PT91767A - Processo para a preparacao de 2,7-diamino-1,2,3,4-tetrahidronaftalinas e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents

Processo para a preparacao de 2,7-diamino-1,2,3,4-tetrahidronaftalinas e de composicoes farmaceuticas que as contem Download PDF

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alkyl
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amino
halogen
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Herbert Merz
Joachim Mierau
Gunter Schingnitz
Claus Schneider
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Description

f
Descrição referente à patente de invenção de BOEHEIUGER INGELHEII KG, alemã industrial e comercial, com sede em D-6507 Ingelheim/Rhein, Rep&blica federal Alemã, (inventores % Dr. Mattias Grauert, Dr. Herbert Mera, Dr Joachim i Mierau Dr. Gunter Schingnitz e Dr.Glaus Sçhneider, residentes na Alemanha Oci-' dental) , para "ESOGESSO PARA A PREPARA-qID; DB 2.7-DIAMI10-1.2.5.4-fEERAHIDRQ-TOP ALIHASE DE OOMPOSIC0BS f ARláAGEUlI-OAS QUE AS ΟΟΗΦΕΜ»
A presente invenção refere-se às novas 2,7-diamino-l,2,3,4-tetrahidronaftalinas, à sua preparação e utilização como medicamentos* As novas 2,7-diamino-l,2,3 ,4-—tetrahidro—naftalinas ( 2 ,7~diaiainotetralinas) correspondem â fármula geral I
na qual
J ^1 representa hidrogénio, alquilo com 1 a 12 átomos de carbono, (CB^g-R^, 0H2-OH*CH-R8, alcoxicarbonilo e a representa um número 1, 2, 3 ou 4; p R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 12 átomos de carbono, (CH2)b-B7, alilo, 0H2-0H«0H-R8 e b representa um número 1,2, 3 ou 4; R? representa hidrogénio, alquilo com 1 a 12 átomos de carbono, formilo, acetilo, acetilo substituído por halogéneo,
R^ representa hidrogénio, alquilo com 1 a 12 átomos de carbono, alcenilo com 3 a 12 átomos de carbono, alcinilo com 3 a 12 átomos de carbono; representa -CH-GHR12 , -GSfCR15 , -CHg-Q-R14 ,
ariloxi, aralcoxi, alquiltio, ariltio, aralquiltio, arilo-xicarbonilo, heteroarilo e heteroarilo substituído, como por exemplo — 2 —
e
Ο ♦ κ 15
* nas quais X representa hidrogénio» haloglnio, alquilo inferior, alco-xi, hidroxilo, HH2, I02, Z representa hidrogénio, halogeneo, alquilo inferior» alco-xi» hidroxilo» M2» K02 e o representa um número 1» 2, 3* 4 ou 5»
ariloxi» aralcoxi, alquiltio, aralquiltio» ariltio, ari-loxicarbonilo, hateroarilo e heteroarilo substituído, como por exemplo
- 3
β - cr t
R 17
* nas quais W representa hidrogénio* alquilo inferior, alcoxi, hidro-xilo, SHg, HOg,
X representa hidrogénio, halogéneo, alquilo inferior, aleox:. * hidroxilo, EHg, EOg e d representa um número 1, 2 , 3, 4 ou 5» R? representa -OH-OHR19 , -O-OR20 , -OEg-O-R21 ,
ariloxi, aralcoxi, alquiltio, ariltio, aralquiltio, arilo-* xiearbonilo, heteroarilo e heteroarilo substituído, oomo por exemplo
- 4 -
me
Ο » ,22
OH 23 nas quais *E representa hidrogénio* halogéneo, alquilo inferior, alco-xi, hidroxilo» Mg, HQg, V representa hidrogénio, halogéneo, alquilo inferior, aleo-xi, hidroxilo, Mg, 10 g e e representa um número 1, 2, 3» 4 ou 5»
R 8 representa
;
» ariloxi, aralcoxi, ariltio, alquiltio, aralquiltio, ari-loxicarbonilo, heteroarilo e heteroarilo substituído, como por exemplo
M representa hidrogénio* halogéneo, alquilo inferior, alcoxi, hidroxilo, Q representa hidrogénio, halogéneo, alquilo inferior, alcoxá, hidroxilo, NH2, 10 2 e f representa um numero 1, 2, 3* 4· ou 5» R9 representa hidrogénio, alquilo; R^9 representa hidrogénio, alquilo; R9 e B10 em conjunto com o átomo de azoto também podem formar um heterociclo que pode conter ainda um outro hetero-átomo - como por exemplo azoto, oxigérdo ou enxofre -por exemplo um anel morfolino, piperidino ou pipera-zino; R3·1 representa alquilo, arai quilo; R·*·2 representa hidrogénio, alquilo, arilo; R·*^ representa hidrogénio, alquilo; R^ representa hidrogénio, alquilo; R1^ representa alquilo, arilo; R representa alquilo, arilo; R^7 representa alquilo, arilo;
IO R representa alquilo, arilo; R^9 representa hidrogénio, alquilo, arilo; R2® representa hidrogénio, alquilo, arilo; R2·*· representa hidx-oglnio, alquilo; R22 representa alquilo, arilo; R2* representa alquilo, arilo; R2^ representa alquilo, arilo·; R25; representa alquilo, arilo; nos quais R1, R2, Ή? e não representam todos simultaneamente hidrogénio e - no caso de έΡ e representarem ambos hidro- - 6 -
Tf génio ou R? representar acetilo e representar hidrogénio -R·*· e R2 não deverão representar ambos metilo ou não representam ambos propilo. São preferidos os expostos de fórmula geral I nos quais R1 representa hidrogénio* alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, (GH2)a-R^ , 0H2-GH*GH-RS , alcoxiearbonilo e a representa um número 1, 2, 3 ou 4; r2 representa hidrogénio, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, (0H2)b-R7, alilo, OHg-OH-OH-E8 e b representa um número 1, 2» 3 ou 4; representa hidrogénio, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, formilo, acetilo, acetilo substituído por halogénio, 0 0
representa hidrogénio, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, aleenilo com 5 a 6 átomos de carbono, alcinilo com 3 & S átomos de carbonoj ,8 4.Í.
Vi8, H7 e S° tem os significados indicados acima -v representa hidrogénio ou alquilo inferior* podendo também R' e em conjunto com o átomo de azoto formar um heterociclo de 5 δ membros - como por exemplo um anel morfolino, piçeridino ou piperazino — nos quais um átomo de carbono pode estar substitui do por um heteroãtomo — como por exemplo azoto, oxigénio ou enxofre - j aJ~l representa alquilo inferior ou aralquilo. H' R' ao n 7 - t
São especialmente preferidos os compostos de fórmula geral I, nos quais
RJ RÉ R- representa hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alilo, t-butoxicarbonilo; representa hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, (OH2)b-R7, alilo, 0H20H*0H-R8, b representa um número 1, 2, 5 ou 4; representa hidrogénio, formilo, acetilo, trifluoracetilo, 0 0
h9 IV , -3 -RII 0 11 ,10 R R7
representa hidrogénio, metilo; representa -CH*QHB12 , ciclopropilo, fenilo, nas quais Hal representa cloro ou bromo e A representa oxigénio ou enxofre;
8 - > Ça*awcía*
Έ? e R10
R 11 R12 R1* representem hidrogénio ou alquilo inferior; representa alquilo inferior; representa hidrogénio, alquilo inferior, fenilo; representa hidrogénio ou alquilo inferior*
As 2,7-diamino-l,2,3,4-tetrahidronaf talinas de acordo com a invenção (2,7-diamino-tetralinas) possuem pelo-rnenos um átomo de carbono com um centro de assimetria e, consoante as configurações de substituição, podem também possuir vários centros de assimetria e, por conseguinte, podem existir em diversas formas estereoquimieas*
Gomo exemplos citam-se os seguintes isóme-ros de 2,7-diamino-tetralinas substituídas de fórmula geral II e III s
São objecto da invenção os isómeros individuais, as suas misturas assim como os correspondentes sais de adição de ácido fisiologicamente apropriados com ácidos orgânicos ou inorgânicos. Bâo preferidos por exemplo sais com os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrieo, fosfórico, metanos sul fónico, etanossulfónico, toluenossulfónico, benzenossul-fónico, láctieo, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tertárico, cítrico ou benzoico·
Sempre que não se dê indicações particulares que se desviem das definições gerais, utilizam-se as definições gerais nos seguintes sentidos: - 9 -
alquilo representa em geral um radical de hidrocarboneto, de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 12 átomos de carbono, que pode* estar eventualmente substituído por um átomo de halogénio ou vários átomos de halogénio - cio preferência flúor - que po-d?m ser iguais ou diferentes entr-e si, sendo preferidos os radicais alquilo inferiores* Alquilo inferior significa em geral um radical de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada tendo 1 até cerca de 6 átomos de carbono* Gomo exemplos men-cionam-se metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobuti-lo, peutilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, heoti-lo, isoheptilo, octilo, bem como isooetilo.
Alcenilo representa em geral um radical de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada com 3 a 12 átomos de carbono e com uma ou várias duplas ligações, de preferência uma ou 2, que pode eventualmente estar substituído por um átomo de halogénio ou vários átomos de halogénio - de preferência flúor - que podem sar iguais ou diferentes entre si* Ê preferido um radical alcenilo inferior com 3 a cerca de 6 átomos de carbono e 1 ou 2 duplas ligações. Ê especialmente preferido um radical alcanilo com 3 ou 4 átomos de carbono e uma dupla ligação* Como exemplos citam-se alilo, propenilo, isopropenilo, pentsnilo, isopentenilo, hexenilo, isohexenilo, heptenilo, isoheptenilo, octenilo e isooctenilo» AXciiiilo representa em geral um radical de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada com 3 a 12 átomos de carbono e com uma ou várias triplas ligações, de preferência uma ou 2 triplas ligações, á preferido um radical al-einilo inferior com 3 até cerca de 6 átomos de carbono e 1 ou 2 triplas ligações, que pode eventualmente estar substituído por um átomo de halogénio ou vários átomos de halogénio - de preferência fluor - que podem ser iguais ou diferentes entre si. Ê particularmente preferido um radical alcir&lo com 3 ou 4 átomos de carbono e uma ligação tripla* Gomo exemplos ci tam-se propargilo e butinilo(2)· - 10 -
de hidrocarboneto cíclico» saturado ou insaturado, com 5 & 9 átomos de carbonof que pode eventualmente estar substituído por um átomo de halogénio ou vários átomos de balogénio - de preferência fluor - que podem ser iguais ou diferentes entre si· São preferidos radicais de hidrocarbonetos eíclicos com 3 a 6 átomos de carbono* Gomo exemplos mencionar-se ciclopropilo, ci-clobutilo, eiclopentilo, cielopentenilo, ciclobexilo* ciclohe-xenilo, cicloheptilo, ciclohepetenilo, cicloheptadienilo, ci-elooctilo, eiclooctenilo, ciclooctadienilo e eiclononilo,
Arilo representa em geral ma radical aromático com 6 a 10 átomos de carbono - também em combinações - podendo o grupo aromático estar substituído por um ou vários grupos alquilo inferiores» grupos alcoxi» grupos nitro, grupos amino e/ou vários átomos de balogénio - iguais ou diferentes entre si. Os radicais arilo preferidos são fenilo* naftilo» e bifenilo.
Aralquilo representa em geral um radical arilo com 7 a 14 átomos de carbono» ligado através de uma cadeia áe alquileno, podendo a parte aromática estar substituída por um ou vários grupos alquilo inferior, grupos alcoxi* grupos nitro* grupos amino e/bu vários átomos de halogénio - iguais ou diferentes entre si. São preferidos radicais aralquilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alifática e 6 a 10 átomos de carbono na parte aromática. Gomo radicais aralquilo preferidos citam-se; benzilo, naftllmetilo* fenetilo e fenilpropilo*
Alcoxi representa em geral um radical de bidrocarboneto, de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 12 áto mos de carbono, ligado através de um átomo de oxigénio, Ê preferido um radical alcoxi inferior com 1 até cerca de 6 átomos de carbono, jfi particularmente preferido um radical alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono. Gomo exemplos mencionam-se meto-xi, etoxi» propoxi, isopropoxi* butoxi, isobutoxi* t-butoxi* | pentoxi, isopentoxi, hexoxi, isohexoxi» heptoxi, isoheptoxi, . octoxi ou isooetoxi. - 11 -
Ariloxi representa em geral um radical aromático cr<m 6 até cerca de 12 átomos de carbono , que está ligado através de um átomo de oxigénio o pode estar eventual-mente substituído por um ou vários grupos alquilo inferiores» grupos alooxi, grupos nitro» grupos amlno e/ou átomos de halo-génio- iguais ou diferentes entre si* Os radicais ariloxi pre feridos são fenoxi ou naítiloxi.
Aralcoxi representa em geral um radical a-ralquilo com 7 a 14 átoaos de carbono, estando a áadeia de al-quileno ligada através de ua átomo de oxigénio* São preferidos radicais aralcoxi com 1 a 6 átomos de carbono na parte alifática e 6 a 10 átoaos de carbono na parte aromática. Coma exemplos referem-se os seguintes radicais aralcoxií benziloxi, naftometiloxi, fenetoxi e fenilpropoxi.
Alquiltio representa em. geral um radical 1 de hidrocarboneto, de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 12 átomos de carbono, ligado através de um átomo de enxofre. Ê preferido um radical alquiltio inferior com 1 a 6 átomos de carbono. Ê especialmente preferido um radical alquiltio com 1 a 4 átomos de carbono. Como exemplos citam—se metiltio, eti tio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, hexiltio, isohexiltio, heptiltio, isoheptiltio» octiltio e isooctiltio.
Ariltio representa em geral um radical aromático com 6 até cerca de 12 átomos de carbono» que está ligado através de um átomo de enxofre e que pode eventualmente estar substituído por um ou mais grupos alquilo inferior» grupos alcoxi, grupos nitro, grupos amino e/ou átomos de ha-logénio - iguais ou diferentes entre si. Como exemplo citara--se o radicai feniltio e o radical naftiltio, sendo preferido o radical feniltio.
Aralquiltio representa em geral um radical arai quilo com 7 a 14 átomos de carbono» no qual a cadeia de al-\ quileno está ligada através de um átomo de enxofre. São prefe- - 12
ridos radicais aralquiltio com 1 a 6 átomos de carbono na parte alifática e com 6 a 12 átomos de carbono na parte aromática, podendo estar substituído, tanto, na parte alifática como também na parte aromática, por um ou mais grupos alquilo inferior, grupos alcoxi, grupos nitro, grupos amino e/ou átomos de halo-génio- iguais ou diferentes entre si. Gomo exemplos citam-se o radical benziltio e o radical fenetiltio, Àoilo representa em geral benzoilo ou um radical de alquilearbonilo - que são radicais alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada com 1 a cerca de 6 átomos de carbono, e que estão ligados através de um grupo carbonilo, podendo o radical alquilo estar eventualmente substituído por um ou vários átomos de halogénio, que podem ser iguais ou diferentes entre si. São preferidos radicais alquilo tendo até 4 átomos de carbono. Gomo exemplos destes radicais acilo men-cionam-seí benzilo, acetilo, etilearbonilo, propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, bubilcarbonilo, bem como isobutilcarbonilo.
