CZ419091A3 - Propenoetheroximes, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which said oximes are comprised - Google Patents

Propenoetheroximes, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which said oximes are comprised Download PDF

Info

Publication number
CZ419091A3
CZ419091A3 CS914190A CS419091A CZ419091A3 CZ 419091 A3 CZ419091 A3 CZ 419091A3 CS 914190 A CS914190 A CS 914190A CS 419091 A CS419091 A CS 419091A CZ 419091 A3 CZ419091 A3 CZ 419091A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
carbon atoms
thienyl
salt
hydrogen
Prior art date
Application number
CS914190A
Other languages
English (en)
Inventor
Christian Congy
Patrick Gueule
Bernard Labeeuw
Murielle Rinaldi
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of CZ419091A3 publication Critical patent/CZ419091A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/15—Oximes (>C=N—O—); Hydrazines (>N—N<); Hydrazones (>N—N=) ; Imines (C—N=C)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C249/04—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes
    • C07C249/08—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes by reaction of hydroxylamines with carbonyl compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/50—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/58—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/835—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups having unsaturation outside an aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/24—Anthracenes; Hydrogenated anthracenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Proosnonsthsroximy, způsob jejích kompozice tyto oximy obsahující □ravy a farmaceutické
Oblast, techniky
Vynález se týká nevých 3-substituovaných etheroximů 2-propen-1-onu, obsahujících v polohách 1 a 3 různé aromatické a heteroaromatické kruhy. Tyto sloučeniny mají zajímavé teraoeutické vlastnosti. Působí na centrální nervovou soustavu a na periferní nervstvo a Jsou antagonisty receptorů 5HT2>.
Dosavadní stav techniky
Četné biologické pochody /chut k Jídlu, spánek, sexuální aktivita, deprese, nálada, arteríální hypertense/ Jsou částečně vázány na působení neurotransmitoru serotoninu, tj. 5-hydroxytryptaminu neboli 5HT /P. Glennon, Journal of Rledicinal Chemistry, 1937, 30, 1/.
Jeho účinky Jsou vyvolávány interakcí produktu se soecifickými vazebnými místy /receptory 5HT/, přítomnými na centrální a periferní úrovni /gastrointestínální trakt, plíce, kardiovaskulární systém/. V současné době jsou poosény tři typy míst - 5HT^, 5HT9 a 5HTg - s dvěma podtypy. Peceptory typu 5HT2 intervenují při určitých cerebrálních symptomech e mohou hrát určitou roli při agregaci trombocytů /F. de Clark a d., Siochemicel Pharmacology, 1984, 33., 2307/, arteriální hypertensi a migrénách /G. Johnson, Psports in Tedicinal Chemistry, 1937, 4150/ a při kontrakcích hladkého svalstva /L. Cohen a d., Journal of Pharmacology and Experimente! Therapeutics, 1931, 213. 421/.
Deriváty etheru di^enylaIkanolu a difenylalkanonoximstheru s účinky antisnasmodickými
t.rnmhnrvantiaoreoačními ty a s působením na cerebrální nedostatečnost a na demence Jsou oopsány v evropském patentu 0 017 217
Konkrétné sloučenina vzorce A senilní
ch3
Je popsána mezi produkty s vasodilatačníml cerebrálními vlast nastmi.
Nyní bylo zjištěno, že sloučeninami s vysokou afinitou vůči receptoru SHT,? Jsou určité ethery propenonaximu.
Byla také zjištěna, že tyto ethery propenonaximu mají zajímavé farmakologické vlastnosti, zejména Jsou účinné proti agregaci trombocytů, a Jsou zvlšší vhodné k ošetřování všech patologických stavů, souvisejících s 5HT.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu JAtyethery-propenonoxirnu obecného vzorce I
Ar - C - C = C - Ar‘ li t N H □ - /CH9/ - N n \
ZR1
R, kde
Ar a Ar* mohou nezávisle znamenat bud /1/ a/ fenylovou skupinu, popříoadě mono- nebo di-substltuovanPu atomem Halogenu, nižší alkvlovou skuoinou s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinou nitro, hydroxyl, aikoxyVs 1 až 4 atomy uhlíku, dimethylamino,nebo 9-anthryl, nebo b/ heteroaromatickou skupinu zvolenou z pyridylu, thienylu a furylu,
R^ a R^ nezávisle znamenají atom vodíku, nižší alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo tvoří s atomem dusíku, k němuž Jsou vázány, skupinu 1-pyrrolidinyl, piperidino, morfolino nebo 1-piperazinyl, a n je 2 nebo 3, a jejich soli s minerálními nebo organickými kyselinami.
Z heteroaromatických skupin Jsou výhodné skupiny 3-pyridyl, 2-thienyl, 3-thienyl nebo 2-furyl.
Minerální nebo organické kyseliny, které tvoří adiční soli podle vynálezu, zahrnují rovněž takové kyseliny, které umožňují pohodlné dělení nebo krystalizaci sloučenin vzorce v
I, jako je kyselina pikrová nebo. štavelová, stejně jako kyseliny, které tvoří farmaceuticky přijatelné solí, jako je hydráchloríd , hydrobromid, sulfát, hydrogensulfát, dibydroqenfosfát, methansulfonát, methyIsulfát, maleát, fumarst ne bo naftalensulfonát.
Je známo, že sloučeniny vzorce II
H
I
Ar - u - C = C - Ar /11/
II I
4 kde Ar a A chaIkony přednostně 1353/.
f mají výše uvedený význam,Z které se nazývají se ve vztahu k dvojné vazbo propenu nacházejí ve formě trans /9ull. Soc. Chim. brance, 1951 , 5.
Sloučeniny vzorce I podle vynálezu jsou oximy chalkonů a mají ve vztahu k dvojné vazbě uhlík-uhlík geometrii trans.
Pokud jde o geometrii vazby C=N u-substituovaného oximu, ukazuje strukturní vzorec
Ar - C -C i' I
N HR, /1/
- /CH2/n - N šs se jedná a směs různých poměrů isomerů syn /s/ a anti /a/, znázorněných těmito vzorci /«J. Chem. Soc., 1931, 850/:
R,
Ar u
II f, t i‘4 /CH2/n - □
Ar - C - C
H I
N H /
- Ai /1/ isomer syn /s/
H l
C- = C - Ar
I
H
- /m2/n - n /1/ isomer anti /a/
R,
Podle výhodného nrovedení je předmětem vynálezu ether oximu propsnonu vzorce Ib
Ar
/Ib/ kde Ar znamená aromatickou skupinu, zvolenou z oyrídylu, thienylu, furylu a 3-anthrylu, a a W*2 nezávisle předsta vují atom halogenu, atom vodíku, nižší alkylovou skupinu s až 4 atomy uhlíku, skupinu nitro, hydroxyl, alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku, acyloxy s 1 až 4 atomy uhlíku, dimethylamino, nebo jeho sůl s minerální nebo organickou kyselinou.
