DK174434B1

DK174434B1 - Propenonoximethere og fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutiske midler indeholdende dem samt mellem produkter til brug ved fremgangsmåden

Info

Publication number: DK174434B1
Application number: DK198906059A
Authority: DK
Inventors: Bernard Labeeuw; Patrick Gueule; Christian Congy; Murielle Rinaldi
Original assignee: Sanofi Synthelabo
Priority date: 1988-12-02
Filing date: 1989-11-30
Publication date: 2003-03-03
Also published as: ES2059804T3; IE63400B1; NO894786D0; FI94752C; US5290951A; EP0373998B1; NZ240166A; AU1218392A; DE68908374T2; AU623706B2; US5166416A; FR2639942B1; CZ419091A3; IE893848L; FI94752B; DE68908374D1; EP0373998A1; HU211463A9; AU4568889A; NZ231606A

Description

DK 174434 B1

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte O-substituerede oximethere af 2-propen-l-on, som i positionerne 1 og 3 bærer forskellige aromatiske og heteroaromatiske ringe.

Den angår endvidere en fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutiske midler 5 indeholdende forbindelserne samt mellemprodukter til brug ved fremgangsmåden. Forbindelserne ifølge opfindelsen har interessante terapeutiske egenskaber.

Forbindelserne har især en virkning på det centrale og perifere nervesystem og er antagonister af 5HT2~receptorer.

10 Talrige biologiske processer (appetit, søvn, seksuel aktivitet, depression·, humør, blodtryk) er delvis forbundet med virkningen af en neurotransmitter.: Serotonin eller 5-hydroxytryptamin eller 5HT (R.Glennon, Journal of Medicinal Chemistry, 1987, 30, 1) .

15 Dens virkninger skyldes en reaktion mellem forbindelsen og specifikke bindingssteder (5HT-receptorer), der findes på centralt og perifert niveau (mave-tarmkanal, lunger, kardiovaskulært system) . I øjeblikket er tre typer af steder beskrevet: 5HT^, 5HT2 og 5HT2 med undertyper. Receptorerne af 5HT2-typen fore-20 kommer i tilfælde af visse hjernesyndromer, og de kan spille en rolle i blodpladeaggregationen (F.de Clerk et al., Biochemical Pharmacology, 1984, 33, 2807), forhøjet blodtryk og migræner (G.Johnson, Reports in Medicinal Chemistry, 1987, 4150) samt på kontraktionen af glatte muskler (L.Cohen et al., Jour-25 nal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1981, 218, 421) .

Etherderivater af diphenylalkohol og diphenylalkanonoximether som har antispasmodiske virkninger, anti-blodpladeaggregations-virkninger og virkninger på hjerneinsufficiens samt på senil 30 demens, er beskrevet i europæisk patentskrift nr. 0.017.217.

Nærmere betegnet er forbindelsen 2 DK 174434 B1

OjT"’-"’-Q

N /CII3 (A)

\ - CH2CH2CH2 - N

6 XCH3 beskrevet blandt forbindelser, der har cerebrale vasodilata-tionsegenskaber.

Det har imidlertid nu vist sig, at visse propenonoximethere er forbindelser med en høj affinitet til 5HT2~receptoren.

Det har endvidere vist sig, at nævnte propenonoximethere har interessante farmakologiske egenskaber, især en god anti- blodpladeaggregationsvirkning, og at de især kan anvendes til 15 behandling af enhver 5HT-afhængig sygdom.

Antiblodpladeaggregationsvirkningstest viser således, at erstatning afC(=N-)-CH2-CH2-gruppen i formlen (A) ovenfor med en C(=N-)-CH=CH-gruppe giver overordentligt 2 forbedret virkning, som udtrykt ved IC50-værdier.

Ifølge et af sine aspekter angår den foreliggende opfindelse således propenonoximethere med formlen II

Ar' - C - C = C - Ar 25 N H Ri (I) k / 1

O - (CH2)n - N

N

*2 hvori

Ar og Ar' hver uafhængigt kan betegne enten 30 a) en phenylgruppe, der er usubstitueret eller mono- eller polysubstitueret med et halogenatom, en lavere alkylgruppe (med 1-4 carbonatomer), en nitrogruppe, hydroxylgruppe, alk- oxygruppe (med 1-4 carbonatomer), acyloxygruppe (med 1-4 3 5 carbonatomer), dimethylaminogruppe.eller carboxyalkoxygruppe, hvori alkylengruppen indeholder 1-4 carbonatomer eller en naphthyl- eller 9-anthrylgruppe, eller 3 DK 174434 B1 b) en heteroaromatisk gruppe valgt blandt grupperne pyridyl, thienyl eller furyl, og R2 hver uafhængigt betegner et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe (med 1-4 carbonatomer), eller R^ og Rj 5 sammen med nitrogenatomet, hvortil de er knyttet, danner en 1-pyrrolidinyl-, piperidino-, morpholino- eller 1-piperazinyl-gruppe, M betegner et hydrogenatom, et chlor- eller bromatom eller en lavere ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 carbon-10 atomer, og n er 2 eller 3, samt salte deraf med uorganiske eller organiske syrer.

Blandt de heteroaromatiske grupper er de foretrukne grupper 3-pyridyl, 2-thienyl, 3-thienyl og 2-furyl.

15 De uorganiske eller organiske syrer, som danner additionssaltene ifølge den foreliggende opfindelse, omfatter også dem, som muliggør en separation eller en passende krystallisation af forbindelserne med formlen I, såsom picrinsyre eller oxalsyre, samt dem, der danner farmaceutisk acceptable salte, så-20 som hydrochloridet, hydrobromidet, sulfatet, hydrogensulfatet, dihydrogenphosphatet, methansulfonatet, methylsulfatet, malea-tet, fumaratet, naphthalensulfonatet og isethionatet.

Det er kendt,, at forbindelserne med formlen

K

Ar' - C - C = C - Ar (II)

II I 0 M

hvori Ar og Ar1 har de ovenfor anførte betydninger, og som be-25 tegnes "chalkoner", fortrinsvis foreligger i trans-form med hensyn til propenens dobbeltbinding (Bull.Soc.Chim. France, 1961, 5, 1369).

4 DK 174434 B1

Forbindelserne (I) ifølge opfindelsen er oximer af chalkoner og udviser en trans-geometri med hensyn til carbon-carbon-dobbeltbindingen.

Med hensyn til geometrien af den O-substituerede oxims C=N-5 binding viser gengivelsen li i

Ar* - C - C = C - Ar N H /1 (I)

0 - (Cll2)n - M

R2 at der er tale om en blanding af forskellige mængder af iso-mererne syn (s) og anti (a), som vist på følgende måde (J.Chem.Soc., 1981, 860):

II

i

Ar* - C - C = C - Ar

II I

M (I) - (CH2)n - 0 R2 syn-isomer (s) y og il i

Ar' - C - C * C - Ar N k /1 (I) 'b - (CH2)n - R2 anti-isomer (a) 10 I en foretrukken udførelsesform angår den foreliggende opfindelse nærmere betegnet en propenondximether (I) med formlen 5 DK 174434 B1 H -_-Wi

Ar'a - C - C = é -/^ (Ib) O Ri '(Cll2^„ ν'

S

Rz hvori Arr betegner en aromatisk gruppe valgt blandt pyridyl, thienyl, furyl og 9-anthryl, og og W2 hver uafhængigt betegner et hydrogenatom, et halogenatom, en lavere alkyl-gruppe (med 1-4 carbonatomer), en nitrogruppe, en hydroxyl-5 gruppe, en alkoxygruppe (med 1-4 carbonatomer), en acyloxy-gruppe (med 1-4 carbonatomer), en dimethylaminogruppe eller en carboxyalkoxygruppe, hvori alkylengruppen indeholder 1-4 carbonatomer, eller et salt deraf med uorganiske eller organiske syrer.

10 ifølge en anden udførelsesform angår den foreliggende opfindelse nærmere betegnet en propenonoximether (I) med formlen W’V=\ " C V C - C = C - Ara w'2%-/ 8 M (IC) °\ /1

0>ll2).T N

\ «2 hvori Ar& betegner en gruppe valgt blandt pyridyl, thienyl, furyl og 9-anthryl, og W'^ og W£ hver uafhængigt betegner et hydrogenatom, et halogenatom, en lavere alkylgruppe (med 1-4 15 carbonatomer), en nitrogruppe, en hydroxylgruppe, en alkoxygruppe (med 1-4 carbonatomer), en acyloxygruppe (med 1-4 carbonatomer), en dimethylaminogruppe eller en carboxyalkoxygruppe, hvori alkylengruppen indeholder fra 1 til 4 carbonatomer, eller et salt deraf med uorganiske eller organiske syrer.

6 DK 174434 B1

Foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen har endvidere formlen c.c = i /Λ W'2 N=/ N H \=^W2 (Id)

S

0 ^Ri

\ch2)fN

V

hvori W^, W1^ og uafhængigt kan betegne et hydrogenatom, et halogenatom, en lavere alkylgruppe (med 1-4 carbonatomer), 5 en nitrogruppe, en hydroxylgruppe, en alkoxygruppe (med 1-4 carbonatomer), en acyloxygruppe (med 1-4 carbonatomer), en dimethylaminogruppe eller en carboxyalkoxygruppe, hvori alkylengruppen indeholder fra 1 til 4 carbonatomer, eller formlen O-s-Hil S N H S (le) 0 yRi

\cH2)n-N

R2 hvori substituenterne er en 2-thienylgruppe eller en 3-thienyl-10 gruppe.

Forbindelserne foreligger i baseform eller i form af salte med uorganiske eller organiske syrer.

Ifølge et andet af sine aspekter angår den foreliggende opfindelse en fremgangsmåde, til fremstilling af forbindelserne med 15 formlen (I) og deres salte, som er ejendommelig ved, at man

a) behandler en chalkon med formlen H

Ar' - C- C = C- Ar (II)

« I

O M

hvori Ar, Ar' og M har de for (I) beskrevne betydninger, 7 DK 174434 B1 med en hydroxylamin med formlen H2NOZ (III) hvori Z betegner enten en alkylaminokæde med formlen /R1 -(CH2>n\ hvori R(, R2 og n har de for (I) beskrevne betydninger, 5 eller et hydrogenatom eller en substitueret alkylgruppe med formlen -<CH,) X z n hvori n har de for (I) beskrevne betydninger, og X betegner en leavinggruppe, og at man j b) derpå behandler den således opnåede forbindelse med formlen

II

Ar ~ C - C ~ C ” Ar /-j- \ il i Ila)

N M *0-Z

10 hvori Ar, Ar’ og M er som ovenfor defineret, og hvori Z betegner hydrogen eller gruppen -(CH2)nX, hvori n og X er som ovenfor defineret, enten, når Z er hydrogen, i nærværelse af et basisk kondensationsmiddel med en amin med formlen /R1 X'-fCIWn'N (V)

Xr2 hvori R,, R2 og n er som ovenfor defineret, og X’ er en leavinggruppe, eller, når Z beteg-15 ner gruppen -(CH,) - x z n 8 DK 174434 B1 hvori X og n er som ovenfor defineret, med en amin med formlen /•R1

HN

\R

R2 hvori R^ og R^ er som ovenfor defineret, samt at man c) eventuelt omdanner den således ifølge a) eller b) opnåede forbindelse til et salt deraf.