Aleoxicarbonilo pode ser representado por exemplo pela fórmula
-G-0-A1quilo C 0 grupo alquilo representa neste caso um radical de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada com 1 a 12 átomos de carbono. Ê preferido um radical alcoxicarbo-nilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono, Ê especialmente preferido um radical aleoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono no radical alquilo. Gomo exemplos citam-se os seguintes radicais aleoxicarboniloϊ metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, pro poxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxiearbonilo ou isobu-toxicarbonilo· - 15 -
Ariloxioarbonilo pode ser representado pela fórmula -G-G-Arilo 0
Arilo representa neste caso em geral um radical aromático com 6 a 12 átomos de carbono* por exemplo: fenoxicarbonilo * naftiloxicarbonilo·
AraleoxiearbonilG pode ser representado pela fórmula -C-O-Aralquilo
I o
Aralquilo representa neste caso um radical arilo com 7 a 14 átomos de carbono* libado através de uma cadeia alquileno; são preferidos radicais aralquilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alifática e 6 a 12 átomos de carbono na parte aromática* Gomo exemplos de radicais aralquil-carbonilo referem-se benziloxicarbonilo, naftilaetiloxicarbonilo.
Heteroarilo* no quadro da definição indicada anteriormente * representa em geral um anel de 5 ou 6 membros que pode conter como beteroátomos oxigénio, enxofre e/ou azoto, e que pode estar condensado a um outro anel aromático* São preferidos aneis aromáticos de 5 ou 6 membros que contêm um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre e/ou 1 a 2 átomos de azoto e que estão eventualmente condensados a um anel benzenoO Como radicais lieteroarilo especiais citam-se por exemplo tie-nilo, lurilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinasolilo, quinoxalilo, tiazolilo* behsotiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, benzoxazoilo, i&soxa-zolilo, imidazolilo, benziaidazolilo, pirazolilo e indolilo* - 14 -
0 significado preferido para é hidrogénio, metilo, etilo, propilo, butilo ou alilo, p 0 significado preferido para E é propilo, butilo, ciclopropilmetilo, alilo, propargilo, fenetilo, 3-fe-nilpropilo, 4—fenilbutilo, 3-fenilpropargilo, 2-(2-tienil)--etilo, 2-(3-tienil)-etilo, 2-(4-elorofenil)-etilo e 3-(4--clorofenil)-propilo♦ 0 significado preferido para B? ê formilo, acetilo ou acetilo substituido por halogénio. 0 significado preferido para R^ é hidro génio.
Halogénio - desde que nada se^a indicado em contrário - significa cloro e bromo, e além destes também flúor, e ainda iodo (em segundo lugar).
Gomo exemplos citam-se: 7-Acetamido-2-metilamino-l,2,3,4-tetrahidronaftalina 7-Acetamido-2-etilamino-l,2,3,4-tetrahidronaftalina 7-Acetamido-2-propilamino-l ,2,3,4-tetrahidronaftalina 7-Aeetamido-2-/2-( 2-tienil) etájêuaino-l, 2,3,4-tetrahidronaf ta-lina 7-Acetamido-2-^-(3-tienil) etil7amino-l ,2,3 ,4-tetrahidronaftalina 7-Acetamido-2-N ,H-dibutilamino-l ,2,3,4-tetrahidronaftalina 7-Acetamido-2-(H-butil-H-propil)amino-l ,2,3,4-tetrahidronaftalina 7-Acetamido-2-^-2-(2—tienil)etil-lí-propil7amino-l ,2,3,4-tetrahidronaftalina 7-Ace tamido-2-^ft-2-( 3-t ie nil) etil-S-propil7amino-l ,2,3 ,4-tetrahidronaftalina 7-Ae etamido-2-(N-benzil-N-propil) amino-1,2,3,4-te trahidronafta- > • lina - 15 -
> 7-Acetamido-2-(N-fenetil-U-propil)as&nQ-l ,2,3,4-tetrahidronaf tí. lina 7-Acetamia.o-2-^-(3-fenilpropil)-N-propil7amino-X ,2,3»4-tetra-hidronaftalina 7-Acetamido-2-(N-alil-K-propil) amino-1 ,2 ,3 ,4-tetraliidrona£ta-lina 7-Acetamido-2-(3-fenilalil)amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalina 7-Acetamido-2-^-C3-feDilalil)-N-propil7ainino-l ,2 ,3 ,4-tetra~ hi dronaf talina 7-Acetamido-2-N ,N-dialil amino-1,2,3,4-tetraMdrona£talina 7-Acetamido-2-(N-propaPS7l-K~propil)amin.o-l ,2,3,4-tetraMdro-naftalina 7-Acetamido-2-^-(4“feailbut!il)-Sí-propil7amino-l ,2,3,4-tetra-hidronaftalina 7-Acetamido«2-^í-2-(4-clorofenil) etil-N-propilJaBiino-l ,2,3,4--tetraMdronaftalina 7-Acetamido-2-(N-*isopropil-N*-propil)amino-*l ,2,3,4-tetrahidro-naftalina 7-Acetamido-2-(N-ciclopropilmetil-U-propil)aiiiino~l ,2,3 ,4-tetra·· hidronaftalina 7-Ace tami do-2-Ν ,N-di( 3-fenilpropil) amino-1,2,3,4-tetraliidro-naftalina 7-Acetámldo r—2-fN-^3-(4-clorofenil)propil7“N~propil amino--1,2,3,4-tetraM dronaf talina 7-Ace tamido-2-(N-metil-N-propil)amino-l ,2 ,3 ,4-tetrahidronafta-lina ( _) -7-Acetamido-2-(N-butil-N-propil) amiflo-1,2,3 ,4-tetraiiidro-naftalina ( +) -7-Acetamido-2-(N-butil~N-propil)amino-l ,3 ,4-tetráhidrona-ftalina ( -) -.7-.Acetamido-2“CN-pentil-N~propil) amino-1,2,3 ,4-tetrahidro-naftalina (+) -7-.Acetamido-2-(K-pentil-N-propil )amino-l ,2,3,4-tetraM dro-naftalina (-)«7-pAcetamido-2*-(N-metil-I-feaetil)amino-l ,2,3,4-tetraMdro~ naftalina - 16
(+) -7~Ace1:amido-2-(lí-met;il-lí-f enetil )amino-l ,2,3 ,4-tetrahidrojM. ftalina (-)«7-Acôtaittido-»2-(N-f enetil-N-propil) amino-1,2,3»4-tetrahi-dronaftalina ( +)-7»Acetamido-2*-(l-fenetil-N*-propil)amino-l,2,3,4-tetrab.Jr-dronaftalina (-.)-7-Acetamido*-2-(l/l-(3-fenilpropil)-N-*propi]^amirLo-l ,2,3,4--tetrahidronaftalina (+)-7“Aaetamido-2-2^-(3~f©niIp2?opil)-H-propil7aittino-l ,2,3 *4--tetrahidronaftalina (-)-7-Acetamido-2*i^'*(3-fenllalil)-H-propil7aniino-l ,2,3*4--tetrahidronaftalina (+)“7~Ac*tamldo-2<-^T-(3*-fenilalil)-N-propil7am.ino~l ,2,3 *4--tetrahidronaftalina ( -.) -7-Ace tamido-2-^-(2-metoxiet:il) -a-propil7amino-.l ,2,3 »4--tetraMdronaftalina (+)-7-Acetamido~2-^1í-(2-metoxietil)-N-propil7ainiiio-l ,2,3,4--tetrahidronaftalina (-)-7-.Acôtamido-"2~^T--( 2-henoxietil) -N-propil/aniiiio-l ,2,3 *4--tetrahidronaftalina (+) -7-Ac e t amido-2-^- ( 2«f enoxietil) -ir-propil7amino-l ,2,3 *4- tetrahidronaftalina ( -) -7-Acetamido-2-^-( 2-benziloxietil) -H-propil^amino-l ,2,3 *4--tetraMdronaftalina (+) “7-Acetaiaido-2-^--( 2-benziloxietil) -N-propil/amino-l ,2,3 *4--tetrahidronaftalina ( _) -7-Acetamido-2-^T-( 3-metoxipropil) -N-propil7amino-l ,2,3 *4--tetrahidronaftalina (+)-7_Acetamido-2-^-(3-metoxipropil)-N-propil7amino-l,2,3 *4--tetrahidronaftalina (-)-7-Acetamido-2-^T-(2-metiltioetil)-líi-propil7amino~l ,2,3 *4--tetrahidronaftalina (+) -7-Acetamido-2-/fT-( 2-metiltioetil) -N~propil7amino-l ,2,3 *4--tetrahidronaftalina (-)-7-Acetamido-2-/ft-(2~£eniltioetil)-Ií-propil7amiiiQ-l *2,3 *4--tetrahidronaftalina - 17 - ϊ #>
( +)-7-Ace tamido-2-/j$-( 2~feniltioetil)-N-propil/amino-l ,2,3 »4--tetrahidronaftalina (-)-7~Acetamido~2“^-(3-metil1;iopropiI) -N-propil7amino-l ,2*3 ,4--tetrahidronaftalina (+) -7-Acetamido-2-^T-C3-metiltiopropil )-ií-propil78ffliino~l ,2,3 ,4·« -tetrahidronaftalina (-)-7-Acetamido-2-^-(buta-3~enil)-N-propil7amino-l ,2,3 ,4-te-trahidronaftalina (+)-7-Acetamido-2-^-(buta-3-enil)-N-prQpil7amino-l ,2,3,4-tetrahidronaftalina ( -) -7-Ace tamido-2-£I**( 2-metoxicarboniletil)-H-propil7amino--1,2,3,4-tetrahidronaftalina ( +) -7-Ace t amido-2-^- ( 2-me toxicarb onile til) -íJ-propil7amino --1,2,3,4-tetrahidronaftalina ( -) -7-Ace tamido-2-/§f-( 2-£enoxicarboniletil)-H-propil7amino--1,2,3 ,4-tetrahidronaftalina (+) -7-Ace tamido-2-^ISf-( 2-fenoxiearboniletil) -N-propi^amino--1,2,3,4-tetrahidronaftalina (-)-7-Acetamido-2-^-C2-hidroxicarboniletil)-N-propil7amino~ -1,2,3,4-tetrahidronaftalina ( +) -7-Acetamido-2-/I7-( 2-hidroxicarboniletil) -N ~propil7amino --1,2,3,4-tetragidronaftalina (-)-7-Acetaiaido-2-/!Í!Í-(3-oxo-butil)-lí-propil7amino-l ,2,3,4, —> -te trahidronaftalina ( +) -7-Acetamido-2-^-(3-oxo-butil)-N~propil7amino-l ,2,3 ,4--te trahidronaftalina (-)-7-Acetamido-2-f N-^-(2-furil)etil7-I-propil ?amino-l ,2,3,4--tetrahidronaftalina ( +) -7~Acetamido-2-J 2-fnril) etil7-íí-propil jamino-1,2,3 ,4- -tetrahidronaftalina (~)-7*“Acetamido-2-fN-£2-( 3-furil) e tilT-H-propil^amino-l ,2,3 ,4--tetrahidronaftalina ( +) -7-Acetamido-2-jN-/2-( 3-furil) e til7-M-propil r amino-1,2,3,4--tetrahidronaftalina ( -) -7-Acôtamido-2-|H-propil-H-/2-( 2-piridil) etil7\amino-l ,2,3 -tetrahidronaftalina - 18 *4—
,4 ( +) -7-Acetamido-2-); IH?ropil-N-/2-( 2-piridil )et^jamino-l ,2 ,3 -tetrahidronaftalina («)-7-Acetamido-2-.N-propil-íí-/2-(3-piridil)etil^;aittino--1,2,3,4-tetrahidronaftalina ( +) -7-Acetamido-2- · N-propil-N-^S-( 3~piridil) e ti 171 amino--1,2,3 ,4-tetr8hidronaftalina . (-)-7^cetamido-2-J I^ropil^-^2-( 4-piridil) e ti 17 i amino ·* -1,2,3,4-tetrahidronaftalina ($)-7~Acetamido-2-^f-propil-Iií-/2-(4-piriàil)etil7 amino--1,2,3,4-tetrahidronaftalina (-)-7-Aoetamido-2-í;l!í-/2-(4-môtoxifenil)etil7-H-propil; amino--1,2,3,4-tetrahidronaftalina ( +) -7-Aeetamido-2-fN-/S-(4-metoxifenil) etilJ-K-propiljaMino--1,2,3,4-tetrahidronaftalina (-)-7-Acetamido-2-|N-i/2-(4-metilfe»il)etil7-U-propil ,amino--1,2,3,4-tetrahidronaftalina ( +) -7-Acetamido-2-\lí-/2-(4-me tilf enil) etil7-ií-propil ^amino--1,2,3,4-tetráhidronaftalina C-)-7-Acetamido-2-i'Ií-£2-C4-hidroxifeiiil)etil7“^“*ProPilyami110“ -1,2,3,4-tetrahidronaftalina (+) -7-Ace tamido-2- f4-hidroxif enil)'etil7-H-propi!^| amino--1,2,3,4-tetrahidronaftalina (-)-7-Acetamido-2-flí-/2-(3,4-dimetoxifenil)etil7-Í'í-propilj--amino-1,2,3 ,4-tetrahidronaftalina (+) ~7«Acetamido-2-ÍH-/2-(3 ,4-dimetoxifenil)etil7-lí-pr*pil ;-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalina (-) -7-Acetamido-2-í lW2-(3-clorof enil)etil7-^-propil \ amino--1,2,3,4-tetrahidronaftalina (+)-7-rAcetamido-2-|lí3'-^-C3-clorofenil)etil7-l-propiljamino--1,2,3 ,4-tetrahidronaftalina (-) -7-Acetamido-2-fH-/2-(3 ,4-diclorofenil) etil7-N-propilJ amino-· -1,2,3,4-tetrahidronaftalina (•f)-7-Acetamido-2-^lT-^2-(3 ,4-diclorofenil) e til^-N-propilj amino- · -1,2,3 ,4-tetrahidronaftalina (-)-7-Acetamido-2-JN-^5-(3,5-diclorof enil)eti^-N-propilJamino- -1,2,3,4-tetrahidronaftalina - 19 -
aaa^ Í*«*«*-rg23nrx,y<«V>iggí
( +)~7-Acetamiào~2-?H-£2~(3 »5~<3.iclorofenil)e-bil7-N-propiljamiiio --1 »2,3,4-tetrahidronaftalina ( -.) -7-Acetamido-2-|Ií-/2-(l-naftil)etilJ^N-propil "‘araino-l»2,3 »4 ~ -tetrahidronaftalina (+)-7-Acetamido-2-fB-/2-(1-naftil)etIl7-lí-propil amino-1,2,3 »4- L ·** *J} -te trahidronaftalina (-)-7_Aoetamido-2-|N-/2-(2-na£tÍl)etil7-H-propil (amino-l,2,3 *4--tetrahidronaftalina (f)-7-Acetaiaido-2-*|H-^-(2-2iaftil)etil7-Ií*propil famino-1,2,3*4--tetrahidronaftalina ( -) -7-Acetamido-2-/f-(2-fenilpropil) -Ií-propil7amino-l ,2,3 ,4--tetrahidronaftalina ( +) -7-Acetamido-2-/&-(2-£enilpropil) -Ií-pa?opil7amino-l ,2,3,4· -tetrahidronaftalina (-) -?-Aaetamido-2-/fT-( 2-ciclokexile til) -H-propil^amino-l ,2,3,4f -te trahidronaftalina ( +) -7-Aoetami do-2-^-( 2-ciclohexiletil)-S-propil7amino-l ,2,3 »4· -tetrahi dronaftalina ( -) -7-Acetamido-2-(H-propil-~H-/J-( 2-plridll) ali^amino-1,2,3 ,4* -tetrahidronaftalina ( +)-7-Acetamiào-2-pí-propil-ií-/3-( 2-piridil) alil7jamino--1,2,3,4-tetrahidronaftalina 7-Amino-2-aetilamino-l »2 »3 ,4-tetrahidronaftalina 7-Amino-2-etilamino~l ,2,3,4-tetrahidronaftalina 7-Amino-2-propilamino-l ,2,3,4-tetrahidronaftalina 7-Amino-2-henzilaiaino“l ,2,3,4-tetrahidronaftalina 7-Amino-2«/2-( 2-tienil) e til7amino-l ,2,3,4-tetrahidronaftalina 7^31^0-2-/2-(3^10^1)8^17^^0-11 *2,3 ,4-tetrahidronaftalina 7-Amino-2-N,K-dimetilamino-l,2,3,4-tetrahidronaftalina 7-Amino-2-lí ,H-dietilamino-l ,2,3 ,4-tetrahidronaftalina 7-Amino-2-N ,Η-dipropilamino-l ,2,3 ,4-tetrahidronaftalina 7-Amino-2-N ,N-dihutilaiaino-l ,2,3,4-tetrahidronaftalina 7-Amino-2-(N-metil-!-propil )amino-l, 2 ,3 ,4-tetrahidronaftalina 7-Amino-2-(H-butil-H-propil)aiaino-l ,2,3,4-tetrahidronaftalina 7-Amino-2-(N-benzil-N-metil) amino-1,2,3 ,4-tetrahidronaftalina - 20 -
