02 mole) de potasse - 50 cm3 de méthanol.
Par recristallisation dans l'éthanol, on obtient un so-lide fondant à 187 - 190C (tube capillaire).
Spectre infra-rou~e:
- ~CO: 1710 cm~
- ~CO: 1670 cm 1 Spectre R.M.N.:
. . _ _ _ - massif de 7 protons aromatiques centré vers 7,8 ppm - pic de 5 protons indane à 3,33 ppm - pic de 3 pro~ons Cl-I3 à 3,17 ppm.
Indice d'acidité:
.. .. _ ................................................ .
Calculé: 163 Trouvé: 155 ~ . ;
108~3SS4 ' Analyse centésimale: ~
C% I-l"/o S%
Calculé 62,78 4,68 9,31 Trouvé 62,90 5,01 9,17 Exem~_e n 5: , Acide (parasulfamido benzoyl)-5 indane-2 carboxylique:
H2N-502 ~ ~ CO r C17H15N0 COO~I P.M. = 345,36 - a) (Parachloro sulfonyl benz_~1)-5 indane-2 carboxylate de _é-thyle Dans un réacteur de 250 cm3 avec agitation, thermomètre et ampou-le à brome, on introduit:
- 14,7 g (0,05 mole) d'(amino-4' benzoyl)-5 indane-2 carboxylate de méthyle. `
A température comprise entre 0~ et 10C, on additionne:
- 40 cm3 d'acide chlorhydrique à 24/c puis, entre 0 et 5C, une solution de:
- 3,8 g de nitrite de sodium dans 10 cm3 d'eau.
Le sel de diazonium ainsi forme est ajouté ensulte vers 15C à un mélange aglté de:
- 80 cm3 d'acide acetique saturé d'anhydride suleureux et, - 2,8 y de chlorure cuivrique dissout dans 5 cm3 d'eau. ;
On laisse revenir à température ambiante, tiédit vers 40~C pour finir la reaction~ laisse au repos une nuit. Le lende-main, on reprend par l'eau glacée, essore le solide qui précipite.
On s'assure du produit obtenu par spectrographie R.M.N. et infra- ` -,.; , rouge.
b) Passage au (parasulfamido benzoyl)-5 indane-2 carboxylate de méthyle:
:' ~ - 13 -55~ ~
I~2N-S02 / \~ CO C18H17N5S
_ P.M. = 359,40 ~\~/ \COOCM
Dans un réacteur de 500 cm3 avec agitation, réfrigérant, arnpoule à brome, on introduit:
- 15,6 g (0,041 mole) du dérivé obtenu à a) - 150 cm de chloroforme.
Puis, avec une bonne agitation, on additionne:
- 100 cm d'a~noniaque à 15%.
On laisse agiter une heure et demie à température am-biante. On reprend par l'eau et le chloroforme. La phase chloro-formique est décantée, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentree.
Par recristallisation du r~sidue dans un melange acéta-te d'éthyle-éther diisopropylique, on obtient un solide ondant a 147 - 149C (tube capillalre).
Spectre infra-rouqe:
- ~ NH: 3400 - 3320 cm - ~1CO: 1745 cm~l `
- ~ CO: 1660 cm~
Spectre R.M.N.:
- massif de 7 protons aromatiques vers 7,~6 ppm - pic de 2 protons NM2 a 6~1 ppm - pic de 3 protons OCM3 à 3,7 ppm - pic de 5 protons indane à 3,3 ppm.
c) Passage à l'acide:
en opérant selon l'exemple nl, b) à partir de:
- 11 g (0,0306 mole) d'ester obtenu à b) en solution dans 100 cm3 d'éthanol 30 - 3,4 g (0,06 mole) de potasse en solution dans 100 cm3 d'eau. ~;
On obtient, après recristallisation du produit ob-tenu ~ .. ..
8~S9L
dans un mélange acide acétique - eau, un solide fondant à 157 - ~
158C (tube capillaire). .
Spectre in-fra-rouqe: .-- ~ NH: 3320 cm - ~CO: 1720 cm 1 - ~CO: 1650 cm 1 Spectre R.M.N.:
- massif de 7 protons aromatiques vers 7,6 ppm ~.
- pic de 2 protons NH2 vers ~,o ppm - 1 proton OH vers 10,5 ppm - 5 protons indane à 3,4 ppm. `
Analyse centésimale: ; :
.
C% H~)/o N% S%
Calculé 59,12 4,38 4,06 9,28 Trouvé 59,38 4,14 4,09 9,24 Exemple n6: .
Acide (paradiméthylamino sulfonyl) benzoyl-5 indane-2 ~`
carboxylique: .
H3 ~
\N SO ~_CO ClgHlgNO5S ~:
¦ P.M.- 373,41 , ~ ~ COOII ;~
a) (Paradiméthylamino_sul:Eonyl) benæoyl-5 indane-2 carboxylate de :.
méthyl~e: C20~I21N5S
On le prepclre selon l'exemple n 5, h) à partir de:
- 28 g (0.074 mole) de (parachlorosulfonyl benzoyl)-5 indane-2 carboxylate de méthyle dans 90 cm3 de ch:Loroforme - 34 cm3 (0,148 mole) d'une solu-tion de dimé-thylamine à 40% dans l'eau. ;
30 b) Passa~e à l'acide: ;-:, Selon l'exemple n 5, c) à partir de: -- 21 g (C,0545 mole) d'ester brut obtenu à a) dans 200 cm3 d'eau - ]~ -
Par recristallisation dans 11acétate dléthyle, on obtient un solide fondant à 164-165C (tube capillaire).
Spectre infra-rouqe:
~ ~)CO: 1730 cm~
- ~CO: 1620 cm~
Spectre R.M~N.:
- massif de 7 protons aromatiques centré vers 7,23 ppm - pic de 5 protons indane ca 3,3 ppm - pic de 6 protons CH3 à 3,1 ppm.
Analyse centésimale: ~
C% ~/o N% ,,; ~., Calculé 73,776,19 4,53 Trouvé 73,906,05 4,53 Exemple n 4 :. .
Acide (paraméthyl sulfonyl) benzoyl-5 indane-2 carboxy-lique:
~ ' .
` ' 1~8~SS~ `
Co ~ 18H165S
~ ~ P.M. = 34~,37 a) Selon llexemple nl, a) on prépare le (paraméthyl sulfonyl) benzoyl-5 indane carboxylake de méthyle a partir de:
- 14 9 5 g (0,107 mole) de chlorure d'aluminium - 11 g (0,0475 mole) de chlorure d'acide paraméthyl sulfonyl benzo~que. -Le tout dans 60 cm3 de chlorure de méthylène.
- 7 g (0,0397 mole) d'indane-2 carboxylate de méthyle dans 30 cm3 de chlorure de méthylène.
Après concentration et reprise du résidu par l'hexane, on obtient un solide que llon utilise brut.
b) Selon l'exemple n 1, b) on prépare ltacide a partir de:
- 3 g ~0,008~ mole) d~ester obtenu à a) - 1,1 g (0,02 mole) de potasse - 50 cm3 de méthanol.
Par recristallisation dans l'éthanol, on obtient un so-lide fondant à 187 - 190C (tube capillaire).
Spectre infra-rou~e:
- ~CO: 1710 cm~
- ~CO: 1670 cm 1 Spectre R.M.N.:
. . _ _ _ - massif de 7 protons aromatiques centré vers 7,8 ppm - pic de 5 protons indane à 3,33 ppm - pic de 3 pro~ons Cl-I3 à 3,17 ppm.
Indice d'acidité:
.. .. _ ................................................ .
Calculé: 163 Trouvé: 155 ~ . ;
108~3SS4 ' Analyse centésimale: ~
C% I-l"/o S%
Calculé 62,78 4,68 9,31 Trouvé 62,90 5,01 9,17 Exem~_e n 5: , Acide (parasulfamido benzoyl)-5 indane-2 carboxylique:
H2N-502 ~ ~ CO r C17H15N0 COO~I P.M. = 345,36 - a) (Parachloro sulfonyl benz_~1)-5 indane-2 carboxylate de _é-thyle Dans un réacteur de 250 cm3 avec agitation, thermomètre et ampou-le à brome, on introduit:
- 14,7 g (0,05 mole) d'(amino-4' benzoyl)-5 indane-2 carboxylate de méthyle. `
A température comprise entre 0~ et 10C, on additionne:
- 40 cm3 d'acide chlorhydrique à 24/c puis, entre 0 et 5C, une solution de:
- 3,8 g de nitrite de sodium dans 10 cm3 d'eau.