Podle jiného provedení je přsdmětem vynálezu etheroxim propenonu vzorce 1c hf
W, //
/Ic/
2/n
kde Ar furylu vodíku zvolenou z oyrídylu, thiSnylu 2 nezávisle představují atom alkylovou skupinu s 1 až 4 ato představuje skupinu, 3-anthrylu, a a W atom halogenu, nižší my uhlíku, skupinu nitro, hydroxyl, alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku, acyloxy s 1 až 4 atomy uhlíku, dimethylamino, nebo jeho sůl s minerální nebo organickou kyselinou.
Výhodná sloučeniny podle vynálezu mají rovněž vzorec
Id
/Id/ kde , W*£ mohou nezávisle znamenat atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu s 1 a? 4 atomy uhlíku, skupinu nitro, hydroxyl, alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku, acyloxy s 1 až 4 atomy uhlíku, dimethylamino, nebo vzorec I
kde substituenty Jsou 2-thienyl nebo 3-thienyl.
Jedná se o sloučeniny ve formě báze nebo soli s minerální nebo organickou kyselinou.
Předmětem vynálezu je dále způsob přípravy sloučenin vzorce I a Jejich solí, při němž se a/ na chalkon vzorce II
H
I
Ar - C - C = C - Ar /11/ il I
H se působí hydroxylaminem vzorce III
Η^ΝΟΖ έ
kas Z nřsdstavuOe v
- bud aminoalkylový /111/ ’tězec vzorci
-/CHn/ kde R^ a Rg mají význam, uvedený ve vzorci I,
- nebo atom vodíku,
- nebo substituovanou alkylovou skupinu vzorce ~/CK2/nX kde X představuje odštěpitelnou skupinu, načež b/ se na získaný produkt vzorce la
Ar C II
N \
- A' /Ia/ kde Ar a Ar* mají výše uvedený význam a Z představuje vodík nebo skupinu -/CHg/nX, působí,
- buS, jestliže Z Je vodík, v přítomnosti bazického kon denzačního činidla aminem vzorce V
- /CHn/ o
Z'i
R.
/v/ kde R., a Rn mají výsa i ií skuDlna, uvedený význam a X Ja odstěpitelná kde
Jest líže
7. představuje skupinu
X má výše uvedený význam, aminem vzorce
kde R^ a Rp mají výše uvedený význam, načež c/ se orodukt, takto získaný v odstavci a,/ nebo b/, po případě převede na svou sůl.
Jdštšpitelnými skupinami, představovanými symboly X a X*, mohou být substituenty, obvykle ooužívané při příprava alkylaminů, například atom halogenu nebo silylovaná hydroxy skupina nebo hydroxyskuoina, esteriflkávaná kyselinou methansulfonovou.
Na následujícím reakčním schématu je znázorněn způsob přípravy sloučenin podle vynálezu.
H2NO-/CH2/nN ’ /lila/
R
Ar
II h /11/
H
HN /IIIc/
A r —C—C—Č—A r
P2 /1/
Ν H
V/CH2/nX /Ia/
Volba syntetické cesty závisí na dostupnosti různých hydroxylaminů a na způsobu jejich přípravy.
Soli hydroxylaminů, O-substituované alkylaminořetězcem vzorce lila /CH,/n - N zRi /lila/
R.
mohou být připravovány postupy, popsanými v literatuře /Chimia, 1954, sv. 1, 13, 1, 35/ a umožňují získat Jedinou reakcí s chalkorty /11/ v rozpouštědle, Jako Je sthanol, zahřívaný k refluxu, sloučeniny /1/ podle vynálezu.
Kondenzace soli hydroxylaminu s chalkonem /11/ v alkoholu nebo pyridinu poskytuje oxim vzorce Ia ‘4
I
Ar - 2 - u = C - Ar /la*/
II I
Ν H nůsobí bází, Jako Je hydrid sodný nebo v polárním aorotickém rozoouštědle, Jako , dimethylacetamid nebo dimethylsulfoxid , /.¾ alkylaminsm /V/, obsahujícím skuna který se nejprve uhličitan draselný, Je dimsthyIformamid j. p1 k a’í'u hs £ í tπ □inu, nahrnující substituent X*, vzorce , , / 1
X /CK9/ - N /V/
X za vzniku sloučenin /1/ podle vynálezu.
Další varianta obecného potupu syntézy spočívá v reakci, prováděné v alkanolu při teplota místnosti, mezí chalkonem /11/ a solí, například hydrochloridem, 0-alkylávaného hydroxylaminu vzorce IIIc
HC1 . - O/ChL·/ X /IIIc/ z <Z n obsahující skupinu, zahrnující substituent X, za vzniku meziproduktu vzorce la
Ar = C - Ar' /la/
H 'O/CH2/ri5 který se pak substituuje aminem bud v rozpouštědle, jako je voda nebo dimethyÍformamid, nebo v nepřítomnosti rozpouštědla a v tomto případě pouze v přítomnosti aminu, za vzniku sloučenin /1/ podle vynálezu.
Takto získaný produkt vzorce I se izo né báze nebo solí běžnými metodami.
formě volze, prevr se sloučenina vzorce I získává ve formě volné báí se na sul působením zvolené kyseliny v organickém rozpouštědle. Půsnbí-li se na volnou bázi, rozouštěnou například v alkoholu, jako je isoprooylalkohol, roztokem zvolené kyseliny v tómze roznouštědls, získá se odpovídající sůl, která se izoluje běžnými metodami.
ripravuje se tak n příklad hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, hydrogensulfát, dihydrogenfo 3 T 31 j ΓΠ S thansulfonét, methyIsulfát, oxalst, msleát, fumarát nebo 2-naftalensulfonát.
Po skončení reakce sloučeniny II se sloučeninou III mů že být sloučenina vzorce I izolována ve formo svá soli, například hydrocnloridu nebo oxalátu; v tom případě, je-li ne zbytné, js možno čistou bázi připravit neutralizací této so li minerální nebo organickou bází, jako je hydroxid sodný nebo triethylamin, nebo alkalickým uhličitanem nebo hydrogenuhličitanem, jako je uhličitan nebo hydrogenuhlíčitan sodný nebo draselný, a pak ji popřípadě převést na některou z ostatních solí.
Konfigurace iscmeru, stejně jako relativní poměr isome rů syn a anti ve směsi, se stanovuje pomocí NfYR.
Dělení isomerů syn a anti ve směsi se provádí krystal! žací solí, jako jsou oxaléty, maleáty, fumaráty nebo hydrochlorid.y sloučenin vzorce I.
Cbalkony II jsou známé nebo se připravují postupy, popsanými v literatuře /Houben-Weyl 10-1, 1131/, Claisen-Schmidtovou kondenzací reakcí aldehydu Ar*CH0 s ketonem ArCQCH3.
Nové deriváty 2-propsn-1-onu vzorce II, nesoucí jako substituent derivát thiofenu, byly připraveny známými zoůso by. Je například možno substituovat 3-thiofenkarboxaldehyd
3-acetylthiofsnem. Tyto nové meziprodukty jsou rovněž předmětem vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny biochemickým -Parmakologickým testům a byly porovnány se známou sloučeninou /A/.