7-Amino-2-(N-benzil-lí-etil) amino-1,2,3,4-tetrah.idronaftalina 7-Amino-2-(K-benzil-N-propil)amino-l ,2,3,4-tetrabidronaftalina 7~Amino-2-(N-fenetil*-I-propil)aniino-l ,2,3 ,4-tetraM.dronaftali-na 7-Amino22e(H-metil-3tf~fenetil)aiiina-l ,2,3,4-tetraliidronaftalina ^-Α!ΐι1ηο-2-^-( 3-f enilpropil) -S-propil7aEiino-l ,2,3,4-tetrahi~ dronaftalina 2-(N-Alil-lí-metil) amino-7-amino-l ,2,3 ,4-tetrabidronaftalina 2-(IJ-Alil-N-etil)amino-7-*aiiiino-l,2,3 ,4-tetrahi dronaftalina 2-(H-Alil-Ií-propil)amino-7-a2aino-l ,2,3,4-tetrahidronaftalina 7-Amino-2-H,íí-dialil-l,2,3,4-tetrahidronaftalina 7-Amino-2-(N-propargil-N-propil)amino-l ,2,3,4~tetrahidronafta-lina 7-Amino-2-Ií ,K-dipropargilamino-l ,2,3,4-tetrahidronaftalina 7-Amino-2-^-(4-fenilbutil)-N-propil7amino~l ,2,3,4-tetrahi dronaf talina 7-Amino-2-j%-^2-(4-clorofenil)etil7-N-propil jamino-1,2,3 ,4--tetrahidronaftalina 7-Amino-2-^-etil~I-(2-piridil)metil7aiaino-l ,2,3,4-tetráhidro-naftalina 7-Amino-2-jI-propil-H-/C2“tienil )metil7jamino-l ,2,3,4-tètra-hicLronaftalina 7-Amino-2-f N-pr opil-ií-^3-t i enil) me til7j smii&o -1,2,3,4-tetra-bidronaftalina 7-Aniino-2-|lI-propil-M-/2-(2-tienil)etil7jamino-1,2,3 ,4- ‘ -te trahidronaftalina T-^ino-2-fH-propil-S-/2^(3-tieiàl)etil7jamino-l ,2 ,3,4--tetrahidronaftalina 7-Amino-2-CH-ciclopropilmetil-H-propil)aiaino-l ,2,3,4--tetrahidronaftalina 7-Amino-2-^fí- ( 3 -fenil )alil-H-propil7aail11o -1,2,3,4-tetraM-dronaftalina 7-Amino-2-^-(3-fenilpropargil)-S-propil7aaino-l ,2,3 ,4--tetrahidronaftalina 7-Amino-2-N ,Π-di (3-fenilpropil)amino—1,2,3,4-tetráhidrona-ftalina - 21 -
(-) -Amino-2-(N~butil-íí-propil )-amino -1,2,3,4-tetrahidronafta-lina ¢+)- 7-Amino-2~ (Xí-hutil-N-propil) amino-1,2,3,4-tetrahidronafta-lina (-) -7-Amino-2-(lí-fenetil-H-propil) amino-1,2,3,4-tetrahidrona-ftalina (+) -7-Amino-2-(N-fenetil-H-propil)amino-l ,2,3,4-tetrahidro-naftalina ( -) -7-Amino-2-2^-( 3-ienilpropil) -&'-propil7amino-l ,2,3 ,4--tetrahidronaftalina ( +)-7-Amino-2-2^-(3-fenilpropil) -H-propil/amiao-l ,2 ,3,4--tetrahidronaftalina ( -) -7-.Aiaino-2-^-( 3 -fenilalil) -H-propil7amino-l ,2,3 ,4--tetrahidronaftalina (+)-7-Amino~2-^-(3-fenilalil) -ií-propi^amino-l ,2,3,4--t e t rahi dronaftalina 7-Dimetilamino-2-dipropilamino-l ,2,3,4-tetrahidrona£talina 2-Dipropilamino~7-metilamino-l ,2,3 ,4-tetrahidronaftalina 7-Dimetilamino-2-(lí-fen.etil-lí-propil) amino-1,2,3 ,4-tetrahi-dronaftalina 7-Metilamino~2-(N-f enetil-N-propil) amino-1,2,3,4-tetrahidrona-ftalina 7-Amino-2-butoxicarbonilainido-l, 2,3,4-tetráhidronaftalina 7-Aoetami&o-2-butoxiearbonilafflid0-l,2,3,4-tetrahidronaf talina 7-Acetamido-2-amino-l ,2,3,4-tetrahidronaf talina 7-Acetamido-2-(3-fenilalil)amino~l ,2,3,4-tetrahidronaf talina 7-Acetamido-2-benzilamino-l ,2,3,4-tetrahidronaf talina 7-Acetamido~2-l'T ,1-dimetilaraino-l ,2,3,4-tetrahidronaf talina 7-Aoetamido-2-(N-alil-I-metil) amino-1,2,3,4-tetrahidronaf talin* l 7-Aoetamido-2-^-metil-I-(3-íeiiilalil27aiaiho-l ,2,3,4-tetrahi-dronaftalina 7-Amino-2-etilamino-l,2,3,4-tetrahidronaftalina 2-Dipropilamino-7-iaetanosulf onaraido-1,2 ,3 ,4-tetrahidronaftalin*. 2-(N-]?enetil-]?-propil) amino-7-trifluoracetaaido-1,2,3,4-tetra-hidronaftalina • 7-1? o rmamido-2- (H-f enetil-I-propil) amino-1,2 ,3 ,4-tetrahidrona-! ftalina - 22 - *
7-Garbamoilamido-2-dipropilamino-l,2,3,4-tetrahidronaftalina 2-])ipropilamino-7-(H-iaetil-formaniido)-l ,2,3 ,4-tetrahidrona-ftalina 2-3ipropilaminG-7-(Ií-metil-'aQetamido)-l ,2,3,4-tetráhidrana-ftalina 2-D ipropilamino-7-etilamino-1,2,3,4-¾ etrahidronaftalina 7-Àcetamido-2-metilamino -1,2,3,4-tetrahidronaftalina 9-(N-^etil-aeetamido)-2-(I-fenetil-H-propil)amino-l ,2,3,4--tetrahidronaftalina 2-N ,N-Dipropilamino-7“(W-propil-acetamiao)-l ,2,3 ,4-tetrahidro naftalina·
Os compostos, ou os seus sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis, possuem importantes propriedades farmacológicas e possuem acções sobre a pressão sanguínea a a frequência cardíaca, e sobre a secreção de prolacti-na e, especialmente, sobre o sistema nervoso central· Os compostos de acordo com a invenção demonstram uma acção agonístics. de dopamina pré-sináptiea, com ausência simultêna de uma acção dopaminérgica pós-sináptica. Revido a estas propriedades não são de esperar as acções colaterais dos anti-psicótioos (neu-rolépticos) utilizados ate ao presente· Este novo perfil de acção torna os compostos de acordo com a invenção especialmente apropriados para o tratamento da esquizofrenia·
Salientaram-se como importantes, nestes casos, os compostos, ou os seus cloridratos, de fórmula geral I nos quais B?" representa hidrogénio, me til o, etilo, propilo, p butilo ou alilo, R representa um radical alquilo - tal como propilo ou butilo - ou um radical alcenilo - tal como alilo -ou um radical alcinilo- como porpargilo- ou um radical arai quilo- como fenetilo ou tieniletilo - e R^ representa um radical acetilo ou um grupo acetilo substituído por halogénio, e R4 representa hidrogénio ou alquilo inferior# - 23 -
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Salientam-se como especialmente importantes, por exemplo: A: cloridrato de 7-acetamido-2^IHpropil“N-/2-(3-tienil)- -etil7 -amino-1,2 »3,4-tetrahidronaftalina Bí cloridrato de 7-acetamido-2-(N-butil-N-propil)-amino--1,2,3,4-tetrahidronaftalirna 0: cloridrato de 7-acetamido-2-(N-alil-N-propil)-amino- -1,2,3,4-tetrahidronaftalina D: cloridrato de 7-aeetamido-2-(N-fenetil-N-propil)-amimo- -1,2,3,4-tetrahidronaftalina E: 7-aeetamido-2-(N-pentil-N-propil)-amino-l ,2,3 ,4-tetra- hidronaftalina í* s 7-acetamido-2-(N-propargiI-N-propil) -amimo-l,2 ,3,4-te trahidronaftalina · (Nos quadros adiante, em vez dos nomes dos compostos utilizam-se as letras associadas a estes -eventualmente completadas com a indicação dos isómeros ópticos (+) ou (-))#
Para a investigação da influenciação de receptores dopaminérgicos pré-sinápticos determina-se a acção sobre a actividade exploratória de ratos e a inibição da síntese de dopamina, A acção sobre receptores de dopamina pás--sinâpticos foi determinada em macacos (modelo MPK?) ou em ratazanas lesionadas com 6-OHDA#
Inibição da motilidade nocturna de ratos A medição da motilidade individual de ratos fêmea, da estirpe OhblíNMR (&PF) (peso 20 g) foi realisada em gaiolas (42 x 24 x 15 cm) com barreiras de luz horizontais# Registaram-se todas as interrupções das barreias de luz em intervalos horários com uma avaliação Oomputer-on-line ao longo 24 - (
de 14 boras de uma noite. A substância é aplicada imediatamen te antes dó começo ãa medição por via subcutânea, numa solução a 0,9% de cloreto de sódio (soro fisiológico). Paralelamente aos animais tratados com a substancia ensaiam-se também animais de controle tratados com um placebo. Na avaliação, a partir dos resultados de grupos de animais por tratamento, de 5 cada um, determinam-se o valor médio e o desvio padrão.
Os resultados são apresentados no quadro seguinte:
Quadro 1
Inibição de motilidade nocturaa primeira dose eficaz (mg/kg s.c.) eficácia apqs aplicação 00
Substância goma de doses ensaiadas (mg/kg s.c.) B 0,1 - 10 1,0 0-8 0 0,1 - 10 10,0 0-5 (+)-0 0,1-10 10,0 0-5 D 0,1 - 10 10,0 0-7 (+)-D 0,1 - 10 10,0 0-7 E 0,1 - 10 10,0 0-4 E 0,1 - 10 10,0 0-5
Determinação da inibição da síntese de dopamina 0 método é realizado de acordo com J.R. Walters e H.H. Roth (naunyn - Schmiedeberg1 s Arch. Pharmacol. 296. (1976) 5): para isso 5 animais receberam, cada um, 10 mg/kg s.c. da substância a ensaiar. Passados 5 minutos realiza-se a administração de 750 mg/kg i.pe de gama-butirolactona para, através da blocagem da condução do impulso pré-sináptico, - 25 -
se excluir a influência de um atraso pós-sináptico de reacção sobre a taxa de síntese da dopamina. A administração de gama--butirolaetona conduz a um aumento considerável da síntese de DOPA ou da dopamina· Para a inibição de descarboxilação da DOPA aplicam-se, passados mais 5 minutos, 200 mg/Ag i.p. de cloridrato de 5-bidroxibenzil-hidrazina· Passados 40 minutos depois da administração da substâncias os animais são mortos e preparasse o Gorpus striatum* A medição do teor de DOPA é realizada com auxílio de ΗΡΙβ com detecção electroquímica (padrão: dibidroxibenzilamina) ·
Determina-se a inibição em percentagem, causada pela substancia de ensaio, da acumulação de DOPA estimulada pela gama-butirolactona relativamente aos animais de controle tratados com o soro fisiológico·
Os resultados deste ensaio estão resumidos no quadro seguinte:
Quadro 2
Substância Dose Inibição de acumulação de DOPA em % (mg/Ag s.c) relativamente nos animais de controle tratados com soro fisiológico A 10 79 B 10 82 (+)-B 10 89 (-)-B 10 47 σ 10 65 (+)-0 10 71 D 10 73 (+)-D 10 68 (-)-D 10 34 E 10 87 F 10 60 -26 -
Determinação da açgão dopaminêrgica oós-sinântica por meio do modelo ΜΡΈΡ
As propriedades farmacológicas da neuroto-xiaa l-metil-4-fenil-l,2,5»6-tetrahidro~piridina (LÍPIP) W. Langston, P# Bollard, tf* ¥« Tetrud e I» Irwin, Science 219 (1983) 9?27 permitem a sua utilização ay modelo animal para doenças do tipo Parkinson, 0 quadro clínico neurológico irreversível da doença, ~ desencadeada no homem e em macacos por meio da i£PTP, assemelha-se largamente» na sua manifestação clínica, patológica, bioquímica e farmacológica» à doença idiopática de Parkinson /S.D, Markey, J. H* Johannessen» 0*0· Ohivek, R* S* Bunrs e M# A* Herkenham, Hature 311* (1984) 4647· A cau sa desta marcada concordância I o facto de a MPTP não lesionar selectivamente qualquer grupo de células nervosas dopa-minér-gicas na substância cinzenta do cérebro, que também são lesionadas peifo processo degenerativo na doença de Parkinson de ori gem natural*
Existe a possibilidade de a causa da doença de Parkinson idiopática ser a ΜΡΪΡ formada no organismo, ou um composto quimicamente aparentado /βΛί* Snyder, Hature 311 (1984) 5147. A manifestação clínica do quadro de iõPDP--Parkinson -possivelmente devido ao metabolismo específico da MPTP - só é observável atê ao presente, além do homem, apenas em macacos* 0 modelo da ΜΡΦΡ observado em macacos Rhesus é pois apropriado para ensaiar a acção de substâncias que actuam como agonistas pós-sinápticos de dopamina.