5 De med X og X' betegnede leavinggrupper kan være en af de sub-stituenter, der generelt benyttes til fremstilling af alkyl-aminer, f.eks. et halogenatom eller en gruppe, der er hydroxy-silyleret eller hydroxyesterificeret med methansulfonsyre.

Det følgende reaktionsskema viser fremgangsmåden til fremstil-10 ling af forbindelserne ifølge opfindelsen.

H2N0-(CH2)eN

(Illa) R2 -> (I) / II NH20H II 1) base

Ar'-C-C=c-Ar— C Hib)— > Ar'-C-C=C-Ar ---> i1)

il i 'I 1 D

OM N M /»I

I (II) S0H (la1) 2) χ·(ΟΒ2)„Ν \ (V) *2 \ \ \ II2N-G(CII2),,X H R2 \ (IIIc) Ar'-C-C~C-Ar \ ‘i· ,t>

V(C«2)„X

da") 9 DK 174434 B1

Valget af syntesevejen afhænger af tilgængeligheden af de forskellige hydroxylaminer eller deres fremstillingsmåde.

De med en alkylaminokæde O-substituerede hydroxylaminsalte med formlen /Ri

HoN0 - (CH_) - N (Illa) Z 2 n \ R2 5 kan fremstilles i overensstemmelse med i litteraturen beskrevne fremgangsmåder (Chimia, 1964,hæfte 1, 18, 1, 36) og gør det muligt i en enkelt reaktion med chalkonerne (II) i et opløsningsmiddel, såsom ethanol, der er opvarmet til tilbagesvaling, at opnå forbindelserne (I) ifølge opfindelsen.

10 Kondensationen af hydroxylaminsaltet med en chalkon (II) i alkohol eller pyridin fører til oximen med formlen

H

r

Ar'-C-C=C-Ar II 1 )

N M '‘‘OH

som derpå i et første trin behandles med en base, såsom natrium-hydrid eller kaliumcarbonat, i et aprot polært opløsningsmiddel, såsom dimethylformamid, dimethylacetamid eller dimethylsulfoxid, 15 for derpå at blive substitueret med en alkylamin (V) bærende en leavinggruppe X' med formlen /R1 X' (CH.,) - N (V)

Ni *2 og fører til forbindelserne (I) ifølge opfindelsen.

Ifølge en anden variant af den generelle syntesemetode omsættes i en alkohol og ved omgivelsernes temperatur en chalkon (II) og 20 et salt, f.eks. det O-alkylerede hydroxylamin-hydrochlorid med formlen HC1, H2N - 0(CH2)nX (IIIc) 10 DK 174434 B1 som omfatter en leavinggruppe X, til opnåelse af mellemproduktet med formlen

H

Ar' - C - C = C - Ar /t ..s » . da")

N M

\>(CH,-) X 2 n som derpå substitueres med en amin, enten i et opløsningsmiddel, såsom vand eller dimethylformamid, eller ved fravær af 5 opløsningsmiddel, og i så tilfælde i nærværelse kun af aminen, med henblik på til slut at nå frem til forbindelserne (I) ifølge opfindelsen.

Den således opnåede forbindelse med formlen (I) isoleres i form af fri base eller salt ifølge de konventionelle metoder.

10 Når forbindelsen med formlen (I) opnås i form af fri base, gennemføres saltdannelsen ved behandling med den valgte syre i et organisk opløsningsmiddel. Ved behandling af den frie base, opløst f.eks. i en alkohol, såsom isopropanol, med en opløsning af den valgte syre i det samme opløsningsmiddel opnår 15 man det tilsvarende salt, som isoleres ifølge konventionelle metoder. Man fremstiller således f.eks. hydrochloridet, hydro-bromidet, sulfatet, hydrogensulfatet, dihydrogenphosphatet, methansulfonatet, methylsulfatet, oxalatet, maleatet, fumaratet, 2->-naphthalensulfonatet og isethionatet.

20 Ved afslutningen af omsætningen af forbindelsen (II) med forbindelsen (III) kan forbindelsen med formlen (I) isoleres i form af et af dens salte, f.eks. hydrochloridet eller oxalatet. I det tilfælde, hvor det er nødvendigt, kan den frie base fremstilles ved neutralisering af nævnte salt med en uorganisk el-25 ler organisk base, såsom natriumhydroxid eller triethylamin, eller med et alkalicarbonat eller alkalibicarbonat, såsom natriumcarbonat eller -bicarbonat eller kaliumcarbonat eller -bicarbonat, og eventuelt omdannes til et af de andre salte deraf.

11 DK 174434 B1

Konfigurationen af en isomer samt de relative mængder af en blanding af syn- og anti-isomer bestemmes ved hjælp af NMR.

Separationen af syn-isomer og anti-isomer i en blanding gennemføres ved krystallisation af salte, såsom f.eks. oxalater, male-5 ater, fumarater eller hydrochlorider af forbindelser med formlen (I) .

Chalkonerne (II) er kendte eller fremstilles ifølge metoder, der er beskrevet i litteraturen (Houben Weyl 10-1, 1181), ved kondensation ifølge Claisen-Schmidt under omsætning af et alde-10 hyd Ar-CHO med en keton Ar'-CO-Alk (Alk betegner en alkylgruppe med 1-7 carbonatomer).

Til opfindelsens formål kan man anvende hidtil ukendte derivater af 2-propen-l-on med formlen (II). Sådanne hidtil ukendte nøgle-mellemproduktderivater udgør en anden genstand for opfin-15 delsen, nemlig sådanne med formlen m °XJ.,

hvor M er som ovenfor defineret F

- CH = CH—^ —OH

^ - CH = CH—^ OCH3

Cl eller

^ ^~7C - CH = CH -O

12 DK 174434 B1

Disse derivater fremstilles ifølge kendte metoder.

Derivatet, der som substituent omfatter et thiophenderivat, kan f.eks. opnås ved substitution af et 3-thiophencarbox-aldehyd med en 3-acetylthiophen.

5 Forbindelserne ifølge opfindelsen har været gjort til genstand for biokemiske og farmakologiske forsøg og er blevet sammenlignet med forbindelsen (A) ifølge kendt teknik.

Forbindelserne (I) udviser en god virkning ved blodplade-antiaggregationsforsøget, gennemført ifølge T.Hallam et al., 10 Thrombosis Research, 1982, 27, 435-445, idet den inhiberende koncentration 50 for de mest aktive forbindelser er 5 - 50 gange lavere end for forbindelsen (A).

løvrigt udviser forbindelserne (I) en høj affinitet in vitro og in vivo til 5HT2_receptorerne.

15 Disse forsøg gennemføres i overensstemmelse med de af J.Leysen et al..beskrevne forsøgsbetingelser, Molecular Pharmacology, 1982, 21, 301-314, for så vidt angår forsøgene in vitro, og ifølge J.Frost et al., Life Sciences, 1987, 40, 987-997, for så vidt angår forsøgene in vivo.

20 Stimulationen af en abdominal strimmel aorta (= stykke af aorta) fra en kanin godtgør en virkning, der er 50 - 1500 gange større end virkningen af forbindelsen (A) på antagonismen mod perifere 5HT-receptorer. Forsøgene blev gennemført ifølge E.Ap-perley et al., Br.J. of Pharmacol., 1976, 58, 211-221.

25 Forbindelserne ifølge opfindelsen er endvidere antagonister af centrale 5HT2-receptorer, hvilken virkning godtgøres ved hjælp af hovedrystningsforsøget, der blev gennemført ifølge C.Gouret, j.Pharmacol., Paris, 1975, 6, 165-175.

13 DK 174434 B1

Endvidere har forbindelserne en antikonvulsivisk virkning, der godtgøres ved hjælp af forsøget med antagonisme af krampeanfald, der er fremkaldt ved hjælp af pentatetrazol (antagonisme af centrale SHT^-receptorer), gennemført ifølge P.Worms, 5 et al., J.Pharmacol.Exp.Ther., 1982, .220, 660-670.

Forbindelserne med formlen (I) er lidet toksiske. Især er .deres akutte toksicitet forligelig med deres anvendelse som lægemidler, f.eks. blodpladeantiaggregationsmidler eller psykotrope midler.

10 Til en sådan anvendelse administrerer man til pattedyr, der behøver nævnte behandling, en effektiv mængde af en forbindelse med formlen (I) eller et af dens farmaceutisk acceptable salte.

Forbindelserne med ovennævnte formel (I) og deres farmaceutisk acceptable salte kan benyttes i dagsdoser fra 0,01 til 10 mg 15 pr. kg legemsvægt af pattedyret, der skal behandles, fortrinsvis i dagsdoser fra 0,1 til ,5 mgAg· Til et menneske kan dosen fortrinsvis variere fra 0,5 til 500 mg pr. dag, især fra 2,5 til 250 mg i overensstemmelse med alderen af den person, der skal behandles, eller behandlingstypen, om den er fore-20 byggende eller helbredende.

Forbindelserne med formlen (I) administreres generelt som enhedsdosis. De nævnte enhedsdoser bringes fortrinsvis til at indgå i farmaceutiske midler, hvori det aktive stof er blandet med en farmaceutisk excipiens.

25 Ifølge et andet af sine aspekter angår den foreliggende opfindelse således farmaceutiske midler, der som aktivt stof indeholder en forbindelse med ovennævnte formel (I) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf. 1 de farmaceutiske midler ifølge den foreliggende opfindelse 30 til oral, sublingual, subkutan, intramuskulær, intravenøs, transdermal, lokal eller rektal administration kan de aktive 14 DK 174434 B1 bestanddele med ovennævnte formel (I) administreres i form af administrationsenheder i blanding med klassiske farmaceutiske bærere til dyr og til mennesker. Hensigtsmæssige enhedsadministrationsformer omfatter formerne til indgivelse 5 ad oral vej, såsom tabletter, gelatinøse piller, pulvere, granulater og orale opløsninger eller suspensioner, de sub-linguale og bukkale administrationsformer, de subkutane, intra-muskulære, intravenøse, intranasale eller intraokulære administrationsformer samt de rektale administrationsformer.