Sloučeniny /1/ vykazují dobrou účinnost v antiagregačnírn testu pro trombocyty, proveosném podle T. Hallama a d.,
Thromhosis Research, 1932, 27, 435-445; 50% inhibiční koncentrace nejúčinnějších sloučenin Je 5 až 5Ckrát nižší než sloučeniny A.
Krom* toho vykazují sloučeniny I vysokou afinitu in vitro i in vivo k rsceptorům δΗΤ^.
Tyto testy se provádějí za experimentálních podmínek, popsaných J. Leysenem a d., fí.alecular Pharmacology, 1332,
21, 301-314, pokud jde o testy in vitro, a podle J.Frosta a
d., Life Sciences, 1937, 40, 957-397, pokud Jde o testy in vivo.
Stimulace řezu králičí abdominální aarty poskytuje důkaz o účinnosti 50 až 1500krát vyšší než u produktu A na antagonismus vůči periferním recsptorům 5HT. Testy byly realizovány podle E. Apoerleyho a d. , 3r. J. Pharmacol., 1975,
59, 211-221 ..
Sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž antagonisty centrálních receptorů SBT^, což dokazuje test trhání hlavou, orovedený podlá C. Coureta, J.. Pharmacol., Paříž, 1975, 5, 155-175.
Tyto sloučaniny navíc vykazují antlkonvulsivní účinnost prokázanou testem antagonismu klonických krizí, vyvolaných pentstrazolem /antagonismus centrálních receptorů provedeným podle P. Wormse a d., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1382, 220, 550-570.
Sloučeniny vzorce I jsou málo toxické; jejich akutní to xicita je komnat^ihilní s jejich použitím jako léčiva, napři klad jako antiagragační prostředky pro trombocyty nebo psychotropní nrostředky.
P.ro takovou aolikaci se savcům, kteří vyžadují takové ošetření, podává účinné množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Výše uvedené sloučeniny vzorce I a Jejich farmaceuticky přijatelná soli mohou být používány v denní dávce tělesné hmotnosti ošetřovaného savce; výhodná dávka ~e
0,1 ž 5 mg/kq. U člověka se dávka může pohybovat přednostně od 0,o do 500, konkrétně od 2,5 do 250 mg denně podle věku ošetřovaného subjektu nebo typu ošetřeni — pr of y laktického nebo kurátivního.
Sloučeniny vzorce I se obvykle notkách. Tyto jednotky Jsou nřednost ceutických prostředcích, v nichž js s farmaceutickým vehikulem.
aplikují v dávkových Jed ně formulovány ve farmaúčinná látka smísena
Předmětem vynálezu Jsou rovněž farmaceutické prostředky obsahující Jako účinnou látku sloučeninu výše uvedeného vzor ce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Ve farmaceutických prostředcích podle vynálezu pro orál ní, sub^lingvální, subkutánní, intramuskulární, intravenózní transdermální, lokální nebo sktální aplikaci mohou být účinné látky vzorce I podávány ve forma dávkových Jednotek, ve směsi s klasickými farmaceutickými nosiči, zvířatům a lidem. Vhodné Jednotkové dávky zahrnují orální formy, Jako Jsou tablety, kapsle, prášky, granule a orální aztoky a suspenze, a dále aplikační formy sublingváíní a bukální, subkutánní, intramuskulární, intravenózní, intranasální nebo intraokulární a rektální aplikační formy.
Každá Jednotková dávka může obsahovat 0,1 až 500, přednost ně 2,3 až 125 mg účinné látky v kombinaci s -farmaceutickým nosičem. Tato Jednotková dávka může být podávána 1 až 4krát denně.
ská
Jestliže se připravuje se hlavní účinná látka slatina, škrob, laktóza guma anod. Tablety Je m nými vhodnými materiály nebo pevný prostředek ve formě tablet s farmaceutickým vehikulem, Jako , stearát hořečnatý, mastek, arab ožno povlákat sacharózou nebo Jimožno Je zpracovat tak, aby měly prolongovanou nebo retardovanou účinnost a aby uvolňovaly účinnou látku v předepsaném množství kontinuálním způsobem.
Prostředek ky s ředidlem a ve řormč kapslí se získá míšením zpracováním směsi do měkkých nebo činné láttvrdých kapslí.
Prostředek ve -formě sirupu nebo elixíru může obsahovat účinnou látku ve soojsní se sladidlem, přednostně nekalorickým, s methylparabsnem a propylparsbenem jako antiseptiky a v
dále s prostředkem dodávajícím chut a s vhodným barvivém.
Prášky nebo granule, dispergovatelné ve voda, mohou obsahovat účinnou látku ve směsi s disfErgu jícími nebo zvUrčujícími prostředky nebo s prostředky, umožňujícími vznik suspenze, jako je polyvinylpyrrolidon, a dále i se sladidly nebo cHutovýml přísadami.
Pro rektální aplikaci se používají čípky, které se připravují s pojivý, tajícími při teplota rekta, například s ka kaovým máslem nebo s oolvethylenglykoly.
Pro parenterální, intranasální nebo intraokulární aplik ci se používají vodné suspenze, isotonické solné roztoky nebo sterilní injekční roztoky, které obsahují dispergátory a/nebo smáčedla, které jsou -farmakologlcky kompatibilní, například polypropylenglykol nebo butylenglykol.
Účinná složka může být -formulována rovněž ve formě mikrokapslí, oopřípadě s jedním nebo několika nosiči nebo přísadami .
Příklady provedení vynálezu
Pro objasnění vynálezu jsou uvedeny oříklady, které však neomexjí jeho rozsah.
NIVA spektra jsou zaznamenána při 250 fílHz. Polohy slaná- 15 lů jsou udaný v ppm vs vztahu k trimsthylsilylpropansul a spektra jsou měřena v deuterovaném dimethylsufloxidu.
Interakční konstanty J jsou udány v Hz.
Jsou použity tyto zkratky:
s sínglet d dublet t triplet m multiplet se rozšířený singlet
Vzájemný poměr isomérů syn a anti /¾ .a - % §/ byl stanoven pomocí NCR.
Okamžité teploty tání překrystalovaných produktů byly zjišťovány na Koflerova bloku a jsou vyjádřeny ve stupních Celsia.
Příklad 1 trans 1-N,N-dimethylaminoethoxyimino-1-feny1-3-/4-hydroxy*enyl/-2-propen, CN 40414 , směs 20 % isomeru syn a 30 % isomeru anti a/ 4<'-hydroxychalkon
Připraven podle Chemistry of Carbon Compounds, E. H. Rodd, 1955, sv. IIIS, 1136.
b/ hydrochlorid 2-N,Ν-dimethylaminoethoxyaminu
Připraven podle Bull. Soc. Chim. France, 1953, 5, $4. c/ CN 40414 g 4*-hydroxychalkonu a/ a 15 g sloučeniny připravené podle b/ se za míchání zahřívá 5 h k refluxu ve 150 ml absolutního ethanolu.