Deste modo macacos Rhesus receberam a iáPQÍP em doses totais até cerca de 6 mgAg de peso corporal até ao aparecimento dos seguintes sintomas: os animais tornam-se - 27 -
acinéticos e não estão em condições de tomar água e alimentos* Apresentam uma postura tipicamente curvada: surgem ocasionai-mente estados catalépticos· As extremidades possuem um rigor que em movimentos passivos é quebrado por espasmos clánieos* agoniatas de dopamina, como por exemplo B-Eí 920, a levadopá ou & apormorfina, conduam a«uaa anulação passageira deste qua dro do estado durante um período de tempo de 4 a 5 horas, para uma única dose de 100 pg/kg por via intramuscular# Depois dis so surgem de novo os sintomas acima descritos*
Depois da administração intramuscular dos compostos de acordo com a invenção (0,1 - 3,0 mg/kg) não pode ser observada qualquer melhoria ou mesmo anulação do quadro do estado dos macacos tratados com a iíPiP. So caso de alguns dos compostos de acordo com a invenção observa-se uma antago-nização da anulação, devida à P-HI 920 dos sintomas semelhantes a Parkinson. Os animais, no caso de administração de 1,00·--5,0 mg/kg dos compostos de «acordo com a invenção conjuntamente com 0,1 mg/kg de B-Hl 920, permanecem bradieinéticos e não estão ainda em condições de receber água e alimentos* Daqui deduz-se uma acção aatagonístiea de dopamina pés-sináptiea destas substâncias» 0s resultados estão indicados no quadro seguintes - 28 -
Quadro 3 Substância Bose acção A atí 2 ag/kg nenbtsm reforço da sintomatologia da *3? B 3 ag/fcg ântagonisação de B»E$ 920* W~S 3*6 »g/kg Antagoniseçãò de 3-SE 920* (•5»s 2 ag/kg Antagoniaaçãe de Β-ΗΦ 920* c f agAg âatagonisação de S-H£ 920* M~c 1 >e/fcg Antagonisação de MSP 920* n 1 ag/kg Antagonisação de B-EO? 920* 0*5 388/¾¾ Antagonisação de B~íí5 920* B 5 ag/fcg Antagonlsação de 3*&!E 920* ? 1 ag/kg Antagonisação de Β-ΪΕΒ 920* * 0,1 mg de 3-&IJ? 920 por kg de peso corporal
Peterainação da acçao donáMiBáraica nés-giaáotica por meia ^,,3?ataaai»g ..3^gÍQaaÃae com e-QE-donamia £011M>
Por in^ecglo de 6-QHPÂ m feixe oídio da parte anterior do eírebro interrompe-se m ratazanas a via dos nervos estriados# As ratazanas lesionadas efectivaaente são aeleccionadas por administração de ensaio de apoaorfina. 0 comportamento em rotação ê determinado com um rotSmetro aodi» ficado de acordo com lírgerstedt e árbutbnott ^rêrain Kes# 2» (1990) 48J7 aediado-.se a redução ea percentagem* causada pela substancia de ensaio* das rotaçães controlaterais originadas por uma administração de 0*1 ag/kg de 1«&£ 920.
fe
Os resultados são apresentados no quadro seguinte:
Quadro 4
Substância Dose Hedução da refação em intervalo de mg As tempo 15* - 30* e 60*- 75* depois da administração da substançia B 3 22 % 95 % (+)-B 3 93 % 99 % 0 3 86 % 93 % (+)-0 1 n % 49 % D 3 100 % 82 % (+)-D 1 43 % 76 % (-)-D 3 4? % 73 % P 3 43 % 36 %
I A 2,7-éAamIno-l,2,3*4-tetrahidronaftalina, utilizada como subs tânoia de partida, pode ser preparada de acordo com métodos conhecidos /β, Ohiavarelli e G. Settimj, Eend* ist* super* sanita 22 (1959) 508¾ 0. A· 54 (1960) 2281g7 e é separada nos dois enantiémeros por meio de métodos correntes - por exemplo através dos corrspondentes sais de ácido tartárico·
II A protecçâo da função amino (Eg) necessária para as outras sínteses é obtida pela utilização de métodos conhecidos na técnica actual /M.· Bodanszky, Principies of Peptide-Synthesis, Springer-Verlag, Berlim 1984, por 84¾ T.W· Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York - 30 -
1981, por 218 e seguintes; Houben-Wenyl, Metboden der organis**’ chen Ohemie, vol. E 4, Georg fbieme Verlag, Estugarda 1983* por 144^ sendo preferida a protecção da função amino com um grupo de bloqueio alcoxicarbonilo ou com um grupo de bloqueio ariloxicarbonilo, e sendo especialmente preferido o grupo de bloqueio t-butoxiearbonilo (B00)*
Assim por exemplo obtêm-se, com utilização de métodos conhecidos por si - com pirocarbonato de di-t--butilo na presença de um composto com reacção básica - de preferência tuna base orgânica azotada como por exemplo trieti-lamina em dissolventes inertes - as correspondentes 7-amino-—2-t-butoxiearbonilamido-l,2,5,4-tetrahidronaftalinas enantio-mericamente puras# Gomo dissolventes inertes prestam-se em geral dissolventes orgânicos que não se alterem nas condições de reacção utilizadas* Pertencem a estes de preferência éteres como por exemplo tetrabidrof urano ou éter glicoldimetflieo
- 31 -
III 0 derivado Ε ou S-diamino-1,2,3 ,4-tetrahidronaftalina, em qualquer dos casos bloqueado , de preferência a E ou S-7-amino-2-t--burtoxicarbonilamido-1,2,3,4-tetrahidronaftalina de fórmula geral 17 pode ser transformada, através de processos conhecidos da técnica, especialmente processos adequados â preparação de acilanilidas, nos correspondentes derivados bloquados de 7“*acilamido-2-amino-l ,2,3,4-tetrahidronaftalina ou de 7--acilamido-2-t-butoxiearbonil&miâo-l,2,3,4-tetrahldronaftalina, que se enquadram na fórmula geral 7 /Qi Perri, Eeaktionen der organisohen Synthese, Editora Georg Ihieme 7erlag, Estugarda 1978, págs* 222 e seguintes/*
Eeste caso é preferida a reacção do derivado bloqueado de 2,7-diamino-l,2,3,4-tetrahidronaftalina, ou da 7-amino-2-t-butoxicarbonilamido-l ,2,3,4-tetrahidronaftalina preferida com um derivado reactivo de ácido carboxílico, num dissolvente inerte, bem como na presença de uma base* Por derivados reactivos de ácido carboxílico entendem-se em geral halogenetos de ácidos carboxílicos, bem como anidricos de ácidos carboxílicos, que podem eventualmente estar substituídos por átomos de halogéneo* Estes derivados de ácidos earboxili-cos são conhecidos ou podem ser preparados por métodos conhecidos ^Touben-Weyl, Methoden der Organisohen Oheaie, vol. 7III e vol. E 5, Editora Georg Thieme 7erlag, Estugarda, 1952 ou 198^7* São preferidos neste caso brometos áe ácidos carboxílicos", cloretos de ácidos carboxílicos alifáticos, ou anidridos de ácidos carboxílicos alifáticos. São especialmente preferidos os brometo, cloreto e anidrido de ácido acético e o aniàrido do ácido trifluoracêtico.
Gomo bases podem ser utilizados todos os compostos básicos correntes que são apropriados para uma reacção em meio básico. Pertencem a estes por exemplo os hidróxi- - 32 -
) dos de metais alcalinos ou alcalinoterrosos, os respeetivos carbonatos ou alcoolatos e de preferencia aminas terciárias, tendo especial preferência na utilização a trietilamina.
Gomo dissolventes inertes utilizam-se em geral dissolventes orgânicos que não se alterem nas condições da reacção escolhidas* tais como por exemplo hidrocarbonetos - como benzeno, tolueno, xileno ou fracções de petróleo - ou hidrocarbonetos halogenados - como por exemplo cloreto de me-tileno, clorcfórmio, ou tetracloreto de carbono - ou de preferência éteres - tais como éter dietílico, éter glicoldimetí-lico, éter diglicoldimetílico e sendo especialmente preferido tetrahidrofurano *
A dissociação subsequente do grupo de bloqueio Hg da função amino na posição 2 na tetrahidronaftalina da fórmula geral V, pode realizar-se - consoante a natureza do grupo de bloqueio e em função ainda da estabilidade química da estrutura parcial aeilanilida - com recurso a processos conhecidos na técnica actucl Greene, Protective Groups ir Grganic Syathesis,
John Wiley and Bons, New York 1981, pag 218 e seguintes; TJ. Petersen in Houben-Weyl, lethoden der organischen Ghemie, vol. S4, G-eorg Ihieme Verlag, Estugarda 1983, pag· 144/,obtendo-se o derivado acilado de 1,2,3,4-tetrahidronaftalina de fór mula geral VI - 33 -
I
(VI) (VII) (VIII)
V
Para a transformação da função amino primaria no derivado de 7~acilamino~2-amiiio-l ,2,3,4-tetrahidronaftalina de fórmula geral VI numa amina secundária - da qual resulta um derivado de fórmula geral VII - ou numa amina terciária - da qual resulta um derivado de tetrahidronaftalina de fórmula geral VIII - são igualmente eonhecidos na técnica inúmeros processos /5. Spiel-berger in Houben-Weyl * Methoden der organisehen Ohemie, vol* XI/1, Georg Síhieme Verlag* Estugarda 1957* Pag* 24; J. March* Advanced Organic Ohemistry* 3a Ed», John Wiley and Sons* New
York 1985* pag*
«
Preferivelmente realiza-se a alquilaçâo com halogenetos de alquilo ou de araiquilo* eventualmente na forma de derivados* ou com os respectivos sulfatos* tosilatos ou trifluormetanossulfonatos - como por exemplo os i*/-bromoes-tiril-halogenetos de metilo* etilo* propilo, isopropilo* buti-lo* t-butilo* alilo* propargilo, benzilo, fenetilo* o-* m-, p-metilbenzilo* o-, m-* p-metoxibenzilo* 1-halof eno~2-(2-tie-nil)-etanos* l-halogeno~2-(3-tienil)-etaros * l-halogeno-3--fenilpropanos* l-halogeno-3-fenil-propa-2-enos, 1-halogeno--4-fenilbutanos, halogenometilciclopropanos* l-halogeno-3-(p--clorofenil)-propanos, éteres (2-halogenoetil)-metílicos, Iteres (2-halogenoetil)-fe»flicos ( ^-halogenofenetois), 1-halo-geno-3-metoxipropanos* sulfuretos de (2-halogenoetil)-metilo, sulfuretos de (2-halogenoetil)-fenilo, sulfuretos de (3-halo-genopropil)-metilo, /S-halogenopropionatos de metilo, |f-halo-genopropionatos de fenilo, p—halogenopropionatos * Ã-halogeno-
propionamidas , 4~halogenobutano-2~onas, 2-(2-halogenoetil)- -furanos ,3-(2-halogenoetil)-furanos, 3~(2-halogenoetil)-piri-dinas, 3-*(2-halogenoetil)-piri dinas, p-( 2-halogenoetil)~meto-xibenzois, p-(2-halogenoetil)-toluenos, p-( 2-halogenoetil)--metoxibenzois , (2-halogenoetil)-3,4-dimetoxibenzois , (2-halo-genoetil)-3-clorobenzois, (2-halofenoetil)-2,4-diclorobenzois, ( 2-h.alogenoetil)-3,5-diclorobenzois, 1~(2-halogenoetil)-nafta-linas , 2-(2-halogenoetil)-naftalinas, (2-halogeno-l-metiletil)·· -benzois, (2-halogenoetil)-ciclohexanos, 2-(3-halogenopropa--2-eno-l-il)-piridinas, sendo os halogéneos ou os halogenecos cloro, bromo, iodo e em segundo lugar de fluor* Em vez de halogéneo ou halogenetos pode também figurar por exemplo um grupo hemi-ester de sulfato, um éster metanossulfénico» ua éster tri f luorme til sul fónico ou um grupo tosilato.
Sstes halogenetos, sulfatos, trifluorme-tilsulfonatos ou tosilatos são conhecidos ou podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos, em que para introdução de subsiituintes polifuncionais que contêm por exemplo grupos hidroxilo fenélicos livres ou funções ácido ou ácido car-boxílico livres, se introduz primeiro os seus correspondentes derivados bloqueados - como por exemplo éteres ou ésteres ou amidas - que num outro passo são transformados de forma convencional - por exemplo por dissociação de éter ou de éster -ou por saponificação, nos derivados pretendidos* A estes derivados pertencem por exemplo l-bromo-2-(4-metoxibenzena)~eta-no, bromoacetato de etilo, e dietilaai&a do ácido 3-bromopro-piónico. Como dissolventes prestam-se todos os dissolventes orgânicos inertes que não se alterem nas condições da reacção, ou que podem participar na marcha da reacção como componente reactivo sem inconvenientes· Pertencem a estes de preferência álcoois, tais como metanol, etanol, propanol ou isopropanol, ou ésteres, tais como acetato de metilo e acetato de etilo, hicLrocarbonetos halogenados, desde que eles próprios não actuan. . como reagentes de alquilação, de preferência ácido fluorcarbó- 55 -
nico e especialmente de preferencia éteres, como éter dietíli-co, éter di-n-butílico* éter t-butilmetílieo, éter glicoldime-tílico, éter dietilnoglicol-dimetíliao, tetrahiàrofurano, dio-xano, e amidas de ácidos, como por exemplo triamida do ácido hexametilfosférico, ou dimetilf oriiiamida«
Além disso também é possível utilizarem--se misturas dos dissolventes mencionados* A reacção é realizada de preferência na presença de agentes de ligação de ácidos, como por exemplo carbonatos ou hidrogenocarbonatos, tanto alcalinos como alcalino-terrosos*
VI
Gomo alternativa a função amino primária da diamina de férmula geral VII pode ser transformada, na correspondente amina secun dária ou terciária através de uma sminação redutica de um al-deido ou cetona apropriados, ou dos seus derivados apropriados* consoante a relação molar do composto de carbonilo para o derivado de 7-acilamino-2-antino->l,2,3,4-tetrahidronaftalina de férmula geral VI*
Os aldeídos ou cetonas utilizados como aductos são conhecidos ou podem ser preparados segundo métodos conhecidos ^l&eidos: Houben-íveyl, Hethoden der organisclien Qhemie, vol, VII/1 e E5» Georg Hhieme Verlag, Estugarda 1954-ou 1983 ϊ Ge tonas; Eouben Weyl, Methoden der organisclien Ghemie, vol. VII/2a e 2b, Georg Thieme Verlag, Estugarda 1973 ou 19767.
Os aldeídos ou cetonas apropriados são representados por exemplo por formaldeido, acetaldeido, propio naldeido, acetona, butiraldeido, acroleina, propargilaldeido, benzaldeido, 1-naftaldeido, 2-naftaldeido, fenilacetaldeido, 2-fenilpropionaldeido, 3-fenilpropionaldeído, 3-fenilacroilei-na (aldeido cinâmico) 4-fenilbutiraldeído, ciclopropilformal-] deido, aldeido eiclopentílico, aldeído ciclohexílico, metoxia- 36
cetaldeido, fenoxiacetaldeido* benziloxiacetaldeido, 3-metoxi-propionaldeido, metilmercaptoacetaldeido, fenilamercaptoacetal-deido, 3-metilmercaptopropionaldeido, (4-clorofenil)-acetaldei· do, (3,4-diclorofenil)-acetaldeido, 4-metoxiacetaldeido, (3,4--dimetoxifenil)-acetaldeido, (3,5-diemtoxifenil)-acetaldeido, (2-furil)-acetaldeido, (3-furil)-acetaldeido, (2-piridil)-ace-taldeido, (3-piridil)-acetaldeido, (4-piridil)acetaldeido, (1-naftil)-acetaldeido, (2-naftil)-acetaldeido e 3-(2-piridil) -acroleina. A preparação e realizada em dissolventes orgânicos inertes, eventualmente na presença de um catalisador e se necessário também na presença de um agente desidratante*
Como dissolventes inertes prestam-se neste caso dissolventes orgânciso inertes que nas condições de ' reacção indicadas não se alterem e não partic pem eles mesmoií de forma descantajosa na rnarcba da reacção. Pertencem a estes de preferência álcoois, como por exemplo metanol, etanol, pro-panol ou isopropanol, ou éteres, como por exemplo éter dietíli·· co, éter t-butilmetílico, éter di-n-butílico, éter glicoldime-tílico, éter dietielnoglicoldimetílico, tetrahidrof urano, ou bidrocarbonetos balogenados como por exemplo diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, ou carboxilatos, como por exemplo acetato de metilo e acetato de etilo, ou hidrocarbone-tos como por exemplo fracções de petréleo, benzeno, tolueno, xileno, e especialmente de preferência amidas, como por exemplo dimetilformamida, aeetamida, triamída do ácido bexametilfosféri co, ou ácidos earboxílicos, como por exemplo ácido férmico ou ácido acético, ou também misturas dos dissolventes mencionados,
Gomo catalisadores são utilizados eventual.-mente ácidos proténicos. Enquadram-se nesta categoria de preferência os ácidos minerais, tais como por exemplo clorídrico ou ácido sulfúrico, ou ácidos earboxílicos orgânicos com 1 a 6 átomos de carbono que podem eventualmente estar substituídos - 37 -
por flúor* cloro β/ou bromo* Os exemplos destes ácidos incluai ácido fórmico, ácido acético* ácido trifluoracético9 ácido tri-cloroacé~ico ou ácido propiónico« Eo grupo dos ácidos preferidos estio ineluidos igualmemte ácidos sul fónicos coai radicai 3 alquilo possuindo 1 a 4 átomos de carbono ou radicais arilo que podem eventualmente estar substituídos por átomos de halo gáneo, como por exemplo o ácido metanossulfónico, ácido triflupr «etanossulfónieo, ácido etanossulfónieo * ácido benzenossulfó-nico, ácido benzenossulfónico ou ácido toluenossulfónico. A água formada na reacção pode* se necessário, ser extraída por adição de agentes desidratantes, como por exemplo pentóxido de fósforo, ou preferivelmente por meio de crivo molecular, ou então ea mistura com o dissolvente utilizado, durante ou depois do termo da reacção, por exemplo atr* vós da destilação da mistura reactiva· A reacção ê realizada em geral num intervalo de temperaturas de +2Q°0 até ao ponto de ebulição de cada uma das misturas reactivas e de preferencia nua intervalo de temperaturas de +20°0 até 1GQS0*
Io caso da eliminação por destilação azeo-trópica da água formada na reacção com o dissolvente ou mistur ai de dissolventes utilizados em cada caso, ê preferível a temperatura de ebulição da mistura azeotrÓpica particular* A reacção ê realizada em geral â pressão normal, mas também pode ser realizada a uma pressão maia elevada ou mais reduzida*
Para a preparação da amima secundária a 7-acetamido-2-amino-l »2,3,4-tetraliidronaftalina e o composto de carbonilo usado em cada caso são adicionados em quantidades equimoleculares* Para a preparação da amima terciária o composto de carbonilo utilizado em cada caso é adicionado em ex-. cesso* Além disso revelou-se especialmente favorável, na pre- «38 -
paração de aminas terciárias que se enquadram por exemplo na fórmula geral VIII, numa alquilação em dois passos» utilizar no segundo passo da alquilação reductiva dimetilfonaamida como meio reactivo.
Para a obtenção de maiores rendimentos revela-se por vezes favorável, na preparação das tetrahidrona-ftalinas de fórmula geral VII» submeter primeiro a amina de fíomula geral VI â aminação redutiva com benzaldeido.
0 grupo de bloqueio benzilo é dissociado depois da introdução do substituinte pretendido* A aminação redutica com benzaldeí-do» bem como a dissociação dos grupos de bloquaio benzilo da amina terciária resultante da alquilação posterior, são áá oo-• nhecidas da técnica /F.W.Greene, Protective G-roups in Organic - 39 -
Synthesis, John Wiley and Sons* Nova Iorque* 1981* págs 272 e seg. e literatura citada/.
As bases de Schiff, ou as enaminas ou saiíi de imónio formados como produtos intermédios na preparação de aminas secundárias ou terciárias* respectivamente , podem ser hidrogenadas ou reduzidas, ou por meio de hidrogénio em água ox. em dissolventes orgânciso inertes* como por exemplo álcoois* é*· teres ou hidrocarbonetos halogeaados * ou a sua mistura com hidrogénio na presença de catalisadores apropriados* ou então com hidretos completos, eventualmente na presença de um catalizador. Neste caso a redução pode realizar-se no mesmo meio reactivo* ou então também num outro dissolvente ou numa outra mistura de dissolventes. Neste último caso o dissolvente ou mistura de dis solventes utilizados em Io lugar são de preferência eliminados por destilação. ®êm aplicação como catalizadores na reduçlb catalítica com hidrogénio* por exemplo Haney-niquel, paládio * paládio sobre carvão animal* platina e de preferência paládio sobre carvão (10% de teor de paládio).
Na redução com. hidretos são empregues, preferivelmente, hidretos complexos derivados de boro ou de alumínio* Ubilisa-se especialmente de preferência aliiminohidreto de lítio e borohidreto de sódio.
Gomo dissolventes prestam-se todos os dissolventes orgânicos inertes que nas condições de reaeção selecionadas são inalteráveis* ou pelo menos permanecem predominante-mente inalterados* e que não participam na evolução da reaeção de forma desfavorável. Pertencem a estes amidas, como por exemplo dimetilformamida ou triamida do ácido hexametilfosfóri-co, ou ésteres* como por exemplo acetato de metilo ou acetato de etilo* ou éteres como por exemplo éter dietílico, éter t-bu-tilmetílico* éter di-n-but£lico, éter glicoldimetílico* éter - 40 -
diglieoldimetílico * tet rahiàroíurano e dioxano , e particular·* mente de preferência álcoois, por exemplo metanol, etanol, pro-* panol ou isopropanol*
Oomo catalisadores são eventualmente empregues ácidos protónicos, Enquadram-se nesta classe de preferência ácidos minerais, tais como por exemplo o ácido clorídrico ou ácido sulfúrico, ou ácidos orgânicos com 1 a 6 átomos de carbono que podem eventualmente estar substituídos por fluor, cloro e/ou bromo* Os exemplos destes ácidos são o ácido fórmi-co, o ácido acético, ácido trifluoracético, ácido tricloroacé— tico ou ácido propionico. Aos ácidos pertencem igualmente ácidos sulfénicos com radicais alquilo possuindo 1 a 4 átomos de carbono èu radicais arilo, que eventnalmeiite podem estar subs-tituidos por átomos de halogéneo, como por exemplo os ácidos me tanossulfónico, trifluormetanossulfónj.co, etanossulfonico, to-luenossulfónico *
No caso da redução com hidrogénio a reac-ção ê realizada nas condições de reacção conhecidas para a Li-drogenação catalítica em função do catalisador, dissolventes e reagentes utilizados para cada caso /K. Earada in Patai, "lhe Chemistry of the Carbon-Nitrogen Doubie-Bond" , Interseience Publishers, London 1970* Pag. 276 e literatura citada} P.N. Kylander, Catalytie Hydrogenation over .Platinum Metals, Academic Press, New York 1967, pag. 123} F* Mõller e H* Schrõter in Houben-Weyl, Methoden der organisehen Ohemie, vol* XI/1, G-eorg Ihieme Verlag,
Estugarda 1957* pag* €02} W.S* fiaerson, Org* Reactions 4 (I949) 174} E*M* Hancock e A.C1· Oppe, Org* Synth*, Ooll.
Vol. III ¢1955) 501} J.C. Robinson e H.R. Snyder* Org. Synth*, Coll, vol, III (1955) 717} B*M« iíaleolm e C,R. Noller, Org* Sy Synth., Coll. Vol. IV (1963) 60^7* - 41 -
Λ
Preferivelmente a hidragenação ê realizada com paládio sobre carvão (10% de teor de paládio) em metanol, numa gama de temperaturas de 20 a 50°0 - especialmante de preferência num intervalo de temperaturas de 25°0 a 35°Q - sob uma pressão de hidrogénio de, preferivelmente, O, 1 a 0,8 àiPa, especialaente de preferência sob uma pressão de hidrogénio de 0,4· a 0,6 MPa*
Ia realização do processo de acordo com a invenção utilizando-se hidretos complexos revelou-se vantajoso fazer reagir a amina com o correspondente aldeído ou cetona nu-· ma reacção ininterrupta, com utilização de um dissolvente inerte , de preferência uma amiàa de ácido carboxílico e especialmente de preferência com utilização de dimetilformamida num intervalo de temperaturas compreendido entre 50°0 e 100°0, se eliminar por destilação a pressão reduzida o dissolvente depois do termo da reacção, se dissolver ou dispersar o resíduo obtidc num dissolvente orgânico, de preferência um álcool, e se fazer reagir com uma quantidade pelo menos equimolecular de um redutor, de preferência um hidreto complexo e especialmente de preferência com borohidreto de sódio, se promover um tratamento hidrolítico depois do termo da redução, se isolar o produto da reacção por extracção a partir da mistura reaetiva, e eventual-· mente se purificar cromatografieamente, ou se submeter a um passo de purificação por qualquer outra via, e se isolar.
VII A preparação dos compostos de acordo Gom a invenção no quadro de uma aminaçâo redutiva é realizável, numa outra, variante de síntese, através de uma reacção de Leukart-tfallach, que se pre£t ta em particular para a preparação de amidas terciárias. As condições da reacção para estas aminações redutivas são conhecidas /bários autores, Qrganikem, VEB Deutscher Verlag der Wissenscheften, Berlim 1986 (16£ edição) pag. 491» 0# Ferri, Reaktionen der organischen Synthese, Georg SJhieme Verlag, Estugarda 1978, pag# 133 e lit. citada; F* íáõller e E* Schrõter in Houben-Weyl, Methoden der organischen Ghemie, vol. XI/1, • Georg Ihieme Verlag, Estugarda 1957* pag. 6487* - 42 -
Além disso os compostos de acordo com a iji venção podem ser preparados por qualquer outra reacção que parta de aminas primárias como componente de amina, por exemplo a-través de uma reacção de Maxmioh $· Ferri, Reaktionen der Qr-ganischen Synthese, Georg Ihieme Verlag, Estugarda 1978, págs. 302 e seguintes e 496 e seguintes7*
As amimas terciárias de fórmula geral VII” de acordo com a invenção podem igualmente ser obtidas por combinação dos citados métodos de preparação*
(VII) : nx»n9 R2$H (IX): S1·®, R2$H (VIII) íR^E, R2|H (X): R^H, Ε2|Η
VIII 0 grupo acilo poie ser dissociado para posterior formação de derivados da função aaiino aoilínica, de que resultam as dia-minas de fórmulas gerais IX e X* . A saponificação destas arilamidas ê conhecida e pode ser realisada por exemplo por reacção de uma carboxilamida de fórmula geral VII ou VIII, por exemplo por reacção da amida com soluções aquosas de hidróxidos alcalinos ou ãcidos β, Moller in Houben-Weyl, iáetho&en der organisehen Chemie, vol. XI/1, Georg Ihieme Verlag, Estugarda 1957» Pag. 9 927 e seguintes e 954 e seguintes} R.M. Herbst e D. Ghemin, Org. Syntb., Goll* Vol. II (19^3) 491} F.E* Fanta e D.B. u?ar-| bell, Org, Syntiu, Goll* Vol* III (1955) 6617* - 43 -
t preferida a reaeção coa ácidos minerais diluidos ea condições de refluxo, sendo especialmente preferida a saponifieação coi-i ácido clorídrico 2 lí que» numa reacção ininterrupta» conduz ia$. diatamente ao correspondente cloridrato, o qual, depois da eliminação do meio reactivo por destilação e ainda da remoção dos consti cuintes voláteis da mistura reactiva - de preferência a pressão reduzida - e depois áe se forme? uma pasta nua dissolvente orgânico, de preferência um álcool, sendo especialuente preferido o etanol, podem ser isolados depois de filtração e secagem*
IX
Sempre que se pretenda ma alquilação do átomo de azoto da anilina, livre» resultante da dissociação» aquela pode sex* realizada, consoante se tem em vista ma anisa secundária ou uma ami na terciária, recorrendo-se aos métodos descritos em V e/ou 71 e/ou VII, de onde resultam derivados de 2,7-diamino-l,2,3,4-te-· trahidronaftalinas dissubstituidos» trissubstituidos ou tetras* substituídos dm fármulas gerais XII, XIXI, XIV ou XV.
( %)i β2|β. ζΧΙΙΙ) sH^H, R2pl
*
X
Uma formilação ou uma nova acilação dos derivados de 2,7-diami-no-1,2,3 ,4~tetrahidronaftalinas de férmula geral X pode ser rea lizada por exemplo recorrendo-se aos métodos indicados em III, ou com a aminéllse, igualmente bem conhecida da técnica, dos correspondentes carboxilatos pretendidos* β. March, Advanced Organic Ohemistry, 3% edição, John Wiley and Sons, Xíova Xork, 1985* págs. 375 e literatura ali citada7*
XI
Para além dos métodos descritos, por reacção de 2,7-diamiho--1,2,3,4-tetráhidronaftalinas de fórmula geral X com cianatos alcalinos, de preferência cianato de potássio, de preferência em meios reactivos aquosos, obtêm-se derivados de ureia de férmula geral XVI.
Os processos necessários para esta transformação são igualmente bem conhecidos da técnica /U» Ferri, Eeaktionen der organis-chen Synthese, Georg Thieme Verlag, Sstugarda 1978 pág· 675 Q literatura citadaj.
XII
Partindo-se de 7-acilamido-2-amino-l,2,3,4-tetrahidronaftalinas de férmula geral VIII, numa outra variante de síntese, mantendo ( -se o grupo acilo original, pode enventualmente realizar-se uma outra alquilação no azoto de amido, resultando daqui derivados • de 1,2,3,4-tetrahidronaftalina de férmula geral XVIIs
Para realizar a substituição no azoto de amido faz-se reagir neste caso, em geral, o derivado alcalino, de preferencia o derivado de sódio, da correspondente amida com o halogeneto de alquilo ou de araiquilo pretendido/3. Spielberger in Houben -Weyl, Methoden der organischen Ohemie, Georg Shieme Terlag, bstugarda 1957, pag. 96} Fones, Qrg. Gbem. 14 (1949) 1099} B.AJU Jobnstone, D.W. Payling e C. Ihomas, J. Gbem. Soc, £7 1969 % 222^7.
Gomo meios reactivos prestam-se para o efeito éteres, como por exemplo o éter glicoldimetílico, éter diglicoldimetílico, te-trahidrofurano, ou sulfóxidos, como sulfóxido de dimetilo, ou amidas de ácidos, entre as quais é especialmente preferida a djl metilfoimamida* A reacção, de preferência com bidreto de sódio como base, ê realizada,' consoante o dissolvente empregue, preferivelmente num intervalo de temperaturas; de ~!G°Q até 4G°0 e especialmente de preferência num intervalo de temperaturas desde 0°0 a 10°C, enquanto que a reacção da acilamida de sódio resultante, é realizada em função da reactividade do composto balogenoorgânico utilizado, num intervalo de temperaturas desde 0°G até ao ponto de ebulição da mistura reactiva e, no caso da utilização de dimebilformamida como meio reactivo, I realizada de preferência à temperatura de refluxo da mistura reactiva. - 46 -
XIII
Numa outra variante de síntese a função amida áe ácido é reduz. I da à correspondente amina secundária ou terciária, deonde resul tam diaminas dè fórmula geral ZYIII
(XTII)
c
RJ
Estas Reduções de amidas de ácido são conhecidas da técnica e podem ser realizadas através áa redução electrolítica, per redução com metais alcalinos, assim como po:? redução catalitica /μ, Schrõter em Houbon-Weyl, Methoden der Organisehen Ohemie, vol, XI/1, Georg, fhieme Yerlag, Estugarda , 1957* págs, 574? ou com diborano» ou com derivados de ácido bó rico · Huhrhop e G, Penzlin, Organic Synthesis - Ooncepts -ilethods - Starting Materials, YOK-Yerlagsgesellschaft, 1'Jeinhein 1986, pag. 907.
Preferivelmente a redução é realizada com hidretos complexos como borohidratos alcalinos ou aluminohidre-tos alcalinos, ou com os derivados apropriados, eventualmente na presença de um catalisador jHUfi· Geylord, Seduction with Ocjm plex Lie tal Hydrides, Wiley New York 19655 A· Hájos, Oomplex Hydrides, Elsevier lew York 1979* Y* Bazant, M,<5apka, H. (Terayi V* Ghvalovsky, E* Eoehloefl, II. Eraus e J. -áalek, letrahedron Lett. £ (1968) 33027 sendo especialmente preferido o alumino4 hidreto de lítio*
Como meios reactivos prestam-se neste caso • todos os dissolventes orgânicos inertes que não se alterem nas - 47 -
condições de reacção indicadas. Pertencem a este grupo de pref ferência éteres, oomo por exemplo éter t-butilmetílico, éter di-n-butílico, éter glicoldimetílico, éter diglicoldimetílico, tetrahidrofurano, dioxano e especialmente de preferência éter dietílico*
Iodas as fórmulas gerais II até XVIII se enquadram nas reivindicações da férmula geral I*
As substâncias activas de acordo com a invenção são administradas em doses individuais de 1 até 300 mg, de preferência 10 a 150 mg (oralmente) ou 1 a 20 mg (via parentérica).
As substâncias activas de acordo com a in·* venção podem ser apresentadas nas formas de aplicação galénica correntes, tais como comprimidos, drageias, soluções, emulsões t pés, cápsulas ou formas de depósito, empregando-se na sua preparação as substâncias auxiliares farmaceuticamente correntes, bem como os métodos de preparação convencionais* Os comprimidos correspondentes podem, por exemplo, ser obtidos por mistura das substâncias activas com substâncias auxiliares conhecidas, por exemplo diluentes inertes tais como carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou lactose, dispersantes tais como fécula de milho ou ácido algínico, aglutinantes tais como amidos ou gela tina, lubrificantes tais como estearato de magnésio ou talco, e/ou agentes para produção de um efeito de depósito, tais como carboximetilcelulose, acetoftalato de celulose, ou polivinila-cetato*
Os comprimidos podem também consistir em várias camadas* Analogamente podem preparar-se drageias por revestimento de núcleos preparados de forma idêntica aos comprimidos, com os agentes utilizados correntemente no revestimen to de drageias, por exemplo colidon, ou goma-laca, goma arábica, talco, dióxido de titânio ou açúcares* Para a produção de um * efeito de depósito ou para impedimento de incompatibilidades, - 48 -
ο núcleo pode consistir também em várias camadas* Para além disso também o revestimento da drageia, para obtenção de um efeito de depósito, pode consistir em várias camadas, podendo ser utilizadas neste caso as substâncias auxiliares mencionadas acima para os comprimidos.
Os sucos das substâncias activas de acorde com a invenção ou de combinações de substâncias activas, podem conter ainda adieionalmente um edulcorante, tal como sacarina, ciclamato, glicerina ou açúcares, bem como um agente de melhora mento do paladar, por exemplo aromatizantes tais como baunilha ou extraeto de laranja. Podem ainda ser incorporados agentes auxiliares de suspensão ou espessantes, como carboximetil-celu-lose de sódio, humectantes como por exemplo produtos de condensação de álcoois gordos com óxido de etileno, ou estabilizadores tais como p-hidroxibenzoatos.
As soluções injectáveis são preparadas de forma habitual, por exemplo por adição de conservantes, tais como p-hidroxibenzoatos, ou de estabilizadores, tais como com-plexonas, e são embaladas em frascos para injecção ou em ampolas.
As cápsulas contendo substâncias activas ou combinações de substâncias activas podem ser preparadas por exemplo misturando as substâncias activas com substâncias veieu lares inertes, tais como lactose ou sorbite, e embalando a mistura em cápsulas de gelatina*
Os supositórios apropriados são obtidos por exemplo por mistura da substância activa ou combinação de substâncias activas previstas para o efeito, com substâncias veiculares correntes, tais como gorduras neutras ou polietile-noglieol, ou os seus derivados. 49 -
Exemplos de formulação lfi Comprimidos 10,0 mg 99*0 mg 140.0 mg 3·«° as 250.0 mg composto do exemplo 11 fécula de milho fosfato secundário de cálcio estearato de magnésio
Os componentes são manipulados de forma habitual com obtenção de comprimidos de 250 mg de peso. 22 Cápsulas composto do exemplo 11 150,0 mg fécula de milho 150.0 mg 300,0 mg
Os componentes finamente moídos são misturados intensamente entre si* Porções da mistura, de 300 mg cada uma, são embaladas em cápsulas de gelatina dura correntes»
Os exemplos de preparação que se seguem elucidam a invenção em pormenor, sem no entanto a limiterem. 0 prefixo (+)/{-), utilizado nos exemplos de preparação antes do nome das substâncias, significa que estas sínteses são realizáveis tanto com os isémeros opticos le--végiros como também com os isómeros ôpticos dextrégiros, ou com as suas misturas, ou com os correspondentes racematos· Iodos os valores de rendimento se referem a percentagem do valor teérico.
Exemplo 1
Separação dos enantiomeros de 2,7-diamino-l ,2,3,4-tetrahidro-naftalinas — 50 —
81,0 g (0,5 mol) de 2,7-âiamino-l ,2,3,4--tetraliidronaftalina são dissolvidos em 1 litro de uma mistura metanol/água (95*5) © aquece-se a 50°G* A esta temperatura adiciona-se uma solução de 37*5 g (0,25 mol) de ácido L-(+)~ -tartárico em 200 ml de metanol. Os cristais que precipitam passado pouco tempo são isolados por filtração, são fervidos por 3 vezes utilizando—se de cada vez 30$ ml da mistura metanol/água (95*5) e são recristalizados uma vez em água# Seguidamente põe-se em suspensão o tartarato em 70 ml de água, mistura-se com 35 g (0,6 mol) de Itidrõxido de potássio e extrai--se por duas vezes, utilizando de cada vez 70 ml de tetrahidro furano# Depois da secagem da fase orgânica com sulfato de magnésio e depois da remoção por filtração de desidratante, o dissolvente ê eliminado em vácuo e o resíduo é destilado a uma pressão reduzida de 0,08 hPa#
Isola-se a (+)-2,7-diaaino-l,2,3,4-tetra-hidronaftalina na forma de cristais incolores.
Rendimento: 9,7 S (12 %} P«f··* p*e*s 33 - 34°0 108 - 110°0 0 enantiómero (-) é ottido de forma idêntica utilizando-se áci do R-(-)-tartárico.
Rendimentos 9.8 g (12 %) P«f*s 33 - 34°0 p.e.: 108 - 110°0 los exemplos que se seguem para a prepara ção de compostos enantiomericamente puros parte-se em cada eaa> de (+)-2,7-diamino-l,2,3,4-tetraMdronaftalina ou da (-)-2,7--àiamino-1,2,3 ,4-tetrah.i dronaftalina , respectivamente # 51 -
Exemplo 2 (+)/(-) -7-amino-2-t-butoxicarbonilamido-l ,2,3 *4—tetráhidrona-ftalina A uma solução de 20 g (0*12 mol) de (+)/ (-)-7-diamino-l ,2*3,4-tetraMdronaftaiina e 17*1 ml (0,12 mol) de trietilamina em 250 ml de tetráhidrofurano anidro adiciona--se gota a gota, a -1Q°G, uma solução de 28*7 ml (0*12 mol) de pirocarbonato de di-t-butilo em 140 ml de tetráhidrof urano anidro. Agita-se 30 minutos a -10°G e em seguida deixa-se aqa» cer a solução reactiva até ã temperatura ambiente, 0 dissolvente é eliminado por destilação em vácuo e o resíduo ê misturado com 500 ml de acetato de etilo e ê lavado duas vezes com água, utilizando-se de cada vez 100 ml. Seguidamente a fase orgânica é seca com sulfato de magnésio, o dissolvente é eliminado em vácuo e o resíduo é recristalizado em éter dietílico >
Rendimento δ 25 g (80%) pf.: 119 - 121°0.
Exemplo 3 (+)/(-) -7-acetamido-2-t-butoxicarbonilamido-l *2*3,4-tetraMdro- · naftalina 25 8 (95 mmol) de 7-amino-2-t-butoxÍcarbo-nilamido-l*2,3*4-tetra3iidronaftalina e 14,5 ml (lQG mmol) de trietilamina são dissolvidos em 120 ml de tetrabidrofurano ani dro e misturam-se â temperatura ambiente com clorídrico em étea‘ dietílico* o composto de título precipita na forma de cloridra·· to, é removido por filtração e é seco em estufa de secagem por ar até peso constante.
Rendimentos 43*4 g (38 %) pf.*. 171°0. - 52 . ' I ^ ______
Analogamente ao exemplo 5 preparam-se os cloridratos dos seguintes compostos» utilizando-se dimetilfor-mamiàa como meio reactivo para a preparação do derivado dialçpU lado de 7-acetamido-2-dialquil ou V-acetamido-2-alquilaril--1,2,3,4-tetrahidronaftalina:
Quadro 5 R1 R2 r5 R4 p*f H íl-\ Âcetilo H 212-214°0 H oh2.ch2/ y Acetilo H 235-234°0 H 0Η2-®2-/^ Acetilo H 231-233°0 Butilo (DH2)5-GH5 Acetilo H 178-180°0 Propilo (oh2)3-oh. Acetilo H 226-228°0 Propilo Acetilo H >95ô0 Propilo Acetilo H 103-106°0 Propilo cr2-or2-Q Acetilo H 11?-120ο0 Propilo OH2-OH2-OH2-^ y Acetilo H 106-109°0 - 55 - m
Propilo Propilo Alilo Propilo Propilo Propilo Propilo Propilo Propilo CQH2)r GH2~CH»GH2
CH2-0H-GS
GH2-0H»GH2
GH2-G50H CH2-0H2·
-Cl GH OH2<3 0*2)3·
Acetilo H 257-258°3 Acetilo H > 135°G Aeetilo H 228-230°3 Acetilo H 231-233°' Aeetilo E >1Q5°G
Acetilo H > 82°G
Acetilo H 107-110c
Acetilo E 1G4~106°<$
Acetilo H 105-10^0¾
Acetilo H > 94°G - 54 -
1) ponto de fusão da base livre
2) em Metanol o * g.dm/100 mX
Exemplo 6
Oloridrato de (+)/(-)-7*-a-cetamido-2-^X3-fe2iilalil)-aiaino7*· -1,2,3,4-tetrahidronaftalina (aminação redutiva com tetrahidroboranato de sódio 4,8 g (23 mmol) de (+)/(-)-7-acetamido-2--amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalina e 3 g (23 mmol) de aldeido cinâraico são dissolvidos em 50 ml de cLimet·i 1 foxmamida e agita--se 1 liora a 100°0. Seguidamente o dissolvente ê eliminado por destilação em vácuo e o resíduo é misturado com 50 ml de etanol e oom 1 g (26 mmol) de tetrahidroboranato de sódio (BaBHjj). Agita-se 1 hora a 30 - 40°0, em seguida elimina-se o dissolvente em vácuo, 0 resíduo I misturado com 200 ml de acetato de etilo, é lavado duas vezes com água utilizando-se 100 ml de cada vez, e I extraído uma vez com 200 ml de ácido clorídrico 2N. 0 extracto aquoso é depois alcalinizado com amónia aquosa concentrada e I extraído duas vezes com acetato de etilo utilizando-se de cada vez 100 ml; a fase organica ê seca cem sulfato de magnésio e depois da eliminação do desi-dratante por filtração ê concentrada em vácuo# 0 resíduo obti do é dissolvido em etanol e para a precipitação do cloridrato é misturado com uma solução etérica de cloreto de hidrogénio. Os cristais são removidos por filtração e secos em estufa de secagem por ar até peso constante.
Eendimento: 5 g (60 %) pf.: 253 - 255°0.
Analogamente ao exemplo 6 preparam-se as (+) e (-)“7-acetamido-2-benzilamino-l ,2,3 »4-tetrahidronaftalink
Eendimento: 86 % pf.: 233 - 234°C. - 56 -
-.•O»
Exemplo 7
Gloridrato de (+)/(-)-7~acetamÍdo-2-I,N-di etilaaino-1,2 ,3,4--tetrahidronaftalina (aminaçao redutiva com hidrogénio) ‘5,5 S (52 mmol) de 7-*ac®bamido-2-amino--1,2,3,4-tetrahidronaftalina e 22 g (500 mmol) de acetaldeido são dissolvidos em 110 ml de metanol e misturados com 2,2 g de paládio/carvao (10% de paládio)· Procede-se à hidrogenação durante 18 horas em autoclave a 30®C com uma pressão de hidrogénio de 500 kPa. Seguidamente filtra-se através de sílica--gel e o dissolvente I eliminado por destilação em vácuo* 0 resíduo I em seguida misturado com 150 ml de eter dietílico e é lavado duas vezes com 60 ml de água de cada vez. A fase orgânica é seca com sulfato de magnésio, o dissolvente ê eliminado em vácuo depois da remoção do desidratante por filtração e o resíduo obtido ê cromatografado através de sílica-gel (gra nulametria 0,063 - 0,2 mm) (eluente: acetato de etilo/metanol; 80:20)· Depois do isolamento croraatográfico concentra-se o eluido e a (*0/(-)-acetamido-2-H,K-dietilaminG-l ,2,3 ,4-tetrahidronaf talina é transformada no eloridrato com ácido clorídrico etérico. Os cristais são removidos por filtração e são secos em estufa de secagem por ar até peso constante·
Hendimento: 1,7 g (18 %) pf265°G.
Exemplo 8
Gloridrato de (+)/(«)~7“acetamido-2-(íT-alil-I-metil)-amino--1,2,3,4-tetrahidronaf talina (aminação de Leukart-Wallach) 2,0 g (8,2 mmol) de (+)/(-)-7-acetamido--2-alilamino-l,2,3,4-tetrahidronaftalina são dissolvidos em 40 ml de ácido fórmico a 99 % e misturam-se com 10 ml de solu- - 57 -
ção aquosa a 30% de formalina. Aquece-se à temperatura de refluxo durante 1,5 horas, concentra-se em vácuo, mistura-se o resíduo com gelo e alcaliniza-se com amónia aquosa concentrada *
Depois disto extrai-se duas vezes, utilizando-se de cada vez 100 ml de acetato de ©tilo, as fases orgânicas depois de reunidas são secas com sulfato de magnésio e o dissolvente, depois da remoção do desidratante por filtração, é destilado com vácuo, 0 resíduo obtido é cromatografado através de sílica-gel (granulometria 0,065 - 0,2 mm) (eluentes cloreto de metileno/metanolj 80;20). Depois do isolamento oromato-gráfico da (+)/(-)-7-acetamino-2-(H-alil-N-metil)-amino-1,2,3,4· -tetrahidronaftalina o eluido é concentrado e a base ê transformada no eloridrato com ácido clorídrico eterico, Os cristais são removidos por filtração e secos em estufa de secagem por ar até peso constante*
Rendimento: 1,8 g (75 %) pf.í 169 - 1910C.
Analogamente ao exemplo 8 prepara-se a (+// ( -)-7-acetamido-2-^-metil-H ( 3 -f enilalil27-amino -1,2,5, A-tetra· hidronaftalina i
Rendimentos 35 % pf.í 249 - 251°0e
Exemplo 9
Oloridrato de (+)/(-)-7-amino-2-etilamino-l,2,3,4-tetrahidro-naftalina * 1,6 g (5,9 mmol) de eloridrato de (+)/(-)--7-aeetamido-2-etilamino-l,2,3,4-tetrahidronaftalina são aquecidos à temperatura de refluxo durante 2 horas conjuntamente com 40 ml de ácido clorídrico 21. Seguidamente a solução é concentrada em vácuo, o resíduo ê misturado com 20 ml de etanol ] os cristais são removidos por filtração, lavados com etanol e • secos em estufa de secagem por ar até peso constante. - 58 - =3¾¾
Bendimento ϊ 1,3 g (84 %) pf.: 260¾ *
Quadro 7
Analogamente ao exemplo 9 foram preparados os cloridratos dos seguintes compostos: B1 B2 E5 E4 p*f*s H OH -0Η_»0Η- H II 198-199¾ H O KH H-l Ô H H >150°01^ H S CH2-°H2 ~Cjj H H >2$8°01^ Stilo n ti H H 153-155°0 *- y Butilo -(ch2)5-oe5 H H 154-156°G .Propilo ch3 H E 198-180¾ Propilo -(0E2)3-c.a5 H E 152-154¾
Η H >180°0 Η H >130¾1 ^
Propilo Propilo ^etilo Propilo uetilo Propilo Propilo Eetilo Alilo H Propilo
oh2-oh2-^ ^ 0^2“\ /
CH2-CH*CIí2 0H2*0H*0H2 oh5 Η E 187-190^1^
E E 165~16S°G Η H 210-212°G1^ E E 145-148°0
Η H 125-128°C E H 105-108°0 Η H 152-154°0 Η E 79-82°0 H H 94-97°0 Η H >260°G1^ Η E >110°G1^ 60 8
Propilo 0H2-CH2~/ Λ-01
Propilo
Propilo
Propilo GE,
Propilo GH2-0H*QB-<7
(0R2)3^f \ (GH2)5
E Η >165°σ1^ Η Η >135°CX^ H li 7D-72°0 Η H 91-93°0 li H 182-134-¾1^ II E >140 X ^Dicloridrato
61
Çrr.H-K
/ C.uadro 8
Analogamente ao exemplo 9 foram preparados os dieloridratos dos seguintes compostos:
+51*1* -55,3 o +54 >3° λ!42°0 >158°0
-74,7° >15?°0 >180°0 +88,5o >150°G 2^ 21 - Propilo; E5 « H, p5 * E E2 Z57d20 x) p.f .í ~(0H2)5-0H3 -66,4° >150°0 -(0H2)3+-0H3 +65»4° >ΐ5ΐ°σ 0H2-0H2/ \) -31,6o >146°0 n "s —i /em i-Ietanol c * g.lGQ ml "'.dm ^Oloridrato — 62
Exmplo 10
Cloridrato de (+)/(-)-2-dipropila^no-7-metaro3sulíonamido--1,2,3,4-tetrahidronaftalina 1*7 S (6,9 amole) de (·+·)/(-) -?-amino-2--dipropilamino-1,2,3,4-tetrahidrona£t£lina e 1,1 ml (n,6 mmole) de trietilamina são dissolvidos em 23 ml de tetrakidrofurano * A esta solução adiciona-se gota a gota, a 19°0, 0,9 S C? ,6 lamole) de cloreto de mesilo e em seguida mantêm-se sob agitação contínua durante uma bora á temperatura ambiente* Depois elimina-se o dissolvente por destilação a pressão reduzida, mistura-se o resíduo com 200 slL de acetato do ctilo e lava-se 2 vezes com água, utilisando 80 ml de cada vez* A fase orgãni ca é seca cõm sulfato de magnésio e o dissolvente, depois da remoção do deshidratante, I eoncentrado em vácuo* A base que fica como resíduo ê transformada ao cloridrato cristalino com ácido clorídrico etérico, sendo o sal seco em estafa de secagem por ar até peso» constante.
Rendimentot 1,5 g (60 %) p.f.í 256-257°0
Analogamente ao exemplo 10, utilizanso-se anidrido do ácido trifluoracétiço e aquecimento à temperatura de refluxo durante 8 b, obtém-se a (+)/(-)-2-(H-fenetil-l-pro-pil)-amino-7—trifluoracetsmido-1,2,3,4-tetrahidronaftalina * p*f*s a partir de 108°0
Bxemplo 11
Cloridrato de (+)/(-)-7-formilamido-2-(H-fenetil-Ií-propil)--amino-1,2,3,4~tetrabidronaftalina - 63 - 3
1*5 S ¢4-*9 rnmole) de (Ό /(-) -?-amino-2--(H-fenetil«E'-propil)-amino-l ,2,3,4-tetraliiáronaf talina são dissolvidos em 20 ml de formiato de me tilo e aquece-se ea au-toclave durante 16 h a 12Q°C* Depois do arrefecimento o dissolvente e eliminado por destilação em vácuo, o resíduo é misturado com 50 ml de acetato de etilo e igual porção de ãgua, e a fase aquosa é alealinisada com carbonato de potássio* Separam-se as 2 fases e extrai-se a fase aquosa ainda por 2 vezeA com acetato de etilo, utilizando 50 ml de cada vez. Os extrae·-tos orgânicos depois de reunidos são secos com sulfato de magno sio e concentra-se depois da remoção do dissolvente por destilação em vácuo* Seguidamente cromatografa-se o resíduo assim obtido atravás de alumina (AlgO ^ y Η ΙΪ-ΙΙΙ) com uma mistura ci» clobexano/acetato de etilo (1íl)« A base isolada deste modo ê libertada do dissolvente em vácuo e transformada no clori-drato com ácido clorídrico etárico»
Rendimento: 1,3 g (71 %) p.f.: a partir de 98°0* Τη,
Sxemolo 12 (+)/(-) -?-carbonilamido-2-H ,1-dipropilamino-l ,2 ,3,4-tetrahidro naftalina 1*4 g (5,7-mmole) do (+)/(-)-7-auiino-2--R,5i-dipropilamino-l,2,3,4-tetrahidronaftalina são dissolvidos em 20 ml de água, misturam-se com 1,0 g de cianato de potássio e agita-se 15 mim a 80°0* Depois do arrefecimento adieionam--se 10 ml de amónia aquosa concentrada e extrai—se por 2 vezes com acetato de etilo, utilizando-se 50 ml de cada vez. Os extractos orgânicos depois de reunidos são lavados com 30 ml de água, seguidamente seca-se com sulfato de magnésio e depois da remoção do deshidratante por filtração concentra-se em vácuo* 0 resíduo ê recrisbalizado em éter de petróleo e os cristais são secos em estufa de secagem por ar até peso constante* - 64 - ¥
J
Rendimento: 1,1 g (67¾) p.f.: 139-141°0.
Bxem&lo 1?
Cloridrato de (+) /(-) -2-1? ,IJ-dipropilamino-7-(S“metil-aceta!íiido] -1,2,3,4-tetráh.icLronaftalina A uma suspensão de 0,6 g (25 mmole) de hi-· dreto de sódio em 35 al de dime tilformasiida adiciona-se gota a gota, mediante arrefecimento por gelo, uma solução de 5»5 S (19 amoles) de ( +) /(-)~?-acetamido-2-H ,K-áipr*opilamino-l ,2,3 ,4-> -1etrahidronaftalina em 30 ml de dimetilfoirraamida# Agita-se continuaaente durante cerca de 30 min* até já não se verificar qualquer libertação de hidrogénio* Seguidamente adicionam-se gota a gota 1,4 ml (22 mmole) de iodeto de aetilo* Seguidamen te a mistura reaetiva é aquecida ã temperatura de refluxo durai l te 4 3a* 0 dissolvente ê eliminado por destilação em vácuo, mistura-se o resíduo com 100 ml de acetato de etilo e igual porção de água, separa-se a fase orgânica e extrai-so a fase aquosa 2 vezes com acetato de etilo, com 50 ml de cada vez·
Os extractos orgânicos reunidos são secos com sulfato de magnésio, o dissolvente ê eliminado por destilação em vácuo depois da remoção do deshidratante por filtração, e o resíduo assim obtido ê cromatografado através de silica-gel (granulometria 0,063 - 0,2 mm) com uma mistura acetato de? etilo/ciclohexano (1:1)# A fraeção assim isolada de (+)/(-)-2-dipropilamino-7~ -(íí-metil-acetamido)-l ,2,3,4-tetrahidronaftalina é concentrada em vácuo e o resíduo ê transformado no cloridrato com ácido clorídrico etérico. Os cristais são secos ea estufa de secagem por ar. p.f.: 208-211°0.
Analogamente ao exemplo 13 preparasse a (+)/(-)-2-ΪΓ ,N-dipropilamino-7-(B'-metil-formamido)-l ,2,3,4-te· . trahidronaftalina. * p.f.: 61 - 62°C· - 65 -
Exemplo 14
Gloridrato de (+)/(-)-2-Ei,N-dipropila;mina-7-etilamIno-l ,2,3 »4--tetrahidronaftal ina 0,7 g (18 milimoles) de aluminohidreto de lítio são Incorporados em 40 ml de éter ardárido. i.Iediante agitação adiciona-se gota a gota uma solução de 5,9 g (18 milimoles ) de 7-acetamido-2-lí ,Η-dipropilaaino-l ,2,3,4-tetrahi-dronaftalina em 50 ml de éter dietílico anidro, a cerca de +10°0, durante um período de 3 horas, até à temperatura de refluxo, em seguida aquece-se a mistura reaetiva, deixa-se depois arrefecer até cerca de 5°0 e mistura-se a suspensão sucessivamente com 0,7 ml de água, 2,1 ml de soda cáustica a 15% e de novo 0,7 ml de água# 0 sedimento formado é removido por filtração, ê lavado 3 vezes com éter, utilizando-se 50 ml de cada vez, e os extraetos etéricos depois de reunidos são concentrados cm vácuo* O resíduo ê croaatografia através de sílica-gel (granulometria 0,063-0,2 mm) com uma mistura de ciclo-hexano e acetato de etilo (1:1)* k fracção assim isolada da ( +)/(-)-2-ii ,ii-dipropilaoiino-7-etilamino-l ,2,3 ,4-tetraMdrona-ftalina, é concentrada em vácuo e a base obtida como resíduo é transformada no eloridrato com ácido clorídrico etêrico· Os cristais são secos em estufa de secagem por ar até peso constante .
Eendimento: 2,1 g (32 %) p*f*; a -partir de 55°0,
Exemplo 15
Gloridrato de (+)/(-)-7-acetamido-2-metilarnino-l,2,3,4-tetra-hidronaftalina (desbenzilação redutiva) - 66

Claims (1)

  1. tnz^^sSSZ^
    6,0 g (19 milimols) de (+)/(-)-7-acetaai-do-2-(Ii-benzil-H-metil)-amino-1,2 ,3 ,4-tetráfc.idronaf talina são dissolvidos em 95 ml de metanol, misturam-se com 0,6 g‘ de paládio sobre carvão (10 % de paládio) e procede-se à hidrogena-ção durante 5 R°ras a 20°0 e uma pressão d© hidrogénio de 5QQ 3sPa* Seguidamente a mistura reaetiva ê filtrada, o dissolvente é eliminado por destilação em vácuo, o resíduo ê transforma do no cloridrato com solução etêrica de cloreto de hidrogénio, recristalizanáo-se 0 sal em metanol. Os cristais são secos em estufa de secagem por ar até peso constante. Rendimento s 1,5 g (29 %) p.f.s 265°0. £ S IY I £ D I 0 A 0 g B S - 1£ - Processo para a preparação de 2,7-diamino· -1,2,3,4-tetrahidronaftalinas (2,7-diaaiifâtetralinas) de forniu la geral I
    na qual 1 R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 12 átomos de carbono, OHg-OH^OH-R®, alcoxicarbonilo e ^ representa um número 1,2,3 ou 45 - 6? - ί
    2 R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 12 átomos de cartono, (0H2)b-R7, alilo, CH2-CH«0H~R8 e b representa um número 1,2,3 ou 4-; R^ representa hidrogénio , alquilo com l a 12 átomos de carbono, formilo, acetilo, acetilo substituído por halogéneo, 0 0
    representa hidrogénio, alquilo com 1 a 12 átomos de carbono, alcenilo com 3 a 12 átomos de carbono, alcinilo com 3 a 12 átomos de carbono; R^ representa
    ariloxi, araleoxi, alquiltio, ariltio, aralquilHo» ari-loxicarbonilo, heteroarilo e heteroarilo substituído, como por exemplo Ϊ
    - 68 -
    nas quais Y representa hidrogénio» halogénio* alquilo inferior» al-coxi, hidroxilo, HHg, KQg, Z representa hidrogénio» halogénio* alquilo inferior* alcoxi* hidroxilo* HHg* e c representa um numero 1» 2» 3* 4 ou 5; representa
    » arilo· como ariloxi* aralcoxi, alquiltio, araiquiltio* ariltio, xicarhonilo, heteroarilo e heteroarilo substituído» por exemplo
    nas quais 69 -
    W representa hidrogénio, halogéneo, alquilo inferior, aleox:., hidroxilo, NHg, HQ2, X representa hidrogénio, halogéneo, alquilo inferior, aleox:^ hidroxilo, N02 e d representa um námero 1, 2, 3, 4 ou 5í R' representa -GH.0HR19 -C*OR -OEU-Q-R21,
    20 ariloxi, aralcoxi, alquiltio, ariltio, aralquiltio, ariloxicarbonilo, heteroarilo e heteroarilo substiutído, como por exemplo
    nas quais I representa hidrogénio, halogéneo, alquilo inferior, aloox^» hidroxilo NH2, m>2, V representa hidrogénio, halogéneo, alquilo inferior, alco-xi, hidroxilo, RHg, U02 e - 70 -
    /ΤΕΤ —Ufci
    ariloxi, aralcoxi, ariltio , alquiltio , aralquiltio, arilo-xicarbonilo, heteroarilo e heteroarilo substituído, como por exemplo
    •5t
    nas quais M representa hidrogénio, halogéneo, alquilo inferior, alcoxi. hidroxilo, HHg, NQp, Q representa hidrogénio, halogéneo, alquilo inferior, alcoxi,r hidroxilo, NHg* NO2 e f representa um número 1, 2,.3,4 ou 5; representa hidrogénio, alquilo; representa hidrogénio, alquilo; β R10 em conjunto com o átomo de azoto também podem formar um heterociclo que pode conter ainda um outro he- - 71 - teroátomo - como por exemplo azoto» oxigénio ou enxofre - por exemplo um anel morfolino, piperidino ou piperazi-no> Η13- representa alquilo, arai quilo ; R representa hidrogénio, alquilo, arilo; R^ representa hidrogénio» alquilo; representa hidrogénio, alquilo; . R^^ representa alquilo, arilo; lft R representa slquilo, arilo; R1^ representa alquilo, arilo; IO R representa alquilo, arilo; R^ representa hidrogénio, alquilo, arilo; PO R representa hidrogénio, alquilo, arilo; PI R A representa hidrogénio, alquilo; PP R representa alquilo» arilo; R2^ representa alquilo, arilo; pá R representa alquilo» arilo; r25 representa alquilo» arilo; dos seus enantiómeros» racematos e sais de ac-lção de ácido, nos quais R^, R2, R^ e R^ não representam todos simultaneamente hidrogénio e - no caso de R^ e R^ representarem ambos hidrogénio ou 8? representar acetilo e R^ representar hidrogénio - 1 p R e R não deverão representar ambos metilo ou não representam ambos propilo, caracterizado pelo facto dei a) no caso de R1 representar um grupo alcoxicarbonilo» R2 e ll? assim como R^ representarem hidrogénio - se fazer reagir (+) ou (-)-2, 7-diamino-l ,2,3,4-tetrahidro- -naftalina, de férmulas gerais II ou III - 72
    de forma conhecida por si» num dissolvente inerte na presença de uma base» com um derivado de acido carboxílico de fórmula geral XIS raík-°-c;-a (sis) c na qual A representa halogênio,
    e representa um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada? b) 1 2 3 no caso de ír representar um grupo de bloqueio, R e B/ bem como R^ representerem hidrogénio -se fazer reagir (+) ou (-)-2,7-diaaino-l,2,3,4-tetrahidro naftalina de fórmula feral II ou III - 75 -
    (II)
    (III) Ε1*]*2*!3^4^ com compostos de fórmula geral XX (XX) Eg-B na forma conhecida por si, num dissolvente inerte, na qual Rg representa um grupo de bloqueio apropriado para a pro-tecção de grupos amino, e B representa um grupo dissociável susceptível de substituição por uma função amino» «J c) no caso de R reoresentar um grupo de bloqueio ou um grupo alco^icarbonilo, R e ΈΓ representaram hidrogénio e Br representar um grupo acetilo ou um. grupo aoetilo substituído por halogénie- se faserem reagir derivados de 2-alcoxicar-bonilamido-?-amino-l ,2 ,3 ,4-tetrah.idronaf talino de fórmula geral IV
    com um derivado de Seido acético de fórmula geral XXI - 74 -
    ο (XXI) D num dissolvente inerte, na presença de uma base, represen tando E halogênio - quer iguais entre si ou diferentes - n representa um nutmero 0,1,2 ou 3 e I) representa haloglnio ou um grupo ariloxi ou aleoxi, ou um radical de fórmula geral XXII 0
    na qual E è' r têm os significados acima indicados,
    como foi indicado em c) - representar um grupo acetilo ou um grupo a&etilo substituído por um ou vários átomos de halogénio «* iguais entre si ou diferentes - se dissociar o grupo de bloqueio Hg de derivados de 1, 2, 3, 4-tebrahidranaftalina de fórmula geral XXIII
    B H (XXIII) na qual Rg representa um grupo apropriado para bloqueio da função aaino, nas condições de reacção conhecidas por si e apropriadas para a dissociação de cada um dos grupos de bloqueio Rg, e se substituir por hidrogénio, - 75 - yp;
    (V.
    ΤΓ- *s>’ ·* no caso de R , com excepção de hidrogénio» ter os significados indicados acima» R^ e R^ representarem hidrogénio e R5 representar um grupo acetilo ou um grupo acetilo eventualmente substituído por um ou vários átomos de halogéneo - iguais entre si ou diferentes - se fazerem reagir 1»2,3 »4-tetrahidronaftalinas de formula geral XXIV
    * 0 (XXIV) 0 -n OisjL n 3 na qual E representa halogéneo e n ê um numero O» 1» 2 ou 3, podendo os átomos de halogéneo ser iguais entre si ou diferentes -se fazer reagir num dissolvente ou mistura de dissolventes inertes, eventualmente na presença de uma base, com agentes de alquilação de fórmula geral XXV G - R1 (XXV) G representa um átomo de halogéneo, um radical sulfato» tosilato» metanossulfonato ou halogenometanossulfanato» ou um outro grupo susceptível de substituição por uma fun-çâo amino e R , com excepção de hidrogénio, tem os significados indicados anteriormente» e eventualmente se converterem os grupos funcionais anteriormente bloqueados noutros grupos funcionais, e no caso da preparação de diversos sais se fazer reagir com os correspondentes ácidos, no caso de R1» com excepção de hidrogénio» ter os significados indicados anteriormente, R^, representarem hidrogénio e B? representar um grupo acetilo ou acetilo eventual - 76 - J mente substituído por um ou vários átomos de haloglneo -iguais entre si ou diferentes - se fazerem reagir derivados de 1,2,3,4-tetrahidronaftalina de formula geral XXVI, em condições de redução, num dissolvente inerte, eventualmente na presença de um catalisador, com um composto de carbonilo de fórmula geral XXVI 0 ^^C-r1 (XXVI) R na qual R representa hidrogénio ou um grupo alquilo e -CRE-r * Rx o li, com excepção de hidrogénio, tem os significados acima indicados, e eventualaente se converteres. grupos funcionais anteriormente bloqueados em grupos funcionais não bloqueados, e no caso da preparação de diversos sais se fazer reagir com Us correspondentes ácidos* no caso de E1 e E2, com excepçao de hidrogénio, terem os A significados indicados anteriormente, ΈΓ representar hidro génio e B? representar um grupo aoetilo ou um grupo aceti-lo substituído por um ou mais átomos de halogéneo - iguais entre si ou diferentes - se fazer reagir 1,2,3,4-tetrahi-dronaftalinas de fórmula geral XXVII
    ?T il - 77 - (XXVII) il
    na qual S representa halogénio e n é uai número 0, 1* 2 ou 3* podendo os átomos de halogénip ser Iguais entre si ou diferentes, e com excepção de hidrogénio tem os significados indicados anteriormente - num dissolvente inerte ou numa mistura de dissolventes, eventual tualaente na presença de uma base, com reagentes de alquilaçâo de fórmula geral XXVIII Ct - E2 (XXVIII) na qual G representa um átomo de halogé-nio, um radical sulfato, um radicai tosilato, uia radical metanossulfonato ou um radical halogenomatanossulfonato, ou um outro grupo suseeptível de substituição por uma função amino e R2 com excepção de hidrogénio tem os significados anteriormente indicados, e eventualmente se transformarem grupos funcionais anteriormente bloqueados noutros grupos funcionais, e no caso da preparação de diversos sais se fazer reagir com os correspondentes ácidos. 1 2 No caso de R , it com excepção de hidrogénio, terem os significados anteriormente indicados e R? representar um grupe acetilo eventualmente substituído por halogénio e ift representai hidrogénio - se fazer reagir derivados de 1,2,3»4-tetrahidronaftalina de fórmula geral XXVII, em condições de uma redução, num dissolvente inerte, eventualmente na presença de um catalisador, com um composto de carbor&lo de fórmula geral XXIX 0
    G-rÉ R na qual H representa hidrogénio ou um grupo alquilo e pó 2 -CHR-r »R e R com excepção de hidrogénio tem os significados anteriormente indicados, e eventualmente se con- - 78 - i) verterem grupos funcionais anteriormente bloqueados, e no caso da preparação de diversos sais se fazer reagir com os correspondentes ácidos* 1 O /r No caso de Br e 27· com exeepção de hidrogénio terem os significados anteriormente indicados, K.^ representar um grupo acetilo ou um grupo acetilo eventualmente substituí do por um ou vários átomos de halogénio - iguais entre si ou diferentes - se fazer reagir derivados de 1,2,3 *4-t et ra hidronaftalina de fórmula geral XXX ( X&X) na qual E e n tem os significados indicados em g), num dissolvente ou mistura de dissolventes inertes - depois âa . reacção com uma base - com agentes de alquilaçao de fórmula geral XXXI G - R4 (XXXI) na qual G representa um átomo de halogénio ou um radical sulfato, um radical tosilato, um radical metanossulfonato ou um radical halogeaometanossulfonato, ou um outro grupo susceptível de substituição por uma função amido, e R4 com oxcepção de hidrogénio tem os significados anteriormente indicados. a)
    1 p 4 No caso de R , R e R com excepção de hidrogénio terem os significados anteriormente indicados e B? representar hidrogénio -se submeterem derivados de 1,2,3,4-tetrahidronaftalina de fórmula geral XXXII 79 -
    (:ώχει) na qual E e n têm. os significados indicados em g), a condi çoes de reacção de saoonificação conhecidas por si* - 2a - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterisado pelo facto de se obterem compostos de fórmula geral I nos quais com as limitações indicadas na reivindicação 1 - H representa hidrogénio, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono (CHPa"·-^» ΟΗ2-ΟΗ*ΟΗ-Ε8, alcoxicarbonilo e * a representa um número 1,2,3»οΐϊ 2 R representa hidrogénio, alquilo com 1 a S átomos de carbono, (Oíl^-E7, alilo, 0E2-0H*CH-E8 θ b representa um número 1,2,3 ou 4; representa hidrogénio, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, formilo, acetilo, acetilo substituído por halogénio, G •0 _G s w -S-HU ; 1 0
    10 E ^ representa hidrogénio, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono 80 - aloenilo cora 3 a 6 átomos cLe carbono» alcinilo com 3 a 6 átomos de cartono;
    r9 g rj S R , R· e R têm os significados indicados na reivindicação X; e R*·0 representam hidrogénio ou alquilo inferior, podendo também Ir e R u em conjunto com 0 átomo de azoto formar um heterociclo de 5 ou 6 membros — como por exemplo um anel morfolino, piperidino ou piperazino - nos quais um átomo de cartono pode estar substituído por um heteroátomo - como por exemplo azoto» oxigénio ou enxofre - ; R'*’·*" representa alquilo inferior ou aralquilo. - 3a Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado polo facto de se obterem compostos de fórmula geral I nos quais - com as limitações feitas na reivindicação 1 * 1 R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de cartono, alilo, t-tutoxicarbonilo; 2 R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de cartono, (CHg^-B7, alilo, CH2CH.0H-E8, t representa um número 1,2,3,ou 4} x R representa hidrogénio, formilo, acetilo, trifluoracetilo»
    Έ R9
    0 R10 R2*" representa hidrogénio, me tilo; R7 representa -CHUCHE1-CSOR"^ , ciclopropilo, fenilo, - 81 #
    nas quais Hal representa cloro ou bromo e  representa oxigénio ou enxofre; „8 E represônta
    R9 e E10 a11 H12 Hl? representa hidrogénio ou alquilo inferior5 representa alquilo inferior; representa hidrogénio, alquilo inferior, fenilo; representa hidrogénio ou alquilo inferior. M» +mm Processo de acordo com as reivindicações 1 a 3 caracterizado pelo facto de se obterem nomeadamente (+) ou (-) -7-acetamido-2-K-propil-H-£5-(3-tienil)-etil7*-amino- -1,2,3,4-tetrahidronaftalina e os seus sais de adição de ácido. - 5fi - Processo de acordo eoa as reivindicações 1 a 3 caracterizado pelo facto de se obterem nomeadamente (τ) ou (-)-7-acetamido-2-CN-butil-N-propil)-amino-1,2,3,4-tetrahi-dronaftalina e os seus sais de adição de ácido. - 82 - <*
    - 6â - Processo de acordo com as reivindicações 1 a 5 earacterizado pelo facto de se obterem nomeadamente (+) ou (-)-7-acetaaiáo-2-(M-alil-íí-propil)-amino-l,2,5,4-tetrahi-dronaftalina e os seus sais de adição de ácido. - 7â - Processo de acordo eoa as reivindicações 1 a 3 earacterizado pelo facto de se obterem nomeadamente (+) ou (-) -7-acetamido-2-(lí-fenetil-M-peropil)-amino-l ,2 ,3 ,4-tetra -hidronaftalina e os seus sais de adição de ácido, - 8® - Processo para a preparação de composições farmacêuticas earacterizado pelo facto de se incorporar como ingredientes activo um composto de fórmula I, quando preparado por um processa de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, e (+) ou (-)-2,7-diamino-l,2,3,4-tetrahidronaftalina, ( +) ou (-)-7-acetamido-2-dimetilamino-l ,2,3 ,4-tetrahidronafta-3· í* , (+) ou (-)-7-acetamido-2-dipropilaarino-l ,2,3 ,4-tetrahidronaftal lina, C+) ou (-)-7-asinc-2~dimetilamiao-l,2,3,4-tetrabidronaftalina, (+) ou (-.)-7-amino-2-dipropilamino-l ,2,3,4-tetrahidronaf talina t e os seus sais de adição de ácido, em combinação com substâncias auxiliares & substâncias veiculares correntes* - 83 - i *1 k requerente reivindica a prioridade do pedido alemão apresentado em 24 de Setembro de 1988, sob ο N2. P 38 32 571-3- Lisboa, 21 de Setembro de 1989 © M8M3 ©MCMIi ®A I?l©PlHâIiÁai IISWSSAELÃ
    t - 84 -
PT91767A 1988-09-24 1989-09-21 Processo para a preparacao de 2,7-diamino-1,2,3,4-tetrahidronaftalinas e de composicoes farmaceuticas que as contem PT91767A (pt)

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