10 Hver enhedsdosis kan indeholde fra 0,1 til 500 mg aktiv bestanddel, fortrinsvis fra 2,5 til 125 mg, i kombination med en farmaceutisk bærer. Denne enhedsdosis kan administreres 1-4 gange pr. dag.

Når man fremstiller et fast middel i form af tabletter, blander 15 man den aktive hovedbestanddel med en farmaceutisk grundmasse, såsom gelatine, stivelse, lactose, magnesiumstearat, talk, gummi arabicum eller lignende. Man kan omslutte tabletterne med saccharose eller andre passende materialer, eller man kan behandle dem på en sådan måde, at de får en forlænget eller for-20 sinket virkning, og at de på kontinuerlig måde frigør en forudbestemt mængde aktivt stof.

Man opnår et præparat i form af gelatinøse piller ved at blande den aktive bestanddel med et fortyndingsmiddel og fylde den opnåede blanding på bløde eller hårde piller.

25 Et præparat i form af sirup eller eliksir kan indeholde den aktive bestanddel sammen med et sødemiddel, der fortrinsvis er kaloriefrit, methylparaben eller propylparaben som antiseptika samt et smagsgivende middel og et passende farvestof.

De i vand dispergerbare pulvere eller granulater kan indeholde 30 den aktive bestanddel i blanding med dispersionsmidler eller befugtningsmidler eller i blanding med suspenderingsmidler, såsom polyvinylpyrrolidon, tillige med sødemidler eller smags- 15 DK 174434 B1 korrektorer.

Til en rektal administration benytter man suppositorier, der fremstilles med bindemidler, som smelter ved den rektale temperatur, f.eks. kakaosmør eller polyethylenglycoler.

5 Til en parenteral, intranasal eller intraokulær administration benytter men.vandige suspensioner, isotoniske saltopløsninger eller sterile og injicerbare. opløsninger, som indeholder farmakologisk acceptable dispersionsmidler og/eller befugtnings-midler, f.eks. propylenglycol eller butylenglycol.

10 Det aktive stof kan ligeledes bringes til at indgå i mikro-kapsler, eventuelt sammen med en eller flere bærere eller et eller flere additiver.

De følgende eksempler illustrerer opfindelsen.

15 NMR-spektrene er målt ved 250 MHz. Signalernes positioner er anført i milliontedele i forhold til trimethylsilylpropan-sulfonat, og spektrene er målt i deutereret dimethylsulfoxid.

Koblingskonstanterne J er angivet i hertz (Hz).

De følgende forkortelser anvendes: 20 s: singlet d: dublet t: triplet nt: multiplet se: bredt signal 25 Symbolet "X" i tabellerne angiver., at den pågældende forbindelses kemiske hovedforskydninger (position af singletter eller af midt- 16 DK 174434 B1 punkt af dubletter, tripletter eller multipletter) er beskrevet i tabel 6.

De relative mængder af syn- og anti-isomer (% s - % a) blev bestemt ved hjælp af NMR.

5 De øjeblikkelige smeltepunkter (F) for krystalliserede for bindelser blev taget på opvarmet Kofler-blok og er udtrykt i grader C.

EKSEMPEL 1.

trans-l-N,N-dimethylaminoethoxyimino-l-phenyl-3- ('4-hydroxy-10 phenyl)-2-propen, CM 40414 = blanding af 20% syn-isomer og 80% anti-isomer.

Ar* ; Ar = OH ; -NR1R2 = -N (Cll3)2 ; Η = Η ; n = 2 a) 4-hydroxychalkon.

Fremstilles ifølge Chemistry of Carbon Compounds, E.H.Rodd, 1956, bind HIB, 1186.

15 b) 2-N,N-dimethylamino-ethoxyamin-hydrochlorid.

Fremstilles ifølge Bull.Soc.Chim. France, 1958, 5, 664. c) CM 40414.

15 g 4-hydroxychalkon a) og 15 g af den ifølge b) fremstillede forbindelse opvarmes under tilbagesvaling og under omrøring i 20 150 ml absolut ethanol i 5 timer.

17 DK 174434 B1

Ethanolen afdampes under vakuum, resten optages i 200 ml 10% eddikesyre i vand, vaskes med methylenchlorid, og den vandige fase gøres basisk med natriumbicarbonat, ekstraheres med 5 methylenchlorid, og methylenchloridfasen dekanteres fra, va skes med vand, dekanteres fra, tørres over magnesiumsulfat, filtreres og inddampes under vakuum.

Resten rekrystalliseres i 500 ml ethylacetat.

j M = 13 g 10 Smp. = 175°C.

Isomerblandingen indeholder 20% af syn-isomeren og 80% af anti-isomeren.

Kernemagnesisk resonansspektrum: 2’ 2 3

a c - CH = c« -OH

I \J

'N 6 5 5' \ ,0*3

0 - CH2CH2 - N

CH3 2,05 og 2,15 (6H : 1,2H syn og 4,8H anti, s, N(CHj)2) 15 2,4 og 2,55 (2H : 0,4H syn og 1,6H anti, t, J = 6, CH2N) 4,05 og 4,2 (2H : 0,4H syn og 1.6H anti, t, J 6, 0¾) 6,2 og 6,6 (III : 0,2H syn og-0,8H anti, d, Ji,«* = 16. H " C =) 6,85 og 7,25 (IH : 0,2H syn og 0,8H anti, d, JUMS = 16, H * C) 6,72 (2H, d, JoMho « 8, Hjs) 20 7,30 (2H, d, J s 8, H2>6) 7,40 (511, s, 18 DK 174434 B1

Separation af syn- og anti-isomerer.

d) Hemifumarat af trans-l-N,N-dimethylaminoethoxyimino-l-phenyl- 3-(4-hydroxyphenyl)-2-propen, anti-isomer SR 45007A.

5 12,3 g CM 40414, der er opnået som anført i det foregående, op løses varmt i 220 ml isopropanol, og 4,6 g fumarsyre tilsættes. Man lader opløsningen vende tilbage til omgivelsernes temperatur, hvorefter den lades henstå under omrøring i 1 time og 30 minutter. Fumaratet filtreres fra og skylles med ether.

10 M = 11,6 g

Smp. = 186-187°C.

NMR-spektrum: 2,4 (6H, s. N(CH3)2) 2,85 (211, t, J = 6, N-CH2) 15 4,25 (211, t, J = 6, 0C]h) 6,48 (IH, s, fumarat) 6.6 (IH, d, J,raM = 16, H - C =) 6.7 (2H, d, J0(lh0 = 8, HJiS) 7,3 (IH, d, Jum = 16, H - C =) 20 7,35 (211, d, Jorlho = 8, H2>6) 7,45 (5H, s, llj-j ,4-,5-.6-) e) Hemifumarat af trans-l-N,N-dimethylaminoethoxyimino-l-phenyl-3-(4-hydroxyphenyl)-2-propen, syn-isomer SR 45008A. 1

Det som anført i det foregående opnåede filtrat af fumaratet inddampes under vakuum, resten optages i 50 ml acetone, og en uopløselig rest fraskilles ved filtrering, hvorpå ether tilsættes indtil uklarhed, og man lader krystallisere. Præ- 19 DK 174434 B1 cipitatet filtreres fra og rekrystalliseres fra isopropanol .

i M = 2,0 g 1 Smp. = 157-159°C.

NMR-spektrum: 5 2,2 (6H, s, NCCHjJa) 2.7 (2H, t, J = 6, NCHj) 4.15 (2H, t, J = 6, OCJb) 6,2 (IH, d, Jum = 16, H - C =) 6,45 (IH, s, fumarat ) 10 6,7 (2H, d, J0Mh0 = 8, H3t5) 6,9 (IH, d, Jlrww = 16, H - C =) 7,25 (2H, d,' J0flhe = 8, HJt6) 7.15 - 7,50 (5H, massiv, ^2'3'4’5’61)

Isomerisering ud fra anti-isomeren SR 45007A.

15 Med henblik på fremstilling af syn-isomeren, som er opnået i mindre omfang under syntesen, behandler man, efter at have isoleret den, anti-isomeren på følgende måde: 17.7 g SR 45007A opløses i 200 ml absolut ethanol og 9,5 ml koncentreret saltsyre. Reaktionsblandingen opvarmes under til- 20 bagesvaling i 6 timer, hvorefter den henstilles ved omgivelsernes temperatur natten over. Den inddampes under vakuum, resten optages i vand, gøres basisk med natriumbicarbonat, præcipita-tet filtreres fra, det skylles i vand og det tørres, M - 15,1 g af en blanding af 25% syn-isomer og 75% anti-isomer.

25 Denne blanding underkastes saltdannelse som anført i det foregående ifølge d) ved hjælp af fumarsyre til opnåelse af anti-isomeren, og filtratet fra fumaratet behandles som anført i det foregående ifølge e) til opnåelse af syn-isomeren.

20 DK 174434 B1 EKSEMPEL 2.

Oxalat af trans-l-N,N-dimethylaminoethoxyimino-l-phenyl-3-(4-methoxypheny1)-2-propen, SR 45999.

Ar' = Ar =~^y*°CH3 * "NRlR2 = "N (Cli3)2 ; 5 M = Η, n = 2.

En blanding af 10 g 4-methoxychalkon og 8,9 g 2-N,N-diraethyl-amino-ethoxyamin-dihydrochlorid i 150 ml absolut ethanol opvarmes under tilbagesvaling i 7 timer.

Man lader reaktionsblandingen afkøle, frafiltrerer reagens-10 overskuddet og inddamper filtratet under vakuum. Resten optages i vand, vaskes med ether, og den vandige fase gøres basisk med en koncentreret ammoniakopløsning, ekstraheres med ether, vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes under vakuum.

15 Man opnår 12 g af en olie, som kromatograferes på silicagel til separering af syn- og anti-isomererne.

Elueringsmiddel: methylenchlorid/methanol, 97/3 (vol/vol).

Elueringen af den mindst polaere forbindelse gør det muligt at udvinde 6,4 g af en olie, hvortil man sætter 1,7 g oxalsyre i 20 150 ml acetone til opnåelse af 6,64 g af anti-isomeren: SR 45999A.

Smp. = 162°C.