Ethanol se odnsří ve vakuu, zbytek se vyjme do 200 ml kyseliny octové ve vodném roztoku o koncentraci 10 promyje se methylenchloridem, vodná #áze se elkalizuje hydrogenuhličitanem sodným, extrahuje se methylenchloridem, methylsnchloridovs fáze se dekantuje, oromyje se vodou, dekantuje, suší nad síranem horečnatým, přefiltruje a zahustí ve vakuu. Překrystalováním zbytku z 500 ml ethylacetátu se získá 13 g produktu o teplotě tání 175 °C, obsahujícího 20 /· isomeru syi a 80 % isomeru antl.
NIYiR spektrum
2,05 a 2,15 /SH: 1,2H syn a 4,8H anti, s, N/CHg/rp/
2.4 a 2,55 /2H: C,4H syn a 1 ,SH anti, t, J = 5, CH2N/
4,05 a 4,2 /2H; 0,4H syn a 1,6H anti, t, J = S, OCH?/
6,2 a 6,6 /1H: 0,2H syn a 0,QH anti, d, Jtraris = 15, H-C=/ 6,35 a 7,25 /14: Q,2H syn a 0,3H anti, d, Jtrans = 15, H-C/ 5,72 /2H, d, JorthQ = 3, H3'>5</
7,30 /2H, d, J = 5, H2' s'/
7,40 /5H, s, ^2,3,4,5,5^
Dělení isomeru syn a anti:
d/ hemifumarát trans 1-N,N-dimethylaminoethoxyimino-1fenyl-3-/4-hydroxyFenyl/-2-propenu, isomer anti,
SR 45007 A
12,3 g předešle získaného CN 40414 se za tenla rozpustí v 220 ml isooropylalkoholu a přidá, se 4,5 g kyseliny fumarové. Roztok ss nechá vychladnout na teplotu místnosti a pak s
1.5 h míchá. Fumarát se přefiltruje a promyje etherem.
-.ι?Hr produktu 11,5 g, teolota tání 1$ - 157 °C.
NffR soektrum
2,4 /54, s, N/CH3/2/
2,35 /34, t, _
4,23 /24, t, J = 5, 5,4S /14, s, fumarát/
U.O'
JLH7/ =15, H-C=/ = 8, ' ’ o = 15, H-C=/
M /1H, d, Jtrgns 6,7 /2H, d, Jjrtho 7,3 /1H, d, Jtrans 7,35 Z2H, d, Jortho = S, H2- s-/
7,45 /5H, s, H3)3j4)5iS/ e/ nemiřumárat trans 1-N,N-dimethylamin -feny1-3-/4-hydroxyfsnyl/-2-propenu, SR 45338 A ethoxyimino-1isorner syn,
Filtrát předešle získaného fumarátu se zahustí ve vakuu, zbytek se vyjme do 50 ml acetonu, nerozpustný podíl se odfiltruje, pak se přidá ether do zákalu a roztok se nechá krystalovat. Sraženina se odfiltruje a překrystaluje z isoprooylalkoholu.
Hmotnost produktu 2,3 g, teplota tání 157-153 °C.
NIY1R spektrum
2.2 /54, s, N/CHq/2/
2.7 /24, t, J = Š/iSiCH^/ 4,15 /24, t, J = 6, 3CH2/
3.2 /1H, d, Jtrans = 16? i 5,4-5 /14, s, řumarét/,
5.7 /24, d, Jor,hg ~ b,3 /14, d, ^=,,-,,3
7,25 /24, d, Jarth;3 “7 '1 n o Ύ ~ Π / H s, ='/
—.
= 3, 4
H-C=/ ,1o az 7,0u /jíi, masiv, p 4 g : 7 - } - 1 J -1 J ' = 1
Isomerizacs vycházející z isomerů anti SR 4cC07 A:
7a účelem ořípravy isomerů syn, .získaného během syntézy v minoritním podílu, se isomer anti, po jeho izolaci, zpracuje takto:
17,7 g SR 45007 A se rozpustí ve 200 ml absolutního ethanolu a 9,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs se zahřívá S h k refluxu a oak se ponechá přes noc při teplotě místnosti. Pak se směs zahustí ve vakuu, zbytek se vyjme do vody, alkalizuje hydrogenuhličitanem sodným, sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší.
Získá se 15,1 g směsi 25 % isomerů syn a 75 % isomerů anti.
Směs se převede na sůl podobna jako v odstavci d/ kyselinou fumarovou za vzniku isomerů anti a z filtrátu se podobně jako v odstavci e/ získá isomer syn.
Příklad 2
Oxalát trans 1-N,N-dlmethylaminoethoxyimina-1-^eby1-3-/4-msthoxyfenyl/-2-propenu, SR 45999
Směs 10 g 4*-methaxychalkonu a 3,9 g dihydrochloridu 2-.N, N-dimethy laminoethoxyaminu ve 150 ml ahsolutního athano lu se 7 h zahřívá k refluxu.
Reakční směs se nechá vychladnout, přebytek reakční složky se odfiltruje a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme do vody, promyje etherem, vodná fáze se alkalizuje koncentrovaným roztokem amoniaku, extrahuje etherem, promyje vodou, suší nad síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu.
Získá se 12 g oleje, který se pro oddělení isomerů syn a anti chromatografuje na silikagelu.
Eluent: metnýleichlorid-methanol 97:3 objemově.
Eluce méně polárního produktu umožňuje získat
1εja, k němuž ss přidá cetonu za vzniku 5,54 g ,7 g kyseliny štavelová vs 150 ml a isomeru anti - SR 45939 A.
Teplota tání 152 °C.
Eluce polárnějšího produktu umožňuje získat 1,5 g oleje, k němuž ss ořidá 0,45 g kyseliny štavelová ve 20 ml ace tonu za vzniku 1 ,33 g isomeru syn - SR 45935 A.
Teolota tání 179 °C.
íklad
Hydrochlorid trans 1-N,N-dimethylaminoethoxyimino-1-/4-methoxyfeny1/-3-/4-hydroxyfenyl/-2-propenu a/ isomer anti, SR 45175 A
Směs 3 g 4#-hydroxy-4-methoxychalkonu a 3,1 g dihydrochloridu 2-N,N-dimethylaminoethoxyaminu v 50 ml ethanolu se 5 h zahřívá k refluxu.
Reakční směs se nechá vychladnout, krystaly se odfiltrují, rozmíchají ve 20 ml vody, odfiltrují a suší a získá s
2,5 g isomeru anti.
Teplota tání 215 aC.
b/ směs 25 % isomeru syn a 75 % isomeru anti,
5R 45235
Ethanolický filtrát, získaný v předchozím stupni, se za hustí ve vakuu, zbytek se vyjme do vody, extrahuje ckakrát athylacetátem, alkalizujs do pri 3 hydrogenuhlíčitanem sodným, vodná fáze se dekentujs a extrahuje třikrát methylenchloridem, promyje vodou zahustí ve vakuu a Krystaly se vyjmou obj. a filtrací se % isomeru anti.
dekantuje, suší nad síranem hořečnatým, získá ss 0,55 g gumy, která krystaluje, do 3 ml směsí toluen-petrolether 70:30 získá 250 mg směsi 25 % isomeru syn a 75 tání 149 °C.