Le sel de diazonium ainsi forme est ajouté ensulte vers 15C à un mélange aglté de:
- 80 cm3 d'acide acetique saturé d'anhydride suleureux et, - 2,8 y de chlorure cuivrique dissout dans 5 cm3 d'eau. ;
On laisse revenir à température ambiante, tiédit vers 40~C pour finir la reaction~ laisse au repos une nuit. Le lende-main, on reprend par l'eau glacée, essore le solide qui précipite.
On s'assure du produit obtenu par spectrographie R.M.N. et infra- ` -,.; , rouge.
b) Passage au (parasulfamido benzoyl)-5 indane-2 carboxylate de méthyle:
:' ~ - 13 -55~ ~
I~2N-S02 / \~ CO C18H17N5S
_ P.M. = 359,40 ~\~/ \COOCM
Dans un réacteur de 500 cm3 avec agitation, réfrigérant, arnpoule à brome, on introduit:
- 15,6 g (0,041 mole) du dérivé obtenu à a) - 150 cm de chloroforme.
Puis, avec une bonne agitation, on additionne:
- 100 cm d'a~noniaque à 15%.
On laisse agiter une heure et demie à température am-biante. On reprend par l'eau et le chloroforme. La phase chloro-formique est décantée, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentree.
Par recristallisation du r~sidue dans un melange acéta-te d'éthyle-éther diisopropylique, on obtient un solide ondant a 147 - 149C (tube capillalre).
Spectre infra-rouqe:
- ~ NH: 3400 - 3320 cm - ~1CO: 1745 cm~l `
- ~ CO: 1660 cm~
Spectre R.M.N.:
- massif de 7 protons aromatiques vers 7,~6 ppm - pic de 2 protons NM2 a 6~1 ppm - pic de 3 protons OCM3 à 3,7 ppm - pic de 5 protons indane à 3,3 ppm.
c) Passage à l'acide:
en opérant selon l'exemple nl, b) à partir de:
- 11 g (0,0306 mole) d'ester obtenu à b) en solution dans 100 cm3 d'éthanol 30 - 3,4 g (0,06 mole) de potasse en solution dans 100 cm3 d'eau. ~;
On obtient, après recristallisation du produit ob-tenu ~ .. ..
8~S9L
dans un mélange acide acétique - eau, un solide fondant à 157 - ~
158C (tube capillaire). .
Spectre in-fra-rouqe: .-- ~ NH: 3320 cm - ~CO: 1720 cm 1 - ~CO: 1650 cm 1 Spectre R.M.N.:
- massif de 7 protons aromatiques vers 7,6 ppm ~.
- pic de 2 protons NH2 vers ~,o ppm - 1 proton OH vers 10,5 ppm - 5 protons indane à 3,4 ppm. `
Analyse centésimale: ; :
.
C% H~)/o N% S%
Calculé 59,12 4,38 4,06 9,28 Trouvé 59,38 4,14 4,09 9,24 Exemple n6: .
Acide (paradiméthylamino sulfonyl) benzoyl-5 indane-2 ~`
carboxylique: .
H3 ~
\N SO ~_CO ClgHlgNO5S ~:
¦ P.M.- 373,41 , ~ ~ COOII ;~
a) (Paradiméthylamino_sul:Eonyl) benæoyl-5 indane-2 carboxylate de :.
méthyl~e: C20~I21N5S
On le prepclre selon l'exemple n 5, h) à partir de:
- 28 g (0.074 mole) de (parachlorosulfonyl benzoyl)-5 indane-2 carboxylate de méthyle dans 90 cm3 de ch:Loroforme - 34 cm3 (0,148 mole) d'une solu-tion de dimé-thylamine à 40% dans l'eau. ;
30 b) Passa~e à l'acide: ;-:, Selon l'exemple n 5, c) à partir de: -- 21 g (C,0545 mole) d'ester brut obtenu à a) dans 200 cm3 d'eau - ]~ -
- 6,15 g (0,11 mole) de potasse dans 200 cm3 d'éth~nol.
Après recristallisa-tion dans un mélange acétate cl'éthy-le - hexane, on obtient un solide fondant à 144 - 145''C (tube capillaire).
Spectre infra-rouqe:
- ~ CO: 1700 cm 1 - ~CO: 1~60 cm 1 Spectre R.M.~.:
- pic de 4 protons aromatiques à 7,97 ppm - massif de 3 protons aromatiques à 7,53 ppm - pic de 5 protons indane à 3,3 ppm - pic de 6 protons CH3 à 2,8 ppm.
nalyse centesimale:
C% H~/o N~/o S%
Calculé 61,11 5,13 3,75 ~"57 Trouvé 61,09 5,19 3,71 8,64 Exemple n~ 7:
~(acé-tamido-4' chloro-3') benzoyl~-5 indane-2 carboxy-late d'é-thyle:
/~===~\ 21 20ClNO~
CH3-CO-NII ~\ ~ '`~ P.M. = 385,8 Cl C2lI5 Dans un réacteur de 250 cm3 avec acJitatlon, reErlgérant, ampoule à brome et thermomètre, on introdu:it:
- 8,8 g (0,025 mole) de (para-acétamido benzoyl)-5 indane-2 carbo-xylate d'éthyle - 30 cm3 cl'acicle acetlque~
A une temperature voisine de 10~C, on rajoute goutte à goutte:
- 40 cm3 d'acide acétique saturé de chlore.
La suspension initiale disparaît progressivement. On laisse revenir une heure à température ambiante, puis concentre l'acide acétique sous vide. On obtient une huile qui par recris-1 ~
a~85~
tallisation dans un mélange acétate d'éthyle - hexane donne un solide fondant à 126 - 127C (-tube capillaire). ;`
S,Pectre infra-r~: :
- ~ NI-I: 3350 cm - ~ CO: 1740 cm 1 :
- ~CO: 1690 cm~
- ~CO:- 1650 cm 1 ~
Spectre R.M.N.: :
- 1 proton aromatique vers 8,6 ppm - massif de 6 protons aromatiques centre vers 7,5 ppm - quadruplet 2 protons CH2 vers 4,2 ppm - 5 protons indane à 3,33 ppm - pic de 3 protons CH3 à 2,23 ppm ; - pic de 3 protons C~I3 à 1,3 ppm. :
Analyse centésimale:
., . ~
C% E1% C1% ~,% ~`
Calculé 65,37 5,23 9,19 3,63 ~.:
Trouve 65,50 5,22 9,15 3,63 Exernple n 3: .`
Acide ~ dichloro-4',5' thénoyl)-2'~-5 incdane-2 carboxy-lique:
Cl~ -, I
Cl ~ S ~ ~ CO C15I-I10CI23S
P.M. = 341,20 COOH
Dans un réacteur de 250 cm3 équipé d'une agitation, cl'un réfrigé-rant, d'une ampoule à brome et d'un tube permettant un barbotage gazeux au sein du mélange réactionnel, on introduit:
- 5,2 g (0,017 mole) d'acide ~(chloro-5' thénoyl)-2'~-5 indane-2 carboxylique On y ajoute vers 15C:
- ].7 --- ~088~4 - 27 cm3 d'acide ~cétique saturé de chlore.
On chauffe ensuite au bain-marie vers 75C tout en fai-sant barboter du chlore au sein du mélange réac-tionnel. Après re-~roidissement, on isole un solide par essorage. Ce dernier, re-cristallisé dans l'acétage d'éthyle, voit son point de fusion se stabiliser à 190 - 192"C (tube capillaire).
Spectre in~ra-rouqe:
- ~ CO: 1720 cm 1 - ~CO: 1650 cm 1 Spectre R.M.N._:
- massif de 3 protons indane plus 1 proton thiophène centré vers 7,5 ppm - pic de 5 protons indane à 3,33 ppm.
Analyse centésimale:
C% ~% Cl% S%
Calculé 52,80 2,95 20,78 9,~0 Trouvé 52,86 2,98 20,82 9,48 Exemple nu 9-(Thénoyl-2')-S indane-2 carboxylate de N,N diéthylamino- ~
20 2' éthyle `
\ S CO P.M. - 371,~
\ ~ .
1 COOCM2-CM2-N ~
C2H5 ., a) Dans un réacteur de 500 cm3 equipé d'une agitation, d'un ré~ri-~rant, d'une arnpoule à brome, on introduit successivement:
- 27,1 g (0,1 mole) d'acide (thénoyl-2')-5 indane-2 carboxylique s - 200 cm3 d'isopropanol, - lo, 6 g (0,1 mole ~ 20%) de carbonate de potassium - 17,2 g ~0,1 mole) de chlorhydrate de chloro-éthyl diéthylamine - 150 cm3 d'isopropanol.
~"'' ' ~ - 18 -1 (~8B554 On chauf~e 15 heures à reflux. On concentre à sec, re-prend par l'eau et l'acide chlorhydrique dilué, fait un lavaqe à ~
l'éther en milieu acide. On passe en rnilieu alcalin sur la phase ;
aqueuse e-t extrait à l'éther. On sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre le filtrat.
On distille le résidue et recueille une fraction 0,7-0,8 torr 230-240C
Spectre infra-rouqe~
- ~ CO: 1740 cm 1 ~-- ~ CO: 1650 cm 1 Spectre R.M.N.:
- massif de 6 protons aromatiques vers 7,47 ppm - triplet de 2 protons CH2 vers 4,2 ppm - pic de 5 protons indane à 3,33 ppm - masslf de 6 protons CH2 vers 2,7 ppm - triplet de 6 protons C~I3 vers 1,07 ppm.
b) Passage au chlorhydrate: C21H26ClN03S P.M. = 407,94 Selon les techniques connues, on obtient après recris-tallisation dans l'éthanol un solide fondant à 157 - 158~C ~tube ~-capillaire).
Indice d'acldité:
Trouvé: 132 Calculé: 137 Spectr~ infra--rouqe:
- ~ CO: 1745 cm ]
- ~ CO: 1630 cm 1 ;
Analyse centésimale (chlorhydrate):
C% EI% Cl% ~/0 S%
Calculé 61,83 6,43 8,69 3,43 7,86 Trouvé 61,86 6,57 8,56 3,40 7,89 Exemple n 10:
(Furoyl-2'-5 indane-2 carboxylate de N,N diéthylamino- ~;
2' éthyle g ' ! ' ~ ' ' ' ' ' ' ' ' : . .
iO8BS54 0 ~ C0~ P.M. = 355,~2 OOC~I2-CII2-Préparé selon l'exemple n 9 à partir de:
- 21,4 g (0,0835 mole) d'acide (furoyl-2')-5 indane-2 carboxyli-que - 14,2 g (0.0835 mole) + 20%) de carbonate de potassium - 14,4 g (0,0835 mole) de chlorhydrate de chloro-éthyl diéthyl- :;~
amine.
Par distillation, on recueille une fraction Ebo 5 0 4 torr 200 - 220C
Spectre infra-rouqe~
- '~ C0: 1740 cm 1 ~.
- ~ C0: 1650 cm Spectre R.M.N.:
- massif de 3 protons aromatiques vers 7,83 ppm - massif de 2 protons aromatiques vers 7,3 ppm - 1 proton aromatique vers 6,53 ppm - massif de 2 protons CH2 vers 4,1 ppm - pic de 5 protons indane à 3,33 ppm ~ .
- massif cle 6 protons CM2 vers 2,7 ppm - massi~ de 6 proton9 CM3 vers 1,07 ppm.
Passaqe au chlorhydrate: C21M2~ClN04 ... ..
Après recristallisation dans un rnélange acétate d'éthy~
.
le - ethanol, on obtlent un solide fondant à 165 - 166,5C (tube capillaire) `
Indice d'acidité:
Calculé: 143 ..
Trouvé: 142 :.
:'. ' .
, , - 20 - ;
35~4 : -Analyse_centésimale (chlorhvdrate):
C% H% Cl% ~/O
Calculé 64,36 6,69 9,05 3,57 `
Trouvé 64,44 6,49 8,98 3,53 ;.
Exemple _u 11 , ~
senzoyl-5 N(N',N' diéthylamino-2' éthyl) indane-2 carboxamide /'=\ C 2 3H 2 4N 2 2 < ~ CO ~ ,~ P.M. = 364,47 ~ / CH2 CI12 N\
C 2H5,~, .
Dans un réacteur de 250 cm3 équipé d'une agitation, d'un réfrigérant, d'une ampoule à brome et d'un thermomètre, on introduit:
- 25,5 g (0,2 mole ~ 10%) de (N',N' diéthylami.no)-2 éthylamine .. . .
- 50 cmJ de dioxane.
A une température comprise entre 10~ et 20C, on addi-tionne une solution de:
- 30,2 g (0,1 mole) de chlorure d'acide benzoyl-5 indane-2 carbo- -xylique dans ; .;
- 50 cm3 de dioxane On laisse ensuite revenir à temperature ambian-te puis tourner une heure à cette température. On concentre le dioxane sous vide, reprend par de l'eau glac~e et extrait à l'ether en ~ .:
milieu alcalin. L'extrait éthéré est séché sur sulfate, filtré
et le filtrat concentré. On obtient une huile sur laquelle on fait un oxalate. ~ :
Après recristallisation dans un mélange acétone - alcool, on obtient un point de fusion de 153 - 154C (tube capillaire).
Indice d'acidité: ~-Calculé: 246 ~rouvé: 226 ', , . ~ - 21 -~LC31~85iS~
Spectre infra-rouge:
- - ~ C0: 1660 cm 1 Analyse centésimale: (C25H30N206) C% I-I% N~/o Calculé 66,07 6,65 6,17 Trouvé 66,10 6,50 6,18 Exemple n 12: -(Thénoyl-2')-5 N(N',N' diéthylamino-2' éthyl) indane-2 ~
carboxamide ..
~ C21H26N22 C0 P.M. - 370,51 ~C 2H5 Co-NEI-cH2-cII2 N\ C H ~. ~
Préparé selon l'exemple n~ 11 à partir de: ~ .
- 9,4 g (0.03 mole) de chlorure d'acide (thénoyl-2')-5 indane-2 .~
carboxylique .
Après recristallisa-tion dans un mélange acétate cl'éthy-le - hexane, on obtient un solide fondant à 144 - 145''C (tube capillaire).
Spectre infra-rouqe:
- ~ CO: 1700 cm 1 - ~CO: 1~60 cm 1 Spectre R.M.~.:
- pic de 4 protons aromatiques à 7,97 ppm - massif de 3 protons aromatiques à 7,53 ppm - pic de 5 protons indane à 3,3 ppm - pic de 6 protons CH3 à 2,8 ppm.
nalyse centesimale:
C% H~/o N~/o S%
Calculé 61,11 5,13 3,75 ~"57 Trouvé 61,09 5,19 3,71 8,64 Exemple n~ 7:
~(acé-tamido-4' chloro-3') benzoyl~-5 indane-2 carboxy-late d'é-thyle:
/~===~\ 21 20ClNO~
CH3-CO-NII ~\ ~ '`~ P.M. = 385,8 Cl C2lI5 Dans un réacteur de 250 cm3 avec acJitatlon, reErlgérant, ampoule à brome et thermomètre, on introdu:it:
- 8,8 g (0,025 mole) de (para-acétamido benzoyl)-5 indane-2 carbo-xylate d'éthyle - 30 cm3 cl'acicle acetlque~
A une temperature voisine de 10~C, on rajoute goutte à goutte:
- 40 cm3 d'acide acétique saturé de chlore.
La suspension initiale disparaît progressivement. On laisse revenir une heure à température ambiante, puis concentre l'acide acétique sous vide. On obtient une huile qui par recris-1 ~
a~85~
tallisation dans un mélange acétate d'éthyle - hexane donne un solide fondant à 126 - 127C (-tube capillaire). ;`
S,Pectre infra-r~: :
- ~ NI-I: 3350 cm - ~ CO: 1740 cm 1 :
- ~CO: 1690 cm~
- ~CO:- 1650 cm 1 ~
Spectre R.M.N.: :
- 1 proton aromatique vers 8,6 ppm - massif de 6 protons aromatiques centre vers 7,5 ppm - quadruplet 2 protons CH2 vers 4,2 ppm - 5 protons indane à 3,33 ppm - pic de 3 protons CH3 à 2,23 ppm ; - pic de 3 protons C~I3 à 1,3 ppm. :
Analyse centésimale:
., . ~
C% E1% C1% ~,% ~`
Calculé 65,37 5,23 9,19 3,63 ~.:
Trouve 65,50 5,22 9,15 3,63 Exernple n 3: .`
Acide ~ dichloro-4',5' thénoyl)-2'~-5 incdane-2 carboxy-lique:
Cl~ -, I
Cl ~ S ~ ~ CO C15I-I10CI23S
P.M. = 341,20 COOH
Dans un réacteur de 250 cm3 équipé d'une agitation, cl'un réfrigé-rant, d'une ampoule à brome et d'un tube permettant un barbotage gazeux au sein du mélange réactionnel, on introduit:
- 5,2 g (0,017 mole) d'acide ~(chloro-5' thénoyl)-2'~-5 indane-2 carboxylique On y ajoute vers 15C:
- ].7 --- ~088~4 - 27 cm3 d'acide ~cétique saturé de chlore.
On chauffe ensuite au bain-marie vers 75C tout en fai-sant barboter du chlore au sein du mélange réac-tionnel. Après re-~roidissement, on isole un solide par essorage. Ce dernier, re-cristallisé dans l'acétage d'éthyle, voit son point de fusion se stabiliser à 190 - 192"C (tube capillaire).
Spectre in~ra-rouqe:
- ~ CO: 1720 cm 1 - ~CO: 1650 cm 1 Spectre R.M.N._:
- massif de 3 protons indane plus 1 proton thiophène centré vers 7,5 ppm - pic de 5 protons indane à 3,33 ppm.
Analyse centésimale:
C% ~% Cl% S%
Calculé 52,80 2,95 20,78 9,~0 Trouvé 52,86 2,98 20,82 9,48 Exemple nu 9-(Thénoyl-2')-S indane-2 carboxylate de N,N diéthylamino- ~
20 2' éthyle `
\ S CO P.M. - 371,~
\ ~ .
1 COOCM2-CM2-N ~
C2H5 ., a) Dans un réacteur de 500 cm3 equipé d'une agitation, d'un ré~ri-~rant, d'une arnpoule à brome, on introduit successivement:
- 27,1 g (0,1 mole) d'acide (thénoyl-2')-5 indane-2 carboxylique s - 200 cm3 d'isopropanol, - lo, 6 g (0,1 mole ~ 20%) de carbonate de potassium - 17,2 g ~0,1 mole) de chlorhydrate de chloro-éthyl diéthylamine - 150 cm3 d'isopropanol.
~"'' ' ~ - 18 -1 (~8B554 On chauf~e 15 heures à reflux. On concentre à sec, re-prend par l'eau et l'acide chlorhydrique dilué, fait un lavaqe à ~
l'éther en milieu acide. On passe en rnilieu alcalin sur la phase ;
aqueuse e-t extrait à l'éther. On sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre le filtrat.
On distille le résidue et recueille une fraction 0,7-0,8 torr 230-240C
Spectre infra-rouqe~
- ~ CO: 1740 cm 1 ~-- ~ CO: 1650 cm 1 Spectre R.M.N.:
- massif de 6 protons aromatiques vers 7,47 ppm - triplet de 2 protons CH2 vers 4,2 ppm - pic de 5 protons indane à 3,33 ppm - masslf de 6 protons CH2 vers 2,7 ppm - triplet de 6 protons C~I3 vers 1,07 ppm.
b) Passage au chlorhydrate: C21H26ClN03S P.M. = 407,94 Selon les techniques connues, on obtient après recris-tallisation dans l'éthanol un solide fondant à 157 - 158~C ~tube ~-capillaire).
Indice d'acldité:
Trouvé: 132 Calculé: 137 Spectr~ infra--rouqe:
- ~ CO: 1745 cm ]
- ~ CO: 1630 cm 1 ;
Analyse centésimale (chlorhydrate):
C% EI% Cl% ~/0 S%
Calculé 61,83 6,43 8,69 3,43 7,86 Trouvé 61,86 6,57 8,56 3,40 7,89 Exemple n 10:
(Furoyl-2'-5 indane-2 carboxylate de N,N diéthylamino- ~;
2' éthyle g ' ! ' ~ ' ' ' ' ' ' ' ' : . .
iO8BS54 0 ~ C0~ P.M. = 355,~2 OOC~I2-CII2-Préparé selon l'exemple n 9 à partir de:
- 21,4 g (0,0835 mole) d'acide (furoyl-2')-5 indane-2 carboxyli-que - 14,2 g (0.0835 mole) + 20%) de carbonate de potassium - 14,4 g (0,0835 mole) de chlorhydrate de chloro-éthyl diéthyl- :;~
amine.
Par distillation, on recueille une fraction Ebo 5 0 4 torr 200 - 220C
Spectre infra-rouqe~
- '~ C0: 1740 cm 1 ~.
- ~ C0: 1650 cm Spectre R.M.N.:
- massif de 3 protons aromatiques vers 7,83 ppm - massif de 2 protons aromatiques vers 7,3 ppm - 1 proton aromatique vers 6,53 ppm - massif de 2 protons CH2 vers 4,1 ppm - pic de 5 protons indane à 3,33 ppm ~ .
- massif cle 6 protons CM2 vers 2,7 ppm - massi~ de 6 proton9 CM3 vers 1,07 ppm.
Passaqe au chlorhydrate: C21M2~ClN04 ... ..
Après recristallisation dans un rnélange acétate d'éthy~
.
le - ethanol, on obtlent un solide fondant à 165 - 166,5C (tube capillaire) `
Indice d'acidité:
Calculé: 143 ..
Trouvé: 142 :.
:'. ' .
, , - 20 - ;
35~4 : -Analyse_centésimale (chlorhvdrate):
C% H% Cl% ~/O
Calculé 64,36 6,69 9,05 3,57 `
Trouvé 64,44 6,49 8,98 3,53 ;.
Exemple _u 11 , ~
senzoyl-5 N(N',N' diéthylamino-2' éthyl) indane-2 carboxamide /'=\ C 2 3H 2 4N 2 2 < ~ CO ~ ,~ P.M. = 364,47 ~ / CH2 CI12 N\
C 2H5,~, .
Dans un réacteur de 250 cm3 équipé d'une agitation, d'un réfrigérant, d'une ampoule à brome et d'un thermomètre, on introduit:
- 25,5 g (0,2 mole ~ 10%) de (N',N' diéthylami.no)-2 éthylamine .. . .
- 50 cmJ de dioxane.
A une température comprise entre 10~ et 20C, on addi-tionne une solution de:
- 30,2 g (0,1 mole) de chlorure d'acide benzoyl-5 indane-2 carbo- -xylique dans ; .;
- 50 cm3 de dioxane On laisse ensuite revenir à temperature ambian-te puis tourner une heure à cette température. On concentre le dioxane sous vide, reprend par de l'eau glac~e et extrait à l'ether en ~ .:
milieu alcalin. L'extrait éthéré est séché sur sulfate, filtré
et le filtrat concentré. On obtient une huile sur laquelle on fait un oxalate. ~ :
Après recristallisation dans un mélange acétone - alcool, on obtient un point de fusion de 153 - 154C (tube capillaire).
Indice d'acidité: ~-Calculé: 246 ~rouvé: 226 ', , . ~ - 21 -~LC31~85iS~
Spectre infra-rouge:
- - ~ C0: 1660 cm 1 Analyse centésimale: (C25H30N206) C% I-I% N~/o Calculé 66,07 6,65 6,17 Trouvé 66,10 6,50 6,18 Exemple n 12: -(Thénoyl-2')-5 N(N',N' diéthylamino-2' éthyl) indane-2 ~
carboxamide ..
~ C21H26N22 C0 P.M. - 370,51 ~C 2H5 Co-NEI-cH2-cII2 N\ C H ~. ~
Préparé selon l'exemple n~ 11 à partir de: ~ .
- 9,4 g (0.03 mole) de chlorure d'acide (thénoyl-2')-5 indane-2 .~
carboxylique .
- 7,7 g ~0,066 mole) de (Nl ,N' diéthylamino)-2 éthylamine .
- 120 cm3 de dioxane.
Par passage à l'oxalate, on obtient, après recristalli- ;;~
sation dans l'acétone, un solide fondant à 110'`5 - 112"C (tube .
capillaire) .
Indice d'acidité: ~ ;
Calculé: 243 Trouvé: 2~7 :: :
Spectre infra-rouqe: :
- ~ C0: 1630 cm~l :~
Spectre R M.N.:
- massif de 6 protons aromatique vers 7,4 ppm - massif de 5 protons indane ~ 8 protons CH2 vers 3,33 ppm ......
~ _ )~) . ' '' ' . : . ' : , ' : ~
~ 3554 - triplet de 6 protons CH3 vers 1,27 ppm.
Analyse centésimale: (C23H28N2O6S) C% I-1% N~/o S%
Calcule 59,98 6,13 6,09 6,96 Trouvé 59,95 6,2O 5,9O 7,06 Exemple n~ 13 ~ y/
(Dichloro-2',5')~5 N(N',N' diéthylamino-2' éthyl) inda-ne-2 carboxamide 10Cl c23~26Cl2N2o2 ;
)~\ P.M. = 433,38 c o~/, = CO-NH- CF1 2 - C~1 2 -~
C2H5 .
Préparé selon l'exemple n 11 à partir de: ;
- 17,6 g (0,048 mole) de chlorure d'acide (dichloro-2',-5') ben-zoyl-5 indane-2 carboxyl:Lque - 13,9 g (0,12 mole) de (N',N' diéthylamino)-2 éthylamine .
20 - 80 cm3 de dioxane. .
Par passage à l'oxalate et après recristallisation dans l'acétone, on obtient un solide :Eondant à 103 - 104'-'C (tube capillaire) Inclice d'ac:Ldité:
Calcul~: 216 Trouvé: 206 Spectre infra-rouqe:
- ~ C0: 1670 cm~l ;
Spectre R.M.N.:
- massi:f de 6 protons aromatiques centré vers 7,46 ppm .
- massif de 5 protons indane + 8 protons CH2 vers 3,43 ppm : .
- triplet de 6 protons CH3 vers 1,33 ppm :'~
-2.3-5S9~
- 1 proton N~I vers 8,3 ppm AnalYse centésimale: (C 5H 8Cl N 6) C% ~1% MD/o C1%
Calcul~ 57,37 5,39 5,35 13,55 Trouvé 57,38 5,48 5,39 13,56 L'activité pharmacologique anti-inflammatoire, analgé-sique et antigrégante plaquettaire des ~omposés selon l'invention a été démontrée sur l'animal.
A. Les produits sont en général peu toxiques, la DL S0 est déterminée chez la souris.
B. L'activité analgésique a été déterminée chez la souris par la méthode de KOSTER et Col. (Fed. Proc. 1959, 18, 412)~ On cherche la dose active 50 du produit qui administré PO
diminue de 50% les contractions douloureuses provoquées par l'in-jection intrapéritonéale d'une solution d'acide acétique.
C. L'activité anti-inflammatoire a été montrée par le test à l'oed~me à la carragénine selon WINTER et Col. (Proc. ~xp.
Biol. Med. 111, 544-47). On recherche la protection que confère le traitement par le produit administré PO au rat, vis à vis d'un oedeme déclenché par injection sous la voûte plantaire d'une sus-pen~ion de carragénine. La dose active DA 30 e~t celle qui inhi-be 30% de l'oedème.
D~ L'activit~ protectrice Vi9 ~ ViS de l'inflammation pr~coce a ~té determinée sur le cobaye albinos selon la méthode de WINTER et Col. (Arch. Inv. Pharmacodyn. 1958. 116 261). On recherche la DA 50 du produit qui, administré PO à l'animal, di-minue de 50% l'érythème produit par l'exposition à un rayonne-ment ultra-violet de la surface dorsale épilée du cobaye.
E. L'efficacité anti-agrégante plaquettaire est déter-minée "in vitro" par agrégation provoquée au collagène selon laméthode de BOR~.
Les résultats sont consignés dans le tableau suivant.
~(~885~i~
.
Les doses actives sont exprimées en mg/kg, à l'exception de l'a-grégation plaquettaire où il s'agit de la concentration minima -active en ~/ml.
. _ -- - --- :, Acide Carragé- U.V.Agrégation DL 50 Acétique nine DA. 50 au DA. 50DA. 30 collagène -~
__ _ :, Acide ~(mé-thyl-3' thénoyl)-2'~-5 in- 1200 37 26 25 10 ,-dane-2 carboxylique -... _ .. _ , _ . . ---10 Acide ~méthyl-5' furoyl)-2'7-5 in- 2400 8 10 16 1 ;
dane-2 carboxy-que .. ... ____ . . ... ~ :' "
Acide ,~para dimé- -thylamino benzoy~,7- 960 3 14 20 O,5 5 indane carboxyli-que _ ._ . ._ . . .
Acide (para méthyl sulfonyl benzoyl)- 2800 1 35 40 10 ¦ 1 5 indane-2 carbo- l 20 xyllque ' ~;
Acide (para sul-famido benzoyl)-~ 3200 25 43 90 ~ 5 5 indane-2 car-boxylique . . _ I . .. .
Acide (paradimé-thylamino sulEo- 2600 80 1~0 ;~300 10 nyl benzoyl)-5 indane-2 carbo-xylique , , _ . ---- :
30 ~tacétamido-4' chloro-3') ben- 3200 35 60 80 5 æoyl,7-S indane-2 carboxylate d'ethyle .... __ .
Acide ~(dichlo-ro-4',5' thénoyl) 180 30 42 90 7,5 -2~7-5 indane-2 carboxylique _ __ - __ '' ' ' :. ' ', :' ,~ ~o~æ5s4 DL 50 ¦Acide Carragé- U.V. IAgrégation Acétique nine DA. 50 au ~;
DA. 50 DA. 30 collagène ~
- ~ :
(Thénoyl-2')-5 lndane-2 carbo- 2160 4 8 101 0,25 xylate de N,N
diéthylamino-2 ¦
éthyle, chlorhy-drate I ~--- ! `
10 ~uroyl-2')-5 in- I ~ -dane-2 carboxy- 1200 8 18 20! 1 ::~
late de N,N dié-thylamino-2 é-thyle, chlorhy-drate - - ..... _ __ _ .
Benzoyl-5 N-(N'N' diéthylamino-2' 1100 30 9 25 ~ 2,5 éthyl) indane-2 i carboxamide, oxa-late _ _ (Thénoyl-2')-5 N-(N'N'-diéthylamino 660 2,5 8 10 ~ 0,25 -2' éthyl) indane-2 carboxamide, oxalate , ~
_ ., _ , :
(Dichloro-2',5' benzoyl)-5N(N'N' 720 15 25 50 2,5 diéthylamino-2' é-thyl) indane-2 ~ ; ;
carboxamide, I i oxalate . ............... __ __ . .. __ ___.~
(Diméthylamino-4' 1450 2,5 12 24 0,25 benzoyl)-5 indane l carboxylate cle mé- !
thyle l _. _ _ . .. .... _ I _.___ . .. -- -- , .
Les compositions thérapeutiques contenant comme princi-pe acti~ au moins un composé selon la présente invention e-t un ~-support ou diluant pharmaceutique solide ou liquide, peuvent être sous forme de comprimés, de solutions injectables, suppositoires et analogues.
.. : .
~ ' "
' . , . . ~ . : ..
~ i gL~8~$S4~
Exemples de formulatlon Principe actif 200 mg Exc_pients Lactose 30 mg Amidon de blé 29 mg Talc 10 mg Gélatine 5 mg Acide alginique 20 mg écule 5 mg ~-Stéarate de magnésium 1 mg Pour un comprimé de 300 mg Les compositions thérapeutiques contenant comme princi~
pe actif, un dérivé de l'indane selon la présente invention, sont efficaces en tant qu'anti-inflammatoires, antalgique et anti-agrégante plaquettaire, à des doses comprises entre 50 et 500 mg par dose unitaire. La posologie pouvant être réglée pour obtenir la réponse =hérapeutique optimale. ~ ;
. ' .' ~ - 27 -, . . ~
- 120 cm3 de dioxane.
Par passage à l'oxalate, on obtient, après recristalli- ;;~
sation dans l'acétone, un solide fondant à 110'`5 - 112"C (tube .
capillaire) .
Indice d'acidité: ~ ;
Calculé: 243 Trouvé: 2~7 :: :
Spectre infra-rouqe: :
- ~ C0: 1630 cm~l :~
Spectre R M.N.:
- massif de 6 protons aromatique vers 7,4 ppm - massif de 5 protons indane ~ 8 protons CH2 vers 3,33 ppm ......
~ _ )~) . ' '' ' . : . ' : , ' : ~
~ 3554 - triplet de 6 protons CH3 vers 1,27 ppm.
Analyse centésimale: (C23H28N2O6S) C% I-1% N~/o S%
Calcule 59,98 6,13 6,09 6,96 Trouvé 59,95 6,2O 5,9O 7,06 Exemple n~ 13 ~ y/
(Dichloro-2',5')~5 N(N',N' diéthylamino-2' éthyl) inda-ne-2 carboxamide 10Cl c23~26Cl2N2o2 ;
)~\ P.M. = 433,38 c o~/, = CO-NH- CF1 2 - C~1 2 -~
C2H5 .
Préparé selon l'exemple n 11 à partir de: ;
- 17,6 g (0,048 mole) de chlorure d'acide (dichloro-2',-5') ben-zoyl-5 indane-2 carboxyl:Lque - 13,9 g (0,12 mole) de (N',N' diéthylamino)-2 éthylamine .
20 - 80 cm3 de dioxane. .
Par passage à l'oxalate et après recristallisation dans l'acétone, on obtient un solide :Eondant à 103 - 104'-'C (tube capillaire) Inclice d'ac:Ldité:
Calcul~: 216 Trouvé: 206 Spectre infra-rouqe:
- ~ C0: 1670 cm~l ;
Spectre R.M.N.:
- massi:f de 6 protons aromatiques centré vers 7,46 ppm .
- massif de 5 protons indane + 8 protons CH2 vers 3,43 ppm : .
- triplet de 6 protons CH3 vers 1,33 ppm :'~
-2.3-5S9~
- 1 proton N~I vers 8,3 ppm AnalYse centésimale: (C 5H 8Cl N 6) C% ~1% MD/o C1%
Calcul~ 57,37 5,39 5,35 13,55 Trouvé 57,38 5,48 5,39 13,56 L'activité pharmacologique anti-inflammatoire, analgé-sique et antigrégante plaquettaire des ~omposés selon l'invention a été démontrée sur l'animal.
A. Les produits sont en général peu toxiques, la DL S0 est déterminée chez la souris.
B. L'activité analgésique a été déterminée chez la souris par la méthode de KOSTER et Col. (Fed. Proc. 1959, 18, 412)~ On cherche la dose active 50 du produit qui administré PO
diminue de 50% les contractions douloureuses provoquées par l'in-jection intrapéritonéale d'une solution d'acide acétique.
C. L'activité anti-inflammatoire a été montrée par le test à l'oed~me à la carragénine selon WINTER et Col. (Proc. ~xp.
Biol. Med. 111, 544-47). On recherche la protection que confère le traitement par le produit administré PO au rat, vis à vis d'un oedeme déclenché par injection sous la voûte plantaire d'une sus-pen~ion de carragénine. La dose active DA 30 e~t celle qui inhi-be 30% de l'oedème.
D~ L'activit~ protectrice Vi9 ~ ViS de l'inflammation pr~coce a ~té determinée sur le cobaye albinos selon la méthode de WINTER et Col. (Arch. Inv. Pharmacodyn. 1958. 116 261). On recherche la DA 50 du produit qui, administré PO à l'animal, di-minue de 50% l'érythème produit par l'exposition à un rayonne-ment ultra-violet de la surface dorsale épilée du cobaye.
E. L'efficacité anti-agrégante plaquettaire est déter-minée "in vitro" par agrégation provoquée au collagène selon laméthode de BOR~.
Les résultats sont consignés dans le tableau suivant.
~(~885~i~
.
Les doses actives sont exprimées en mg/kg, à l'exception de l'a-grégation plaquettaire où il s'agit de la concentration minima -active en ~/ml.
. _ -- - --- :, Acide Carragé- U.V.Agrégation DL 50 Acétique nine DA. 50 au DA. 50DA. 30 collagène -~
__ _ :, Acide ~(mé-thyl-3' thénoyl)-2'~-5 in- 1200 37 26 25 10 ,-dane-2 carboxylique -... _ .. _ , _ . . ---10 Acide ~méthyl-5' furoyl)-2'7-5 in- 2400 8 10 16 1 ;
dane-2 carboxy-que .. ... ____ . . ... ~ :' "
Acide ,~para dimé- -thylamino benzoy~,7- 960 3 14 20 O,5 5 indane carboxyli-que _ ._ . ._ . . .
Acide (para méthyl sulfonyl benzoyl)- 2800 1 35 40 10 ¦ 1 5 indane-2 carbo- l 20 xyllque ' ~;
Acide (para sul-famido benzoyl)-~ 3200 25 43 90 ~ 5 5 indane-2 car-boxylique . . _ I . .. .
Acide (paradimé-thylamino sulEo- 2600 80 1~0 ;~300 10 nyl benzoyl)-5 indane-2 carbo-xylique , , _ . ---- :
30 ~tacétamido-4' chloro-3') ben- 3200 35 60 80 5 æoyl,7-S indane-2 carboxylate d'ethyle .... __ .
Acide ~(dichlo-ro-4',5' thénoyl) 180 30 42 90 7,5 -2~7-5 indane-2 carboxylique _ __ - __ '' ' ' :. ' ', :' ,~ ~o~æ5s4 DL 50 ¦Acide Carragé- U.V. IAgrégation Acétique nine DA. 50 au ~;
DA. 50 DA. 30 collagène ~
- ~ :
(Thénoyl-2')-5 lndane-2 carbo- 2160 4 8 101 0,25 xylate de N,N
diéthylamino-2 ¦
éthyle, chlorhy-drate I ~--- ! `
10 ~uroyl-2')-5 in- I ~ -dane-2 carboxy- 1200 8 18 20! 1 ::~
late de N,N dié-thylamino-2 é-thyle, chlorhy-drate - - ..... _ __ _ .
Benzoyl-5 N-(N'N' diéthylamino-2' 1100 30 9 25 ~ 2,5 éthyl) indane-2 i carboxamide, oxa-late _ _ (Thénoyl-2')-5 N-(N'N'-diéthylamino 660 2,5 8 10 ~ 0,25 -2' éthyl) indane-2 carboxamide, oxalate , ~
_ ., _ , :
(Dichloro-2',5' benzoyl)-5N(N'N' 720 15 25 50 2,5 diéthylamino-2' é-thyl) indane-2 ~ ; ;
carboxamide, I i oxalate . ............... __ __ . .. __ ___.~
(Diméthylamino-4' 1450 2,5 12 24 0,25 benzoyl)-5 indane l carboxylate cle mé- !
thyle l _. _ _ . .. .... _ I _.___ . .. -- -- , .
Les compositions thérapeutiques contenant comme princi-pe acti~ au moins un composé selon la présente invention e-t un ~-support ou diluant pharmaceutique solide ou liquide, peuvent être sous forme de comprimés, de solutions injectables, suppositoires et analogues.
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~ ' "
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~ i gL~8~$S4~
Exemples de formulatlon Principe actif 200 mg Exc_pients Lactose 30 mg Amidon de blé 29 mg Talc 10 mg Gélatine 5 mg Acide alginique 20 mg écule 5 mg ~-Stéarate de magnésium 1 mg Pour un comprimé de 300 mg Les compositions thérapeutiques contenant comme princi~
pe actif, un dérivé de l'indane selon la présente invention, sont efficaces en tant qu'anti-inflammatoires, antalgique et anti-agrégante plaquettaire, à des doses comprises entre 50 et 500 mg par dose unitaire. La posologie pouvant être réglée pour obtenir la réponse =hérapeutique optimale. ~ ;
. ' .' ~ - 27 -, . . ~
Claims (40)
1. Procédé de préparation dés dérivés de l'indane repré-sentés par la formule (I) dans laquelle R est un radical phényle non substitué ou substi-tué par au moins un substituant choisi parmi les halogènes et les radicaux acétamido, dialkylamino, alkylsulfonyl, dialkyl-aminosulfonyl et sulfamido; un radical thiényle non substitué
ou substitué par au moins un substituant choisi parmi les halo-gènes et un radical alkyle inférieur ou un radical furyl non substitué ou substitué par un radical alkyl; sous forme libre de sels, d'esters; d'aminoesters ou de carboxamides caractérisé
en ce que:
a) on fait réagir selon la réaction de Friedel et Crafts un composé représenté par la formule:
(II) dans laquelle R1 représente un groupe alkyl inférieur, avec un halogène d'aroyle de formule:
R - COX (III) dans laquelle R a la signification précédemment citée et X
représente un halogène, le composé obtenu étant ensuite soumis à une hydrolyse alcaline: ou b) quand R est un radical phényle substitue par un radical sulfamido ou diméthylsulfamido, l'on soumet un composé de formule dans laquelle R est un radical phényle substitué par un radical amino et R' a la même signification que précédemment à une diazotation, puis on traite le sel d'aryldiazonium obtenu par une solution d'anhydride sulfureux dans l'acide acétique en présence d'un sel de cuivre et l'on soumet le composé obtenu dans la formule duquel R est un radical chlorosulfonylphényle à un traitement par l'ammoniac ou la diméthylamine, suivi d'une hydrolyse alcaline, ou c) quand R est un radical diméthylaminophényle l'on fait réagir le formaldéhyde en présence d'hydrogène et d'un catalyseur d'hydrogénation ou un halogénure d'alkyle dans un solvant, sur un composé de formule dans laquelle R est un radical phényle substitué par un radical amino et R' a la même signification que précédemment, éventuelle-ment suivi. d'une hydrolyse alcaline, ou d) R est un radical substitué par au moins un halogène qu'on traite par un halogène en solution dans l'acide acétique un composé de formule dans laquelle R est un radical phényle, thiényle ou furyle mono-substitué et R' a la même signification que précédemment, ou e) pour la préparation des aminoesters des acides dérivés de l'indane représentés par les esters dialkyl inférieurs aminoalkyl inférieurs, l'on condense à la température du reflux un acide dérivé de l'indane tel que défini ci-dessus dans la formule duquel R est un radical thiényle ou furyle, avec un halogénoalkyl dialkylamine en milieu solvant alcoolique, ou f) pour la préparation des carboxamides des acides carboxyliques dérivés de l'indane représentés par les amides alkyl inférieurs aminoalkyl inférieurs l'on condense à température comprise entre t 10° et + 20°C un chlorure d'acide dérivé de l'in-dane tel que défini ci-dessus, dans la formule duquel R est un radical phényle éventuellement substitué par deux halogènes ou un radical thiényle, avec une dialkylamino alkylamine.
ou substitué par au moins un substituant choisi parmi les halo-gènes et un radical alkyle inférieur ou un radical furyl non substitué ou substitué par un radical alkyl; sous forme libre de sels, d'esters; d'aminoesters ou de carboxamides caractérisé
en ce que:
a) on fait réagir selon la réaction de Friedel et Crafts un composé représenté par la formule:
(II) dans laquelle R1 représente un groupe alkyl inférieur, avec un halogène d'aroyle de formule:
R - COX (III) dans laquelle R a la signification précédemment citée et X
représente un halogène, le composé obtenu étant ensuite soumis à une hydrolyse alcaline: ou b) quand R est un radical phényle substitue par un radical sulfamido ou diméthylsulfamido, l'on soumet un composé de formule dans laquelle R est un radical phényle substitué par un radical amino et R' a la même signification que précédemment à une diazotation, puis on traite le sel d'aryldiazonium obtenu par une solution d'anhydride sulfureux dans l'acide acétique en présence d'un sel de cuivre et l'on soumet le composé obtenu dans la formule duquel R est un radical chlorosulfonylphényle à un traitement par l'ammoniac ou la diméthylamine, suivi d'une hydrolyse alcaline, ou c) quand R est un radical diméthylaminophényle l'on fait réagir le formaldéhyde en présence d'hydrogène et d'un catalyseur d'hydrogénation ou un halogénure d'alkyle dans un solvant, sur un composé de formule dans laquelle R est un radical phényle substitué par un radical amino et R' a la même signification que précédemment, éventuelle-ment suivi. d'une hydrolyse alcaline, ou d) R est un radical substitué par au moins un halogène qu'on traite par un halogène en solution dans l'acide acétique un composé de formule dans laquelle R est un radical phényle, thiényle ou furyle mono-substitué et R' a la même signification que précédemment, ou e) pour la préparation des aminoesters des acides dérivés de l'indane représentés par les esters dialkyl inférieurs aminoalkyl inférieurs, l'on condense à la température du reflux un acide dérivé de l'indane tel que défini ci-dessus dans la formule duquel R est un radical thiényle ou furyle, avec un halogénoalkyl dialkylamine en milieu solvant alcoolique, ou f) pour la préparation des carboxamides des acides carboxyliques dérivés de l'indane représentés par les amides alkyl inférieurs aminoalkyl inférieurs l'on condense à température comprise entre t 10° et + 20°C un chlorure d'acide dérivé de l'in-dane tel que défini ci-dessus, dans la formule duquel R est un radical phényle éventuellement substitué par deux halogènes ou un radical thiényle, avec une dialkylamino alkylamine.
2. Procédé de préparation des composés de formule I selon la revendi-cation 1 caractérisé en ce que l'on soumet à une hydrolyse alca-line des composés de formule dans laquelle R a la même signification que précédemment et R' représente un radical alkyle inférieur, lesdits composés étant obtenus par réaction d'un composé de formule où R' a la même signification que précédemment avec un halogé-nure d'aroyle de formule R - COX, R ayant les mêmes significa-tions et X représentant un halogène selon la réaction de Friedel et Crafts.
3. Procédé de préparation des composés de formule I se-lon la revendication 1 quand R est un radical phényle substi-tué par un radical sulfamido ou diméthylsulfamido caractérisé
en ce que l'on soumet un composé de formule dans laquelle R est un radical phényle substitué par un radical amino et R' a la même signification que précédemment à une dia-zotation, puis on traite le sel d'aryldiazonium obtenu par une solution d'anhydride sulfureux dans l'acide acétique en présence d'un sel de cuivre et l'on soumet le composé obtenu dans la for-mule duquel R est un radical chlorosulfonylphényle à un traite-ment par l'ammoniac ou la diméthylamine, suivi d'une hydrolyse alcaline.
en ce que l'on soumet un composé de formule dans laquelle R est un radical phényle substitué par un radical amino et R' a la même signification que précédemment à une dia-zotation, puis on traite le sel d'aryldiazonium obtenu par une solution d'anhydride sulfureux dans l'acide acétique en présence d'un sel de cuivre et l'on soumet le composé obtenu dans la for-mule duquel R est un radical chlorosulfonylphényle à un traite-ment par l'ammoniac ou la diméthylamine, suivi d'une hydrolyse alcaline.
4. Procédé de préparation des composés de formule I se-lon la revendication 1 ainsi que des esters correspondants quand R est un radical diméthylaminophényle caractérisé en ce que l'on fait réagir le formaldéhyde en présence d'hydrogène et d'un catalyseur d'hydrogénation, ou un halogénure d'alkyle dans un solvant sur un composé de formule dans laquelle R est un radical phényle substitué par un radical amino et R' a la même signification que précédemment, éventuellement suivi d'une hydrolyse alcaline.
5. Procédé de préparation des esters des composés de formule I selon la revendication 1 quand R est un radical subs-titué par au moins un halogène caractérisé en ce qu'on traite par un halogène en solution dans l'acide acétique un composé
de formule dans laquelle R est un radical phényle, thiényle ou furyle mo-nosubstitué et R' a la même signification que précédemment.
de formule dans laquelle R est un radical phényle, thiényle ou furyle mo-nosubstitué et R' a la même signification que précédemment.
6. Procédé de préparation des aminoesters des acides carboxyliques dérivés de l'indane de formule I selon la reven-dication 1, représentés par les esters dialkyl inférieurs aminoalkyl inférieurs, caractérisé en ce que l'on condense à
la température du reflux un acide dérivé de l'indane, dans la formule duquel R est un radical thiényle ou furyle, avec un halogénoalkyl dialkylamine en milieu solvant alcoolique.
la température du reflux un acide dérivé de l'indane, dans la formule duquel R est un radical thiényle ou furyle, avec un halogénoalkyl dialkylamine en milieu solvant alcoolique.
7. Procédé de préparation des carboxamides des acides carboxyliques dérivés de l'indane de formule I selon la reven-dication 1, représentés par les amides alkyl inférieurs amino-alkyl inférieurs caractérisé en ce que l'on condense à tempé-rature comprise entre + 10° et + 20°C un chlorure d'acide dérivé de l'indane, dans la formule duquel R est un radical phényle éventuellement substitué par deux halogènes ou un ra-dical thiényle, avec une dialkylamino alkylamine.
8. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'indane-2 carboxylate de méthyle avec le chlorure d'acide méthyl-3 thiophène-2 carboxylique selon la réaction de Friedel et Crafts, obtenant ainsi le [(méthyl-3' thiényl)-2']-5 indane-2 carboxylate de méthyle, que l'on soumet à
une hydrolyse alcaline pour donner l'acide [(méthyl-3' thénoyl)-2']-5 indane-2 carboxylique.
une hydrolyse alcaline pour donner l'acide [(méthyl-3' thénoyl)-2']-5 indane-2 carboxylique.
9. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'indane-2 carboxylate de méthyle avec le chlorure d'acide méthyl-5 furane carboxylique-2 selon la réaction de Friedel et Crafts, obtenant ainsi le [(méthyl-5' furoyl)-2']-5 indane-2 carboxylate de méthyle, que l'on soumet à une hydrolyse alcaline pour donner l'acide [(méthyl-5' furoyl)-2']-5 indane-2 carboxylique.
10. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'on fait réagir le formaldéhyde en présence d'hydrogène sur l'(amino-4'benzoyl)-5 indane-2 carboxylate de méthyle, ou l'on fait réagir l'iodure de méthyle sur le même composé, obtenant ainsi le (diméthylamino-4' benzoyl)-5 indane-2 carboxylate de méthyle.
11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que l'on soumet le (diméthylamino-4' benzoyl)-5 indane-2 car-boxylate de méthyle à une hydrolyse alcaline pour donner l'acide (diméthylamino-4' benzoyl)-5 indane-2 carboxylique.
12. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'indane-2 carboxylate de méthyle avec chlorure d'acide paraméthyl sulfonyl benzoique selon la réaction de Friedel et Crafts, obtenant ainsi le (paraméthyl sulfonyl) benzoyl-5 indane carboxylate de méthyle, que l'on soumet à une hydrolyse alcaline pour donner l'acide (paraméthyl sulfonyl) benzoyl-5 indane-2 carboxylique.
13. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que la diazotation s t effectue sur l'(amino-4' benzoyl)-5 indane-2 carboxylate de méthyle, suivie d'un traitement par l'ammoniac et une hydrolyse alcaline, pour obtenir en fin de compte l'acide (parasulfamido benzoyl)-5 indane-2 carboxylique.
14. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que la diazotation s'effectue sur l'(amino-4' benzoyl)-5 indane-2 carboxylate de méthyle, suivie d'un traitement par la diméthylamine et une hydrolyse alcaline pour obtenir en fin de compte l'acide (paradiméthylamino sulfonyl) benzoyl-5 indane-2 carboxylique.
15. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'on traite par le chlore en solution dans l'acide acétique le (para-acétamido benzoyl)-5 indane-2 carboxylate d'éthyle, obtenant ainsi l'[(acétamido-4' chloro-3')benzoyl]-5 indane-2 carboxylate d'éthyle.
16. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'on traite par le chlore en solution dans l'acide acétique l'acide [(chloro-5' thénoyl)-2']-5 indane-2 carboxylique, obte-nant ainsi l'acide [(dichloro-4',5'-thénoyl)-2']-5 indane-2 carboxylique.
17. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'on condense à la température du reflux l'acide(thénoyl-2')-5 indane-2 carboxylique avec le chlorhydrate de chloro-éthyl diéthylamine en milieu constitué par l'isopropanol, et obtient le (thénoyl-2')-5 indane-2 carboxylate de N,N diéthylamino-2' éthyle que l'on transforme éventuellement en chlorhydrate.
18. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'on condense à la température du reflux l'acide(furoyl-2')-5 indane-2 carboxylique avec le chlorhydrate de chloro-éthyl diéthylamine en milieu constitué par l'isopropanol et obtient le (furoyl-2')-5 indane-2 carboxylate de N,N diéthylamino-2' éthyle que l'on transforme éventuellement en chlorhydrate.
19. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'on condense le chlorure d'acide benzoyl-5 indane-2 caboxy-lique avec la (N',N' diéthylamino)-2 éthylamine et obtient le benzoyl-5 N (N',N' diéthylamino-2' éthyl) indane-2 carboxamide que l'on transforme éventuellement en oxalate.
20. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'on condense le chlorure d'acide (thénoyl-2')-5 indane-2 carboxylique avec la (N',N' diéthylamino)-2 éthylamine et obtient le (thénoyl-2')-5 N(N',N' diéthylamino-2' éthyl) indane-2 carboxamide que l'on transforme éventuellement en oxalate.
21. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'on condense le chlorure d'acide (dichloro-2',5')benzoyl-5 indane-2 carboxylique avec la (N',N'diéthylamino)-2 éthylamine et ob-tient le (dichloro-2',5')benzoyl-5 N(N',N' diéthylamino-2' éthyl) indane-2 carboxamide que l'on transforme éventuellement en oxalate.
22. Dérivés de l'indane représentés par la formule dans laquelle R est un radical phényle non substitué ou subs-titué par au moins un substituant choisi parmi les halogènes et les radicaux acétamido, dialkylamino, alkylsulfonyl, dialkyl-aminosulfonyl et sulfamido, un radical thiényle non substitué
ou substitué par au moins un substituant choisi parmi les halo-gènes et un radical alkyle inférieur ou un radical furyl non substitué ou substitué par un radical alkyle sous forme libre, de sels, d'esters, d'aminoesters ou de carboxamides, tels qu'ob-tenus par un procédé selon la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.
ou substitué par au moins un substituant choisi parmi les halo-gènes et un radical alkyle inférieur ou un radical furyl non substitué ou substitué par un radical alkyle sous forme libre, de sels, d'esters, d'aminoesters ou de carboxamides, tels qu'ob-tenus par un procédé selon la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.
23, Dérivés de l'indane tels que définis dans la revendi-cation 22, sous forme libre, de sels ou d'esters, tels qu'obtenus par un procédé selon les revendications 2, 3 ou 4 ou ses équi-valents chimiques manifestes.
24. Dérivés de l'indane tels que défini dans la revendica-tion 22 sous forme libre, de sels ou d'esters tels qu'obtenus par un procédé selon la revendication 5 ou ses équivalents chimiques manifestes.
25. Aminoesters des acides carboxyliques dérivés de l'indane tels que définis dans la revendication 22 représentés par les esters dialkyl inférieurs aminoalkyl inférieurs, tels qu'obtenus par un procédé selon la revendication 6 ou ses équi-valents chimiques manifestes.
26. Carboxamides des acides carboxyliques dérivés de l'in-dane tels que défini dans la revendication 22, représentés par les amides alkyl inférieurs aminoalkyl inférieurs, tels qu'obte-nus par un procédé selon la revendication 7 ou ses équivalents chimiques manifestes.
27. L'acide [(méthyl-3' thénoyl)-2']-5 indane-2 carboxy-lique tel qu'obtenu par un procédé selon la revendication 8 ou ses équivalents chimiques manifestes.
28. L'acide [(méthyl-5' furoyl)-2']-5 indane-2 carboxylique tel qu'obtenu par un procédé selon la revendication 9 ou ses équi-valents chimiques manifestes.
29. Le (diméthylamino-4' benzoyl)-5 indane-2 carboxylate de méthyle tel qu'obtenu par un procédé selon la revendication 10 ou ses équivalents chimiques manifestes.
30. L'acide (diméthylamino-4' benzoyl)-5 indane-2 carboxy-lique tel qu'obtenu par un procédé selon la revendication 11 ou ses équivalents chimiques manifestes.
31. L'acide (paraméthyl sulfonyl) benzoyl-5 indane-2 carboxylique tel qu'obtenu par un procédé selon la revendication 12 ou ses équivalents chimiques manifestes.
32. L'acide (parasulfamido benzoyl)-5 indane-2 carboxylique tel qu'obtenu par un procédé selon la revendication 13 ou ses équivalents chimiques manifestes.
33. L'acide (paradiméthylamino sulfonyl) benzoyl-5 indane-2 carboxylique tel qu'obtenu par un procédé selon la revendication 14 ou ses équivalents chimiques manifestes.
34. L'[(acétamido-4' chloro-3')benzoyl]-5 indane-2 carboxylate d'éthyle tel qu'obtenu par un procédé selon la re-vendication 15 ou ses équivalents chimiques manifestes.
35. L'acide [(dichloro-4',5'-thénoyl)-2']-5 indane-2 carboxylique tel qu'obtenu par un procédé selon la revendication 16 ou ses équivalents chimiques manifestes.
36. Le (thénoyl-2')-5 indane-2 carboxylate de N,N diéthyl-amino-2' éthyle ainsi que son chlorhydrate tels qu'obtenus par un procédé selon la revendication 17 ou ses équivalents chimiques manifestes.
37. Le (furoyl-2')-5 indane-2 carboxylate de N,N-diéthyla-mino-2' éthyle ainsi que son chlorhydrate tels qu'obtenus par un procédé selon la revendication 18 ou ses équivalents chimiques manifestes.
38. Le benzoyl-5 N(N',N' diéthylamino-2' éthyl)indane-2 carboxamide ainsi que son oxalate tels qu'obtenus par un procédé
selon la revendication 19 ou ses équivalents chimiques manifestss.
selon la revendication 19 ou ses équivalents chimiques manifestss.
39. Le (thénoyl-2')-5 N(N',N' diéthylamino-2' éthyl)indane-2 carboxamide ainsi que son oxalate tels qu'obtenus par un procé-dé selon la revendication 20 ou ses équivalents chimiques mani-festes.
40. Le (dichloro-2',5')benzoyl-5 N(N',N' diéthylamino-2' éthyl) indane carboxamide ainsi que son oxalate tels qu'obtenus par un procédé selon la revendication 21 ou ses équivalents chimiques manifestes.
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