Elueringen af den mest polære forbindelse gør det muligt at udvinde 1,6 g af en olie, hvortil sættes 0,45 g oxalsyre i 20 ml acetone til opnåelse af 1,38 g af syn-isomeren: SR 45996A.

21 DK 174434 B1

Smp. = 179°C.

EKSEMPEL 3.

trans-l-N,N-dimethylaminoethoxyimino-l- {4-rmethoxyphenyl) -3-(4-hydroxyphenyl)-2-propen-hydrochlorid.

I Ar' ^0CH3 i Ar OH ; -NRiR2 = -N-(CH3)2 ; 5 Μ = Η, n = 2.

a) Anti-isomer, SR 45175A.

En blanding af 3 g 4-hydroxy-4'-methoxychalkon og 3,1 g 2-N,N-dimethylaminoethoxyamin-dihydrochlorid i 50 ml ethanol opvarmes under tilbagesvaling i 6 timer.

10 Reaktionsblandingen lades afkøle, krystallerne frafiltreres, de omrøres i 20 ml vand, filtreres fra og tørres til opnåelse af 2,6 g af anti-isomeren med smeltepunkt 216°C.

b) Blanding af 25% syn-isomer og 75% anti-isomer, SR 45286.

Det som ovenfor anført opnåede ethanoliske filtrat inddampes 15 under vakuum, resten optages i 100 ml vand, man ekstraherer to gange med ethylacetat, gør alkalisk til pH 8 med natrium-bicarbonat, dekanterer den vandige fase fra og ekstraherer den tre gange med methylenchlorid, vasker med vand, dekanterer, tørrer over magnesiumsulfat og inddamper under vakuum til op-20 nåelse af 0,58 g af en gummi, som krystalliserer. Krystallerne optages i 3 ml af en 70-30 blanding af toluen og petroleums-ether (vol/vol), og man filtrerer til opnåelse .af 250 mg af en blanding af 25% syn-isomer og 75% anti-isomer. Smeltepunkt = 14 8°C.

22 DK 174434 B1 EKSEMPEL 4.

Hemifumarat af trans-l-N,N-dimethylaminoethoxyimino-l-phenyl-3-(4-acetoxyphenyl)-2-propen, syn-isomer, SR 46024A.

Ar’ 1 Ar = OCOCH3. ; “NRAR2 3 "Ν··(0»3)2 ί 5 Μ - Η, n = 2.

1,2 g af den i det foregående beskrevne forbindelse SR 45008A omrøres ved omgivelsernes temperatur natten over i 12 ml eddike-syreanhydrid.

Overskud af eddikesyreanhydrid afdampes under vakuum ved 20-30°C, 10 30 ml methylenchlorid tilsættes,man vasker med vand, dekanterer methylenchloridfasen fra, tørrer over magnesiumsulfat, afdamper methylenchloridet under vakuum, optager resten i ethylether, filtrerer præcipitatet fra og omkrystalliserer fra ethanol, hvortil man sætter ether indtil uklarhed, m = 0,7 g.

15 EKSEMPEL 5.

Surt oxalat af trans-l-N,N-dimethylaminoethoxyimino-1,3-di(3-thienyl)-2-propen, SR 45557A.

Ar = Ar’ = ; NRiR2 = N(CH3)2 ; H=H ; n = 2 L s 23 DK 174434 B1 a) Fremstilling af trans-1,3-di(3-thienyl)-2-propen-l-on.

2,25 g 3-thiophencarboxaldehyd og 2,52 g 3-acetylthiophen opløses i 10 ml absolut ethanol.

Til den i is afkølede opløsning sættes dråbevis en opløsning 5 af 0,4 g NaOH i 1 ml vand.

Reaktionsblandingen omrøres ved 0-5°C i 3 timer. Præcipitatet . filtreres fra, skylles med vand, optages i ether og tørres over magnesiumsulfat. Etheren afdampes under vakuum, og resten re-krystalllseres fra cyklohexan.

10 M = 2,8 g

Smp. = 81°C.

NMR-spektrum: 7,58 og 7,83 (6H, n, Hyphen ) ‘C H = CH-) 8,08 (IH, d, H4) 8,77 (IH, d, H,) b) SR 45557A.

Ved kondensation ifølge det tidligere beskrevne eksempel 1 c) 15 af det ifølge a) opnåede thiophenderivat og 2-N,N-dimethylamino-ethoxyamin-hydrochlorid opnår man trans-l-N,N-dimethylamino-ethoxyimino-1,3-di(3-thienyl)-2-propen, som bringes til at danne salt med oxalsyre til opnåelse af det sure oxalat i form af en blanding af 75% af anti-isomeren og 25% af syn-isomeren.

20 Smeltepunkt = 138°C.

EKSEMPEL 6.

Trans-l-N,N-dimethylaminoethoxyimino - 1- (3-thiehyl)-3-(4-hvcroxy- phenyl)-2-propen, SR 45047.

24 DK 174434 B1

Ar‘ = ; Ar = _/f\_OH ; Η = Η ; n « 2 ; NR1R2 = N(CH3)2 IL s \=/ a) Fremstilling af trans-1-(3-thienyl)-3- (4-hydroxyphenyl)-2-propen-l-on.

10 g 4-hydroxybenzaldehyd og 10,4 g 3-acetylthiophen opløses i 40 ml af en 4% opløsning af saltsyre i eddikesyre.

5 Reaktionsblandingen omrøres ved omgivelsernes temperatur i 4 dage.

Præcipitatet filtreres fra, skylles med en 50% blanding af eddikesyre og vand, hvorefter det rekrystalliseres i 30 ml ethanol. Krystallerne filtreres fra.

10 M = 8,1 g

Smp. = 158°C.

NMR-spektrum: 6,79 (2H, d, Jorlho = 8, H35) 7,6 (4H, in, 2H:HC - C = og 2Hthjophtn) 15 7,67 (2H, d, Jortho = 8, H2>6) 8,69 (IH, m, H^iophcn ) 10,05 (IH, se, OH) b) SR 45047.

Ved kondensation ifølge det tidligere beskrevne eksempel 1 c) 20 af det ifølge a) opnåede thiophenderivat og 2-NrN-dimethyl-aminoethoxyamin-hydrochlorid opnår man SR 45047 i form af en blanding af 75% anti-isomer og 25% syn-isomer. Smeltepunkt = 170°.

25 DK 174434 B1 EKSEMPEL 7.

trans-l-N,N-dimethylaminoethoxyimino-l-(2-thienyl)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-propen, 5 SR 45051.

Ar’ = ^As ; Ar ; Μ = Η ; n = 2 ; NRjR2 = NCCH3)2 a) Fremstilling af trans-1-(2-thienyl)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-propen-l-on.

12,75 g 2-acetylthiophen og 12,10 g 4-hydroxybenzaldehyd opløses i 20 ml vand. En opløsning af 12,5 g NaOH i 12,5 ml 10 vand tilsættes, og reaktionsblandingen omrøres ved omgivelser nes temperatur i 4 dage.

Reaktionsblandingen udhældes i 300 ml 10% saltsyre, præcipita-tet filtreres fra, det opløses i 200 ml methanol, vegetabilsk carbon tilsættes, man filtrerer på "Celite", filtratet inddam-15 pes under vakuum, resten optages i vand, og man gør basisk til pH 11 og ekstraherer med ether.

Saltsyre tilsættes indtil forekomst af et præcipitat, og man filtrerer. Der kromatograferes på silicagel med hexan-ethyl-acetat, 70-30 (vol/vol) som elueringsmiddel. Fraktionen inde-20 holdende det forventede produkt inddampes under vakuum, og resten rekrystalliseres fra methylenchlorid.

M = 2,43 g.

26 DK 174434 B1 NMR-spektrum: 6,79 (2H, d, Jorlho = 8, H3t5) 7,61 (2H, s, HC = CH) 7,68 C2H, d, J0fth0 = 8, H2j8) 7,24 i 7,96 ; 8,22 (3H, n, Hthiophert) b) SR 45051.

Ved kondensation ifølge det tidligere beskrevne eksempel 1 c) af det ifølge a) opnåede thiophenderivat og 2-N,N-dimethyl-5 aminoethoxyamin-hydrochlorid opnår man SR 45051 i form af en blanding af 201 anti-isomer og 80% syn-isomer. Smeltepunkt = 140°C.

EKSEMPEL 8.

trans-l-N,N-dimethylaminoethoxyimino-l-phenyl-3-(3-methoxy-4-10 hydroxyphenyl)-2-propen, SR 45744.

^0CI13

Ar' J Ar : NR1R2 = "N tcI,3)2 ; Μ = Η, n = 2.

Denne forbindelse er blevet fremstillet ifølge eksempel 1. En blanding af 76% af anti-isomeren og 24% af syn-isomeren opnås 15 efter rekrystallisation fra ethanol. Smeltepunkt = 152°C.

EKSEMPEL 9.

syn-isomer af trans-l-N,N-dimethylaminoethoxyimino-1-(2-chior- phenyl)-3- (4-hydroxyphenyl)-2-propen, SR 46220.

27 DK 174434 B1

Ar' = O : Ar = *» NRlRz = n(ch3)2 ; er Μ = Η, n = 2.

A) Fremstilling af chalkonen ud fra 4-hydroxybenzaldehyd.

21-chlor-4-hydroxychalkon.

20 g 2-chloracetophenon og 15,8 g 4-hydroxybenzaldehyd opløses 5 i 100 ml ethanol, der er mættet med gasformigt hydrogenchlorid, og blandingen henstilles i 3 dage ved omgivelsernes temperatur. Ethanolen afdampes under vakuum, resten optages i 200 ml iso-propanol, hvorefter man under omrøring tilsætter 500 ml vand og frafiltrerer præcipitatet. Efter rekrystallisation af iso-10 propanolen opnår man 25,4 g af den ønskede chalkon. Smeltepunkt = 141°C.

B) Fremstilling af chalkonen ud fra 4-methoxyben2aldehyd.

a) 2’-chlor-4-methoxychalkon.

30 g 2-chloracetophenon og 26,4 g 4-methoxybenzaldehyd indføres 15 i en isafkølet blanding af 1,8 g natriumhydroxidpastiller, 88 ml vand og 55 ml 95% alkohol. Temperaturen holdes mellem 20 og 25°C, reaktionsblandingen omrøres i 4 timer, hvorefter den henstilles ved 5°C i 10 timer. 150 ml isvand sættes derpå til blandingen, og et præcipitat fraskilles ved filtrering og 20 vaskes derpå med vand og med ethanol til opnåelse af den ønskede chalkon.