Příklad 4
Hsmifumarát trans 1-N,N-dimsthylaminoethoxyimino-1-fsnyl-3-/4-acetoxypenyl/-2-propenu, isomer syn,
SP 4SQ24 A ,2 g SP 45003 A, popsaného v předešlém postupu, se při teplotě místnosti míchá přes noc ve 12 ml acetanhydridu.
Přebytečný acetanhydríd se odpaří ve vakuu při 20 až 30 rg
T, ořidá se 30 ml methylenchloridu, promyje se vodou, dekantuje se methylenchloridová fáze, suší se nad síranem horečnatým, msthylenchlorid se odpaří ve vakuu, zbytek se vyjme do diethyletheru, sraženina se odfiltruje a překrystaluje z ethanolu, k němuž se přidá ether do zakalení. Získá se 0,7 g.
Příklad 5
Kyselý oxalát trans 1-N,N-dimethylaminoethoxyimino-1,3-di/3-thienyl/-2-propenu, SR 45557 A a/ příprava trans 1 ,3-di/3-thienyl/-2-prooenu
2,25 g 3-thiofenokarboxaldehydu a 2,52 g 3-acetylthiofenu se rozpustí v 10 ml absolutního ethanolu.
K roztoku, chlazenému ledem, se po kapkách přidá roztok 0,4 g hydroxidu sodného v 1 ml vody.
Reakční směs se míchá 3 h pří 0 až o C. sraženina se odfiltruje, promyje vodou, vyjme do etheru, suší nad síranem hořečnatým. Ether se odcaří ve vakuu a zbytek se překrystaluje z cyklohexanu.
Hmotnost 2,3 g, teplota tání 31 C.
.1-14=054-/ thiofen’ ~
NIY-R spektrum 7,53 a 7,33 / S H, m, H
3,03 /1H, 3,77 /1 H,
u / ' '4' h/
Í3Í-*
Kondenzací padle výše uvedeného oříkladu 1 c/ derivátu thiofsnu, získaného padle odstavce a/, a díhydrochloridu 2-N,N-dimethylaminoethoxy3minu se získá trans 1-N,N-dimethy1aminosthoxyiminoTl ,3«? dl^tAi enyl/-2-propsn, který se převede na sůl pomocí kyseliny štavelové za vzniku kyselého oxalátu ve směsi isomeru anti a 2b % isomeru svn.
Teplota tání 133 °C.
Příklad 5 trans 1-N,N-dimsthylaminoethoxyimino-1-/3-tnieny1/-3-/4-hydroxyfenyl/-2-propsn , 3R 45047 a/ příprava trans 1-/3-thieny1/-1-/4-hydroxyfsny1/-2-propen-1-onu p 4-hydroxybenzaIdehydu a 10,4 g 3-acetyIthiofenu se rozpustí ve 40 ml 4% roztoku kyseliny chlorovodíkové v kyselině octové,
Reakční směs se 4 dny míchá při teplotě místnosti.
Sraženina se odfiltruje, promyje směsí kyseliny octové a vody o koncentraci 50 % a pak se překrystaluje ze 30 ml ethanolu. Krystaly se odfiltrují.
Hmotnost 3,1 g, teplota tání 153 3.
NPfR spektrum
- J 1 3 A-H , o , 7,5 /4H. , 7,57 /2H, 3,33 AH, ; A,05 /1H,
Uf no 'nrtb.o fa/ .4 i
- 9?
t- c.
Kondenzací oodle výše uvedeného thiofenu, získaného oodle odstavce a/ -N,N-dimethylaminoethoxyominu se zisk isomeru anti a 25 % isorneru syn.
příkladu 1 o/ derivátu , a hydrochloridu 2á SP 45047, směs 75 %
Teple ota tání 17í
Příklad 7 trans 1-N,N-dimethylaminoethoxyíminoví ^/2-thisnyl/-3: -/4-hydroxyf enyl/-2-propen , SR 45051 a/ příprava trans 1-/2-thienyl/-3-/4-hydroxyfeny1/-2-prapen-1-onu
12,75 g 2-acetylthiofenu a 12,10 g 4-hydroxybenzaldehydu se rozpustí ve 20 ml vody. Přidá se roztok 12,5 g hydroxidu sodného ve 12,5 ml vody a reakční směs se míchá 4 dny při teplotě místnosti.
Reakční směs se vlije do 300 ml 10% kyseliny chlorovodí kove, sraženina se odfiltruje, rozoustí ve 200 ml methanolu, přidá se aktivní uhlí, směs se přefiltruje přes celit, filtrát se zahustí ve vakuu, zbytek se vyjme do vody, alkalizuje na pH 11 a extrahuje etherem.
K extraktu se přidá kyselina chlorovodíková do vzniku sraženiny a ta se odfiltruje. Provede se chromatografie na silikagelu s eluentem hexan-ethylacetát 70:30 obj. Frakce, obsahující očekávaný produkt, se zahustí ve vakuu a zbytek se překrystalujs z methylenchloridu.
Hmotnost 2,43 g.
N!TR spektrum
6,73 /2H, d, JorthD - 3, Hyj5V
7,61 /2H, s, HC=CH/ .-, = / O U H !
7,24, 7,95, 5,22 /SH,
H thiofen/ b/ SR 45051
Kondenzací derivátu tbiofenu, získaného podle odstavce a/, a hydrochloridu 2-N,N-dimethylamino-2-ethaxyamínu podle výše uvedeného příkladu 1 o/ sa získá SR 45D51 Jako směs 20 % isomeru anti a 8u % isomeru syn.
Teolota tání 14C °C.
Příklad S trans 1-N,N-dimethylaminoethoxyimino-1-fenyl-3-/3-metho xy-4-hydroxyfenyl/-2-propen, SR 45744
Tato sloučenina byla připravena podle příkladu 1 jako směs 75 % isomeru anti a 24 % isomeru syn po překrystalování z ethanolu.
Teplota tání 152 °C.
Produkty podle vynálezu, syntetizované za podobných experimentálních podmínek jako v příkladech 1 až S, jsou uvedeny v tabulkách 1 , 2 a 3.
V tabulkách jsou pro označení rozpouštědel při překrystalování použity tyto zkratky:
EtOH ethanoi
iPrOH isopropylaikohol
DiYF dimethyIformamid
AcOEt ethylacetát
CH-CN acetonitril
/1/
Tabulka 1 - ořiklady 9 až 25
H
n -
č. SR produktu č. příkladu W1 «0 π Λ N\ r2 sůl nebo báze isomer ς.'_ _°Ac /OcJ “ /OS t.t.°c rozpouš- tědlo
40253 A H H 2 N-/CHq/7 kys. a 170
9 oxalát aceton
45043 A H H o N-/CHq/9 hemi- s 180
10 oxalát aceton
45550 A H H 3 n-/ch3/2 kys. 55a-35s 150
15 oxalát EtOH
45071 H 2-OH 2 N-/CHq/p báze a 159
12 AcOEt
40513 H 3-OH 2 N-/CHq/7 fumarát a 140-2
13 EtOH
45172 H 4-01 báze 92a-5s 143
14 AcOEt
45237 H 4-OH 2 /— báze 75a-25s 131
15 -V i-PrOH
45235 H 4-OH 2 /“\ S5a-S5s 125
15 -N _^0 báze 1-PrOH
45239 A H 4-OH q r~\ u fumarát 90a-1Os 21 9
17 -N NH LtuH
45573 4_r 4-OH q N-/CHq/^ báze 75a-25s 138
EtOH
45174 13 45574 20 A A 4-01 4-1 4-OH 4-OH 2 2 W_/ru > ' ' írj/ o —· 4. n-/ch3/2 hydrách loríd hsmi- oxalát 3 215 E-t OH dl n DÍYF
45230 21 4-1 4-OH 2 N-zcny., báze g 133 Ac OEt
45673 nn 2-N0- 4-OH n-zch3/2 l-L “~T ' u/ — Z cd 93s-7s 150 OF.OO j
45743 23 9-ΠΓΗ 4-OH 2 M-/LH3/2 báze 54a-4Ss 153 Et OH
45291 24 4-OH 4-OH 2 N-/CH3/j báze 75a-25s 255 DfYF/EtOH
45531 25 A H 4-N- /ch3/2 2 n-/ch3/7 dihydro- chlorid 2ua — 3us 213 CHgCN,
diethylethsr
45632 A H 4-N- 2 N-/CH-/- oxalát □ X 70a-30s 152
25 . /ch3/2 CH-jCN Cu
Tabulka 2 - příklady 27 až 30
Ar íl
N
H
/1/
č. 30 produktu
Ů1
fumarát syn
147
Tabulka 3 - příklady 31 až 33
H
C - C - C - Ar' lí
N H x^^3
O - /CH3/2 -H3 /1/
č. SR produktu
hydrochlorid a
2G4
EtOH
45746
45555 A 33
malsát
90a-10s i-rrOH
144
Příklad 34
Kyselý oxalát trans 1 -/2-aminoethoxyimino/-1 -feny 1-3-/4-hydroxyfenyl/-2-prnpenu, SP 45553 A a/ 1 -/2-bromethpxylrni.na/-1 -f eny1-3-/4-hydroxyfeny1/-2-propen g 4*-hydroxychslkonu a 20 g hydrobromidu 1-oxyamino-2-brcmethanu se rozpustí v 200 ml absolutního ethanolu. Reak ní směs se míchá pres noc při teplotě místnosti, pak se ethanol odpaří ve vakuu, zbytek se vyjme do diethyletheru, sraženina se odfiltruje a promyje diethyletherem.
Hmotnost 33,7 gf b/ 5R 45583 A g produktu, připraveného podle odstavce a/, se rozpustí v 10 ml ethanolu, nasyceného amoniakem.
Roztok se ponechá 10 dní při teplotě místností a ethanol se odpaří ve vakuu. Zbytek se vyjme do vody, alkalizuje se hydrogenuhličitanem sodným, extrahuje ethylacetátem, suší nad síranem hořečnatým, filtruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se za rozpustí v 15 ml acetonu a přidá se 250 mg kyseliny stavelové. Roztok se nechá vychladnout na teplotu místnosti a odfiltrují se krystaly, které se promyjí acetonem a pak překrystalují z ethanolu za vzniku 180 mg isomeru anti.
Teplota tání 210 °C.
Příklad 35
Hvdrochlorid trans 1-Npl-diisooropylamínoethoxyiminc-fenyl-3-/4-hyaroxyfeny ví /-2-r
4o550 A g produktu, získaného podle příkladu 34 a/, se rozpustí v 10 ml dimethylformamidu. Přidá se 10 ml diisopropylaminu a reakční směs sa 24 h udržuje na 70 °C, nacer se za23 husti vs vakuu, zbytek ss vyjme do vady, suší nad síranem horečnatým a zahustí vs vakuu.
Zbytek se chromatografuje na silikagelu s eluentem methylenchlorid-methanol 90:10 obj. Frakce čistého produktu se zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme do etheru, přidá se etnylchlorid a odfiltruje se hydrochlorid, který se překrystaluje z acetonitrilu za vzniku 270 mg isomerů anti.
Teplota tání 193 °C.
Produkty, uvedené v tabulce 4, byly ořípraveny stejným postupem jako v příkladech 34 a 35.
Tabulka 4 - příklady 35 a 37
č. SR produktu
č. příkladu sůl isomer %a -%s t.t.°C rozpouštědlo
45997 báze 43a-57s 150 ch3cn
35
45993 báze a nt i 122 diethylether
37
Příklad ud
Hydrochlorid trans 3-N,N-dimethylaminoethoxyimino-1,3-difeny1-2-oronenu, CN 40258 Směs 5,1 g benzalacetofsnonoximu, 1,3 g hydridu sodného v suspenzi v oleji /55 až 50 %/ a 25 ml dimethy; 1 h míchá při 20 °C.
Pak se ořidé při 10 °C 1,2 g hydridúi sodné!· v oleji /55 až 60 %/ a 4 g hydrochloridu 2-dimei -chlorethanu a reakční sm^s se míchá 20 h při 2C
Pak se reakční směs vlije do 100 ml vody, = therem, okyselí roztokem kyseliny chlorovodíkoví se dekantuje, alkalizuje uhličitanem draselným a se S,3 g oleje, s nímž se nechá reagovat roztok chlorovodíkové v diethyletheru. Hydrochlorid se Je z acetonu.
Hmotnost 4,3 g, teplota tání 209 až 210 °C, formamidu se o v suspenzi hylamino-1°r w · xtrahuje e, vodná fáze dekantuje kyseliny překrystaluPATE
cn· oof
M
CH
OO j re oc cq
ROKY

Claims (8)

  1. ROKY
    1. Ethery oropenonoximu s geometrií trans na ethylenické dvojné vazbě obecného vzorce I
    H
    I
    Ar - C - C = 2 - Ar fl i
    N H R1 /1/ xa - /CH2/n - n( *
    Ar a Ar mohou nezávisle znamenat bud a/ fenylovou skupinu, popřípadě mono- nebo di-substituovanou atomem halogenu, nižší alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinou nitro, hydroxyl, alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku, acyloxy s 1 až 4 atomy uhlíku, dimethylamíno, nebo 9-anthryl, nebo b/ heteroaromatickou skupinu zvolenou z oyridylu, thienylu a ^urylu, a R9 nezávisle znamenají atom vodíku, nižší alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo tvoří s atomem dusíku, k němuž jsou vázány, skupinu 1-oyrrolidinyl, piperidino, morfolino nebo 1-piosrazinyl, a n je 2 nebo 3, a jejich soli s minerálními nebo organickými kyselinami.
  2. 2. Ether propenonoximu podle nároku 1 obecného vzorce
    2kds Ar znamená 3 thienylu, fůryli romatickou skupinu, a 3-anthrylu, 3 W* zvolanou z pyridylu, a W 2 nezávisle předst vují atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu s až 4 atomy uhlíku, skupinu nitro, hydroxyl, alkoxy s 1 až 4 sterny uhlíku, acyloxy 5
    4 atomy uhlíku, dimethylamino, nebo jeho sůl s minerální nebo organickou kyselinou
  3. 3. Ether propenonaximu podle nároku 1 obecného vzorce
    Ic
    - Ar /Ic/
    R, kde Ar\ představuje skupinu, zvolenou z pyridylu, thienylu furvlu a 9-anthrylu, a a W,-, nezávisle představují atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu 3 1 až
  4. 4 ato my uhlíku, skupinu nitro, hydroxyl, alkoxy s 1 až 4 atomy ku, acyloxy s 1 až 4 atomy uhlíku, dimethylamino, nebo u?
    heno sůl s minerální nebo organickou kyselinou, . Ether oroosnonoximu podle nároku 1 obecného vzorce kde , W*2 niahou nezávisle znamenat atam vodíku, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu nitro, hydroxyl, alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku, acyloxy s 1 až 4 atomy uhlíku nebo dimethylamino, nebo jeho sůl s minerální nebo organickou kyselinou.
  5. 5. Ether propenonoximu podle nároku 1 obecného vzorce Ie /Ie/ kde substituenty jsou 2-thienyl nebo 3-thienyl, nebo jeho sůl s minerální nebo organickou kyselinou.
    5. Způsob ožíoravy sloučenin vzorce I, vyznačující se tím, že a/ na chalkon vzorce II
    Ar
    Ar /11/ kde Ar a Ar mají význam, uvedený v nároku 1 , se pí roxylaminem vzorce III
    ΗρΝϋΖ /111/ kde Z představuje v
    - bud aminoalkylový řetězec vzorce obí hyd
    -/CH2/n - N /R1
    R, kde R^ a R^ mají význam, uvedený v nár-oku 1
    - nebo atom vodíku,
    - nebo substituovanou alkylovou skuoinu vzorce
    -/cn2/nx kde n má význam, uvedený v nároku 1, a X představuje citelnou skupinu, b/ na získaný produkt vzorce Ia K odště- u - C = C - Ar i i i
    N H /lo/ kde Ar a Ar mají výše uvedený význam nebo skupinu -,/CH^/n -X, íe vodík se plsobí, v
    - bud, je-li Z vodík, v přítomnosti bazického kondenzac ního činidla, aminem vzorce V
    X /3H /
    2 n /'Ί ·,!
    \ /7/
    R, kde R^ a R2 mají výše uvedený význam, a X* Je odštňpitelná skupina ,
    - nebo, představuje-li Z skuoínu
    -/¾ ” X’ kde X má výše uvedený význam, aminem vzorce
    HM
    R, /'Λ kde R^ a R^ mají výše uvedený význam, a
    c/ orodukt, takto získaný v odstavci a/ nebo b/, se popřípadě převede na svou sůl.
  6. 7. Farmaceutický prostředek, obsahující jako účinnou složku sloučeninu vzorce I podle některého z nároků 1 až b.
  7. 8. -armacsutický prostředek oodle nároku 7 ve formě jednotkové dávky, v němž je účinná složka ve smasi s farmaceutickým vshikulem.
    3. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 7 sebo 3, obsahující na jednotku dávky 3,1 až 5u0 mg účinné složky.
    az 'Ky
  8. 10. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 7 3, obsahující na jednotku dávky 2,5 až 125 mg účinné slož mu
    Meziprodukty, vhodné k příprav nároku o, odnovídající vzorci etherů prooenonoxi-
CS914190A 1988-12-02 1991-12-31 Propenoetheroximes, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which said oximes are comprised CZ419091A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8815860A FR2639942B1 (fr) 1988-12-02 1988-12-02 Ethers oximes de propenone, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ419091A3 true CZ419091A3 (en) 1993-05-12

Family

ID=9372544

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS914190A CZ419091A3 (en) 1988-12-02 1991-12-31 Propenoetheroximes, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which said oximes are comprised

Country Status (21)

Country Link
US (2) US5166416A (cs)
EP (1) EP0373998B1 (cs)
JP (1) JP2562503B2 (cs)
KR (1) KR0156910B1 (cs)
AR (1) AR245704A1 (cs)
AU (2) AU623706B2 (cs)
CA (1) CA2004350C (cs)
CZ (1) CZ419091A3 (cs)
DE (1) DE68908374T2 (cs)
DK (1) DK174434B1 (cs)
ES (1) ES2059804T3 (cs)
FI (1) FI94752C (cs)
FR (1) FR2639942B1 (cs)
HK (1) HK1001557A1 (cs)
HU (1) HU211463A9 (cs)
IE (1) IE63400B1 (cs)
IL (1) IL92519A (cs)
NO (1) NO171269C (cs)
NZ (2) NZ240166A (cs)
PT (1) PT92446B (cs)
ZA (1) ZA899201B (cs)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU207988B (en) * 1988-10-20 1993-07-28 Biorex Kutato Fejlesztoe Kft Process for producing halogenides of o-/3-amino-2-hydroxy-propyl/hydroximic acid and pharmaceutical compositions containing them as active components
FR2639942B1 (fr) * 1988-12-02 1991-03-29 Sanofi Sa Ethers oximes de propenone, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
IL103106A (en) * 1991-09-25 1998-06-15 Sanofi Elf Sites of tynocyclopentanone oximes, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
HU213421B (en) * 1993-04-09 1997-06-30 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar New basic ethers, pharmaceutical compns. containing the said compds. and process for prepg. them
US5844000A (en) * 1997-06-12 1998-12-01 Sanofi Propenone oxime ethers and pharmaceutical compositions containing them
FR2765107B1 (fr) * 1997-06-26 2000-03-24 Sanofi Sa Utilisation d'un antagoniste specifique des recepteurs 5ht2 pour la preparation de medicaments utiles dans le traitement du syndrome d'apnee du sommeil
FR2787328A1 (fr) * 1998-12-22 2000-06-23 Sanofi Sa Utilisation d'un antagoniste des recepteurs 5ht2a pour la preparation de medicaments utiles dans le traitement des ronflements et du syndrome de haute resistance ou de resistance des voies aeriennes superieures
WO2004012738A1 (en) * 2002-08-05 2004-02-12 Sandoz Ag Novel salt and polymorphs of desloratadine hemifumarate
US20050070577A1 (en) * 2003-07-03 2005-03-31 Pfizer Inc. Compositions containing a serotonin selective reuptake inhibitor and a 5-HT2A receptor antagonist
EP1691811B1 (en) 2003-12-11 2014-07-23 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Combination of a sedative and a neurotransmitter modulator, and methods for improving sleep quality and treating depression
DE602004019685D1 (de) * 2003-12-26 2009-04-09 Allergan Inc DISUBSTITUIERTE CHALCOGENOXIME MIT ANTAGONISTISCHER WIRKUNG AM RAR(Gamma)-RETINOIDREZEPTOR
ES2359725T3 (es) 2004-09-30 2011-05-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Composiciones y métodos para el tratamiento de trastornos cognitivos.
US20090076159A1 (en) * 2007-09-19 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched eplivanserin
EP2236511A4 (en) 2007-12-21 2011-04-13 Alla Chem Llc LIGANDS OF ALPHA ADRENOCEPTORS AND OF DOPAMINE, HISTAMIN, IMIDAZOLIN AND SEROTONIN RECEPTORS AND THEIR APPLICATION THEREOF
EP2266554A1 (en) 2009-05-26 2010-12-29 Sanofi-Aventis Method of treating sleep disorders using eplivanserin
EP2186511A1 (en) 2008-11-13 2010-05-19 Sanofi-Aventis Method of treating sleep disorders using eplivanserin
US20120108669A1 (en) * 2008-11-13 2012-05-03 Sanofi-Aventis Method of treating sleep disorders using eplivanserin
FR2938534B1 (fr) 2008-11-14 2012-10-26 Sanofi Aventis Procede de preparation de l'hemifumarate d'eplivanserine
KR20110102496A (ko) * 2009-02-10 2011-09-16 닛뽕소다 가부시키가이샤 함질소 화합물 및 유해 생물 방제제
EP2255807A1 (en) 2009-05-26 2010-12-01 Sanofi-Aventis Method of treating sleep disorders using the combination of eplivanserin and zolpidem
EP2255726A1 (en) 2009-05-26 2010-12-01 Sanofi-Aventis Spectral profile of SWS enhancing drugs
EP2269600A1 (en) 2009-07-02 2011-01-05 Sanofi-Aventis Treatment of sleep disorders using eplivanserin in COPD patients
CN101941919B (zh) * 2009-07-07 2014-07-02 天津药物研究院 一种制备顺式肟及肟醚衍生物的方法
CN106883141B (zh) * 2017-03-15 2018-08-10 何黎琴 一种丹皮酚肟醚类化合物、其制备方法及医药用途

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1094374A (en) * 1963-11-21 1967-12-13 Gen Aniline & Film Corp Diazotype materials
NL7503311A (nl) * 1975-03-20 1976-09-22 Philips Nv Verbindingen met antidepressieve werking.
NL7503310A (nl) * 1975-03-20 1976-09-22 Philips Nv Verbindingen met antidepressieve werking.
NL7503312A (nl) * 1975-03-20 1976-09-22 Philips Nv Verbindingen met antidepressieve werking.
US4279930A (en) * 1978-10-10 1981-07-21 The Upjohn Company Process for treating inflammation
AU532700B2 (en) * 1979-04-02 1983-10-13 Sumitomo Chemical Company, Limited Diphenylalkanoether
FI92189C (fi) * 1986-03-17 1994-10-10 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisen difenyylimetaanijohdannaisen valmistamiseksi
GB8617648D0 (en) * 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Fungicides
KR0139296B1 (ko) * 1988-11-21 1998-05-15 가와무라 시게꾸니 칼콘 유도체 및 그 제조 방법
FR2639942B1 (fr) * 1988-12-02 1991-03-29 Sanofi Sa Ethers oximes de propenone, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant

Also Published As

Publication number Publication date
US5290951A (en) 1994-03-01
IE63400B1 (en) 1995-04-19
EP0373998A1 (fr) 1990-06-20
AR245704A1 (es) 1994-02-28
HK1001557A1 (en) 1998-06-26
FI94752B (fi) 1995-07-14
US5166416A (en) 1992-11-24
ZA899201B (en) 1990-09-26
DK605989D0 (da) 1989-11-30
HU211463A9 (en) 1995-11-28
AU1218392A (en) 1992-05-28
DE68908374D1 (de) 1993-09-16
KR0156910B1 (ko) 1998-12-01
IL92519A (en) 1994-05-30
FR2639942B1 (fr) 1991-03-29
AU640310B2 (en) 1993-08-19
NZ231606A (en) 1992-02-25
NO171269B (no) 1992-11-09
IE893848L (en) 1990-06-02
AU4568889A (en) 1990-06-07
AU623706B2 (en) 1992-05-21
PT92446A (pt) 1990-06-29
NZ240166A (en) 1992-02-25
NO894786D0 (no) 1989-11-30
FI895757A0 (fi) 1989-12-01
FI94752C (fi) 1995-10-25
ES2059804T3 (es) 1994-11-16
KR900009572A (ko) 1990-07-04
PT92446B (pt) 1995-07-18
NO171269C (no) 1993-02-17
JPH02262552A (ja) 1990-10-25
DK605989A (da) 1990-06-03
NO894786L (no) 1990-06-05
DE68908374T2 (de) 1994-01-05
CA2004350C (en) 1997-06-03
CA2004350A1 (en) 1990-06-02
EP0373998B1 (fr) 1993-08-11
DK174434B1 (da) 2003-03-03
JP2562503B2 (ja) 1996-12-11
FR2639942A1 (fr) 1990-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ419091A3 (en) Propenoetheroximes, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which said oximes are comprised
US4076820A (en) Benzoquinolizines and hypotensive compositions containing them
CS208659B2 (en) Method of making the 1,1,2-triphenylalkalen derivatives
US6172099B1 (en) Tricyclic compounds having saturated rings and medicinal compositions containing the same
JP2005526024A (ja) インスリン分泌を阻害するための化合物及びそれに関連する方法
US5179108A (en) Derivatives of 4-(aminomethyl) piperidine, their preparation and their therapeutic application
KR100213531B1 (ko) 헥사히드로아제핀 유도체, 그것들의 제법과 그것들을 함유하는 약학 조성물
US5449693A (en) Benzene derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
US4029808A (en) Thienyl phenyl O-(aminoalkyl)-ketone oxime and furyl phenyl O-(aminoalkyl)-ketone oxime coronary vasodilators
FI85138B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-fenylpropylindolderivat.
US3131218A (en) N-amino guanidine derivatives
US5298503A (en) N-(isoquinolin-5-ylsulphonyl) azacycloalkanes
US4946862A (en) Thiophene derivative and process for preparing the same
HU181736B (en) Process for producing new 3-amino-1-benzoxepine derivatives
US5272157A (en) Derivatives of 4-(aminomethyl) piperidine, their preparation and their therapeutic application
CA2132896A1 (en) Pharmaceutical compounds
PT91767A (pt) Processo para a preparacao de 2,7-diamino-1,2,3,4-tetrahidronaftalinas e de composicoes farmaceuticas que as contem
NO301327B1 (no) Tienocyklopentanonoksimetere, og farmasöytiske blandinger som inneholder dem
FR2665442A1 (fr) Derives d&#39;alkyl-6 pyridazine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
ZA200503509B (en) Benzoxazocines and their use as monoamine-reuptake inhibitors
CS216168B2 (cs) Způsob výroby N-substituovaných N-2-furylethylaminů
CS226465B1 (cs) Deriváty 1-aryl-2-(3,4-dihydroxyfenyl)ethylaminů a jejich soli

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic