HUT58038A - Process for producing 2,7-diamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes - Google Patents

Process for producing 2,7-diamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes Download PDF

Info

Publication number
HUT58038A
HUT58038A HU894980A HU498089A HUT58038A HU T58038 A HUT58038 A HU T58038A HU 894980 A HU894980 A HU 894980A HU 498089 A HU498089 A HU 498089A HU T58038 A HUT58038 A HU T58038A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hydrogen
alkyl
tetrahydronaphthalene
amino
formula
Prior art date
Application number
HU894980A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Matthias Grauert
Herbert Merz
Joachim Mierau
Guenter Schingnitz
Claus Schneider
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of HUT58038A publication Critical patent/HUT58038A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/30—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/57—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems of the carbon skeleton
    • C07C211/60—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems of the carbon skeleton containing a ring other than a six-membered aromatic ring forming part of at least one of the condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/40—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

A találmány/ tárgya eljárás az /1/ általános képletű
2,7-diamino-1,2,3,4-tetrahidronaftalinok és saviddiciós sóik, valamint a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. /Az /1/ általános képletben
2
R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkilcsoport, valamint közvetlenül, illetve telitett vagy telítetlen szénláncon keresztül kapcsolódó cikloalkil-, alkoxi-, aril-oxi-, aral-koxi-, aril-tio, aralkil-tio, aril-oxi-karbonil-, alkoxi-karbonil-, alkil-karbinil-, aril-karbonil-, heteroaril-, illetve szubsztítuált heteroarilcsoport;
R^ jelentése hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkilcsoport, formil-, acetil-, halogénatommal szubsztítuált acetil-, illetve adott esetben szubsztítuált karbamoilcsoport, ahol a nitrogénatom szubsztituensei • · · egy adott esetben további heteroatomot is tartalmazó heterociklust képezhetnek, tvábbá alkil- vagy aril-szulfonil-csoport; és jelentése hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkil-, valamint 3-12 szénatomos alkenil- vagy alkinilcsoport.
A találmány értelmében az /1/ általános képletű vegyületeket önmagában ismert kémiai reakciókkal, vagy azok kombinációival állítják elő.
^Z
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
50.094/BE
S.B.G & K.
F* .1.
58038
IV > O<
Cx57 c 5k(l/Sp
Cerrc. 22Z
Co7C ?ΜίΓ í'oCl·
Áv Q V Le '^-7 /(£> Vcdc &Ί' ( ty-2
Eljárás 2 ,7-diamino-1 ,2 ,3 ,4-tetrahidro-naf talinok előállítására
Boehringer Ingelheim KG, Ingelheim am Rhein
Német Szövetségi Köztársaság
Feltalálók :
dr. GRAUERT Matthias, Ingelheim, dr. MERZ Herbert, Ingelheim, dr. MIERAU Ooachim, Mainz, dr, SCHINGNITZ Günter, Bak Kreuznach, dr. SCHNEIDER Claus, Eppelheim,
NÉMET SZÖVETSÉGI KÖZTÁRSASÁG
A bejelentés napja: 1989. 09. 22.
Elsőbbsége: 1988. 09. 24. (P 38 32 571.3)
NÉMET SZÖVETSÉGI KÖZTÁRSASÁG
Eljárás 2 ,7-diamino-1 ,2 ,3 ,4-tetrahidronaf talinők, valamint a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállításba.
)
Γ ~ 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletei 2,7~diámino-1,2,3,4-tetrahíd rónaftalinok, valamint a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az (I) általános képletben és a szubsztituensek általános képletében
Ί
R jelentése hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkil6 csoport, alkoxi-karbonil-csoport vagy egy R -CH=CH-CH2< illetve R - általános képletű csoport, ahol
Z δ £ értéke 1, 2, 3 vagy 4;
R jelentése hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkilcsoport, allilcsoport vagy egy R8-CH=CH-CH2-, illatve
R “(CH2)b- általános képletű csoport, ahol b értéke
1,2,3 vagy 4;
R jelentése hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkilcsoport, formil-, acetil-, halogénatommal szubsztituált acetil- vagy egy (a), illetve (b) általános képletű csoport;
R4 jelentése hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkil-, illetvet 3-12 szénatomos alkenil- vagy alkinilcsoport;
R jelentése aril-oxi-, aralkoxi-, alkil-tio-, aril—tio—, aralkil-tio-, aril-oxi-karbonil- vagy heteroarilcsoport, vagy az (e), (f), (g), (h) és (i) általános képletű, szubsztituált heteroarilcsoportok bármelyike, illetve egy R12-CH=CH~, R13-C=C-, R R14-0-CH2~, valamint (c) , (d), (j) vagy (l<) általános képletű csoport, ahol az általános képletekben Y és Z egymástól függetlenül hidrogén-, vagy halogénatomot, rövid szénláncu alkilcsoportot, valamint alkoxi-, hidroxil-, amino- vagy nitrocsoportot jelenthet, és £ értéke 1,2, 3, 4 vagy 5;
R6 jelentése aril-οχΐ-, aralkoxi-, aril-tio-, alkil— tio—, aralkil-tio-, aril-oxi-karbonil vagy heteroarilcsoport, vagy az (n), (o), (p), (q) és (r) általános képletű, szubsztituált heteroarilcsoportok valamelyike, illetve egy (1), (m), (s) vagy (t) általános képletű csoport, ahol az általános képletekben W és X jelentess egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, rövid szénláncu alkilcsoport, valamint alkoxi-, hidroxil-, amino- vagy nitrocsoport, és d értéke 1, 2, 3, 4 vagy 5 lehet;
R jelentése aril-oxi-, aralkoxi-, alkil-tio-, aril-tio-, aralkil-tio-, aril-oxi-karbonil- vagy heteroarilcsoport, vagy a (w), (z), (x), (y) és (aa) általános képletű, szubsztituált hsteroarilcsoportok valamelyike, illetve egy R19-CH=CH-, R20-C=C-, R21-O-CH2-, továbbá (u), (v) / (ab) vagy (ac) általános képletű csoport, ahol az általános képletekben T és V egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot, rövid
R12
R13 szénláncu alkilcsoportot, valamint alkoxi-, hidroxil-, amino- vagy nitrocsoportot jelenthet, és e_ értéke 1, 2, 3, 4 vagy 5;
jelentése aril-oxi-, aralkoxi-, aril-tio-, alkil— tio—, aralkil-tio-, aril-oxi-karbonil- vagy heteroarilcsoport, vagy az (af), (ag), (ah), (ai) és (aj) általános képletű; szubsztituált heteroarilcsoportok valamelyike, illetve egy (ad), (ae), (ak) vagy (al) általános képletű csoport, ahol az általános képletekben M és Q egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatomot, rövid szénláncu alkilcsoportot, valamint alkoxi-, hidroxil-, amino- vagy nitrocsoportot jelenthet, és f. értéke 1, 2, 3, 4 vagy 5; jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport;
jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, illetve R és R együttesen a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, egy heterogyürüt, adott esetben egy további heteroatomot, igy nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot is tartalamzó heterogyürüt, például morfolino-, piperazin- vagy piperidingyürüt képezhet; jelentése alkil- vagy ..aralkilcsoport;
jelentése hidrogénatom, alkil- vagy arilcsoport; jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport;
R14 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport;
R15 jelentése alkil- vagy arilcsoport;
R16 jelentése alkil- vagy arilcsoport;
R17 jelentése alkil- vagy arilcsoport;
R13 jelentése alkil- vagy arilcsoport;
R19 jelentése hidrogénatom, alkil- vagy arilcsoport;
R20 jelent ése hidrogénatom, alkil- vagy arilcsoport;
R21 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport;
R22 jelent ése alkil- vagy arilcsoport;
R23 jelentése alkil- vagy arilcsoport;
24 R jelent ése alkil- vagy arilcsoport; és
25 R jelentése alkil- vagy arilcsoport;
azzal a korlátozással, hogy az R1, R^ és R4 szimbólumok valamelyike csak hidrogénatomtól eltérő jelentésű lehet, továbbá, ha R3 és R4 egyaránt hidrogénatomot jelent, vagy R3 jelentése acetilcsoport, és R4 jelentése hidrogénatom, akkor az R és R szimbólumok közül csak az egyik jelentése lehet metil- vagy propilcsoport.
Kiemelkedő jelentőségűek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében, illetve a szubsztituensek általános képletében
R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, alkoxi-karbonil-csoport, vagy egy R6-CH-CH=CH2-, illetve R5-(CH2)a- általános képletű csoport, ahol A értéke 1, 2, 3 vagy 4;
R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilg csoport, allilcsoport, vagy egy R -CH-CHsCH^-, illetve R7-(CH2)^- általános képletű csoport, ahol b értéke 1,2,3 vagy 4;
R^ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, formil-, acetil-, illetve halogénatommal szubsztituált acetilcsoport, vagy egy (a), illetve (b) általános képletű csoport;
R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, illetve 3-6 szénatomos alkenil- vagy alkinilcsoport;
6 7 8
R , R , R és R jelentése megegyezik az előzőekben megadottakkal ;
1 D
R és R jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncu alkilcsoport, vagy R és R a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, egy 5- vagy 6-tagu hsterociklust képez, ahol még a gyűrű valamelyik szénatomja helyett is egy heteroatom, igy nitrogén-, oxigénvagy kénatom állhat, amikor is a heterociklus például egy morfolin-, piperidin- vagy piperázingyürű ;
R jelentése rövid szénláncu alkilcsoport vagy aralkilcsoport.
Különösen kiemelkedő jelentőségűek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében, illetve a szubsztituensek általános képletében <
R1 jelentése hidrogénatom, allil-, 1-4 szénatomos alkil- vagy terc-butoxi-karbonil-csoport;
R2 jalentése hidrogénatom, allil- vagy 1-4 szénatomos 8 alkilcsoport, vagy egy R -CH=CH-CH2-, illetve R7-(CH2)|3- általános képletű csoport, ahol b értéke 1,2,3 vagy 4;
R3 jelentése hidrogénatom, formil-, acetil- vagy trifluor-acetil-csoport, vagy egy (a), illetve (b) általános képletű csoport;'
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport ;
R7 jelentése ciklopropil- vagy fenilcsoport, vagy egy r”'2-CH=CH-j R13-C=C-, illetve (am) vagy (an) általános képletű csoport, ahol Hal klór- vagy brömatom, A pedig oxigén- vagy kénatomot jelent;
R8 jelentése fenil- vagy naftilcsoport;
R9 és 1 0 R jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncu al- kilcsoport ;
R11 jelentése rövid szénláncu alkilcsoport;
R12 jelentése hidrogénatom, fenil- vagy rövid szénláncu alkilcsoport; és
R13 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncu al- kilcsoport. *
A találmány szerinti (I) általános képletű 2,7-diamino-1 ,2 ,3,4-tetrahidronaftalinok - az irodalomban esetleg a 2,7 diamino-tetralin elnevezéssel is találkozhatunk -, amelyek molekulájában legalább egy aszimmetriacentrum található, és a szubsztituensektől függően esetleg több aszimmetriacentrumot is tartalmazhatnak, nyilvánvalóan különböző sztereoizomerek formájában létezhetnek.
Példaképpen megadjuk a (II) és (III) általános képleteket, amelyek szubsztituált 2,7-diamino-1,2,3,4-tetrahidronaftalinok lehetséges izomerjeit ábrázolják.
A találmány tárgyát képezi tehát mind az egyes izomereknek, mind ezek keverékeinek, valamint a megfelelő, fiziológiásán elviselhető savaddiciós sóknak az előállítása. Előnyös, ha a savaddiciós sók savkomponense például hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, toluolszulfonsav, benzolszulfonsav, tejsay .vmalonsav, borostyánkősav, maleinsav, furmársav, almasav, borkősav, citromsav vagy benzoesav.
Az egyes rendhagyó esetekben ott külön megadott jelentésektől eltekintve, az általános képletek meghatározása során alkalmazott definíciókat általánosságban a következő értelemben használjuk:
Az alkilcsoport megfelelője valamely 1-12 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogénből származtatható csoport, amely adott esetben 1 vagy több azonos vagy különböző halogénatommal, előnyösen fluoratommal helyettesített lehet. Előnyösek a rövid szénláncu alkilcsoportok, amely alatt egyébként az 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogénekből származtatható csoportokat értjük. Megfelelő alkilcsoportok például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, pentil-, izopentil-, neopentil-, hexil-, izohexil-, heptil-, izoheptil-, oktil-, valamint az izooktilcsoport.
Alkenilcsoport alatt a leírásban olyan 3-12 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogénekből származtatható csoportokat értünk, amelyekben egy vagy több előnyösen agy vagy két kettős kötés található, és adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző halogénatomot, előnyösen fluoratomot viselnek helyettesítőként. Előnyösnek azokat az alkenilcsoportokat tekintjük, amelyek 3-6 szénatomosak, és a kettős kötések száma 1 vagy 2. Különösen előnyösek a 3 vagy 4 szénatomos, 1 kettős kötést tartalmazó alkenilcsoportok. Példaképpen ebből a körből megnevezve néhányat, az allil-, propenil-, izopropenil-, pentéhil-, izopentenil-, hexenil-, izohexenil-, heptenil-, izohaptenil-, oktenil- és izooktenilcsoportokat említhetjük.
Az alkinilcsoport gyűjtőnév olyan 3-12 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogénekből származtatható csoportokra vonatkozik, amelyekben 1 vagy több, előnyösen 1 vagy 2 hármas kötés található. A 3-6 szénatomos, 1 vagy 2, hármas kötést tartalmazó alkinilcsoportokat, amelyek adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző halogénatommal, előnyösen fluoratommal szubsztituáltak is lehetnek, előnyben részesítjük a többivel szemben. Különösen előnyösek a vagy 4 szénatomos, egyetlen hármas kötést tartalmazó csoportok, például a 2-propinil- és a 2-butinil-csoport.
A cikloalkilcsoportként meghatározott szubsztituens általában valamely telitett vagy telítetlen, 5-9 szénatomos, gyűrűs szénhidrogénből származtatható csoport lehet, amely adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző halogénatomot, előnyösen fluoratomot viselhet helyettesitőként. A 3-6 szénatomos cikloalkilcsoportok előnyösek.
A találmány szerinti értelmezésnek megfelelő cikloalkilcsoportként példaképpen a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklopentenil-, ciklohexil-, ciklohsxenil-, cikloheptil-, cikloheptenil-, cikloheptadienil-, ciklooktil-, ciklooktenil-, ciklooktadienil- és ciklononilcsoportokat említhetjük.
Ha leírásban arilcsoport szerepel, akkor ez alatt egy 6-10 szénatomos, esetleg kondenzált gyűrűs, aromás szénhidrogénből származtatható csoportot kell érteni, amely egy vagy több azonos vagy különböző szubsztituenst, igy rövid szénláncu alkil-, alkoxi-, nitro- vagy aminocsoportot, illetve halogénatomot viselhet. Előnyös arilcsoportok például a fenil-, a naftil- és a bifenililcsoport.
Aralkilcsoportként nevezzük jelen leírásban az alkilénláncon keresztül kapcsolódó arilcsoportokat, amelyek 7-14 szénatomból állhatnak, és az aromás gyűrű egy vagy több azonos vagy különböző csoportot, igy rövid szénláncu alkil-, alkoxi-, nitro- és aminocsoportot, valamint halogén11
atomot viselhet helyettesitőként. Előnyös, ha az alifás rész 1-6, az aromás rész pedig 6-10 szénatomos. Ilyen elő nyös aralkilcsoportok például a benzil-, a naftil-metil-, a fenetil- és a fenil-propil-csoport.
Alkoxicsoportnak nevezzük a leírásban az oxigénatomon keresztül kapcsolódó, valamely 1-12 szénatomos,
egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogénből származtatható
csoportokat. Előnyösek a rövid szénláncu, 1-6 szénatomos, de
különösen az 1-4 szénatomos alkoxicsoportok. Példaképpen
név szerint a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, izobutoxi-, terc-butoxi-, pentil-oxi-, izopentil-oxi-, hexil-oxi-, izohexil-oxi-, heptil-oxi-, izoheptil-oxi-, oktil-oxi- vagy izooktil-oxi-csoportot említhetjük.
Az aril-oxi-csoport meghatározás azokra a
6-12 szénatomos aromás csoportokra vonatkozik, amelyek oxigénatomon keresztül kapcsolódnak a molekulához, és adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző csoportot, igy rövid szénláncu alkil-, alkoxi-, nitro- vagy aminocsoportot, valamint halogénatomot viselnek szubsztituensként. Előnyös aril-oxi-csoport a fenoxi- és a naftil-oxi-csoport.
Aralkoxicsoport alatt azt értjük, hogy valamely 7-14 szénatomos aralkilcsoport oxigénatomon keresztül kapcsolódik a molekulához.Előnyös esetben az alifás rész 1-6, az aromás rész pedig 6-10 szénatomból áll. Ilyen csoportok például név szerint a benzil-oxi-, a naftil-metoxi-, • ♦ • · ·· a fenil-etoxi- és a fenil-propoxi-csoport.
Az alkil-tio-csoportként megnevezett szubsztituensek megfelelői azok az 1-12 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogénekből származtatható csoportok, amelyek kénatomon keresztül kapcsolódnak a molekulához. Előnyösek az 1-6, de kiváltképpen az 1-4 szénatomos alkil-tio-csopo rtok. Név szerint ezek közül például a metil-tio-.
etil-tio-, propil-tio-, izopropil-tiobutil-tio-, izobutil-tio-, hexil-tio-, izohexil-tio-, heptil-tio-, izoheptil-tio-, oktil-tio- és
Az aril-tio-csoport megnevezés jelentheti mindazokat a 6-12 szénatomos, adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző rövid szénláncu alkil-, alkoxi-, nitro- és aminocsoporttal, valamint halogénatommal szubsztituált aromás csoportokat, amelyek kénatomon keresztül kapcsolódnak a molekulához. Példaképpen a femil-tio- és naftil-tio-csoportokat említhetjük, melyek közül a fenil-tio-csoport előnyösebb.
Az aralkil-tio-csoportként meghatározott szubsztitusnsek általában 7-14 szénatomos aralkilcsoportból állnak, amelyek alkil lánca kénatomon keresztül kapcsolódik a molekulához. Előnyösek azok az aralkil-tio-csoportok, amelyeknél az alifás rész 1-6 szénatomos, az aromás rész pedig
6-12 szénatomból áll, és akár az aromás, akár az alifás rész egy vagy több azonos vagy különböző csoporttal, igy rövid szénláncu alkil-, alkoxi-, nitro-vagy aminocsoporttal, • · · illetve halogénatómmal szubsztítuált lehet. A helyettesitők ezen körére példaként szolgálhat a benzil-tio- vagy a fene til-t io-cso port.
Az acilcsoport megnevezést általában benzoilvagy alkil-karbonil-csoport részére tartjuk fenn, amikor is az utóbbi alatt egy karbonilcsoporton keresztöl kapcsolódó, 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú, adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző halogénatommal szubsztituált alkilcsoportot értünk. Előnyös ha a szóban forgó alkilcsoport 1-4 szénatomos. Példaképpen a benzoil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, valeril- és izovalarilcsoportot említhetjük név szerint.
Az alkoxi-kahbonil-csoportokat az alkil-O-COáltalános képlettel írhatjuk le, ahol az alkilcsoport egyenes vagy elágazó láncú lehet és 1-12 szénatomból állhat, előnyösen azonban 1-6 szénatomos, vagy még előnyösebben 1-4 szénatomos. Ilyen csoportok például név szerint a metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, butoxi-karbonil- és az izobutoxi-karbonil-csoport.
Az aril-oxi-karbonil-csoportok olyan aril-O-CO~ általános képletű csoportoknak felelnek meg, amelyek képle*« tében aril jelentése egy 6-12 szénatomos aicmás csoport. Név * ·
- 14 szerint például a fenoxi-karbonil- vagy naftil-oxi-karbonil-csoportot említhetjük.
Az aralkoxi~karbonil-csoportok leírására az aralkil-O-CO- általános képlat alkalmas, amely képletben az aralkilcsoportnak egy összesen 7-14 szénatomos, alkilénláncon keresztül kapcsolódó arilcsoport felel meg. Előnyös esetben az alkilrész 1-6, az aromás rész pedig 6-12 szénatomos. Aralkoxi-karbonil-csoportra példaképpen a banzil-oxi-karbonil- vagy a naftil-metoxi-karbonil-csoport szolgálhat.
A fentiekben megadott, definíciószerűen használt heteroarilcsoport elnevezés alatt általában olyan 5vagy 6-tagu, ciklusos csoportot értünk, amelyben heteroatomként oxigén-, kén-és/vagy nitrogénatom található, és amely még egy további aromás gyűrűvel is kondenzált lehet. Előnyösek azok az 5- vagy 6-tagu ciklusos, aromás csoportok, amelyek vagy egy oxigén-, vagy egy kén- és/vagy legfeljebb 2 nitrogénatomot tartalmaznak, és adott esetben egy benzolgyürüvel kondenzáltak. Név szerinti felsorolásban például a tienil-, furil-, piridil-, pirimidil-, pirazinil-, piridazinil-, kinolil-, izokinolil-, kinazolil-, tiazolil-, benzotiazolil-, izotiazolil-, oxazolil-, benzoxazolil-, izoxazolil-, imidazolil-_, benzimidazolil-, pirazolil-és indolilcsoportot adhatjuk meg mint megfelelő heteroarilcsoportot.
Az (I) általános képlet szubsztituenseit illetően előnyös, ha
-|
R jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, propil-, butilvagy allilcsoport;
előnyös, ha R jelentése propil-, butil-, ciklopropil-metil-, allil-, 2-propinil-, fenetil-, 3-fenil-propil-, 4-fenil-butil-, 2-fenil-2-propinil-, 2-(2-tienil)-etil- , 2-(3-tienil)-etil-, 2-(4-klór-fenil)-etil- vagy 3-(4-klór-fenil)-propil-csoport;
előnyös, ha R3 jelentése formil-, acetil- vagy halogénatommal szubsztituált acetilcsoport; és előnyös, ha R4 jelentése hidrogénatom.
Ha az adott helyen más utalást nem találunk, akkor halogénatomon klór- vagy brómatomot, azonkívül fluoratomot és másodsorban jódatomot értünk.
Az alábbiakban név szerint sorolunk fel néhány vegyűletet: 7-acetamido-2-metilamino-1,2,3 ,4-tetrahidronaf talin , 7-acetamido-2-etilamino-1,2,3,4-tetrahidronaftalin, 7-acetamido-2-propilamino-1,2,3,4-tetrahidronaftalin, 7-acetamido-2-[2-(2-tienil)-etillamino-1,2,3,4-tetrahidronaftalin,
7-acetamido-2-[2-(3-tienil)etil] amino-1 ,2 ,3,4-tetrahidro~ «
naftalin,
7-acetamido-2-N,N-dibutilamino-1 ,2 ,3,4-tetrahidronaf talin ,
7-acetamido-2-(N-butil-N-propil)amino-1 ,2 ,3 ,4-tetrahid ronaftalin, ♦ »»* « » · · • « · ·* • ♦ ♦ • · *-* * · * ·
- 16 7-acetamido-2-[N-2-(2-tienil)etil-N-propil]amino-1,2,3,4-tetrahidronaftál in,
7-acetamido-2-[N-2-(3-tienil)etil-N-propil]amino-1,2,3,4-tetrahid ronaftalin,
7-acetamido-2-(N-benzil-N-propil)amino-1,2,3,4-te trahid ronaf talin,
7-acetamido-2-(N-fenetil-N-propil)amino-1,2,3,4-tetrahid- ronaftalin,
7-acetamido-2-£N-(3-fenilpropil)-N-propil]amino-1,2,3,4-tetrahid ronaf talin ,
7-acetamido-2-(N-allil-N-propil)amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalin,
7-acetamido-2-(3-fenilallil)amino-1,2 ,3 ,4-tetrahidronaf talin ,
7-acetamido-2-[N-(3-fenilaIlii)-N-propil]amino-1,2,3,4-tetrahid ronaftalin,
7-acetamido-2-N ,N-diallilamino-1 ,2 ,3 ,4-tetrahidronaf talin ,
7-acatamido-2-(N-propiargil-N-propil)amino-1,2,3,4-tetrahidronaf talin ,
7-a ce t amid 0-2-[N-(4-fenilbutil)-N-propil] amino-:1 ,2,3,4-tetrahid ronaf talin,
7-acetamido-2-£N-2-(4-klórfenil)etil-N-propil] amino-1,2,3,4- te trahid ronaf talin ,
7-acetamido-2-(N-izopropil-N-propil )amino-1 ,2 ,3 ,4-tetrahidronaf talin,
7-acetamido-2-(N-ciklopropilmetil-N-propil)amino-1,2,3,4-tetrahidronaf talin ,
4« ···« • · · ·« • · · • ··*· ·k«
-177-acetamido-2-N,N-di(3-fenil-propil)amino-1,2,3 ,4-tétrahidronaf talin,
7-acetamido-2-[N-[3-(4-klórfenil)propil]-N-propil)amino-1 ,2 ,3,4-tetrahidronaf talin ,
7-acetamido-2-(N-metil-N-propil)amino-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalin, (-)-7-acetamido-2-(N-butil-N-propil)amino-1,2,3,4-tetrahid ronaftalin, (+)-7-acetamido-2-(N-butil-N-propil)amino-1,2,3,4-tetrahid ronaftalin, (-)-7-acetamido-2-(N-pentil-N-propil)amino-1 ,2,3,4-tetrahidronaf talin , (+ )-7-acetamido-2-(N-pentil-N-propil)amino-1,2,3,4-tetrahidróna ftalin, (-)-7-acetamido-2-(N-metil-N-pentenil)amino-1,2,3,4-tetrahidronaf talin, (+)-7-acetamido-2-(N-metil-N-^enetil)amino-1,2,3,4-tetrahidronaf talin, (-)-7-acetamido-2-(N-fenetil-N-propil)amino-1,2,3,4-tetrahidronaf talin, ( + )-7-acetamido-2-(N-fenetil-N-propil)amino-1,2,3,4-tét ráfi id ronaf talin , (-)-7-acetamido-2-[N-(3-fenilpropil)-N-propil]amino-1,2 ,3,4-tetrahidronaf talin ,* (+ )-7-acetamido-2-£N-(3-fenilpropil)-N-propil] amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalin, • · · · • · · ·· * · · « «<·« «♦· (-)-7-acetamido-2-EN-(3-f enilallil)-N-propil]-amino-1 ,2 ,3 ,4-tetrahidronaftalin, (+ )-7-acetamido-2-EN-(3-f enilallil )-N-propil]-am ino-1 ,2,3,4-tet rahid ronaftálin, (-)-7-acetamido-2-EN-(2-metoxietil)-N-propilTamino-1,2,3,4-tet rahid ronaf tál in , (+ )-7-ace tamido-2- EN-(2-me toxietil )-N-propil]-am ino-1 ,2,3,4-
- te t rahid ronaf tál in , ( - )-7-ace tamido-2-EN-( 2-fenoxietil )-N-propil]-am ino-1 ,2,3,4-
- tét rahid ronaf tál in , ( + )-7-ace tamid 0-2-EN-( 2-fenő xietil )-N-p rop ill-em ino-1 ,2,3,4-tétrahidronaftál in , (- )-7-acetamido-2-EN-(2-benziloxietil )-N-propil]-am ino-1 ,2 ,3-,4-tetrahidronaftalin, (+)-7-acetamido-2-EN-(2-benziloxi-etil )-N-propil]-~aniino-1 ,2 ,3,4-
- tét rahid ronaf tál in , (-)-7-acetamido-2-EN-(3-metoxi-propil)-N-propill -amino-1 ,2 ,3 ,4-tetrahidronaftálin, (+)-7-acetamido-2-EN-(3-metoxi-propil)-N-propill -amino-1 ,2,3,4-tetrahidronaf talin, (-)-7-acetamido-2-ΕΝ-(2-me tiltio-et il-)-N-propil]-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalin, ( +)-7-acetamid0-2-EN-(2-metiltio-etil)-N-propil] -amino-1,2,3,
4-tetrahidronaf talin , • ••4 (-)-7-acetamido-2-EN-(2-feniltio-etil)-N-propil]-amino-1 ,2 ,3 ,4-tetrahidronaf talin , (+ )-7-acetamido-2-EN-(2-feniltio-e til)-N-propil]-amino-1 ,2 ,3 ,4-tet rahidronaf talin , (- )-7-acetamido-2-EN-(3-metiltio-propil)-N-propil]-amino-1 ,2 ,3,4-tetrahidronaf talin , ( + )-7-acetamido-2-EN-(3-metilt io-propil)-N-propil]-amino-1 ,2 ,3,4-tetrahidronaf talin , (-)-7-a cet amid 0-2-[ N-(but-3-enil )-N-propil] -amino-1 ,2,3,4-
- tét rahidronaf talin , (+ )-7-acetamido-2-EN-(but-3-enil)-N-propil] -amino-1,2,3,4-
- te t ra h id ronaf talin , (- )-7-acetamido-2-EN-(2-metoxikarbonil-etil)-N-propil]-amino-1 ,2 ,3,4-tet rahid ronaf talin, (+)-7-acetamid0-2-[Ν-2-metoxikarbonil-etil)-N-propil]-amino-1 ,2 ,3,4-tet rahidronaf talin , (-)-7-ace tamido-2-EN-(2-fenoxikarbonil-etil)-N-propil]-amino- -1 ,2 ,3,4-tetrahidronaf talin , ( + )-7-acetamido-2-EN-(2-fenoxikarbonil-etil)-N-propil]-amino-1 ,2 ,3 ,4-tetrahidronaf talin ,
I (-)-7-acetamido-2-EN-(2-hidroxikarbonil-etil)-N-propil]-emino-1,2,3,4-tetrahidronaftalin, ( + )-7-acetamido-2-EN-(2-hid roxikarbon il-etil )-N-propil] -amino1 ,2 ,3,4-tetrahidronaf talin , (-)-7-acetamido-2-EN-(3-oxo-butil)-N-propil] -amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalin, ···« ·
•a «··· • « • ··· (+ )-7-acetamido-2-[N-(3-oxo-butil)-N-propil] -amino-1 ,2,3 ,4-tetrahidronaf talin , (-)-7-acetamido-2-fN-E2-(2-furil)-etil]-N-propil^-araino-1 ,2,3 ,4-tetrahidroíiaf talin , ( + )-7-acetaraido-2-^N-(2-(2-f uril)-etil] -N-propil^-amino-1 ,2,3 ,4-tetrahidronaf talin , (- )-7-acetamido-2-£.N-E2-(3-f iril )-etill -N-propil^-amino-1 ,2 ,3,4-tetrahid ronaf talin , (+ )-7-acetamido-2- ^N-E2-(3-f uril)-etill -N-propil3-amino-1 ,2 ,3,4-tet rahidronaf talin , (- )-7-acetamido-2-£iM-propil-N-E2-(2-piridil )-e t ilL -amino-1 ,2,3 ,4-tetrahidronaf talin , (+)-7-acetamido-2-(N-propil-N-[2-(2~piridil)-etil]J-amino-1 ,2 ,3 ,4-tetrahidronaf talin , (-)-7-acetamido-2-^N-propilN-E2-(3-piridil)-etil] j-amino1 ,2 ,3,4-tetrahidronaf talin , ( + )-7-acetam ido-2-^N-propil-N-E2-(3-piridil)-etil]^-amino-1 ,2 ,3 ,4-tetrahidronaf talin , (-)-7-acetamido-2-^N-propilN-E2-(4-piridil)-gtil]^-amino-1 ,2,3 ,4-tét rahidronaf talin , (+)-7-acetaraido-2-^N-propil-N-E2-(4-piridil)-etil]J-amino-1 ,2 ,3,4-tetrahidronaf talin , (- )-7-ace tamido-2-^N-E2-( me toxi-f enil )-et il] -N-propil ^-amino-1 ,2,3,4,-tetrahidronaf talin , (+)-7-acetamido-2-^N-E2-(4-metoxi-fenil)-etil]-N-propálj-amino-1 ,2 ,3,4-tetrahidronaf talin , ···· «· ···· • · · · • · ··· • · · (- )-7-ace tamido-2-^ N-E2-(4-met il-fenil)-etil]-N-propil^-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftálin, ( + )-7-acetaraido-2-^N-[2-(4-metil-fenil)-etil] -N-propil -amino-1 ,2 ,3 ,4-tetrahidronaftalin , (-)-7-acetamido-2-^ N-E2-(4-hidroxi-fenil)-et ill -N-propil^-amino-1,2,3,4-tétrahidrónaftalin , (+ )-7-ace tamido-2-^N-E2-(4-hidroxi-fenil)-etil] -N-propil^-amino-1 ,2 ,3,4-tetrahidronaf talin , (- )-7-acetamido-2-^N-E2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N-propil^-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalin, (+ )-7-acetamido-2-^N-E2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-Ν-propil j-amino-1 ,2 ,3,4-tét rahid rónaf talin , (- )-7-ace tamido-2-^N-E2-r(3-klór-f enil )-et il] -N-propil -amino-1 ,2 ,3 ,4-tetrahidronaf talin , (+ )-7-ace taraido-2-^N-E2-(3-klór-fenil)-etil]-N-propil^-amino-1 ,2 ,3 ,4-tetrahidronaf talin , (
(-)-7-acetamido-2-(N-E2-(3,4-d iklór-fenil)-etil]-N-propil ^-amino-1 ,2,3,4-tetrahidronaf talin , (+)-7-acetamido-2-^N-E2-(3,4-diklór-fenil)-etil]-N-propil ) -amino- 1 ,2 ,3 ,4-tetrahidronaf talin , (-)-7-acetamido-2-^N-E2-(3,5-diklór-fenil)-etill-N-propil^-amino-1,2,3,4-tetrahidronáftalin (+)-7-acetamido-2-^N-E2-(3,5-diklór-fenil)-etil]-N-propil ^-amino-1 ,2 ,3 ,4-tetrahidronaf talin , (-)-7-acetamido-2-^N-E2-(1-naftil)-et il]-N-propil -amino-1 ,2 ,3 ,4-tetrahidronaf tál in , ( + )-7-acetamido-2-^N-E2-(1-naftil)-etil] -N-propil^-amino-1 ,2 ,3,4-tetrahidronaf talin , (-)-7-acetamido-2-^N-E2-(2-naftil)-etil]-N-propil^-amino-1 ,2 ,3 ,4-tetrahidronaf talin , (+ )-7-acetamido-2-^N-E2-(2-naft il)-et il] -N-propilj-amino-1 ,2 ,3,4-tetrahidronaf talin , (- )-7-acetamido-2-ΕΝ-(2-fenil-propil)-N-propil] -amino-1 ,2 ,3 ,4-tetrahidronaf talin , ( + )-7-acetamid0-2-[N-(2-fenil=propil)-N-propil] -amino1 ,2 ,3 ,4-tét rahidronaf talin , (- )-7-acetamido-2-EN-(2-ciklohexil-etil)-N-propil]-amino-1 ,2 ,3 ,4-tetrahidronaf talin , ( + )-7-acetamido-2-EN-(2-ciklohexil-etil)-N-propil] -amino-1 ,2 ,3 ,4-tetrahidronaf talin , (- )-7-ace tamido-2-^N-propil-N-[3-(2-pirid il)-allill^-amino-1,2,3,4-tetr ahidronaf talin , (+)-7-acetamido-2-^N-propil-N-E3-(2-piridil)-allil] ^-amino-1 ,2,3,4-tet rahid ronaf talin,
7-amino-2-(metil-amino)-1,2 ,3 ,4-t8trahidronaf talin , 7-amino—’2-(etil-amino )-1 ,2 ,3,4-tetrahidronaf talin , 7-amino-2-(propil-amino)-1,2,3,4-tetrahidronaftalin , 7-amino-2-(banzil-amino)-1,2,3,4-tetrahidronaftalin, 7-amino-2-E2-(2-tienil)-etil]-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalin • ·
-237-amino-2-[2-(3-t ienil )-etil] -amino-1 ,2 ,3 ,4-tetrahidróna f tál in,
7-amino-2-(N,N-dimetil-amino)-1 ,2 ,3 ,4-tetrahidronaf talin ,
7-amino-2-(N ,N-dietil-amino )-1 ,2 ,3,4-tetrahidronaf tál in ,
7-amino-2-(N,N-dipropil-amino)-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalin ,
7-amino-2-(N ,N-dibutil-amino )-1 ,2 ,3 ,4-tetrahidronaf talin , 7-amino-2-(N-metil-N-propil)-amino~1,2 ,3,4-tetrahidro-naftalin,
7-amino-2-(N-butil-N-propil)-amino-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin,
7-amino-2-(N-benzil-N-metil)-amino-1,2,3,4-tet rahidro-naftalin,
7-amino-2-(N-benzil-N-etil)-amino-1,2,3,4-tetrahidro-na ftalin,
7-amino-2-(N-benzil-N-propil )-amino-1 ,2 ,3 , 4-te trahid ro-naftalin,
7-amino-2-(N-fenetil-N-propil)-amino-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin,
7-amino-2-(N-metil-N-fenet il)-amino-1 ,2,3,4-tetra hídro-naftalin ,
7-amino-2-[N-(3-fenil-propil)-N-propil] -amino-1,2,3,4-tetrahidrónaf talin ,
2-(N-allil-N-metil)-amino-7-amino-1 ,2,3,4-tetrahidro4
-naftalin,
2-(N-allil-N-etil)-amino-7-amino-1,2,3,4-tetrahid ro-na f talin,
2-(N-allil-N-propil)-amino-7-amino-1,2,3,4-tetrahidronaf talin ,
7-amino-2-N ,N-diallil-1 ,2 ,3 ,4-tetrahidronaf talin ,
7-amino-2-(N-propiargil-N-propil)-amino-1 ,2 ,3 ,4-tetrahidronaftalin,
7-amino-2-(N-dipropargil-amino )-1 ,2 ,3,4-tetrahidro-naftalin,
7-amino-2-[N-(4-fenil-butil)-N-propil]-amino-1,2,3,4- tét rahid róna f talin ,
7-amino-2-^ N-[2-(4-klór-fenil)-e til]-N-propil^-amino-1,2,3,4-tetrahidrónaftalin,
7-amino-2-[N-etil-N-(2-piridil)-metil]-amino-1,2,3,4-tetrahidronaf talin,
N-E(2-t ienil)-me till ^-amino-1 ,2,3-tetra hidronaf talin,
7-amino-2-{N-propil-N-ΐ(3-tienil)-metil]
-tétrahidronaf talin ,
7-amino-2-^N-propilN-
tet rahid róna f talin
-tét rahidronaftalin,
7-amino-2-(N-ciklopropil-metil-N-propil)-amino-1,2,3,4-tet rahid róna f taliru,
7-amino-2-[N-(3-fenil)-allil-N-propil]-amino-1,2,3,4-tetrahid ronaf talin ,
7-amino-2-[N-(3-fenil~propargil)-N-propil] -amino-1,2 ,3,4-tetrahidrónaftál in,
7-amino-2-N,N-di(3-fenil-propil)-amino-1,2 ,3 ,4-te trahidronaf talin , (-)-7-amino-2-(N-butil-N-propil)-amino-1,2 ,3,4-tetnahid ro-naftalin , (+)-7-amino-2-(N-bútil-N-propil)-araino-1,2 ,3,4-tetrahidronaf talin, (-)-7-amino-2-(N-fenetil-N-propil)-amino-1 ,2,3,4-tet rahidronaf talin , (+)-7-amino-2-(N-fenetil-N-propil)-amino-1,2,3,4-tetrahidronaf talin, (- )-7-amino-2-EN-(3-fenil-propil)-N-propil] -amino-1 ,2,3,4-
- te t rahidro naf talin , (+ )-7-amino-2-EN-(3-fenil-propil)-N-propil] -amino-1,2,3,4-
- te t rahidro naf talin , (-)-7-amino-2-[N-(3-feil-allil)-N-propil] -amino-1,2,3,4-
- tatra hid róna f talin , (+)-7-amino-2-[N-(3-fenil-allil)-N-propil]-amino-1,2,3,4-
- tét rahidro naf talin ,
7-dimetil-amino-2-(dipropil-amino)-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalin, 2-dipropil-amino-7-(metil-amino)-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalin, 7-dimetil-amino-2-(N-fenetil-N-propil)-amxno-1,2,3,4-tetrahidronaf talin ,
7-metil-amino-2-(N-fenetil-N-propil)-amino-1,2,3,4-tétrahidronaftalin,
7-amino-2-( terc-butoxikarbonil-am idő )-1 ,2 ,3,4-tét rahidronaf talin ,
7-acetamido-2~(terc-butoxikarbonil-amido)-1,2,3,4-tetrahidronaf talin ,
7-acetamido-2-amino-1 ,2 ,3 ,4-tetrahidronaftalin ,
7-acetamido-2-(3-fenil-allil)-amino-1,2,3,4-tetrahidronaf talin,
7-acetamido-2-(benzil-amino)-1,2,3,4-tetrahidrónaftalin ,
7-acetamido-2-(N,N-dietil-amino)-1,2,3,4-tetrahidronaftalin,
7-acetamido-2-( N-a 11 il-N-metil )-amino-1 ,2,3 ,4-tet rahid rónai talin ,
7-acetamido-2-[N-metil-N-(3-fenil-allil)-amino-1 ,2,3,4-tetrahidrónaftalin,
7-amino-2-(etil-amino)-1 ,2 ,3 ,4-tetrahidronaf tálirp, 2-(dipropil-amino)-7-metánszulfon-amido-1,2,3,4-tetrahidronaftalin,
2-(N-fenetil-N-propil)-amino-7-(trifluor-acetamido)-1,2,3,4-tetrahidronaftalin,
7-f orma mid o-2-( N-f ane til-N-p rop il )-amino-1 ,2,3 ,4-tet rahid ronaf talin,
7-karbamoil-amido-2-(dipropil-amino)-1,2,3,4-tetrahidronaf talin , ·«
2-(dipropil-amino)-7-(N-metil-formamido)-1,2,3,4-tetrahidronaf talin , i
- 27 2-(d ipropil-amino)-7-(N-metil-acetamidő )-1 ,2 ,3,4-tét rahidronaftalin,
2-(dipropil-amino)-7-(etil-amino)-1,2,3,4-tet rahidronaftalin,
7-acetamido-2-(metil-amino)-1,2,3,4-tetrahidronaftalin ,
7-(N-matil-acetamidő)-2-(N-fanetil-N-propíl)-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalin ,
2-(N,N-dipropil-amino)-7-(N-propil-acetamido)~1,2,3,4- tét rahid róna f talin.
Az uj vegyületek, valamint fiziológiásán elviselhető sóik értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, ami a vérnyomásra, a szivfrekvenciára és a proliaktinszekrécióra, de mindenekelőtt a központi ideg rendszerre gyakorolt hatásukban nyilvánul meg. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek preszinaptikus dopamin agonista hatást mutatnak, ugyanakkor azonban nincs posztszinaptikus dopaminarg hatásuk. Ennek a tulajdonságuknak köszönhetően az eddig alkalmazott antipszichotikumok, illetve neuroleptikumok mellékhatásaitól mentesek. Ez az újszerű hatásprofil különösen alkalmassá teszi a találmány szerinti eljárással előállított vegyöleteket a szkizofrénia kezelésére. Ezenkívül az uj vegyületek, valamint
- 28 a hatóanyagoknak az 1. igénypont által behatárolt köre szedatívűmként és antipszichotikumként is alkalmazható.
Jelentős hatásúnak bizonyultak azok az (I) általános képletö vegyületek, amelyk képletében R jelentése hidrogénatom, illetve metil-, etil-, propil-, butil- vagy allilcsoport; R jelentése alkilcsoport, igy propil- vagy butilcsoport; illetve alkenil-, például allil-, alkinil-, például 2-propinil- vagy aralkil-, például fenetil- vagy tienil-etil-csoport; R jelentése acetil- vagy halogénatommal helyettesitett acetilcsoport; és R jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncu alkilcsoport.
Különösen értékesnek bizonyultak például az
alábbi vegyületek:
A : 7-(Acetil-amino)-2-^N-propil-N-E2-(3-t ienil )-etil] -amino j-1 ,2 ,3,4-tetrahidronaf talin-hidroklorid ,
B : 7-(Acetil-amino)-2-(N-bút il-N-propil-amino )- -1 ,2,3,4-tet ra hid róna f tálin-hidroklorid f
C : 7-(Acetil-amino)-2-(N-a11il-N-propil-amino)- -1 ,2 ,3,4-tetrahidronaf talin-hidroklorid ,
D : 7-(Acetil-amino)-2-(N-fenetil-N-propil-amino)- -1 ,2 ,3 ,4-tetrahidronaftalin-hidroklorid , -a
E : 7-(Acetil-amino)-2-(N-pentil-N-propil-amino)- -1 ,2 ,3 ,4-tet rahid ronaf talin ,
- 29 F : 7-(Acetil-amino)-2-IN-propil-N-(2-propinil)-amino] -1 ,2 ,3 ,4-tét rahid ronaf tál in.
A leírás további része táblázatokat is tartalmaz, amelyekben a fenti vegyületek nevét nem írjuk ki újólag, hanem az itt használt betűjelekkel - adott esetben eléjük írjuk az optikai izomériát meghatározó (+) - vagy (-) előtagokat - utalunk azokra.
A vegyületeknek a preszinaptikus dopaminerg receptorokkal szemben mutatott kölcsönhatását úgy vizsgáljuk, hogy megfigyeltük milyen módon befolyásolják az egerek tipikus felderítő, kereső tevékenységét (spontán motilitás), valamint meghatároztuk a dopamin szintézisére kifejtett gátló hatásuk mértékét. A posztszinaptikus dopaminreceptorokra gyakorolt hatást majmokon, az úgynevezett kísérleti MPTP-modellen, illetve 6-hidroxi-dopaminnal devervált patkányokon vizsgáltuk.
Egerek éjszakai spontán motilitásának gátlása
A kísérlethez 20 g tömegű, ChbI:NMR (SPF) törzsből származó, nőstény egereket használtunk, A kísérleti eszköz egy 42 x 24 x 15 cm méretű ketrec, amelyet egy vízszintesen haladó fénysugár oszt két részre. Az 1 éjszakának megfelelő, 14 órás kísérleti időtartam alatt a fénysugár minden megszakítását számlálószerkezet jegyzi fel 1 órás időközökre bontva, A hatóanyagot az állatok közvetlenül a kísérlet meg-
kezdésekor szubkután injekció formájában, 0,9 %-os nátrium-klorid-oldatban kapták, A hatóanyaggal kezelt állatokhoz hasonlóan, párhuzamos kísérletben placebóval kezelt állatok kontrollcsoportját is vizsgáltuk, A kísérletek kiértékelése során az azonos hatóanyaggal, azonos dózisszinten kezelt 5 állatnál kapott középértéket vettük^lapul, valamint kiszámítottuk a statisztikai szórást is.
Az eredményeket az 1. táblázatban adjuk meg.
1, táblázat
Egerek éjszakai spontán motilitásának gátlása
Ható- Vizsgált dózis- Legalacsonyabb A hatás időtartama
anyag tartomány hatékony dózis a beadástól számítva
(mg/kg se.) (mg/kg se.) (óra)
B 0,1 - 10 1 ,o 0-8
C 0,1 - 10 10,0 0-3
( + )-C 0,1 - 10 10,0 0-3
D 0,1 - 10 10,0 0-7
( + )-D 0,1 - 10 10,0 0-7
E 0,1 - 10 10,0 0-7
F 0,1 - 10 10,0 0-5
A dopaminszintézis gátlásának meghatározása
A vizsgálatot 0. R. Walters és R.H. Roth módszerével [Naunyn-Schmiedeberg 's Arch. Pharmacol. 296 , 5 (1976)] végeztük, 5 állatnak 10 mg/kg dózisban szubkután adtuk a vizsgálandó hatóanyagot. 5 perc múlva az állatok 750 mg/l<g dózisban, intraperitoneálisan gamma-butirolaktont kaptak, hogy a preszinaptikus ingerületvezetés blokádjával kikapcsoljuk a posztszinaptikus visszacsatolás önszabályozó hatását a dopaminszintézisre.
A gamma-butirolakton jelentősen fokozza a
DOPA- (dihidroxi-fenilalamin), illetve a dopaminszintézist« A DOPA-dekarboxiláz gátlása végett további 5 perc múlva 200 mg/kg dózisban, intraperitoneálisan (3-hidroxi-benzil)-hidrazin-hidrokloriddal kezeltük az állatokat. A hatóanyag beadásától számított 40 perc múlva az állatokat leöltük, és a striátumot kivettük, amelynek DOPA-tartalmát nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel, elektrokémiai detektálást alkalmazva mértük. Standardként dihidroxi-benzil-amint alkalmaztunk.
A fentiek szerint meghatároztuk a hatóanyaggal, valamint a 0,9 %-os konyhasóoldattal kezelt állatokban a gamma-butirolaktonnal kiváltott, fokozott DOPA-felhalmozódás mértékét, illetve^ez adatokból kiszámítottuk a hatóanyagoknak a konyhasóoldathoz viszonyított gátló hatását.
A kísérletek eredményét a 2. táblázatban foglaltuk össze.
2, táblázat
Hatóanyag □óz is (mg/kg se. A DOPA felhalmozódásának ) gátlása a konyhasóval kezelt kontrollcsoportnál mért érték %-ában
A 10 79
B 10 82
(+)-B 10 89
(-)-B 10 47
C 10 63
( + )-C 10 71
D 10 73
( + )-D 10 68
(-)-D 10 34
c 10 87
F 10 60
A posztszina ptikus dopaminerg hatás vizsgálata
kísérleti MPTP-modell segítségével
A 4-fenil-1- metil-1 ,2 ,5,6-tetrahidropiridin
(MPTP) [□ .VV.Langston , P. *Bollard, 3.W. Tét rúd és I. Irwin:
Science 2 19, 979 (1983)] egy idegméreg, amelynek farma-
kológiai hatása lehetővé teszi, hogy állatkísérletben a
Parkinson -szindrómát mód ellezzök.
«
Az MPTP által emberen és majmom kiváltott, visszafordíthatatlan neurológiai kórkép klinikai, patológiás, biokémiai és farmakológiai szempontból egyaránt messzemenően hasonló az eredeti, látszólag minden' külső ok nélkül kialakuló Parkinson-féle betegséghez ES.D. Markey, 0,N, Oohannessen, C. C, Chivek, R.S, Qurns és M,A, Herkenham; Natúré 311, 464 (1984)], Ennek a szinte tökéletes egyezésnek az az oka, hogy az MPTP szelektív módon elpusztítja az agyban található dopaminerg idegsejtek egy kis csoportját, amelyek a substania nigra részei, és ugyanez a degenerativ folyamat megy végbe a Parkinson-kórban szenvedő betegnél is.
Az is lehetséges, hogy az idiopátiás Parkinson-kór oka a szervezetben keletkező MPTP, vagy valamely ahhoz hasonló vegyület £S,H. Snyder: Natúré 311, 514 (1984)], Az MPTP által kiváltott Parkinson-féle betegség klinikai tünetei - feltehetőleg az MPTP specifikus metabolizmusa miatt - eddig emberen kivül csak majmokon voltak előidézhetők.
A Rhesus-majmokon kialakított MPTP-modell a fentiek értelmében alkalmas arra, hogy általa a posztszinaptikus dopamin agonistaként viselkedő vegyületeket vizsgáljuk, A vizsgálatokhoz felhasznált Rhesus-majmokat testtömegük minden kilogrammjára számolva, összesen mintegy 6 mg MPTP-vel < kezeltük^ amikor is az alábbi tünetek jelentkeztek: Az állatok mozgásképtelenné váltak, nem voltak abban a helyzetben.
i
hogy vizet és táplálékot vegyenek magukhoz. Tipikus, meggörbült testtartást vettek fel, alkalmanként katalepsziás állapotba kerültek, a végtagokon merevség lépett fel, és passzív mozgatásra görcsös rángások futottak végig rajtuk. Dopamin agonisták, igy a B-HT 920, levodopa vagy apomorfin egysze ri
100/ ug/kg-os izomba fecskendezett dózisai ezt az állapotot 4-5 órára megszüntetik, majd ezt követően a fenti tünetek ismét jelentkeznek.
A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat 0,1 -3,0 mg/kg dózisszinten az MPTP-vel kezelt majmoknak intramuszkulárisan beadva semmiféle javulást nem észleltünk az állapotukban, a tünetek időszakos felfüggesztéséről egyáltalán nem beszélhetünk. A találmány szerinti el járással előállított hatóanyagok némelyikénél megfigyeltük.
hogy a B-HT 920 jelű vegyület hatását semlegesíteni képesek az MPTP által előidézett Parkinson-féle tünetegyüttes felfüggesztésének tekintetében. A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok 1,00 - 3,00 mg/kg-os dózisait a
B-HT 920 0,1 mg/kg-os dózisaival együtt beadva, az állatok mozgása lassú maradt, és továbbra sem voltak képesek vizet vagy táplálékot magukhoz venni. Mindezekből a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek dopamin antagonista hatására lehet következtetni.
Az eredményeket a 3. táblázatban foglaltuk össze.
···· • *
3. táblázat
Hatóanyag Dóz is Hatás
A 2 mg/kg-ig Az MPTP-vel kiváltott tüneteket nem függeszti fel
B 3 mg/kg Semlegesíti a B-HT 920* hatását
( + )-B 0,6 mg/kg Semlegesíti a B-HT 920* hatását
(-)-B 2 mg/kg Semlegesíti a B-HT 920* hatását
C 3 mg/kg Semlegesíti a B-HT 920* hatását
(+ )—C 1 mg/kg Semlegesíti a B-HT 920* hatását
D 1 mg/kg Semlegesíti a B-HT 920* hatását
(+)-□ 0,5 mg/kg Semlegesíti a B-HT 920* hatását
E 3 mg/kg Semlegesíti a B-HT 920* hatását
F 1 mg/kg Semlegesíti a B-HT 920* hatását
μ 0,1 mg B-HT 920 dózisa testtömegkilogrammonként 0,1 mg volt,
A posztszinaptikus dopaminerq hatáserősséq meghatározása 6-hidroxi-dopaminnal denervált patkányokon
Patkányok mediális elülső agykötegébe 6-hidroxi-dopamint (6-0HDA) fecskendezünk, miáltal tönkretesszük a nigrosztriatális neuronokat. Az ilyen módon végzett kémiai denerválás eredményét úgy állapítjuk meg, hogy kísérletképpen apomorfint adunk az állatoknak, és a reagálás alapján választi
juk ki közölök a megfelelőket. Az állmok körkörös mozgását Ungerstedt és Arbuthnott szerint [Brain Rés, 24, 485 (1970)], egy módosított forgásszámláló segítségével regisztráltuk, Mértük, hogy a vizsgálati anyag a B-HT 920 0,1 mg/kg-os dózisával előidézett ellenoldali forgások számát milyen mértékben csökkentette.
Az eredményeket a 4, táblázatban foglaltuk össze.
4, táblázat
Hatóanyag Dózis A forgások számának csökkenése a (mg/kg) vizsgálati anyag beadása után egy perces időtartalmban a 15-30, percben a 60-75 percben
B 3 22 c/ /□ 95 ez /0
( + )-B 3 93 0/ Zö 99 %
C 3 86 % 93 %
( + )-C 1 71 c/ ✓0 49 %
0 3 100 % 82 Cs/ /3
(+)-D 1 43 % 76 zij
(-)-D 3 47 % 73 0/ ZO
F 3 43 % 36 az Λ
A találmány szerinti eljárás kiindulási ve* gyűletét, a 2 ,7-diamino-1 ,2 ,3 ,4-tetrahidronaf talint ismert eljárásokkal [S, Chiavarelli és G, Settimj: Rend, inst, super. sanitá 22, 508 (1959); C. A. 54, 2291 j (1960)] állít
hatjuk elő, és a szokásos eljárásokkal, például borkősavas sóján keresztül választhatjuk szét enantiomerjeire. A szintézis további lépéseihez szükséges, hogy az egyik aminocsoportot megvédjük, amit a technika állásának megfelelően, ismert eljárásokkal [M, Bodanszky: Prihciples of Peptida synthesis, Springer-Verlag, Berlin, 1984, 84.
oldal; T. W. Greene: Protective groups in organic Synthssis, □ohn VViley and Sons, New York, 1981, a 218, és azt követő oldalak; Houban-Weyl: Methoden dér organischen Chemie, Bánd E 4, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1983. 144, oldal] végezhetünk. Előnyös, ha az R védőcsoport - lásd a (IV) általános képletet - egy alkoxi-karbonil- vagy aril-oxi-karbonil-csoport, és legelőnyösebb a terc-butoxi-karbonil-csoport (BOC-).
A 7-amino-2-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-1 ,2,3 ,4-tetrahidronaftalin valamelyik tiszta enantiomerjét a megfelelő optikai izomerből kiindulva önmagában ismert módon, például di(terc-butil)-dikarbonáttal valamilyen bázis, célszerűen valamilyen szerves nitrogénbázis, igy trietil-amin jelenlétében, valamilyen közömbös oldószerben reagáltatva állítjuk elő. Oldószerként általában valamilyen szerves oldószert használunk, amely az alkalmazott reakciókörülmények között közömbösen viselkedik.vagyis változatlan marad. Ilyenek például az éterek, igy a tetrahidrofurán vagy az etilénglikol-dimetil-éter.
···· 4· ···« • · · ·
- 38 A (IV) általános képletü védett (R)-, illetve (S )-diamino-1 ,2 ,3,4-tetrahidronaf talin-származékokat, előnyösen az (R)-, illetve (S)-7-amino-2-[(terc-butoxi-karbonil] -amino] -1 ,2 ,3 ,4-tetrahidronaftalin a technika állásának megfelelő, a savanilidek előállítására általánosan alkalmazott eljárásokkal alakíthatjuk át egy (V) általános képletü - a képletben RA jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport - védett 7-(acil-amino)-2-amíno— 1 ,2 ,3 ,4-tetrahidronaftalin-származékká, előnyösen egy 7-(acil-amino)-2-[(terc-butoxi-karbonil)-amino] -1,2,3,4-tetrahidronaftalin-származékká [C.Ferri: Reaktionen dér organischen Synthese, Georg Thiema Verlag, Stuttgart, 1978. a 222. oldaltól kezdődően],
A reakció kivitelezése során célszerűen úgy járunk el, hogy a védett 2 ,7-d iamino-1 ,2 ,3 ,4-tetrahid ronaf talin-származékot, előnyösen a 7-amino-2-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-1,2 ,3,4-tetrahidronaftalint valamilyen inért oldószerben, valamilyen bázis jelenlétében egy reaktív savszármazékkal reagáltatjuk. Reaktív savszármazékon általában valamilyen savhalogenidet vagy savanhidridet ér-x tünk, amelyek adott esetben halogénatommal helyettesítettek is lehetnek. Ezek a karbonsavszármazékok általában ismertek, vagy ismert eljárásokkal [Houben-Weyl: Methoden dér *
organischen Chemie, Bánd VIII és Bank E 5, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1952, illetve 1985], könnyen előállithatók.
9
- 39 Előnyösek az alifás karbonsavak bromidjai vagy kloridjai, különösen előnyös az acet il-bromid és -klorid, az ecetsavanhidrid, valamint a trifluor-ecetsavanhid rid.
Bázisként bármely szokásos, bázisos karakterű vegyületet alkalmazhatjuk, amelynek jelenléte biztosítja, hogy a reakció bázisos körülmények között menjen végbe, Ezek közé számítjuk például az alkálifémek és alkáliföldfémek hidroxidjait, karbonátjait vagy alkoholétjait , továbbá előnyösnek tartjuk a tercier aminokat, különösen a trietil-amint.
Oldószerként általában inért szerves oldószereket használunk, amelyek az adott reakciókörülmények között változatlanok maradnak, mint például a szénhidrogének, igy a benzol, toluol, xilol, vagy különböző ásványolaj frakciók, a halogénezett szénhidrogének, igy a metilén-diklorid, kloroform vagy széntetraklorid, továbbá előnyösen az éterek, igy a dietil-éter, etilénglikol-dimetil-éter vagy dietiléngliklol-dimetil-éter, de mindenekelőtt a tétrahidrofuán.
Az eljárás következő lépése az R védőcsoport eltávolítása az (V) általános képletű tetrahidronaftalin 2-helyzetü aminocsoportjárói, ami a védőcsoport jellegétől és a savamid stabilitásától függően, a technika állásának megfelelő, ismert eljárásokkal történhet [T, W, Greene: Protective Groups in Organic Synthesis, Oohn VViley and Sons ,
New York, 1981, 218. ós azt követő oldalak: U. Petersen in Houban-Weyl: Methoden dér organischen Chemie, Bank E4, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1983. 144. oldal], és aminek eredményeképpen a megfelelő (VI) általános képletű acilezett 1 ,2 ,3 ,4-tetrahidronaf talin-származékot kapjuk.
Egy (VI) általános klpletű 7-(acil-amino)-2-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalin (VII) általános képletű szekunder aminná, vagy (VIII) általános képletű tercisr aminná alakítására számos , a technika állásának megfelelő eljárás között választhatunk EG, Spielberger in Houben Weyl: Methoden dér organischen Chemie, Bank XI/1, Gerog Thiemen Verlag, Stuttgart, 1957« 24. oldal; □. March: Advanced Organic Chemistry, 3, kiadás, John Wiley and Sons, New York, 1985. 1153, oldal].
Előnyös, ha az alkilezést valamilyen - adott esetben szubsztituált - alkil-, illetve aralkil-halogeniddel, valamint -szulfáttal, -toziláttal vagy - trifluor-metánszulfonáttal hajtjuk végre. Megfelelő alkilezőszerek például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, terc-butil-, allil-, 2-propinil-, benzil-, fenetil-, ο-, m- és p-metil-benzil-, ο-, m- és p-metoxi-benzil- vagy az omega-bróm-sztiril-halogenidek, továbbá a 2-(2-tienil)·«
-etil-halogenidek, a 2-(3-tienil)-etil-halogenidek, a 3-fenil-propil-halogenidek, a 3-fenil-prop-2-enil-haloganidek, a 4~fenil-butil-halogenidek, a ciklopropil-metil-halogenidek , a 3-(4-klór-fenil)-propil-halogenidek, a (2-halogén-etil)-metil-éterek, a (2-halogén-etil)-fenil-éterak, a (3-halogén-propil)-metil-éterek, a (2-halogén-etil)-metil-szulfidok, a (2-halogén-etil)-fenil-szulfidők, a (3-halogén-propil)-metil-szulfidők, a metil-(3-halogén-propionát)-ok, a fenil-(3-halogén-propionát)-ok, általában a béta-halogén-propionsav-észterek, a béta-halogén-propionsavamidok, a
4-propionsavamidok, a 4-halogén-2-butanon , a 2-(2~furil )-etil-halogenidek, a 2-(3-furil)-etil-halogenidek, a 2-(2-piridil)-etil-halogenidek, a 2-(3-piridil)-etil-halogenidek, a 2-(4-metoxi-fenil)-etil-halogenidek, a 2-(4-metil-fenil )-etil-halogenidek , a 2-(3'-,4-dimetoxi-fenil)-etil-halogenidek, a 2-(3-klór-fenil)-etil-halogenidek , a 2-(2 ,4-diklór-fenil)-etil-halogenidek, a 2-(3 ,5-diklór-fenil)-etil-halogenidek, a 2-(1-naftil )-etil-halogenidek, a 2-(2-naftil)-etil-halogenidek, a 2-fenil-2-metil-etil-halogenidek, a 2-ciklohexil-etil-halogenidek és a 3-(2-piridil)-prop-1-enil-halogenidek, ahol a halogenidek alatt elsősorban kloridokat, bromidokat vagy jodidokat, és csak másodsorban fluoridokat értünk, A fenti alkil- vagy aralkil-halogenidek helyett mindazonáltal alkalmazhatunk kénsav-félésztereket, illetve olyan alkilezőszreket, ahol a halogénatom helyett metán-szulfonil-oxi- , trifluor-metánszulfonil-oxi- vagy tozil-oxi-csoport áll.
Az előzőekben tárgyalt halogenidek, szulfátok, trifluor-metánszulfonátok vagy tozilátok ismertek, vagy ismert eljárásokkal könnyen előállíthatok. Az előállításuk során figyelemmel kell lennünk, arra, hogy ha valamilyen polifunkciós szubsztituenst akarunk a molekulába beépíteni, akkor a reagens reakcióképes csoportjait, például a fenolos hidroxil-csoportokat vagy a karboxil-, illetve más savfunkciós csoportokat meg kell védenünk, amit legegyszerűbben úgy tehetünk meg, hogy a vegyűletet például éterré, észterré vagy amiddé alakijtuk, majd a reagáltatás után a védőcsoportokat a szokásos módon, például étérhasitással vagy elszappanositással a kívánt származékká alakítjuk. Ilyen védett funkcióscsoportot is tartalmazó alkilezőszerek például a 2-(4-metoxi-fenil)-etil-bromid, az etil-(bróm-acetát) vagy az N,N-dietil-3-bróm-propionsavamid. Oldószerként minden inért szerves oldószer megfelel amely kibírja az adott reakciókörülményeket, illetve nem vesz részt a reakcióban, ami esetleg hátrányosan befolyásolná a reakció lefutását. Ilyen oldószerek például az alkoholok, köztük a metanol, az etanol, a propanol és izopropil-alkohol, az észterek, igy a metil- és etil-acetát; a halogénezett szénhidrogének, feltéve, hogy nem viselkednek maguk is alkilezőszerként, elsősorban minden esetre a fluorozott szénhidrogének; továbbá előnyösen az éterek, igy a dietil-éter' , a dibutil-étsr, a (terc-butil)-metil-éter, az etilénglikol-dimetil-éter és dietilénglikol-dimetil-éter, a tetrahidrofurán és dioxán; valamint a savamidok, például, a hexametil-foszforsavtriamid vagy az N,N-dimetil~formamid.
Megjegyezzük, hogy a felsorolt oldószerek elegyei szintén alkalmazhatók.
A reagáltatást előnyösen valamilyen savmegkötő szer, például alkálifém- vagy alkáliföldfém-l<arbonátok , illetve -hidrogén-karbonátok jelenlétében hajtjuk végre.
Egy másik eljárás szerint a (VI) általános képletű diaminok primer aminocsoportját úgy is átalakíthatjuk, hogy egy megfelelő aldehidet vagy ketont, vagy ezek váL amely alkalmas származékát úgynevezett reduktív aminálásnak vetjük alá, amikor is a kerbonilvegyűlet, valamint a (VI) általános képletű 7-(acil-amino)-2-amino-1,2,3,4-tétrahidronaftalin mólarányától függően a megfelelő primér vagy szekunder amint köpjük.
A reagensként alkalmazható aldehidek, illetve ketonok vagy ismertek, vagy ismert eljárásokkal könnyen előállíthatjuk azokat [aldehidek: Houben-Weyl: Methoden dér organiechen Chemie, Bánd VII/1 és E5, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1954, és 1983.; ketonok: Houben-Weyl: Methoden dér organischen Chemie Bánd VII/2a és 2b, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1973, és 1976,1,
Az alábbi felsorolásban példaképpen név szerint adunk meg néhány megfelelő aldehidet, illetve ketont; formaldehid, acetaldehid, propionaldehid, aceton, butiraldehid, akrilaldehid, propiolaldehid, benzaldehid, 1-naftalin karbaldehid, 2-naftalinkarbaldehid , fenil-acetaldehid,
2- fenil-propionaldehid, 3-fenil-propionaldehid, fahéjaldehid, 4-fenil-butiraldehid, ciklopropánkarbaldehid , ciklopentánkarbaldehid, ciklohexánkarbaldehid, metoxi-acetaldehid, fenoxi-acetaldehid, benzil-oxi-acetaldehid ,
3- metoxi-propionaldehid , (metil-tio)-acetaldshid, (fenil-tio)-acetaldehid, 3-(metil-tio)-propionaldehid , (4-klór-fenil)-acetaldehid, (3,4-diklór-fenil)~acetaldehid, (4-metoxi-fenil)-acetaldehid, (3,4-dimetoxi-fenil)-acetaldahid, (3,5-dimetoxi-fenil)-acetaldehid, 2-furil-acetaldehid,
3-furil-acetaldehid, 2-piridil-acataldehid , 3-piridil-acetaldehid, 4-piridil-acstaldehid, 1-naftalin-acetaldehid , 2-naftalin-acetaldehid és 3-(2-piridil)-akrilaldehid,
A reagáltatást valamilyen inért szerves oldószerben, adott esetben valamilyen katalizátor, valamint szükség esetén valamilyen vizmegkötőszer jelenlétében hajtjuk végre.
Oldószerként alkalmazhatjuk mindazokat az inert szerves oldószereket, amelyek az adott reakciókörülmények között változatlanok maradnak, illetve nem befolyásolják hátrányosan a reakció lefutását. Ilyen oldószerek például az alkoholok, igy a metanol, az etanol, a propanol és izopropil-alkohol; az eterek, közülük is például a dietil-éter, a (terc-butil)-metil-éter, a dibutil-éter, az etilén glikol-dimetil-éter és dietilénglikol-dimetil-éter, valamint a tetrahidrofurán; a halogénezett szénhidrogének, igy a metilén-diklorid, a kloroform és a szén-tetraklorid ; a karbonsav-észterek, igy a metil- és etil-acetát; a szénhidrogének közül például az ásványolaj-lepárlás termékei.
illetve a benzol, toluol és xilol; és végül különösen előnyösek az amidok, például az N,N-dimetil-formamid, az acetamid és a hexametil-foszforsavtriamid; valamint a karbon savak, például a hangyasav és ecetsav; továbbá a felsorolt oldószerek elegyei.
Katalizátorként adott esetben protonsavakat alkalmazhatunk. Ezek lehetnek ásványi savak, amelyek előnyösek, például sósav vagy kénsav, illetve 1-6 szénatomos szerves karbonsavak, amelyek fluor-, klór- és/vagy brómatommal szubsztituáltak is lehetnek. Példaként ilyen savakra a hangyasav, ecetsav, trifluor-ecetsav , triklór-ecetsav vagy propionsav szolgálhat. Előnyösek ezenkívül az 1-4 szénatomos alkil- vagy az aril-szulfonsavak, amelyek adott esetben halogénatommal szubsztituáltak is lehetnek. Példaképpen említhetjük a metánszulfonsavat, a trifluor-metánszulfonsavat, az etánszulfonsavat, a benzolszulfonsavat és a toluolszulfonsavat.
A reakcióban keletkező vizet, ha szükséges, valamilyen vizmsgkötő szer, például foszfor/V/-oxid, illetve előnyösen molekulaszita hozzáadásával, vagy a reakció közben, illetve anrác befejeztével az alkalmazott oldószerrel együttesen történő desztillációval távolíthatjuk el,
A reakció kivitelezését általában 20 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 20 és 100 °C közötti hőmérséklet-tartományban végezzük.
Ha a reakcióban keletkező vizet a reakcióközegként alkalmazott oldószerrel vagy folyadékeleggyel alkotott azeotrópos elegy formájában desztilláljuk ki, akkor az azeotróp elegy forráspontja a legmegfelelőbb hőmérséklet a reagáltatáshoz.
A reakció általában légköri nyomáson megy végbe, azonban lehetséges a reagáltatást megnövelt vagy csökkentett nyomáson is végezni.
Szekunder aminok előállítása végett a 7-(acetil-amino)-2-amino-1 ,2 ,3 ,4-tetrahidronaf talin és a megfelelő karbonilvegyűlet ekvimoláris mennyiségét reagáltatjuk. Tercier aminok előállításához természetesen feleslegben kell alkalmazni a megfelelő karbonilvegyuletét. Tercier aminok, például a (VIII) általános képletű tercier aminok előállítása során, amikor is az alkilezés két lépésben megy végbe, a második lépcsőben történő reduktív alkilezésnél az N,N-dimetil-formamid mint reakcióközeg különösen előnyösnek bizonyult.
A (VII) általános képletű tétrahidronaftalinok « előállításánál adott esetben előnyösnek bizonyult, ha a jobb kitermelés érdekében a (VI) általános képletű amint először reduktív körülmények között benzaldehiddel reagáltattuk, majd a benzilcsoportot mint védőcsoportot a kívánt szubsztituens bevitele után lehasítottuk, amint ezt az [A] reakcióséma világosan mutatja. A benzaldehid reduktív aminálását, valamint a további alkilezés eredményeképpen tercier aminból a benzilcsoport lehasitását a szerves kémia eszköztárában fellelhető eljárásokkal végezhetjük ET. W, Greene: Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, 1981. 277. és az azt követő oldalak, valamint az ott hivatkozott közlemények],
A szekunder és tercier aminok előállítása során a köztitermékként keletkező Schiff-bázisokat, illetve enaminokat vagy immóniumsókat vízben vagy inért szerves oldószerekben, például alkoholokban, éterekben vagy halogénezett szénhidrogénekben, illetve ezek elegyeiben hidrogéngázzal valamilyen alkalmas katalizátor jelenlétében, vagy komplex hidridekkel, adott esetben valamilyen katalizátor jelenlétében hidrálhatjuk, illetve redukálhatjuk. Az eljárás egy lehetséges kiviteli módja szerint a redukciót ugyanabban a reakcióközegben végezzük mint amelyben a köztitermék előállítása történt, de úgy is eljárhatunk, hogy valamilyen más oldószerben vagy oldószerelegyben redukálunk. Ez utóbbi esetben az első lépésben használt oldószert vagy oldószerelegyet célszerűen desztillációval távolitjuk el.
A hidrogéngázzal történő katalitikus redukcióhoz megfelelő katalizátorok például a Raney-nikkel, a palládium, a csontszenes palládium és a platina, előnyös a 10 % palládiumtartalmu palládium-szén katalizátor.
A hidridekkel végzett redukció esetében előnyösen alkalmazhatjuk a bőr és az alumínium komplex hidridjeit, mindenekelőtt a litium-Etétrahidrido-aluminát]-ot és a nátrium-E tetrahidrido~borát]-ot.
Oldószerként minden olyan szerves, inért oldószer alkalmas, amely a választott reakciókörülmények között változatlan, vagy legalábbis nagyrészt változatlan marad, és nem befolyásolja hátrányosan a reakció kimenetelét. Használatunk tehát amidokat, például N,N-dimetil-formamidot vagy hsxametil-foszforsavtriamidot; észtereket, igy metil- vagy etil-acetátot; étereket, például dietil-étert, dibutil-étert, etilénglikol-dimetil-étert, distilénglikol-dimatil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt; de legfőképpen alkoholokat, például metanolt, etanolt, propanolt vagy izopropil-alkoholt, amelyek különösen előnyösek.
Katalizátorként adott esetben protonsavakat alkalmazhatunk. Ezek lehetnek ásványi savak - amelyeket előnyösnek tekintünk például sósav vagy kénsav, illetve 1-6 szénatomos szerves savak, amelyek adott esetben fluor-, klórés/vagy brómatommal szubsztituáltak lehetnek. Példaként ezekre a savakra a hangyasavat-» ecetsavat, trif luo r-ece tsavat, triklór-ecetsavat vagy propionsavat említhetjük. Előnyösek ezenkívül a szulfonsavak, igy az 1-4 szénatomos alkil-, illet ve az aril-szulfonsavak, amelyek adott esetben halogénatommal szubsztituáltak lehetnek, és amelyek közül például a metánszulfonsavat, az etánszulfonsavat, a trifluor-metánszulfonsavat , a benzolszulfonsavat vagy a toluolszulfonsavat választhatjuk.
A hidrogéngázzal történő redukció esetében a reakciókörülményeket mindenkor az alkalmazott katalizátor és oldószer, továbbá a reagáltatandó vagyületektől függően választjuk meg, ezek azonban általánosan ismertek, és a katalitikus hidrálások során széles körben kipróbálásra kerültek [K. Harada in Patai: The Chemistry of the Carbon-Nitrogen Double-Bond, Interschience Publishers , London, 1970. 276. oldal, valamint az ott hivatkozott irodalom; P. N. Rylander: Catalytic Hydrogenation over Platinum Metals , Academic Press, New York, 1967. 123. oldal; F. Möller és R. Schröter in Houben-Wsyl: Methoden dér organischen Chemie, Bánd XI/1 , Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1957, 602. oldal,; W, S. Emerson: Org. Reactions 4, 174 (1949); E. M, Hancock és A. C. Cope: Org. Synth. Coll. Vol. III, 501 (1955);
□ , C. Robinson és H. R. Snyder: Org. Synth,, Coll. Vol. III, 717 (1955); D, M. Malcolm és C. R, Noller: Org, Synth,, Coll, Vol, IV, 603 (1963)].
Az eljárás egy előnyös kiviteli módját valósítjuk meg akkor, ha a hidrálást 10 % palládiumot tartalmazó palládium-szén katalizátor jelenlétében, metanolban, 20 és 50 °C közötti hőmérsékleten - különösen előnyös a 25 és 35 °C közötti hőmérséklet-tartomány -, hidrogéngáz atmoszférában 0,1 - 0,8 Mpa , vagy különösen előnyös esetben 0,4 0,6 Mpa nyomáson végezzük.
Komplex hidridek alkalmazása esetén a találmány szerinti eljárás előnyös kiviteli módjának tekintjük az úgynevezett egylombikos eljárást, amikor is az amint és a megfelelő aldehidet, illetve ketont valamilyen inért szerves oldószerben, célszerűen valamilyen karbonsavamid tipusu oldószerben - különösen előnyös az N,N-dimetil-formamid 50 és 100 °C közötti hőmérséklet-tartományban reagáltatjuk , majd a reakció lejátszódása után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot valamilyen szerves oldószerben, célszerűen valamilyen alkoholban feloldjuk, illetve diszpergáljuk, a reakcióelegyhez legalább ekvimoláris mennyiségű redukálószert - célszerűen valamilyen komplex hidridat, mindenekelőtt nátrium-Etetrahidro-borát]-ot - adunk és a redukció megtörténte után a reakcióelegyet elhidrolizáljuk. A terméket a reakcióelegyből extrakciós utón nyerjük ki, tisztítását pedig adott esetben kromatográfiás eljárással, vagy más, a célnak megfelelő eljárással végezzük,
A reduktív aminálás egy másik változatát, nevezetesen a Leukart-Wallach-reakciót is alkalmazhatjuk a (VIII) általános képletü vegyületek, elsősorban a tercier aminocsoportot tartalmazó vegyületek előállítására. Az ilyen tipusu reakciók végrehajtásának módja jól ismert a szakirodalomból Eszerzőkollektiva: Organiku, VEB Deutschar Verlag
- 51 dér Wissenschaften, Berlin, 1986. 16, kiadás, 491. oldal;
C. Ferri: Reaktionen dér organischen Synthese, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1978. 133. oldal és az ott hivatkozott irodalom; F. Möller és R. Schröter in Houben-Weyl: Methoden dér organischen Chemie, Bánd XI/1, Ggorg Thieme Verlag, Stuttgart, 1957. 648. oldal].
A (VIII) általános képletű vegyűloteket előállíthatjuk továbbá minden olyan alkilezési reakcióval, amelyek primer aminok alkilezésére alkalmasak, igy például Mannich-reakcióval is [C. Ferri: Reaktionen dér organischen Synthese, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1978. a 302. és 496. oldalaktól kezdődően],
A (VIII) általános képletű vegyületeket még úgy is megkaphatjuk, ha az előzőekben részletesen ismertetett eljárások megfelelő kombinációját alkalmazzuk.
További származékok előállítása, nevezetesen az aromás gyűrűhöz kapcsolódó aminocsoport szubsztituálása céljából a (VII) vagy (VIII) általános képletű tetrahidronaftalinok acilcsoportját lehasithatjuk, aminek eredményeképpen a (IX) és (X) általános képletű vegyűletekhsz jutunk.
Az ilyen típusú aril-amidok alszappanositása jól ismert, és történhet például alkálifém-hidroxidok vizes oldatával vagy savakkal £F. Möller in Houben-Weil: Methoden dér organischen Chemie, Bánd XI/1 , Georg Thieme
Verlag, Stuttgart , 1957. a 927. és 934. oldalaktól kezdődően; R. M, Herbst és D. Shemin: Org. Synth. , Coll. Vol.
II, 491 (1943); P. E. Fanta és D. S. Tárbeli: Org. Synth. Coll. Vol. III, 661 (1955)]. Előnyös ha a hidrolízist hig ásványi savakkal, a reakcióelegy visszacsepegő hűtő alatt történő forralásával hajtjuk végre. Különösen előnyös, ha a hidrolízist 2 n sósavval végezzük, amikor is a megfelelő hidroklorid keletkezik, amelyet úgy kaphatunk meg tiszta állapotban, hogy a reakcióelegy illékony komponenseit - célszerűen vákuumban - elpárologtatjuk, a maradékhoz valamilyen szerves oldószert, célszeüen valamilyen alkoholt, elsősorban etanolt adunk, amiben a sót feliszapoljuk, majd szűrjük és szárítjuk.
Ha az acilcsoport eltávolításával nyert szabad aminocsoportot alkilezni kívánjuk, akkor attól függően, hogy szekunder vagy tercier aminokat akarunk-e előállítani, az előzőekben ismertetett eljárások közül kiválasztjuk a célnak megfelelőt, amelynek foganatosításával a (XII), (XIII), (XIV) vagy (XV) általános képletű, di-, tri- vagy tetraszubsztituált 2,7-diamino-1,2,3.A-tetrahidronítalin-származékhoz juthatunk.
A (X) általános képletű 2 ,7-d iám ino-1 ,2 ,3,4-tétrahidronaftalin-származékok formilezését vagy újbóli acilezését például az (V) általános képletű vegyületek előállítása során már korábban ismertetett eljárásokkal, vagy
egy a technika állását reprezentáló szakirodalomból ugyancsak jól ismert eljárással EO. March: Advanced Organic Chemistry, 3. kiadás, John Wiley and Sons , New York, 1985. 375. oldal és az ott hivatkozott irodalom] , a megfelelő karbonsav-észterek aminolizisével végezhetjük.
A (X) általános képletű 2 ,7-diamino-1 ,2 ,3 ,4-tetrahidronaftalinokból állíthatjuk elő továbbá a (XVI) általános képletű karbamidszármazékokat, amikor is úgy járunk el, hogy egy (X) általános képletű vegyületet valamilyen alkálifém-cianáttal, előnyösen kálium-cianáttal, célszerűen vizes reakcióközegben reagál ta tünk. Az eljárás a kémiában jártas szakemberek előtt szintén jól ismert, az irodalom is részletesen taglalja [C. Ferri: Reaktionen dér organischen Synthese, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1978. 657. oldal és az ott hivatkozott irodalom],
A (VIII) általános képletű 7-(acil-amino)-2-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalinokból kiindulva, egy további szintézisváltozatot követve, az acilcsoport érintetlenül hagyásával és kívánt esetben a savamid nitrogénjén végrehajtott alkilezéssel a (XVII) általános képletű 1 ,2,3,4-tetrahidronaftalin-származékokat állíthatjuk elő,
A savmegkötésben lévő nitrogénatom szubsztitúcióját általában úgy végezzük, hogy előbb egy alkálifém-, előnyösen nátrium-vegyületet állítunk elő a megfelelő savamidból, majd azt a kívánt alkil- vagy aralkil-halogeniddel reagáltatjuk EG. Spielberger in Houben-Weyl:
Methoden dér organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1957, 96. oldal; W. F, Fones : 3. Org, Chem, 14, 1099 (1949); R. A. W, Oohnstone, D, W. Payling és C. Thomas: □ . Chem. Soc. [C] 1969, 2223].
A reakció kivitelezésére alkalmas közeg lehet például valamilyen éter, igy az etilénglikol-dimetil-éter, a dietilénglikol-dimetil-éter és a tetrahidrofurán, valamilyen szulfoxid , igy a dimetil-szulfoxid , továbbá valamilyen savamid, melyek közűi az N,N-dimetil-formamid különösen előnyös.
A reakcióban bázisként célszerűen nátrium-hidridet alkalmazunk, és az oldószertől függően -10 és +40 °C, előnyösen azonban 0 és +10 °C közötti hőmérséklet-tartományban képezzük a nátrium-acil-amidot, amelyet azután a szerves halogénvegyűlet reakcióképességének megfelelően, 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten - ha N ,N-'dimetil-f ormamid és oldószer, akkor célszerűen annak forráspontján - reagáltatunk tovább.
Egy további szintézisváltozat értelmében úgy járunk el, hogy az acil-amino-csoportot a megfelelő szekunder, illetve tercier aminná redukáljuk,aminek eredményeképpen egy (XVIII) általános képletű diamint kapunk.
Savamidok redukciója például elektrolitikus utón, alkálifémekkel vagy katalitikusán [R. Schröter in Houben-Weyl: Methoden dér organischen Chemie, Bánd XI/1 , Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1957. 574, oldal], illáve *··4 ♦· ·*·· diboránnal vagy más boránszármazékkal EJ. Fuhrhop és G. Penzlin: Organic Synthesis, Concepts, Methods, Starting Materials, VCH-Verlagsgesellschaft, Weinheim, 1986, 90. oldali ismert a szakirodalomból.
Előnyösen redukálhatjuk a fenti savamidokat komplex hidridekkel, igy alkálifém-Ctetrahidrido-borátlokkal, vagy alkálif ém~E tetrahidrido-aluminátl-ekkal, illetve ezek magfelelő származékaival, adott esetben valamilyen katalizátor jelenlétében EN, G. Gaylord: Reduction with Complex Metál Hydrides, IViley, New York, 1965; A. Hajós: Complex Hydrides, Elsevier, New York, 1979.: V. Bazant, M. Capka, M, Cerny, V. Chvalovsky, K, Kochloefl, M. Kraus, és 0. Maiak: Tetrahedron Lett, 9, 3303 (1968)1, Különösen előnyös redukálószer a litium-Etetrahidrido-aluminátl.
A reakcióközeg valamilyen inért szerve oldószer lehet, amely az adott reakciófeltételek mellett nem szenved átalakulást. Ilyenek elsősorban az éterek, melyek közöl például a (terc-butil)-metil-étert, a dibutil-étert, az etilénglikol-dimetil-étert, a dietilénglikol-dimetil-étert, a tetrahidrofuránt, a dioxánt és mint különösen előnyös oldószert a dietil-étert említhetjük.
Az ismertetett eljárásokkal előállítható vegyületek, amelyek itt a (IIa)-( XVIII) általános képletekkel szerepeltek, valamennyien megfelelnek az (I) általános képletű vegyületek 1. igénypont szerinti meghatározásának.
···« ·· ···· « * ♦ · t · · · *
A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok egyszeri, dózisa általában 1-300 mg, orális beadás esetén előnyösen 10-15G mg, parenterális beadás esetén pedig 1-20 mg.