M = 50,6 g.

Smeltepunkt = 83°C.

b) 2’-chlor-4-hydroxychalkon.

25 30 g af den som ovenfor anført opnåede chalkon opløses i 150 ml dichlormethan. Opløsningen afkøles til -70°C, hvorefter man tilsætter 28,4 ml bortribromid. Efter tilsætningen omrøres re- 28 DK 174434 B1 aktionsblandingen i 2 timer ved omgivelsernes temperatur og udhældes derefter på 200 g is. Præcipitatet filtreres fra og rekrystalliseres derpå fra ethanolen.

M = 17 g 5 Smeltepunkt = 141°c.

SR 46220.

4 g 21-chlor-4-hydroxychalkon, der er opnået som ovenfor anført, og 4 g 2-N,N-dimethylaminoethoxyamin-dihydrochlorid opløses i 100 ml ethanol, og reaktionsblandingen omrøres ved 40°C i 72 10 timer.

Ethanolen afdampes under vakuum, og resten optages i vand og vaskes med ether. Den vandige fase gøres alkalisk med en natrium-bicarbonatopløsning og ekstraheres med methylenchlorid. Efter tørring og filtrering inddampes den organiske fase under vakuum, 15 og resten optages i ether til opnåelse af 3,25 g SR 46620 med sammensætningen 50% anti-50% syn.

EKSEMPEL 10.

Fremstilling af oxalatet af SR 46220, SR 46220A.

20 0,53 g SR 46620 og 0,138 g oxalsyre opløses i 5 ml acetone.

Blandingen omrøres ved omgivelsernes temperatur i en time og filtreres derpå til opnåelse af 0,45 g oxalat, som rekrystalliseres i ethanol/ether til opnåelse af 0,17 g SR 46220A (97% syn -3% anti). Smeltepunkt = 205°C.

25 EKSEMPEL 11.

syn-trans-l-N,N-dimethylaminoethoxyimino-1-(2-fluorphenyl)- 3- (4-hydroxyphenyl)-2-propen, SR 46349.

29 DK 174434 B1

Ar’ = ; Ar i NR1R2 = N(C»3)2 ; Η = Η ; n * 2

F

A) Fremstilling af chalkonen ud fra 4-methoxybenzaldehyd.

a) 2'-fluor-4-methoxychalkon.

100 g 2-fluoracetophenon og 98,55 g 4-methoxybenzaldehyd opløses i 360 ml 2N saltsur ethanol og henstilles derpå i 6 dage ved 5 5°C. Til reaktionsblandingen sætter man derpå 500 ml vand, og præcipitatet filtreres fra til opnåelse af 120 g af den ønskede chalkon. Smeltepunkt = 55°C.

b) 2’-fluor-4-hydroxychalkon (SR 47035).

Ved at gå frem som ovenfor anført ifølge eksempel 9 opnår man 10 indvirkning af bortribromid den demethylerede chalkon. Smelte punkt = 133°C (isopropanol).

B) Fremstilling af chalkonen ud fra 4-hydroxybenzaldehyd, SR 47035.

100 g 2-fluoracetophenon og 88,4 g 4-hydroxybenzaldehyd opløses 15 i 2N saltsur ethanol og henstilles derpå i 9 dage ved 5°C. Man tilsætter derpå 1,2 liter vand under omrøring, frafiltrerer præcipitatet, vasker det ved findeling i vand og filtrerer. Præcipitatet tørres og rekrystalliseres derpå i 2,5 liter toluen til opnåelse af 140,6 g af den ønskede chalkon. Smeltepunkt = 20 128°C.

C) SR 46349.

85 g af den som ovenfor anført opnåede chalkon og 85 g 2-N,N-dimethylaminoethoxyamin-dihydrochlorid opløses i 1,5 liter 2N saltsur ethanol og opvarmes under tilbagesvaling i 5 timer.

25 Blandingen inddampes under vakuum, resten optages i vand, gøres alkalisk med ammoniak og fraktioneres på følgende måde: 30 DK 174434 B1 pH 5,8 - 6: 10,5 g anti (SR 46615, eksempel nr. 29) pH 6 - 6,5: 84,9 g 45% anti - 55% syn pH >7,5: 7 g syn. Smeltepunkt = 162°C, SR 46349.

Hvis man direkte gør basisk til pH >8, opnår man basen med sam- 5 mensætningen 45% syn - 55% anti.

NMR-spektrum for SR 46349: 2.00 (6H, s, N (CHa>a> 2,40 (2H, t, 0 CH2 CHj N-) 4,05 (2H, t, 0 CJb CH2 N-) 10 6,15 (IH, d, H - C =) 6,65 (2H, d, H3>j) 6,90 (IH, d, H - C =) 7.1 å 7,5(6H, m, og H2(6) 9,70 (IH, s, ArOH) 15 Chalkonen SR 47035's oximdannelse kan ligeledes gennemføres ved anvendelse af 2-N,N-dimethylaminoethoxyamin-hydrochloridet i ethanol i nærværelse af methansulfonsyre eller saltsyre til opnåelse af den ønskede oxinn.

EKSEMPEL 12.

20 Hemifumarat af syn-trans-l-N,N-dimethylaminoethoxyimino-1-(2-fluorphenyl)-3- (4-hydroxyphenyl)-2-propen, SR 46349B.

A) Separation af syn- og anti-isomer ud fra SR 46349 (45% syn -55% anti) ved dannelse af hemifumaratet.

25 En homogen blanding af 41,2 g krystalliseret SR 46349 og 7,23 g fumarsyre fremstilles. Derpå tilsættes 300 ml 95% ethanol under omrøring ved omgivelsernes temperatur i en time og 30 minutter.

i 31 DK 174434 B1

Blandingen filtreres derpå til opnåelse af 18 g syn-hemifumarat, som rekrystalliseres fra 95% ethanol ved 60°C.

M = 9 g

Smeltepunkt = 190°C.

5 NMR-spektrum: 2.20 (6H, s, N (CH3)2) 2,68 (2H, t, 0-CH2 CH2 N-) 4.20 (2H, t, 0-Cfl2 CHj N-) 6,25 (IH, d, H - C =) 10 6,53 (IH, s, fumarat) 6,75 (2H, d, H2j5) 6,95 (IH, d, ϋ - C =) 7,2 - 7,6 (6H, B, et H2té) 9,6 - 12 (bredt signal, -CO^ H + DOH) 15 9,90 (IH, s, Ar-OH) B) Isomerisering af SR 46615A (anti-isomer af hemifumaratet af SR 46349) .

45 g anti-hemifumarat af SR 46349 opløses i 500 ml 95% ethanol i nærværelse af 80 ml koncentreret saltsyre. Derpå opvarmes 20 blandingen under tilbagesvaling i 6 timer i fravær af lys, hvorefter den inddampes under vakuum. Resten optages i vand og vaskes med ether. Den vandige fase gøres derefter basisk med ammoniak, og et præcipitat fraskilles ved filtrering.

Man opnår 35,7 g base, 45% syn - 55% anti, som behandles som 25 ovenfor anført til opnåelse af SR 46349B.

EKSEMPEL 13.

Oxalat af syn-trans-l-N,N-dimethylaminoethoxyimino-l-(2- methoxyphenyl)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-propen, SR 46023A.

I 32 DK 174434 B1

Ar*=-O; Ar s 5 NRii?2=n’(ch3)z ; m=h ; n *2 I 0^Clt3

Til en suspension af 10 g 1-N,N- dimet.hylaminoethoxyimino-1-(2-methoxyphenyl)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-propen (SR 45743, 54% anti - 46% syn) i 200 ml acetone sætter man 2,6 g oxalsyre og omrører i en time. Derpå frafiltrerer man oxalatet, som om-5 røres i 10 ml methanol, hvorefter man filtrerer til opnåelse af 1,9 g af syn-oxalatet. Smeltepunkt * 192°C.

NMR-spektrum: 2,60 (6H, s, N (Cifa)2) 3,25 (211, t, 0-CII2 CII2 N-) 10 3,70 (311, s, Ar'-O CHj) 4,30 (2H, t, O-CHj CH2 N-) 6,20 (IH, d, H - C =) 6,70 (2H, d, H3jS) 6,90 (111, d, H - C =) 15 6,95- 7,5 (6H, m, H3.4.S-.6' and H2(6) 9,80 (IH, s, Ar-OH) 7 - 9,5 (bredt signal, H oxalat + DOH)

Forbindelser ifølge opfindelsen, der syntetiseres under forsøgsbetingelser, der svarer til forsøgsbetingelserne ifølge ek-20 semplerne 1 - 13, er vist i de efterfølgende tabeller 1, 2 og 3.

De følgende forkortelser er blevet benyttet i tabellerne til angivelse af rekrystallisationsopløsningsmidlerne:

EtOH: ethanol iPrOH: isopropylalkohol 25 DMF: dimethylformamid

AcOEt: ethylacetat CH^CN: acetonitril tert-BuOH: tert.butanol BuOH: butanol.

33 DK 174434 B1 TABEL 1: Eksempel 14 - 55.

W'l H /-Λ ϋί·!τϋ \ / O - (CH2)n - Νχ *2 : Forbin- · : : ; : : .Smeltepunkt;, delse - . . R. . Salt . _ / , Ί .

nr. SR, W. 'w. ‘ n ‘-N1 ' eller ' ,Isan?r , rekrystal- · : :1:1:: \ : . : % a - % s :lisations- ’ . eks. . . . . **2 . se . opløsnings-; nr. _ middel_ _ : 40258 Λ : H : II : 2 : N-(Cll3)2 : surt : a : 170 : : 14 : : : : : oxalat : : acetone : : 45048 A : K : H : 2 : N-(CH3)2 : henii- ·: s : 180 : : 15 : : : : : oxalat : : acetone : : 45560 A : H : H : 3 : N-(CH3)2 : surt : 65a-35s : 160 : 16 : : : : : oxalat . . EtOH : : 45071 : H : 2-0H : 2 : N-(CH3)2 : base : a : 159 : : 17 : : : : : : : AcOEt : : 40613 : H : 3-0H : 2 : N-(CH3)2 : funarat : a : 140-2 : : 18 : : : : : : : EtOH : : 45172 : Η : 4-OH : 3 : N-(CH3)2 : base : 92a- 8s : 143 : : 19 : : : : : : : AcOEt : (forts.) 34 DK 174434 B1 : / : 45287 : Η : 4-OH : 2 : -N : base : 75a-25s : 181 : : 20 : : : : \_: : : i-PrOH : : 45288 : H : 4-OH : 2 : -N O : base j 85a-15s : 126 : : 21 : : : : \^J : : : i-PrOll : : : : : : ^ J : 45289 Λ : H : 4-OH : 3 : -N NH : fuuarat : 90a-l0s : 218 :

: 22 : : : ; W : : : EtOH

: 46349 A : 2-F : 4-OH : 2 : N-CCH3)2 '· oxalat : 40a-60s : * : : 23 : : : : : 46349 C : 2-F : 4-OH : 2 : N-(CH3)2 : methan- : s : 142 : : 24 : : : : : sulfonat : : tert-BuOH : : 46349 D : 2-F : 4-OH : 2 : N-(CH3)2 : heml- : s : 130-145 : : 25 : : : ; : sulfat : : H20 : 46349 E : 2-F ·-: 4-OH : 2 : \'-(CH3>2 : phosphat : s : 130-150 : : 26 : : : : : : : H20 : 46349 F : 2-F : 4-OH : 2 ; N-(CH3)2 : SUTt : s : 140 : : 27 : : : : : raleat . : H20 : : 46249 G : 2-F : 4-OH : 2 : H-(CH3)2 : hydro- : s : * : : 28 : : : chlorid . . : : 46615 A : 2-F : 4-OH : 2 : N-(CH3)2 : hemi- a * : : 29 : : : : : fuaarat : : (forts.) 35 DK 174434 B1 : 46564 A : 2-F : 4- : 2 : N-(CH3)2 : oxalat : 20a-80s : * : 30 : : 0CH3 : : : : : : : 46220 B : 2-C1 : 4-0H : 2 : N-(CH3)2 : hémi- : s : 196-200 : : 31 : : : : : funarat : : EtOH : : 46251 A : 2-C1 : 4- ; 2 : N-(CK3)2 : oxalat : 30a-70s : 118-123 : 32 : : OCH3 : : : : CH2CI2/ : : : : : : : : : ether : : 46110 A : 2-C1 : 4- : 3 : N-(CH3)2 : oxalat : 40a-60s : 127 : : 33 : : OCII3 : : : : : acetone .

: 46190 A : 2-C1 : 4- : 3 : N-(CH3)2 : oxalat : s : 147 : : 34 ; : 0CH3 : : : : :BuOH/ether : : 46278 A : 2-Br : 4- : 2 : N-(C»3)2 : oxalat : 30a-70s : * : : 35 : : OCH3 : : : : : : : 46217 A : 2-CH3: 4- : 2 : N-(Cll3)2 : oxalat : 15a-35s : 96 : : 36 : : OCH3 : : : : ; i-PrOH : : 45743 A : 2- : 4- : 2 : N-(CH3)2 '· base : 54a-46s : 158 : : 37 : OCH3 : OCH3 : : : : : EtOH : : 46057 : 2- : 4-0H : 3 : N-(CH3)2 = base : 80a-20s : 158 : 38 : OCH3 : : : : : : EtOH/H20 : : 46057 A : 2- : 4-OH : 3 : N-(C«3)2 : oxalat : a : 151 : : 39 : OCH3 : : : : : : EtOH/ether: : 46109. : 2- : 4-OH : 3 : N-(CH3)2 : base : 10a-90s : 129 : 40 : OCH3 : : : : : : EtOH : (forts.) 36 DK 174434 B1 : 46289 A : 2- : 4-ΟΙί : 3 : N-(CH3)2 : base : 52a-48s : * : : 41 : OCH3 ::: : : : : : 46219 Λ : 2- :4- :3: N-(CH3)2 : oxalat : a : 147 : : 42 : OCH3 : OCH3 : : : : : CH2CI2 : : 46165 A : 2- : 4- : 2 : N-(CH3)2 : oxalat : 30a-70s : 146 : : 43 .: OCH3 : OCH3 : : : : : i-PrOH : : 46175 : 2- : 4-OH : 2 : N-(CH3)2 : base : s : 127-135 : 44 : NO2 : : : : : : CH2CI2/ · : : : : : : : : ether : : 46400 : 2- : 4-OH : 2 : Ν-(0«3)2 : base : 50a-50s : * : : 45# : CF3 : : : : : : : : 45678 : 2- : 4-OH : 2 : N-(CH3)2 : base : 93a- 7s : 180 : : 46 : NO2 : : : : : : CH3CH : : 45573 : 4-F : 4-OH : 2 : N-(CH3)2 : base : 75a-25s : 188 : : 47 ; : : : : : : EtOH : : 45174 A : 4-Cl : 4-OH : 2 : N-(CH3)Z : hydro- : a : 218 : 48 : : : : : chlorid . : EtOH : : 45574 A : 4-1 : 4-OH : 2 : N-(CH3)2 : heni- : s : 219 : : 49 : : : : : oxalat : : DHF : : 45290 : 4-1 : 4-011 : 2 : N-(CH3)2 : base : a : 183 : : 50 : : : : : : : AcOEt : : 45291 : 4-OH : 4-0H : 2 : N-(CH3)2 : base : 75a-25s : 265 : 51 : : : : : : : DHF/EtOH : # ikke ifølge opfindelsen (forts.) 37 DK 174434 B1 di- : 45681 Λ : II : 4-N- : 2 : N-(C!l3)2 : hydro- : 20a-80s : 218 : : 52 : :(CH3)2: : : chlorid : : CK3CN/ : ! ..... . . . ethyl- .

ether : 45682 A : Η : 4-N- : 2 : N-(CH3)2 : oxalat : 70a-30s : 162 : : 53 : :((^3)2: :: :: CH3CN : : 46216 A : H :4-0C0 : 2 : N-(CH3)2 : oxalat : s : 150 : , : 54 : : II5C2 :: : : : acetone : : 46025 A : H :4- :2: N-(C»3)2 hydro- : 60a-40s : - : : 55 : : 0CH2 :: : Chlorid . . ether : : : : H02C ::.: : : : 38 DK 174434 B1 TABEL 2: Eksempel 56 - 63.

V2 ‘'ΐ'τΦ

Ns CII3 (I)

O - (Cllz)z - N

CH3 _Forbin- Smeltepunktf ‘delse : : : : Salt : _ :°C, : nr. SR, : Ar : W. : W_ : eller : α : rekrystal- : : . . 1 . 2 . base * a - S s .lisaiions- .

________*..... _ _ opløsn .middel : 45099 A : S > : OH : H : heal- : anti : 160 : : 56 : \/ : : : funarat : : i-PrOH : : 45100 Λ : S : Oil : II : furaarat : syn : 147 : 57 : \/ : : : : : acetone : : 45097 : //\ : OH H base : 80a-20s : 130 : : 58 : (1 [i : : : : t CH3CN : : V : : : : : : : : 139 : : 45052 : /AV : OH : H : bas« : 80a-20s : AcOEt : 59 : V : : : : : : (forts.) 39 DK 174434 B1 : 46218 A : U vL_ : ; ; : : i 60 : \J : OCH3 : H : oxalat : 43a-57s : * : : : : : : : F : : : : : : : 46252 A : // Λ : OCH3 : H : oxalat : s : 156-164 : : 61 : V=J : : : EtOH/ether : : : F : : : : : : : 46039 : // \V_ ; OH : OH : base ; 84a-I6s : 180 : : 62 : \=J : : : : : CH3CN : : 46134 : // VL. : OCH3 : OCH3 : base : 22a-78s : 55-56 : 63 : : : : EtOIi : 40 DK 174434 B1 TABEL 3: Eksempel 64 - 66.

<Q>-C-i = C-Ar

v_y il (O

\ /H3 o - CCH2)2 - CH3

Forbindelse : : : ’smelte- :nr. SR, : Ar : Salt sooner, :punkt : sations- : . . . , % a - % s . opløsnings-.

· ’ ‘ ‘°C ’ middel :nr. : · : : : : 45745 : // y/λ/' \ :hydrochlorid : 48a-52s : 178 : i-PrOH : ; M ; vw: : : : ; : 45746 : //y/\v\ :hvdrochlorid : a : 204 : EtOH : ; 65 ; VVV : ; : 45558 A : //>. ' rcaleat : 90a*10s : 144 : i-PrOH : : : V : : : :..........: 41 DK 174434 B1 EKSEMPEL 67.

Surt oxalat af trans-1-(2-aminoethoxyimino)-l-phenyl-3-(4-hydroxyphenyl)-2-propen, SR 45683A.

Ar' = Ϊ Ar = ; NRlR2 = Nfl2 ; M = H J " = 2 5 a) trans-1-(2-bromethoxyimino)-l-phenyl-3-(4-hydroxyphenyl) -2-propen.

20 g 4-hydroxychalkon og 20 g amino-l-oxy-2-bromethan-hydro-broraid opløses i 200 ml absolut ethanol. Reaktionsblandingen omrøres ved omgivelsernes temperatur natten over, ethanolen 10 afdampes under vakuum, og resten optages i ethylether, hvorpå præcipitatet filtreres fra og skylles med ethylether.

M = 33,7 g. b) SR 45683A.

1 g af den ifølge a) ovenfor opnåede forbindelse opløses i 15 10 ml ethanol, der er mættet med ammoniak.

Opløsningen henstilles i 10 dage ved omgivelsernes temperatur, hvorpå ethanolen afdampes under vakuum. Resten optages i vand, gøres basisk med natriumbicarbonat, ekstraheres med ethylacetat, tørres over magnesiumsulfat, filtreres og inddampes under vakuum. 20 Resten opløses varmt i 15 ml acetone, og 250 mg oxalsyre tilsættes. Man lader opløsningen vende tilbage til omgivelsernes temperatur og frafiltrerer krystallerne, som skylles med acetone og derpå rekrystalliseres fra ethanol til opnåelse af 180- mg af anti-isomeren med smeltepunkt 210°C.

42 DK 174434 B1 EKSEMPEL 68.

trans-l-N,N-diisopropylaminoethoxyimino-l-phenyl-3-(4-hydroxy-phenyl)-2-propen-hydrochlorid, SR 45680A. *

A

Ar’ = ; Ar = ; NR]R2 = N\^/ * H “ H 5 n “ 2 5 2 g af den ovenfor ifølge eksempel 67 a) opnåede forbindelse opløses i 10 ml dimethylformamid. 10 ml diisopropylamin til sættes, og reaktionsblandingen opvarmes til 70°C i 24 timer, inddampes under vakuum, og resten optages i vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes under vakuum.

10 Resten kromatograferes på silicagel med methylenchlorid-methanol, 90-10 (vol/vol), som elueringsmiddel. Fraktionerne med den rene forbindelse inddampes under vakuum. Resten optages i ether, og man tilsætter saltsur ether og frafiltrerer hydrochloridet, som rekrystalliseres fra acetonitril til opnåelse af 270 mg af 15 anti-isomeren med smeltepunkt 188°C.

EKSEMPEL 69.

Hemifumarat af trans-l-N-methylaminoethoxyimino-1- (2-fluorphenyl) -3-(4-hydroxyphenyl)-2-propen, SR 46616A.

Ar’ =—; Ar =—^^_0H ; NRiR2 = NH-CH3 ; M = Η ; n = 2

F

20 a) 2-brom-N-ethoxycarbonyl-N-methylethylamin-dihydrobromid.

Til 540 ml vand sætter man 197 ml 30% natriumhydroxid og derpå 43 DK 174434 B1 313 g 2-brom-N-methylethylamin-hydrobromid. Man afkøler til 10°C og tilsætter 155 ml ethylchlorformiat, idet temperaturen holdes under 15°C. Efter en nats omrøring ved omgivelsernes temperatur fradekanterer man den vandige fase, ekstraherer med 5 ether, vasker tre gange med vand og tørrer over magnesiumsulfat til opnåelse af 142 g af den ønskede forbindelse.

b) N-(N-ethoxycarbonyl-2-N-methylaminoethoxy)-phthalimid.

Til en blanding af 108 g N-hydroxyphthalimid og 92,5 ml tri-ethylamin i 100 ml DMF sætter man det som ovenfor anført opnåe-10 de derivat og opvarmer til 87UC i 3 dage. Man afdamper DMF, ekstraherer med dichlormethan, vasker med en opløsning af natriumcarbonat og derpå med vand. Man tørrer over magnesiumsulfat og inddamper under vakuum. Resten genopløses i methanol og krystalliseres ved tilsætning af vand til opnåelse af 100 g 15 af den ønskede forbindelse.

c) 2-N-methylaminoethoxyamin-hydrobromid.

En opløsning af 100 g af den foregående forbindelse i en blanding af 366 ml 46% HBr og 246 ml eddikesyre opvarmes under tilbagesvaling i en time. Man afkøler til 5°C, frafiltrerer uop-20 løseligt materiale og inddamper filtratet under vakuum. Resten findeles varmt i tert.-butanol til opnåelse af 22,1 g af den ønskede forbindelse.

d) SR 46616A.

En blanding af 4 g 2'-fluor-4-hydroxychalkon og 8,1 g af oven-25 nævnte hydroxylamin i 100 ml ethanol opvarmes under tilbagesvaling i en time og 30 minutter, hvorpå den inddampes til tørhed under vakuum. Man behandler resten med vand, ekstraherer to gange med ether, gør basisk med natriumbicarbonat og ekstraherer med chloroform. Chloroformfasen vaskes med en op-30 løsning af natriumbicarbonat, tørres over MgSO^ og inddampes til opnåelse af 2,3 g syn-anti-blanding.

44 DK 174434 B1

Hemifumarat.

En blanding af 1,63 g af ovennævnte base og 300 mg fumarsyre i ethanol omrøres i 30 minutter og henstilles natten over ved -15°C. Man frafiltrerer 1,45 g af anti-isomeren. Ved ind-5 dampning af filtratet opnår man 140 mg SR 46616A (blanding af 70% syn og 30% anti).

De i tabel 4 anførte forbindelser er blevet syntetiseret ifølge eksemplerne 67, 68 og 69.

45 DK 174434 B1 TABEL 4: Eksempel 70-81.

0l' £ lO'“ \ O - (C«2)2 - *2 ......................... ....... ..... afeltepurikt, . Forbindel-. . . . .

: se · . · · : Isomer, rekrystalli-: nr. SR, ; ; Wl · -N : S!r . % a- % s ^atSns- .

' eks. nr. ! ‘ K2 ’ opløsn.middel

: 45997 Λ r i( : Oli : NH-CH3 base : 43a-57s 160 J

: 70 : : : : : : CH3CN : : 45998 A : »I : Oli : NH-CJI3 : base : a : 122 ! : 71 : : : : : ether : 46133 : Η : OH : NH-CH3 : oxalat : 10s-90a : * : : 72 : : : : i : : : 46386 A : Cl : OH : NH2 : oxalat : a : * : : 73 : : : : : : ’· : 4638S A : Cl : OH : NH2 : oxalat : 55a-45s : * : 74 : : : : : : s 46384 A : Cl : OH : NH-CII3 : oxalat : 50a-50s : * ' : 75 : : (forts.) 46 DK 174434 B1 : 46387 A : OCH3 : OH : NH2 : oxalat : 90a-10s : * : : 76 s i i : * : : 46336 A : OCH3 : OH : NH-CH3 : oxalat : 77a-23a ϊ * : 77 : : : : : 5 : : 46563 A : OCH3 : OH : NH-CH3 : heei- : 50a-50s : * ϊ : 78 : : : : fuaarat : : ' .

: 46279 : OCH3 : OH : N*(C2H5)2 i base : 80a-20s : * s 79 : ·· : : : 46132 : OCH3 : OH : -N : base : 46a-54s : * : 80 : : : \— : : : 1 : : : : H : : : : 46401 : OCH3 : OH : N-(CH2)2-0H : base : 73a-27s : * m- : 81# ; : : : : : : # ikke ifølge opfindelsen EKSEMPEL 82.

trans-l-N,N-dimethylaminoethoxyimino-1,3-diphenyl-2-propen-hydrochlorid, CM 40258.

Ar' = Ar “ : NRlR2 = NCCH3>2 ; M=H ; n = 2

En blanding af 5,1 g oxim af benzalacetophenon, 1,3 g natrium-hydrid, der er suspenderet i olie (55-60%),og 25 ml dimethyl-formamid omrøres ved 20 C i en time.

Derpå tilsættes ved 10°C 1,2 g natriumhydrid, der er suspenderet i olie (55-60%), og derpå 4 g 2-dimethylamino-l-chlorethan- 47 DK 174434 B1 hydrochloric!, og reaktionsblandingen omrøres ved 20°C i 20 timer.

Reaktionsblandingen udhældes i 100 ml vand, ekstraheres med ether, syrnes med en saltsyreopløsning, og den vandige fase S dekanteres fra, gøres basisk med kaliumcarbonat, og 6,3 g af en olie dekanteres fra, med hvilken olie man omsætter en opløsning af saltsyre i ethylether. Hydrochloridet rekrystal-liseres fra acetone.

M = 4,8 g 10 Smeltepunkt = 209 - 210°C.

EKSEMPEL 83.

Oxalat af syn-trans-2-chlor-l-N,N-dimethylaminoethoxyimino-l-phenyl-3- (4-methoxyphenyl)-2-propen, SR 46356A.

Ar' = 1 At = “\^^"°CH3 ; NRlB2 = N_iCH3>2 ; 15 M = Cl, n = 2.

a) 2-chlor-3- (4-methoxyphenyl) -1-pheny 1-2-propen-l-on. Fremstilles ifølge Z.Chem., 19.årgang, 1979, 3.

b) SR 46356A.

1,4 g af den ifølge a) onåede forbindelse og 2 g 2-N,N-dimethyl-20 aminoethoxyamin-dihydrochlorid opløses i 40 ml absolut ethanol, og reaktionsblandingen opvarmes under tilbagesvaling i 24 timer. Ethanolen afdampes under vakuum, resten optages i vand, vaskes med ether, og den vandige fase gøres basisk med natriumbicarbo- 48 DK 174434 B1 nat, ekstraheres med dichlormethan, tørres og inddampes under vakuum. Den opnåede olie opløses i 30 ml acetone, hvorpå man tilsætter 0,5 g oxalsyre. Oxalatet filtreres fra og rekrystal-liseres fra ethanol til opnåelse af 2,1 g SR 46356A.

De i tabel 5 anførte forbindelser er blevet fremstillet ifølge eksempel 83.

TABEL 5: Eksempel 84 - 88.

-O r1rO

\ - (CK2)2N - (Ctt3)2 .Forbin- ... : Smeltepunkt, .delse ... : Salt :Isarer, 2“/ , : 'nr. SR, 'W* W. ' M eller Λ a - % s : 1: 1 : · . · -Lisations- eks. ... : : opløsningsi· ".___'...................................:_________middel_____ : 46351 A : H : OCH3 : Cl : oxalat : 80a-20s : * : : 84 : : : : : : : : 46348 A : K : OCH3 : Br : oxalat : s : 172-180 : : 85 : : : : : : Et0H" : : : : ether : : 46254 A : II : Oli : -(Clla^-ClO ! oxalat : fi0u“20a 5 137-147 : : 86 : : : : = CH2C12/ ·* : : : ether : : 46253 A : Η : OH : -(CK2)2'cH3 5 oxalat : 30a'70s : 189-193 : gj . . : '· : acetone : : 46163 A : Cl : OH : -CH2”CH3 : hy<3rochlorid: e : 213 : : 88 : : J : ! Et0H : ! 49 DK 174434 B1 TABEL 6: NMR - vigtigste kemiske forskydninger.

: Eks. nr. : -N-(CH3) : -N-CH2~ : -0-CH2- : -OCH3 : 23 : 2,20 : 2,68 : 4,20 : - : 28 : 2,65 : 3,35 : 4,45 : - : : 29 : 2,35 : 2,80 : 4,30 : - : : 30 : 2,60 2,80 : 3,25 3,40 4,40 4,50 : 3,75 : : 35 : 2,60 2,80 : 3,30 3,40 : 4,40 4,50 : 3,75 : 41 : 2,10 2,15 : 2,15 2,30 : 4,00 4,10 : 3,70 : : 45# : 2,00 2,20 : 2,40 2,55 : 4,05 4,20 : - : : 60 : 2,45 2,85 : 3,20 3,45 : 4,30 4,50 : 3,70 : : 72 : 2,50 2,55 : 3,20 : 4,20 : . “ : : 73 : : 3,05 : 4,20 : - : : 74 : : 2,85 3,05 : 4,10 4,25 : - : : 75 : 2,50 2,65 : 3,15 3,30 : 4,25 4,35 : - s : 76 : - : 3,20 : 4,25 : 3,70 : : 77 : 2,65 : 3,25 : 4,30 : 3,70 : : 78 : 2,35 2,50 : 2,85 3,10 : 4,10 4,25 : 3,70 : : 79 : : 2,40 2,55 : 4,00 4,15 : 3,70 : : 80 : : 2,35 2,50 : 4,10 4,20 : 3,70 : : : : 2,60 2,70 : : : : 81 # : - : 2,50 2,60 : 4,00 4,10 : 3,70 ; : : : 2,70 2,80 : : 84 : 2,65 2,70 : 3,30 3,40 : 4,40 4,50 : 3,80 : #ikke ifølge opfindelsen 50 DK 174434 B1

Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse har en uventet, nyttig virkning i forhold til de kendte forbindelser fra EP 017217.

Dette bekræftes afen række forsøg, hvor antiblodpladeaggregationsvirkningen for forbin-5 delse A, som nævnt i EP 017217, sammenlignes med antiblodpladeaggregationsvirknin-gen for et repræsentativt udvalg af forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse.

Disse forsøg blev udført i overensstemmelse med fremgangsmåden ifølge T. Hallam et al., Thrombosis Research, 1982,27,435-445. Forsøgene angik aggregationsvirkning af kanin-blodplader induceret med 5 μΜ adrenalin og 2 μΜ serotonin. IC50-værdi er opnå-10 et med forbindelse A fra EP 017 217 og IC50-værdien af forbindelsen fra eksempel 16 ifølge den foreliggende opfindelse sammenlignes, og resultaterne er givet i tabel 7 nedenfor:

Forbindelse A fra EP 017217:

OrIW0 ’’o—(CH,-)3—isTCH3 ch3

Forbindelse fra eksempel 16 ifølge den foreliggende opfindelse: ^ C-CH-CH-h^ \ (Ch,o3— n"CH3 nch3 15 I - DK 174434 B1 51

Tabel 7

Forbindelse IC50

Forbindelse A fra EP 017217 1900 nM

5 Forbindelse fra eksempel 16 22 nM

Ligeledes blev IC50-værdierne for yderligere forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse også bestemt i den samme test. Disse ICJ0-værdier er givet nedenfor i tabel 8 og 9.

Tabel 8

Eks.nr. 1 Af Ar* isomeri IQso nM

rn JL° 10 . I r 11 trans 5 V u OH__, _ .

13 Λ ™ 3 V u OH____ u v dr "" OH .__' _! I FT ^ is 113,15 8 DK 174434 B1 52

Tabel 9

l_Eks. nr. Ar Ar* isoraeri IQq nM

________;__% anti-% syn___ 5 Q I U "* 8 * ώ — v __OH____

Λ L

7 I trans 20 i L—Ji __OH____ 56 ^ φ _ OH___ .57 ^ O ·* _______OH__

λ I I

58 l\\ |*l| 80a-20s 17 _' OH___ 53 DK 174434 B1 59 i 11 80a-2 Os 66

L=i V

___OH___

i fK

60 ^ ^ ! 43a-57s 65

UU V

0CH3

Det ses klart ud fra resultaterne i tabellerne 7 til 9 ovenfor, at forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse har langt højere aktivitet end forbindelse A fra EP 017217.

i

Claims

54 DK 174434 B1 Patentkrav .
1. Oximethere af propenon med trans-geometri i forhold til den ethyleniske dobbeltbinding og med formlen H f Ar' - C - C = C - Ar (!) ii i N M ^R. b - (CH-) - N Δ il \ O kendetegnet ved, at Ar og Ar' hver uafhængigt kan betegne enten 5 a) en phenylgruppe, der er usubstitueret eller mono- eller polysubstitueret med et halogenatom, en lavere alkylgruppe (med 1-4 carbonatomer), en nitrogruppe, en hydroxylgruppe, en alkoxygruppe (med 1-4 carbonatomer) , en acyloxygruppe (med 1-4 carbonatomer), en dimethylaminogruppe eller en 1-0 carboxyalkoxygruppe, hvori alkylenen indeholder fra 1 til 4 carbonatomer, eller 9-anthrylgruppen eller en naphthylgruppe, eller b) en heteroaromatisk gruppe valgt blandt pyridyl-, thienyl-eller furylgruppen,
15 R^ og R2 hver uafhængigt betegner et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe (med 1-4 carbonatomer), eller R^ og R2 sammen med nitrogenatomet, hvortil de er knyttet, danner en 1-pyrrolidinyl-, piperidino-, morpholino- eller 1-piperazinyl-gruppe, 20. betegner et hydrogenatom, et chlor- eller bromatom eller en lavere ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, og n = 2 eller 3, 55 DK 174434 B1 eller salte deraf med uorganiske eller organiske syrer.
2. Oximether af propenon ifølge krav 1, kendetegnet ved formlen Ar'a - S - ? ' 1 Ub) N M '-^ W- \ ICH0) - N λ 2 n \r2 hvori Ar'a betegner en gruppe valgt blandt pyridyl, thienyl 5 furyl eller 9-anthryl, og og W2 hver uafhængigt betegner et hydrogenatom, et halogenatom, en lavere alkylgruppe (med 1-4 carbonatomer), en nitrogruppe, en hydroxylgruppe, en alkoxygruppe (med 1-4 carbonatomer), en acyloxygruppe (med 1-4 carbonatomer), en dimethylaminogruppe eller en carboxy-10 alkoxygruppe, hvori alkylenen indeholder fra 1 til 4 carbonatomer, eller et salt deraf med uorganiske eller organiske syrer.
3. Oximether af propenon ifølge krav 1, kendetegnet ved formlen w'ifA.c-cJ.Ar w. -' N M W 2 \ °\ ^ Ri (CVn - V R2 15 hvori Ara betegner en gruppe valgt blandt pyridyl, thienyl, furyl eller 9-anthryl, og og W'2 hver uafhængigt betegner et hydrogenatom, et halogenatom, en lavere alkylgruppe (med 1-4 carbonatomer), en nitrogruppe, en hydroxylgruppe, en alkoxygruppe (med 1-4 carbonatomer), en acyloxygruppe (med 20 1-4 carbonatomer, en dimethylaminogruppe eller en carboxv- alkoxygruppe, hvori alkylenen indeholder fra 1 til 4 carbonatomer, eller et salt deraf med uorganiske eller organiske sy- 56 DK 174434 B1 rer.
4. Oximether af propenon ifølge krav 1, kendetegnet ved formlen T7I -1 N M NW„ 2 \ X(CH ) - N 1 2 " \r2 hvori W^, W^, W'^ og W'^ hver uafhængigt kan betegne et 5 hydrogenatom, et halogenatom, en lavere alkylgruppe (med 1-4 carbonatomer), en nitrogruppe, en hydroxylgruppe, en alkoxygruppe (med 1-4 carbonatomer), en acyloxygruppe (med 1-4 carbonatomer) , en dimethylaminogruppe el-ler en carboxy-alkoxygruppe, hvori alkylenen indeholder 1-4 carbonatomer, 10 eller et salt deraf med uorganiske eller organiske syrer.
5. Oximether af propenon ifølge krav 1, kendetegnet ved formlen H _ \ (CH ) - N 2 n \ D R2 hvori substituenterne er en 2-thienylgruppe eller en 3-thienyl-gruppe, eller et salt deraf med uorganiske eller organiske sy-15 rer.
6. Propenonoximethere med formlen (I), kendetegnes ved, at de er valgt blandt 57 DK 174434 B1 trans-l-NfN-dimethylaminoethoxyimino-1-(2-fluorphenyl)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-propen-syn og salte deraf med uorganiske eller organiske syrer, trans-l-N,N-dimethylaminoethoxyimino-1- (2-fluorphenyl)-3-(4-5 hydroxyphenyl)-2-propen-syn-methansulfonat, trans-l-N,N-dimethylaminoethoxyimino-1- (2-fluorphenyl)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-propen-syn-hemifumarat, trans-l-N,N-dimethylaminoethoxyimino-1-(2-methoxyphenyl)-3-(4-j hydroxyphenyl)-2-propen-syn og salte deraf med uorganiske 10 eller organiske syrer og trans-l-N,N-dimethylaminoethoxyimino-1-(2-chlorphenyl)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-propen-syn og salte deraf med uorganiske eller organiske syrer.
7. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne ifølge 15 krav 1, kendetegnet ved, at man a) behandler en chalkon med formlen H Ar' - C - C = C - Ar n i O M hvori Ar, Ar' og M er som defineret i krav 1, med en hydro.xylamin med formlen h2noz (III) hvori Z betegner /Rl 20 enten en alkylaminokæde med formlen -(CH ) -N , 2 n \ p , . R2 hvori R|, R, og n er som defineret i krav 1, eller et hydrogenatom eller en substitueret alkylgruppe med formlen -(CH2)nX, hvori n er som defineret i krav 1, og hvori X betegner en 25 leavinggruppe, ' 58 DK 174434 B1 I b) derpå behandler den således opnåede forbindelse med formlen H Ar' - C - C = C - Ar II I <Ia) N M . - Z hvori Ar, Ar' og M er som ovenfor defineret, og Z betegner hydrogen eller gruppen -(CH2)„-X, hvor X er som ovenfor defineret, 5 enten, når Z er hydrogen, i nærværelse af et basisk kondensa tionsmiddel med en amin med formlen ^ R1 X' - (CH-) - N (V) 2 n -p R2 hvori R,, R2 og n er som ovenfor defineret, og X' er en leavinggruppe, eller, når Z betegner gruppen -(CH2)n-X, hvori X og n er som oven- /Rl XO for defineret, med en amin med formlen HN , hvori R. og R„ \ p L Z er som ovenfor defineret, og 2 c) man eventuelt omdanner den således ifølge a) eller b) opnåede forbindelse til et salt deraf.
8. Farmaceutisk middel, kendetegnet ved, at det X5 soa aktivt stof indeholder en forbindelse ifølge ethvert af af kravene 1 - 6.
9. Farmaceutisk middel ifølge krav 8 i enhedsdosisform, kendetegnet ved, at det aktive stof er blandet med en farmaceutisk excipient.
10. Farmaceutisk middel ifølge krav 8 eller 9, kende tegnet ved, at det indeholder fra 0,1 til 500 mg aktivt stof pr. enhedsdosis. 59 DK 174434 B1
11. Farmaceutisk middel ifølge ethvert af kravene 8-10, kendetegnet ved, at det indeholder fra 2,5 til 125 mg aktivt stof pr. enhedsdosis.
12. Mellemprodukt til anvendelse ved fremstilling af propenon- « 5 oximethere ifølge krav 1 og med en af nedenstående formler: hvor M betegner et hydrogenatom, et chlor- eller et bromatom, eller en lavere ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1 -6 carbonatomer 15 F ^ “ CH = CH-^ ^—OH F
20 I " CH = CH—och3 _J11 V VtC - CH s CH—f/ \_0H 25 \=J& 1 35