A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat a szokásos galenikus készítményekké, mint amilyen például a tabletta, drazsé, oldat, emulzió, por, kapszulafvalamint a depókészitmények, alakíthatjuk. A gyógyszerkészítmények előállítását a szokásos eljárásokkal, általánosan alkalmazott gyógyszerészeti segédanyagok felhasználásával végezhetjük.
Tablettát például úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagot ismert gyógyszerészeti segédanyagokkal, igy higitószerekkel, például kalcium-karbonáttal, kalcium-foszfáttal vagy tejcukorral a szétesést elősegítő szerekkel, például kukoricakeményitővel vagy alginsavval;
kötőanyagokkal például keményítővel vagy zselatinnal;
sikositó-szerekkel, például magnézium-sztearáttal vagy talkummal; és/vagy a depóhatást előidéző szerekkel, pél dául karboxi-metil-callulózzal, cellulóz-acetát-ftaláttal vagy poli(vinil-acetát)-tal keverjük össze.
Az előállított tabletták többrétegüek is lehetnek. Drazsét például.ugy állíthatunk elő, hogy a tablettákkal megegyező módon előállított drazsémagokat a szokásos módon bevonattal látjuk el, melyet az^ilyen célra ···« ·· ···· « · · · • · ··· • · · általánosan alkalmazott segédanyagokból, igy kollidonból, sáliakból, gumiarábikumból, talkumból, titán-dioxidból vagy cukorból készítünk, Depóhatás céljából, vagy az összeférhetetlenségből adódó problémák elkerülése végett készíthetünk többrétegű drazsémagokat. Ugyanezen célból, azaz, hogy megfelelő depóhatást biztosítsunk, a bevonat is állhat több rétegből, amelyhez ilyenkor a tabletták előállításával kapcsolatban már említett segédanyagoka t használha t j uk.
Folyékony készítményekhez a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokon, illetőleg hatóanyag-kombinációkon kívül édesítőszereket, igy szacharint, ciklamátot, glicerint vagy cukrot, izjavitó szereket, például aromaanyagokat, igy vanillint vagy narancsextraktumot használhatunk. Ezenkívül tartalmazhatnak még szuszpendálószereket, sürüsitőszereket, például karboxi-metil-cellulóz nátriumsóját, nedves itősze reke t, például zsír-? alkoholok és etilén-oxid kondenzációs termékeit, valamint tartósítószereket, például 4-hid roxi-benzoátokat.
Az injekciós oldatokat a szokásos módon állíthatjuk elő, például tartósítószereket, igy 4-hidroxi-benzoátokat és stabilizáló anyagokat, igy komplexont adunk az oldathoz, majd injekciós palackokba vagy ampullákba töltjük.
A hatóanyagot,
•· ···· • · • ··· illetve hatóanyagok megfelelő kombinációját tartalmazó kapszula előállításánál például úgy járhatunk el, hogy a hatóanyagot vagy azok kombinációját közömbös vivőanyagokkal, igy tejcukorral vagy szorbittal összekeverjük, és a keveréket zselatinkapszulákba töltjük.
Kúpot úgy állíthatunk elő, hogy a kiválasztó tt hatóanyagot, illetve hatóanyag-kombinációt a szokásos vivőanyagokkal, például neutrális zsírral vagy polietilénglikollal, illetve ezek származékaival keverjük össze.
Az al&bi példák a találmány szerinti eljárás bemutatására szolgálnak, nem lehetnek azonban korlátozó érvényűek.
Az alábbi eljárási példákban a vegyületek neve előtt álló (+)/(-)-előtag azt jelenti, hogy a tárgyalt szintézis mind a balra forgató, mind a jobbra forgató optikai izomerrel, illetve azok keverékeivel vagy a megfelelő racemáttal egyaránt kivitelezhető. A kitermelésre vonatkozó adatokat az elméletileg számított érték százalékában adjuk meg.
1, példa
A 2 ,7-diamino-1 ,2 ,3,4-tetrahidronaf talin enantiomerjeinek elválasztása
81,0 g (0,5 mól) 2,7-diamino-1,2,3,4-tetrahidronaftalint feloldunk 1 liter 95:5 arányú metanol-viz elegyben, és az oldatot 50 °C-ra melegítjük. Ezen a hőmérsékleten hozzáadjuk 37,5 (0,25 mól) L-(+)-borkősav 200 ml metanollal készült oldatát, majd a hamarosan kiváló kristályokat leszivatjuk, és háromszor egymás után 300 ml 95:5 arányú metanol-viz eleggyel kifőzzük, végül vízből átkristályositjuk. Ezt követően a kapott tartarátsót 70 ml vízben szuszpendáljuk, 33 g (0,6 mól) kálium-hid roxídot adunk hozzá, és kétszer 70 ml tetrahídrofuránnal extraháljuk az elegyet. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, A párlási maradékot ezután vákuumban, 0,08 hPa nyomáson desztilláljuk. A kapott színtelen kristályos anyag (+)-2,7-diamino-1 ,2 ,3,4-tetrahidronaftalin , amelynek tömege 9,7 g (12 %) , olvadáspontja 33-34 °C, és forráspontja 108-110 °C.
A (-)-enantiomert teljesen azonos módon különítjük el, azonban a sóképzéshez (R)-(-)-borkösavat használunk. Az igy kapott termék tömege 9,8 g, olvddáspontja 33-34 °C, és forráspontja 108-110 °C.
Az alábbi példákban a vegyületek tiszta enantiomerjeinek előállítása végett minden esetben vagy a (+)-2,7-diamino-1 ,2 ,3 ,4-tetrahidronaf talinból, vagy a (-)-2,7-diamino-1 ,2,3,4-tetrahidronaf talinból indulunk ki.
2, példa (+ )/(-)-7-Amino-2-[ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -1 ,2,3,4-tetrahidronaftalin
250 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk 20 g • · ·
- 60 (0,12 mól) (+ )/(-)-2 ,7-diamino-1 ,2 ,3,4-tetrahidronaftalint és 17,1 ml (0,12 mól) trietil-amint , majd az oldatot -10 °C-ra hütjök, és hozzácsepegtetjük 28,7 ml (0,12 mól) di(terc-butil)-dikarbonát 140 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet -10 °C-on keverjük 30 keverjük 30 percig, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékhoz 500 ml etil-acetátot adunk és mossuk kétszer 100 ml vízzel. Ezután a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és a párlási maradékot dietil-éterből átkristályositjuk. Az igy kapott termék tömege 25 g (80 %), olvadáspontja 119-121 °C.
3, példa ( + )/(“ )-7-(Acetil-amino)-2-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-1 ,2 ,3 ,4-tetrahidronaf talin
120 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk g (95 mmol) 7-amino-2-[(terc-butoxi-karbonil)-aminol-1,2,3,4-tetrahidronaftalint és 14,5 ml (100 mmol) trietil-amint, majd az oldathoz szobahőmérsékleten 9,9 ml (105 mmol) ecetsavanhidridet adunk, A reakcióelegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd 450 ml jeges vizet adunk hozzá, A kivált kristályokat leszivatjuk, 200 ml vízzel, 35 ml acetonnal és 60 ml dietil-éterrel mossuk, végül légcirkulációs szárítószekrényben tömeg állandó- 61 ságig szárítjuk, A kapott termék tömege 25,9 g (93 $s) , olvadáspontja 193-195 °C.
4. példa (+ )/(“)“?“(Acetil-amino)-2-amino-1,2,3,4-tet rahidrónaftalin-hidroklorid g (0,16 mól) 7-(acetil-amino)-2-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-1,2,3,4-tetrahidrónaftalin 300 ml etanolban felszuszpendálunk, és 10 percig erős áramban hidrogén-kloridot vezetünk át a szuszpenzión. Az elegy közben 70 °Cra melegszik, ezért hagyjuk visszahölni szobahőmérsékletre, és a kivált kristályokat leszivatjuk, 100 ml acetonnal és 100 ml dietil-étarrel mossuk, majd légcirkulációs szárítószekrényben előbb szobahőmérsékleten, később 80 °C-on, légköri nyomáson, tömegállandóságig szárítjuk. A kitermelés 36 g (91 %), a termék olvadáspontja 260 °C.
5. példa (+)/(-)-7-(Acetil-amino)-2-(propil-amino)-1 ,2,3,4-tét rahid róna f tál in-híd roklórid
Alkilezés
900 ml tetrahidrofuránban feloldunk 83,8 g (0,41 mmol) ( + )/(-)-7-(acetil-amino)-2-amino-1 ,2,3 ,4-tetrahidronaftalint és 75,6 g (0,61 mól) propil-bromidot, 84 g (0,84 mól) kálium-hidrogén-karbonátot adunk az oldathoz, és 7 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. Ezután még 75,6* g (0,61 mól) propil-bromidot adunk a re&cióelegyhez, és folytatjuk a forralást további 7 óra hosszat. Le~ 62 hütjük szobahőmérsékletre sz elegyet, szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot 500 ml etilacetátban oldjuk és 500 ml vízzel extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd a száritószert kiszűrjük, és a szürletet bepároljuk, A párlási maradékot 0,063-0,2 mm szemesem érétü szilikagélen kromatografáljuk, melynek során az eluálást metilén-diklorid és metanol 80:20 arányú elegyével végezzük. Az eluátumot vákuumban bepároljuk, és a maradékhoz dietil-éterben oldott hidrogén-kloridot adunk, aminek eredményeképpen a címben megnevezett hídrokloridsó kiválik. A sót szűrjük és légcirkulációs szárítószekrényben tömegállandóságig szárítjuk. A kitermelés 43,4 g (38 %) , a termék olvadáspontja 171 °C,
Az 5. példában leírtakkal azonos módon eljárva állítjuk elő az 5. és 6. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületek hidrokloridjait. A 7-(acetil-amino )-2-(dialkil-amino)-, illetve a 7-(acetil-amino)-2-(alkil-aralkil-am no)-1,2,3,4-tetrahidronaftalinszármazékok előállítása során a reakcióközeg N,N-dimetil-formamid.
- 63 2
5. táblázat
R Olvadáspont
Η
Η
Η
Butil
Propil
Prop 11
Propil
Propil
Propil
Propil
Propil
Allil
Propil
Propil
Propil
Propil
(CH ) -CH (ch2)3-ch3
CH -CH=CH 2 2
CH2-CH=CH
CH -CH=CH 2 2 ch2-csch
Propil
Acet il H 212-214°C
Acet il H 233-234°C
Acet il H 231-233°C
Acet il H 178-180°C
Acet il H 226-228°C
•Acet il H 95°C-tól
Acet il H 103-106°C
Acet il H 117-120°C
Acetil H 106-109°C
Acet il H 257-258°C
Acetil H 135°C -tói
Acet il H 228-230°C
Acetil H 231-233°C
Afcet il H 105°G-tól
Ace til H 82°C -tói
Acetil H 107-110°C1)
Acetil H ÍOA-IOÓ’C15
4 K R Olvadáspont:
Propil CH2<]
<ch 2)3- (C»2>3^>
Propil CH2-CH2-CH 27n
Acet il H 105-107°C* 1)
Ace til H 94°C -tói
Cl Ace t il H 106°C -tói
6. táblázat
3
R jelentése propilcsoport, R jelentése acetilcsoport, es R^ jelentés hidrogénatom.
R2 [α]θ20 2) 'Olvadáspont:
(CH ) -CH (CH2)3-CH3
-79,2° + 78,5°
-54,7° + 55,3°
-62,9° + 63,7°
-110,3° +103,4°
208-210°C
208-210°C
115’C tói
115°C “tói
92°C -tói
88°C “tói
125°C tói
84-86°C1)
1/ A szabad bázis olvadáspontja
2/ Metanolban, c - g.dm/100 ml
6. példa (+)/(-)-7-(Acetil-amino)-2-[\3-fenil-allil)-amino^-l,2,3,
4-tetrahidronaftalin-hidroklorid
Reduktív aminálás redulálószerként nátrium-[tetrahidrido-borát]-ot alkalmazva.
ml N,N-dimetil-formamidban feloldunk 4,8 g /23 mmol/ (+)/(-)-7-(acetil-amino)-2-amino-l,2,3,4-tetrahidronaftalint és 3 g /23 mmol/ fahéjaldehidet, majd az oldatot 1 óra hosszat 100 °C-on keverjük. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a párlási maradékhoz 50 ml etanolt, valamint 1 g /26 mmol/ nátrium-[jtetrahidrido-borátj-ot adunk, majd további 1 órán át 30-40 °C-on keverjük az elegyet. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a visszamaradó anyahoz 200 ml etil-acetátot adunk, és kétszer 100 ml vízzel mossuk, majd 200 ml 2 n sósavval extraháljuk. A vizes extraktumot tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglúgositjuk és extraháljuk kétszer 100 ml etil-acetáttal. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd a száritószert kiszűrjük és vákuumban bepároljuk az oldatot. A párlási maradékot etanolban oldjuk, és a hidrokloridsót dietl-éterben oldott hidrigén-kloriddal kicsapjuk. A kristályokat leszivatjuk és levegőcirkulációs szárítószekrényben tömegállandóságig szárítjuk. Az igy kapott termék tömege 5 g /60%/, olvadáspontja 253-255 °C.
A 6. példában megadottakkal azonos módon eljárva állítjuk elő a ( + )- és (-)-7-(aceti1-amino)-2-2(benzi1-amino)-1,2,3 ,
4-tetrahidrinaftalint,: amelynek olvadáspontja 233-234 °C.
A kitermelés 86 %.
7. példa ( + )/(-)-7-(Acetil-amino)-2-(dietil-amino)-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-hidroklorid
Reduktív aminálás katalitikus hidrogénezést alkalmazva
110 ml metanolban feloldunk 6,5 g /32 mmol/ 7-(acetil-amino)-2-2amino-l,2,3,4-tetrahidronaftalint és 22 g /500 mmol/ acetaldehidet, 2,2. g 10¾ palládiumot tartalmazó palládium-szén katalizátort adunk az oldathoz, és 500 kPa nyomású hidrogéngázzal, 30 C°-on, 18 órán át autoklávban hidratáljuk. Ezt követően az oldatot szilikagélen átszűrjük és vákuumban bepároljuk, a maradékot pedig feloldjuk 150 ml dietil-éterben és kétszer 60 ml vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldatot megszűrjük a száritószertől, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A párlási maradékot 0,063-0,2 mm szemcseméretű szilikagélen, etil-acetát és metanol 80:20 arányú elegyével eluálva kromatografáljuk. Az eluátumot bepároljuk, és a visszamaradó (+)/(-)-7-(acetil-amino)-2-(dietil-amino)-1,2,3,4-tetrahidronaftalint dietil-éterben oldott hidro•a gén-kloriddal hidrokloridsóvá alakítjuk. A kristályokat szívatással szűrjük, és levegőcirkulációs szárítószekrény67 ben tömegállandóságig szárítjuk, aminek eredményeképpen
1,7 g /18%/, 265 °C-nál magasabb hőmérsékleten olvadó terméket kapunk.
8. példa ( + )/(-)-7-( Acetil-ami no )-2-(N-allil-N-met.il-ami no )-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-hidroklorid
Leukart-Wallach aminálás
2,0 g /8,2 mmol/ (+)/(-)-7-(acetil-amino)-2-(allil-amino)-1,2,3,4-tetrahidronaftalint feloldunk 40 ml 99%-os hangyasavban, és 110 ml 30%-os vizes formaldehidoldatot adunk hozzá. Az elegyet 1,5 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, vákuumban bepároljuk, majd a maradékot jégre öntjük és tömény, vizes ammonium-hidroxid-oldattal meglúgositjuk. A terméket ezután kétszer 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk',· majd a száritószertkiszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket 0,063-0,2 mm szemcseméretű szilikagélen, 80:20 arányú metilén-diklorid-metanol eleggyel végezve az eluálást kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat .bepárolva kapjuk a (+)/(-)-7-(acetil-amino)-2-(N-allil-N-metil-amino)-1,2,3,4-tetrahidronaftalin bázist, amelyet dietil-éteres hidrogén-klorid-oldattal alakítunk át hidrokloriddá. A kristályokat szívatással szűrjük és légcirkulációs szárítószekrényben tömegállandóságig szárítjuk. Az igy kapott termék tömege 1,8 g /75%/, olvadáspontja 169-171 °C.
A 8. példában bemutatott eljárást követve, 35%-os kitermeléssel állíthatjuk elő a (+)/(-)-7-(acetil-amino)-2-CN-(3-fenil-allil)-N-metil-amino-l,2,3,4-tetrahidronaftalint, amelynek olvadáspontja 349-251 °C.
9.példa (+)/(-)-7-Amino-2-(etil-amino)-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-hidroklorid
1,6 g /5,9 mmol/ (+)/(-)-7-(acetil-amino)-2-(etil-amino)-
-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-hidrokloridot 40 ml 2 π sósavban oldunk, és az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 20 ml etanolt adunk, a kapott kristályokat szűrjük, etanollal mossuk, és légcirkulációs szárítószekrényben tömegállandóságig szárítjuk. A kitermelés 1,3 g (84%/, a termék 260 °C-nál magasabb hőmérsékleten olvad.
A 9. példában leírtakkal azonos módon eljárva állítjuk elő a 7. táblázatban felsorolt /1/ általános képletű ve·« gyületek hidrokloridjait, valamint a 8. táblázatban felsorolVdihidrokloridokat.
7. táblázat
Olvadáspont
Η
Η
Η
Etil
Butil
Propil
Propil
Ρ r ο ρ i 1 'Propil Propil Propil
Met i 1
Propil
Metil
Propil
Propil
Metil
Allil
H ch2-ch2-ch3
-(ch2)3-ch3 cn3
-(CH2)3-CH3
CH2-CH=CH2
CH2-CH=CH2 CH -CH=CH
2 ch3
H H 198-199°C
H H 1) 150°C - -tói
H H 1) 258°C -tói
Ή H 153-155°C
H H 154-156°C
H H 178-180°C
H H 152-154°C
H H . 180°C _tól.
H H 1) 180°C -tói
H H 1) 187-190°C
H H 165-168°C
H H 1) 210-212°C
H H 145-148°C
H H 125-128°C
H H 1O5-1O8°C
H H 152-154°C
H H 79-82°C
H H 94-97°C
H H >260°C1)
♦ ·«
- 70 3 4
R R Olvadáspont
-Propil
P r o'p i 1
Propil
Propil
CH -CsCH
Propil
H H 110°C 11 -tói
H H ' 165°C 1) -tói
H H 135°C 1)-tól
H H 70-72°C
H H 91-93°C
H H 1) 182-184°C
H H 140°C -tol
1/Dihidroklorid ···· ·· i · · • ·
8. tábázat r!jelentése propilcsoport, R^ és R^ jelentése hidrogénatom.
talD20
Olvadáspont
-(CH ) -CH
-(CH ) -CH
3 3
-66,4° + 66,4°
-31,6° + 51.1°
-55,3° + 54,3°
-74,7° + 88,3°
150°C -tol
151°C -tói
146°C -tói
142°C -tói
158°C -tói
157°C -tói
180°C -tél
150°C 2)-tól —'/Metanolban, c = g.100 ml-·'·.dm /
2//Hidroklorid
10. példa ( + )/(-)-2-(Dipropil-amino)-7-metánszulfonil-amino)-l, 2,3,4-tetrahidronaftalin-hidroklorid ml tetrahidrofuránban feloldunk 1,7 g /6,9 mmol/ (+)/(-)-7-amino-2-(dipropil-amino)-1,2,3 ,4-tetrahidronaftalint és 1,1 ml /7,6 mmol/ trietil-amint. Az oldathoz 15 °C-on 0,9 g /7,6 mmol/ metánszulfonil-kloridot adunk cseppenként, majd ezt követően még egy óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük az elegyet. Az oldószert ezután vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot feloldjuk 200 ml etil-acetátban és mossuk kétszer 80 ml vízzel. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, megszűrjük a száritószertől az oldatot, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó bázist dietil-éterben oldott hidrogén-kloriddal alakítjuk kristályos hidrokloriddá , amelyet légcirkulációs szárítószekrényben tömegállandóságig szárítunk. A kitermelés 1,5 g /60%/, a termék olvadáspontja 256-257 °C.
A 10. példában megadottakkal azonos módon eljárva, azonban reagnesként trifluor-ecetsavanhidridet alkalmazva, és 8 órán át visszacsepegő hűtő alatt forralva az elegyet állítunk elő (+)/(-)-2-(N-fenil-N-propil-amino)-7-C(trifluor-acetil)-amino2-l,2,3,4-tetrahidronaftalint, amely 108 °C-tól olvad.
• *· ·· ·
11. példa (+)/(-)-2-(N-Fenetil-N-propil-amino)-7-(formil-amino)-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-hidroklorid
1,5 g /4,9 mmol/ (+)/(-)-7-amino-2-(N-fenetil-N-propil-amino)-l,2,3,4-tetrahidronaftalint feloldunk 20 ml metil-formiátban, és az oldatot autoklávban, 120 °C-on tartjuk 16 óra hosszáig. Lehűlés után az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékhoz 50 ml vizet és 50 ml etil-acetátot adunk, majd a vizes fázist kálium-karbonáttal meglúgositjuk . Elválasztjuk a két fázist, és a vizes oldatot még kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd a száritószertől megszűrjük az oldatot és vákuumban bepároljuk. Ezt követően a visszamaradó anyagot II-III aktivitásfokozatú aluminium-oxidon, ciklohexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyével végezve az elúciót, kromatografáljuk. Az igy kapott bázist vákuumban oldószermentesitjük, és dietil-éterben oldott hidrogén-kloriddal hidrokloriddá alakítjuk. A kitermelés 1,3 g /71%/, a termék olvadáspontja 89 °C.
12. példa ( + )/(-)-2-(Dipropil-amino)-7-(karbamoil-amino )-1,2,3,4
-tetrahidonaftalin
1,4 g /5,7 mmol/ (+)/(-)-7-amino-2-(dipropil-amino)-1,2,3,4-tetrahidronaftalint feloldunk 20 ml vízben, hozzáadunk 1,0 g kálium-cianátot, és 15 percig 80 °C-on keverjük az elegyet. Ezután lehűtjük, 10 ml tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldatot adunk hozzá és kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot 30 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd a száritószertől megszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maraídékot petroléterből kristályosítjuk, és a kristályokat légcirkulációs szárítószekrényben tömegállandóságig szárítjuk. A kitermelés 1,1 g /67%/, a termék olvadáspontja 139-141 °C.
13. példa ( + )/(-)-7-(N-Acetil-N-met.il-amino)-2-( dipropil-amino)-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-hidroklorid
0,6 g /25 mmol/' nátrium-hidridet 35 ml N,N-dimetilformamidban szuszpendálunk, és jeges hűtés közben, cseppenként hozzáadunk 5,5 g /19 mmol/ (+)/(-)-7-(acetil-amino)-2-(dipropil-amino)-l,2,3,4-tetrahidronaftalint 30 ml N,N-dimetil-formamidban oldva. A reakcióelegyet ezután még mintegy 30 percig keverjük, amíg a hidrogénfejlődés megszűnik. Ekkor hozzácsepetetünk 1,4 ml /22 mmol/ metil-jodidot, és 4 óra hosszat visszacsepegő hűtő alatt forraljuk a reakcióelegyet. Az oldószert vákuumban elpá-75rologtatjuk, a maradékot 100 ml etil-acetáttal és
100 ml vízzel összerázzuk, majd a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes részt még kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd a szárítószert kiszűrjük és az oldatot vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket 0,063-0,2 mm szemcseméretű szilikagélen, etil-acetát és ciklohexán 1:1 arányú elegyével eluálva kromatografáljuk. Az igy kapott tiszta (+)/(-)-7-(N-acetil-N-metil-amino)-2-(dipropil-amino)-l,2,3,4-tetrahidonaftalint tartalmazó fr akciókat vákuumban bepároljuk, és a maradékot dietil-éterben oldott hidrcgén-kloriddal hidrokloriddá alakítjuk. A kristályokat légcirkulációs szárítószekrényben szárítjuk. A termék olvadáspontja 208-211 °C.
A 13. példában leírtakkal azonos módon eljárva állítjuk elő a (+)/(-)-2-(dipropil-amino)-7-(N-fcrmil-N-metil-amino)-1,2,3,4-tetrahidronaftalint, amelynek olvadáspontja 61-62 °C.
14. példa (+)/(-)-2-(Dipropil-amino)-7-(etil-amino)-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-hidroklorid ml vízmentes dietil-éterbe beleszórunk 0,7 g /18:mmol/ litium-Qtetrahidrido-aluminátJ-ot, és keverés -közben mintegy 3 óra alatt hozzácsepegtetjük 5,9 g /18 mmol/ 7-(acetil-amino)-2-(dipropil-amino)-1,2,3,4-tetrahidronaftalin 50 ml vízmentes dietil-éterrel készült oldatát úgy, hogy közben a reakcióelegy állandó lassú visszafolyasban legyen. Ezután még egy ideig melegítjük az elegyet, majd lehűtjük hozzávetőlegesen 5 °C-ra, és egymás után hozzáadunk 0,7 ml vizet, 2,1 ml 15%-os nátrium-hidroxid-oldatot, majd további 0,7 ml vizet. A kivált csapadékot szűrjük és háromszor 50 ml dietil-éterrel mossuk, majd az egyesitett éteres oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot 0,063-0,2 mm szemcseméretű szilikagélen, ciklohexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyével eluálva kromatografáljuk. Az ilyen módon elkülönített, (+)/(-)-2-(dipropil-amino)-7-(etil-amino)-l,2,3,4-tetrahidronaftalint tartalmazó frakciókat vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó bázist dietil-éterben oldott hidrogén-kloriddal sóvá alakítjuk. A kapott kristályos hidrokloridot légcirkulációs szárítószekrényben tömegállandóságig szárítjuk. A kitermelés 2,1 g /32%/, a termék 55 °C-tól olvad.
15. példa (+)/(-)-7-(Acetil-amino)-2-(metil-amino)-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-hidroklorid
Reduktív debenzilezés •a ml metanolban feloldunk 6,0 g /19 mmol/ (+)/(-)-7-(aee'til-amino)-2-(N-benzil-N-metil-amino)-l,2,3,4-tetrahidronaftalint, 0,6 g 10% palládiumot tartalmazó pal···· <· ···· • « · · • · ··, ládium-szén katalizátort adunk az oldathoz, és 20 °C-on, 500 kPa nyomású hidrogéngázzal 5 órán át hidráljuk. Az oldatot ezután szűrjük és vákuumban bepároljuk, majd dietil-éterben oldott hidrogén-klorid hozzáadásával a maradékot hidrokloriddá alakítjuk és metanolból átkristályositjuk. A kristályokat légcirkulációs száritószekrénben tömegállandóságig szárítjuk. A kitermelés 1,5 g /29%/, a termék 265 °C-nál magasabb hőmérsékleten olvad.
16. példa
Tabletta előállítása
A 11. példa szerinti hatóanyag
Kukoricakeményitő
10,0 mg
99,0 mg
Kalcium-hidrogén-foszfát
140,0 mg
Magnézium-sztearát
1,0 mg
250,0 mg
A fenti alkotórészeket a szokásos módon összedolgozzuk, és 250 mg tömegű tablettává préseljük.
17. példa
Kapszula előállítása
A 11. példa szerinti hatóanyag 150,0 mg
Kukoricakeményitő 150,0 mg 300,0 mg
s A finoman porított összetevőket alaposan összekeverjük, és a keveréket 300 mg-onként a szokásos módon zselatinkapszulákba töltjük.

Claims (10)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Az /1/ általános képletű 2,7-diamino-l,2,3,4-tetrahidronaftalinok, amelyek képletében r! jelentése hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkilcsoport, alkoxi-karbonil-csoport vagy egy R6-CH=CH-CH2-, illetve R^-/CH2/a- általános képletű csoport, ahol £ értéke 1, 2, 3 vagy 4;
  2. 2 R jelentése hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkilcsoport, allilcsoport vagy egy RB-CH = CH-CH2-, illetve R2-/CH2/báltalános képletű csoport, ahol £ értéke 1, 2, 3 vagy 4;
    R3 jelentése hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkilcsoport, formil-, acetil-, halogénatommal szubsztituált acetilvagy egy /a/, illetve /b/ általános képletű csoport;
    R jelentése hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkil-, illetve
  3. 3-12 szénatomos alkenil- vagy alkinilcsoport;
    R^ jelentése aril-oxi-, aralkoxi-, alkil-tio-, aril-tio-, aralkil-tio-, aril-oxi-karbonil- vagy heteroarilcsoport, vagy az /e/, /f/, /g/, /h/ és /i/ általános képletű, szubsztituált heteroarilcsoportok valamelyike, illetve egy R12-CH = CH-, Ri3-C^C-, R14-0-CH2-, valamint /c./, /d/, /j/ vagy /k/ általános képletű csoport, ahol az általános képletekben Y és Z egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot, rövid szénláncű alkilcsoportot, valamint alkoxi-, hidroxil-, amino- vagy nitrocsoportot jelenthet, és c értéke 1, 2, 3, 4 vagy 5; R 6 jelentése aril-oxi-, aralkoxi-, aril-tio-, alkil-tio-, aralkil-tio-, aril-oxi-karbonil- vagy heteroarilcsoport, • •·4 «« ···· • · · · * · ··· • · · vagy az /π/, /ο/, /ρ/, /q/ és /r/ általános képletű, szubsztituált heteroarilcsoportok valamelyike, illetve egy /1/, /m/, /s/ vagy /t/ általános képletű csoport, ahol az általános képletekben W és X jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, valamint alkoxi-, hidroxil-, amino- vagy nitrocsoport, és d_ értéke 1, 2, 3, 4 vagy 5 lehet;
    A jelentése aril-oxi-, aralkoxi-, alkil-ΐΐο-, aril-tio-, aralkil-tio-, aril-oxi-karbonil- vagy heteroarilcsoport, vagy a /w/, /z/, /x/, /y/ és /aa/ általános képletű, szubsztituált heteroarilcsoportok valamelyike, illetve egy R19-CH = CH-, R20 -C = C-, R21-0-CH2-, továbbá /u/, /v/, /ab/ vagy /ac/ általános képletű csoport, ahol az általános képletekben T és V egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatomot, rövid szénláncú alkilcsoportot, valamint alkoxi-, hidroxil-, amino- vagy nitrocsoportot jelenthet, és £ értéke 1, 2,3, 4 vagy 5;
    g
    R jelentése aril-oxi-, aralkoxi-, aril-tio-, alkil-tio-, aralkil-tio-, aril-oxi-karbonil- vagy heteroarilcsoport, vagy az /af/, /ag/, /ah/, /ai/, és /aj/ általános képletű, szubsztituált heteroarilcsoportok valamelyike, illetve egy /ad/, /ae/, /ak/ vagy /al/ általános képletű csoport, ahol az általános képletekben M és Q egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénátomot, röv id szénláncú alkilcsoportot, valamint alkoxi-, hidroxil-, amino- vagy nitrocsoportot jelenthet, és £ értéke 1, 2, 3, 4 vagy 5;
    ' t
    R jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport; 10 *
    10- 9
    R jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, illetve R és • · · ·
    - 80 együttesen a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, egy heterogyűrűt, adott esetben egy további heteroatomot, igy nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot is tartalmazó heterogyűrűt, például morfilin-, piperidin- vagy piperazingyűrűt képezhet;
    R11 jelentése alkil- vagy aralkilcsoport; R12 jelentése hidrogénatom, alkil- vagy arilcsoport; R13 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport; R14 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport; R15 jelentése alkil- vagy arilcsoport; R16 jelentése alkil- vagy arilcsoport; R17 jelentése alkil- vagy arilcsoport; R10 jelentése alkil- vagy arilcsoport; R1’ jelentése hidrogénatom, alkil- vagy arilcsoport; R20 jelentése hidrogénatom, alkil- vagy arilcsoport; R21 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport; R22 jelentése alkil- vagy arilcsoport; R25 jelentése alkil- vagy arilcsoport; R24 jelentése alkil- vagy arilcsoport; és R25 jelentése alkil- vagy arilcsoport; azzal 12 3 4 a korlátozással, hogy az R , R , R és R szimbólumok
    valamelyike csak hidrogénatomtól eltérő jelentésű lehet, továbbá, ha R3 és R4 egyaránt hidrogénatomot jelent, vagy R3 jelentése acetilcsoport, és R4 jelentése hidrogénatom, akkor az R1 és R szimbólumok közül csak az egyik jelentése lehet metil- vagy propilcsoport. *
    2. Az /1/ általános képletű vegyületek, amelyek képletében az 1. igénypontban megadott korlátozásokkal
    R’l jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, alkoxi-karbonil-csoport, vagy egy R^-Ch^CH-Cl·^-, illeltve R^/Cl·^/ - általános képletű csoport, ahol £ értéke 1, 2, 3 vagy 4;
    R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, allilcsoport, vagy egy R^-CH=CH-CH2-, illetve R-/CHáltalános képletű csoport, ahol értéke 1, 2, 3 vagy 4;
    R^ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, formil-, acetil-, illetve halogénatommal szubsztítuált acetilcsoport, vagy egy /a/, illetve /b/ általános képletű csoport;
    R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, illetve
    3-6 szénatomos alkenil- vagy alkinilcsoport;
    5 6 78
    R , R , R és R jelentése az 1. igénypontban megadottakkal azonos;
    910
    R és R jelentése hidrogénatom vagy rövid szénlancú alkil910 csoport, vagy R és R együttesen a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, egy 5- vagy 6-tagú heterociklust képez, ahol még a gyűrű valamelyik szénatomja helyett is egy heteroatom, igy nitrogén-, oxigén- vagy kénatom állhat, amikor is a heterociklus például morfolin-, piperidin- vagy piperazingyűrű; és rH jelentése rövid szénláncú alkilcsoport vagy aralkilcsoport.
    3. Az /1/ általános képletű vegyületek, amelyek képletében az 1. igénypontban megadott korlátozásokkal
    R·*· jelentése hidrogénatom, allil-, 1-4 szénatomos alkilvagy terc-butoxi-karbonil-csoport;
    R jelentése hidrogénatom, allil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy egy R8-CH=CH-CH2-, illetve R^-/CH2/báltalános képletű csoport, ahol b. értéke 1, 2, 3 vagy 4;
    fP jelentése hidrogénatom, formil-, acetil- vagy trifluor-acetil-csoport, vagy egy /a/, illetve /b/ általános képletű csoport;
    R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    R jelentése ciklopropil- vagy fenilcsoport, vagy egy r12-Ch=CH-, r13_c=q-} illetve /am/ vagy /an/ általános képletű csoport, ahol Hal klór- vagy brómatomot, A pedig oxigén- vagy kénatomot jelent;
    g
    R jelentése fenil- vagy naftilcsoport;
    9 10
    R és R jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport;
    rH jelentése rövid szénláncú alkilcsoport;
    R jelentése hidrogénatom, fenil- vagy /rövid szénláncú alkilcsoport; és r!3 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport.
  4. 4. (+)-, illetve ( - )-7( Acetil-amino )-2-£hl-propi 1-N- [2-( 3-tieni 1)-etilj -aminoj-1,2,3,4-tetrahidronaftalin és savaddiciós sóik.
  5. 5. (+)-, illetve (-)-7-(Acetil-amino)-2-(N-allil-N-propil-amino)-1,2,3,4-tetrahidronaftalin és savaddiciós sóik.
    • · · ·
  6. 6. (+)-, illetve (-)-7-(Acetil-amino)-2-(N-allin-N-propil-amino)-l,2,3,4-tetrahidronatfalin és savaddiciós sóik.
  7. 7. (+)-, illeltve (-)-7-(Acetil-amino)-3-(N-fenetil-N-
    -propil-amino)-l,2,3,4-tetrahidronaftalin és savaddiciós sóik.
  8. 8. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1-7. igénypont szerinti hatóanyagot, vagy (+)-, illetve (-)2,7-diamino-l,2,3,4-tetrahidronaftalint; vagy (+)-, illetve (-)-7-(acetil-amino)-2-(dimetil-amino)-l,2,3,4-tetrahidronaftalint; vagy (+)-, illetve (-)-7-(acetil-araino)-2-(dipropil-amino)-1,2,3,4-tetrahidronaftalinf;
    (+)-, illetve (-)-7-amino-2-(dimetilamino)-l,2,3,4-tetrahidronaftalint; vagy (+)-, illetve (-)-7-amino-2-(dipropil-amino)-1,2,3,4-tetrahidronaftalint;
    vagy ezek savaddiciós sóit a gyógyszerészeiben általánosan használt vivő-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagokkal kombinálva a szokásos gyógyszerformák valamelyikévé alakítjuk.
  9. 9. Eljárás az /1/ általános képletű vegyületek előállítására azzal jellemezve, hogy a/ ha az előállítandó vegyület képletében R^ jelentése
    2 3 4 alkoxi-karbonil-csoport, és R , R valamint R jelentése hidrogénatom, akkor a /11/, illetve /111/ általanos képletű (+)-, illetve (-)-2,6-diamino-l,2,3,4-tetra' 12 3 4
    -h-idronaftalint - a képletben R , R , R és R jelen···· ·· ···· • · « · • · · · ·
    - 84 tése hidrogénatom - valamilyen inért oldószerben, bázis jelenlétében, önmagában ismert módon egy /XIX/ általános képletű szénsavszármazékkal - a képletben A jelentése fenoxi-, fenil-tio-, £(alfa-ciano-benzilidén)-aminoj -oxi- vagy (4,6-dimetil-pirimidin-2-il) -tio-csoport, illetve egy R^-^^-CO-O- általános képletű csoport, ahol f^Aik e9yenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot jelent reagáltatjuk;
    b/ ha az előállítandó vegyület képletében R1 valamilyen védőcsoportot jelent, és R^, R3, valamint R^ jelentése hidrogénatom, akkor a /11/, illetve /111/ általános képletű (+)-, illetve (-)-2,7-diamino-l,2,3,4-tetrahidronaftalin - a képletben R1, R^, R^ és R^ jelentése hidrogénatom - valamilyen inért oldószerben, önmagában imsert módoin egy /XX/ általános képletű vegyülettel - a képletben Rg egy az aminocsoport megvédésére alkalmas védőcsoportot jelent, B jelentése pedig egy szubsztituciós reakció folytán aminocsoportra cserélhető kilépő csoport - reagáltatjuk;
    c/ ha az előállítandó vegyület képletében R^ valamilyen védőcsoportot vaggy alkoxi-karbonil-csoportot jelent,
    2 4 3
    R és R jelentése hidrogénatom, és R jelentése acetilcsoport vágy halogénatommal szubsztituált acetilcsoport, akkor egy /IV/ általános képletű 2-[/alkoxi-karbonil)-amino^ -7-amino-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-származékot valamilyen inért oldószerben, bázis jelenlétében egy ···· · · · · · · • · · · • · · · · /XXI/ általános képletű ecetsavszármazékkal - a képletben E jelentése halogénatom, amely több E esetén azonos vagy, különböző lehet, £ értéke 0, 1, 2 vagy 3, és D jelentése aril-oxi- vagy alkoxicsoport, illetve egy /XXIII/ általános képletű csoport, ahol E jelentése és jn értéke a fenti reagáltatunk;
  10. 12 4 d/ ha az előállítandó vegyület képletében R , R , és R jelentése hidrogénatom, R^ pedig a c/ pontban megadott jelentésű, vagyis acetilcsoportot, illetve egy vagy több azonos vagy különböző halogénatommal szubsztituált acetilcsoportot jelent, akkor egy /XXIII/ általános képletű
    1,2,3,4-tetrahidronaftalin-származékot, amelynek képletében Rg egy az aminocsoport megvédésére alkalmas védőcsoportot jelent, olyan, önmagában ismert reakciókörülmények közé helyezünk, aminek eredményeképpen az adott védőcsoport lehasad és helyére egy hidrogénatom lép; e/ ha az előállítandó vegyület képletében R^ az 1.
    igénypontban megadott, de hidrogénatomtól különböző jelen2 3 3 tősegű, R és R jelentése hidrogénatom, és R acetilcsoportot- vagy adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző halogénatommal szubsztituált acetilcsoportot jelent, akkor egy /XXIV/ általános képletű 1,2,2,4-tetrahidronaftalin-származékot - a képletben E jelentése halogénatom, amely több E esetén azonos vagy különböző lehet, és £ értéke 0, 1, 2 vagy 3 - valamilyen inért oldószerben, adott esetben valamilyen.^bázis jelenlétében egy /XXV/ .általános képletű alkilezőszerrel - a képletben G jelentése halogénatom, kénsavval észteresitett hidroxilcsoport, « · · ·
    - 86 tozil-oxi- vagy metánszulfonil-oxi-csoport, illetve halogénatommal szubsztituált metánszulfonil-oxi-csoport, vagy valamilyen más, szubsztitúciós reakció folytán aminócsoportra cserélhető kilépő csoport, R'' pedig az 1. igénypontban megadott, de hidrogénatomtól különböző jelentésű - reagáltatunk, és adott esetben az előzőleg védőcsoporttal ellátott funkciós csoportokat más funkciós csoportokká alakítjuk, valamaint kívánt esetben a kapott terméket a megfelelő savaddiciós sóvá alakítjuk;
    f/ ha az előállítandó vegyület képletében R^ az 1. igénypontban megadott, de hidrogénatomtól különböző jelentő2 4 3 segű, R és R jelentése hidrogénatom, és R jelentése acetilcsoport, illetve adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző halogénatommal szubsztituált acetilcsoport, akkor egy /XXIV/ általános/ képletű 1,2,3,4-tetrahidronaftalin-származékot reduktív körülmények között valamilyen inért oldószerben, adott esetben valamilyen katalizátor jelenlétében egy /XXVI/ általános képletű karbonilvegyülettel - a képletben R jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, r^ jelentése pedig olyan, hogy a -CHR-r^ molekularész jelentése hidrogénatom kivételével megegyezik az szimbólum meghatározására az 1. igénypontban megadottakkal - reagáltatunk, és az adott esetben előzőleg védőcsoporttal ellátott funkciós csoportodat adott esetben a nem védett funkciós csoportokká alakítjuk,. valamint kívánt esetben a kapott terméket a meg• * ·
    - 87 feleló savaddiciós sóvá alakítjuk;
    1 2 g/ ha az előállítandó vegyület képletében R és R az 1. igénypontban megadott, de hidrogénatomtól különböző jelentésűek, R^ jelentése hidrogénatom, és R^ jelentése acetilcsoport, illetve egy vagy több azonos vagy különböző halogénatommal szubsztituált acetilcsoport, akkor egy /XXVII/ általános képletű 1,2,3,4-tetrahidronaftalinszármazékot - a képletben E jelentése halogénatom, amely több E esetén azonos vagy különböző lehet, rí értéke 0, 1, 2 vagy 3, és R^ az 1. igénypontban megadott, de hidrogénatomtól különböző jelentésű - valamilyen inért oldószerben vagy oldószerelegyben, adott esetben valamilyen bázis jelenlétében egy /XXVIII/ általános képletű alkilezőszerrel - a képletben G jelentése halogénatom, kénsavval észteresitett hidroxilcsoport, tozil-oxi- vagy metánszulfonil-oxi-csoport, illetve halogénatommal szubsztituált metánsulfonil-oxi-csoport vagy valamilyen más, szubsztitúciós reakció folytán aminocsoportra cse_ rélhető kilépőcsoport, R pedig az 1. igénypontban megadott, de hidrogénatomtól különböző jelentésű - reagáltatunk, és adott esetben az előzőleg védőcsoporttal ellátott funkciós csoportokat más funkciós csoportokká alakítjuk, valamint kívánt esetben a kapott terméket a megfelelő savaddiciós sóvá alakitjuk;
    1 2 h/ ha az előállítandó vegyület képletében R és R az
    1. igénypontban megadott, de hidrogénatomtól különböző ···· ·· ·*·· • · « · • · · · · • · · jelentésűek, Fp jelentése adott esetben halogénatommal
    4 szubsztituált acetilcsoport, és R jelentése hidrogénatom, akkor egy /XXVII/ általános képletű 1,2,3,4-tetrahidro- naftalin-származékot reduktív körülmények között, adott esetben valamilyen katalizátor jelenlétében egy /XXIX/ általános képletű karbonilvegyülettel - a képletben R je2 lentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, r jelentése pedig olyan, hogy a -CHR-r molekularész jelentese hidrogen2 atom kivételével megegyezik az 1. igénypontban az R szimbólumra megadottakkal - r.eagáltatunk, és adott esetben az előzőleg védőcsoporttal ellátott funkciós csoportokat átalakítjuk, valamint kívánt esetben a terméket a megfelelő savaddiciós sóvá alakítjuk;
    . 12 4 i/ ha az előállítandó vegyület képletében R , R es R az 1. igénypontban megadott, de hidrogénatomtól különböző jelentésűek, és R^ jelentése acetilcsoport, illeltve egy vagy több azonos vagy különböző halogénatommal szubsztituált acetilcsoport, akkor egy /XXX/ általános képletű 1,2,3,4-tetrahidronaftalin-származékot - a képletben E jelentése és ji értéke a g/ pontban megadottakkal azonos - valamilyen inért oldószerben vagy oldószerelegyben, vaamilyen bázis hozzáadásával egy /XXX/ általános képletű alkilezőszerrel - a képletben G jelentése halogénatom, kénsavval észteresitett hidroxil-csoport, tozil-oxi- vagy metánszulfonil-oxicsoport, illetve halogénatommal szubsztituált metánszulfonil-oxi-csoport vagy valamilyen más, szubsztitúciós reakció folytán aminocsoportra cserélhető kilépőcsoport, és R^ az 1. igénypontban megadott, de hidrogénatomtól különböző jelentésű - reagáltatunk;
    j/ ha az előállítandó vegyület képletében r\ R2 és R^ az 1. igénypontban megadott, de hidrogénatomtól különböző jelentésűek, és R^ jelentése hidrogénatom, akkor egy /XXXII/ általános képletű 1,2,3,4-tetrahidronaftalin-származékot - a képletben E jelentése és β értéke a g/ pontban megadottakkal azonos - önmagában ismert reakciókörülmények között elszappanositunk .
HU894980A 1988-09-24 1989-09-22 Process for producing 2,7-diamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes HUT58038A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3832571A DE3832571A1 (de) 1988-09-24 1988-09-24 Verwendung von 2,7-diamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinen als arzneimittel, neue 2,7-diamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthaline sowie verfahren zu ihrer herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT58038A true HUT58038A (en) 1992-01-28

Family

ID=6363689

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU894980A HUT58038A (en) 1988-09-24 1989-09-22 Process for producing 2,7-diamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5053430A (hu)
EP (1) EP0361300A1 (hu)
JP (1) JPH02180857A (hu)
KR (1) KR900004673A (hu)
AU (1) AU626906B2 (hu)
DD (1) DD290136A5 (hu)
DE (1) DE3832571A1 (hu)
DK (1) DK467789A (hu)
FI (1) FI894487A (hu)
HU (1) HUT58038A (hu)
IL (1) IL91737A0 (hu)
NO (1) NO893768L (hu)
NZ (1) NZ230754A (hu)
PT (1) PT91767A (hu)
ZA (1) ZA897228B (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3837809A1 (de) * 1988-11-08 1990-05-10 Merck Patent Gmbh Tetralinderivate
GB9019942D0 (en) * 1990-09-12 1990-10-24 Wyeth John & Brother Ltd Azetidine derivatives
US6197798B1 (en) 1998-07-21 2001-03-06 Novartis Ag Amino-benzocycloalkane derivatives
US6878707B2 (en) * 2000-01-18 2005-04-12 Novartis Ag Carboxamides useful as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and of apolipoprotein b secretion
KR20120099078A (ko) 2009-12-04 2012-09-06 바스프 에스이 방향족 포름아미드의 제조 방법

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8004002L (sv) * 1980-05-29 1981-11-30 Arvidsson Folke Lars Erik Terapeutiskt anvendbara tetralinderivat
US4320148A (en) * 1980-11-24 1982-03-16 Smithkline Corporation 2-Aminotetralin compounds, pharmaceutical compositions and method of producing central alpha1 agonist activity
US4370341A (en) * 1980-12-11 1983-01-25 Ayerst, Mckenna & Harrison, Ltd. 6,7,8,9-Tetrahydro-3H-benz[E]indol-8-amine derivatives
CA1159459A (en) * 1980-12-11 1983-12-27 Andre A. Asselin 6,7,8,9-tetrahydro-3h-benz¬e| indolamine derivatives
FR2512814A1 (fr) * 1981-09-16 1983-03-18 Synthelabo Derives d'amino-2 tetrahydro-1,2,3,4 naphtalene, leur preparation et leur application en therapeutique
US4520030A (en) * 1983-12-12 1985-05-28 Synthelabo Anti-ulcer agents
DE3718317A1 (de) * 1986-12-10 1988-06-16 Bayer Ag Substituierte basische 2-aminotetraline

Also Published As

Publication number Publication date
IL91737A0 (en) 1990-06-10
KR900004673A (ko) 1990-04-12
FI894487A0 (fi) 1989-09-22
US5053430A (en) 1991-10-01
EP0361300A1 (de) 1990-04-04
ZA897228B (en) 1991-06-26
DD290136A5 (de) 1991-05-23
NO893768L (no) 1990-03-26
AU4163289A (en) 1990-03-29
DE3832571A1 (de) 1990-05-31
JPH02180857A (ja) 1990-07-13
NZ230754A (en) 1992-02-25
PT91767A (pt) 1990-03-30
NO893768D0 (no) 1989-09-22
DK467789D0 (da) 1989-09-22
AU626906B2 (en) 1992-08-13
DK467789A (da) 1990-03-25
FI894487A (fi) 1990-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR910000864B1 (ko) 신규의 의약품
HUT56543A (en) Process for producing aromatic amines and pharmaceutical compositions comprising such compounds
HUT64334A (en) Process for producing benzodioxane derivatives and pharmaceutical preparatives containing them
DK152114B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af propenylaminer eller farmaceutisk acceptable salte deraf
CA1279064C (en) 1-pyrimidinyloxy-3-hetarylalkylamino-2-propanols, preparation, and uses
WO1988004654A1 (en) 5-hydroxy-3-aminochroman compounds, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and methods of treatment therewith
HUT58038A (en) Process for producing 2,7-diamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes
AU602564B2 (en) New tricyclic amines derived from 2,3,5,6,7,8-hexahydronaphto(2,3-b) furan and from 2,3,6,7,8,9-hexahydro-5h-benzocyclohepta(2,3-b) furan, the processes for preparing them and the pharmaceutical compositions which contain them
CA1264741A (en) Tetrahydronaphthalene derivatives as dopamine agonists
US5196454A (en) Method of treating disorders of the dopaminergic systems using 2,5-diaminotetralines
JPH0314548A (ja) ２―アミノ―７―ヒドロキシテトラリンカルボキシアルキルエーテル類およびその製造方法
EP0361577B1 (en) Tetrahydronaphthalene and indane derivatives
CN114315729B (zh) 1-苄基-2，4-二芳基咪唑类化合物、合成方法及其在抗肿瘤上的应用
KR20010031297A (ko) 2-치환된 1,2-벤즈이소티아졸 유도체 및 세로토닌 길항제(5-ｈｔ1ａ, 5-ｈｔ1ｂ 및 5-ｈｔ1ｄ)로서의 그의 용도
FI61868C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-enylbicyklooktan- och oktenderivat
EP0127143B1 (en) Novel aryloxycycloalkanolaminoalkylene aryl ketones
JPS6360750B2 (hu)
US3943173A (en) 3-Alkylamino- alpha-aminomethyl-4-hydroxybenzyl alcohols
GB2123410A (en) New derivatives of 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene, process for their preparation and associated pharmaceutical compositions
JP2002537288A (ja) ドーパミンｄ１受容体アゴニスト化合物
EP0018077A2 (en) Phenylmorphans, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HU202222B (en) Process for producing thiophene derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
HU192038B (en) Process for production of new prophan-2-ol derivates and medical preparates consisting of such compounds
FR2500823A1 (fr) 1-aminoalkyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroanphtalenes mono- ou disubstitues utiles notamment comme adrenergiques et medicaments les contenant
SU816402A3 (ru) Способ получени аминопроизводных2-МЕТил-5-(2-ОКСиСТиРил)-1,3,4-ТиА-диАзОлА или иХ СОлЕй

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee