KR910000864B1 - 신규의 의약품 - Google Patents

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치노인 교기스져 에스 베게스제티 테르메케크 기야라 알티
기율라 스주크, 타마스 스주츠
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Abstract

내용 없음.

Description

신규의 의약품
본 발명은 주로 심혈관계의 질환 치료에 사용할 수 있는 신규의 디페닐프로필아민 유도체, 치료상 적합한 그 염 및 이들 화합물의 제조 공정에 관한 것이다.
여러 가지 디페닐프로필아민 유도체들이 심장질환 치료에 유용한 특성을 갖고 있음이 알려져 있으며, 이러한 예로 프레닐아민[Arzneimittelforschung 10, 569,573 and 583(1960); Arch. Pharm. 295, 196(1962)]이 있다. 또한 관상혈관 확장작용이 있는 칼슘 길항제인 펜딜린[N-(3,3-디페닐프로필)-α-메틸벤질아민]이 협심과 같은 허혈성 심장질환이나 기타 다른 심혈관계 질환의 치료에 널리 쓰이고 있다.(HU-PS 150,534). 수많은 펜딜린 유도체들이 제조되어 왔으며, 그중 디페닐프로필 아미노 부위의 하나 또는 양쪽 모두의 페닐기가 하나이상의 치환분을 갖고 있다: 그러나 공개된 자료들에 의하면 이들 유도체중 어느 것도 페딜린의 생물학적 효과를 능가할 만한 효과를 나타내지 못하였다.
Figure kpo00001
Figure kpo00002
최근에는 놀랍게도 일반식(Ⅰ)
Figure kpo00003
(상기식중, R1은 수소 및 메틸기; R2는 수소, 메틸기 또는 노르말-데실기; Z는 R3,R4및 R5에 의해 치환된 페닐기를 나타낸다.
Figure kpo00004
단, R3은 수소, 불소, 염소나 브롬 또는 니트로,C1-12알킬, C1-4알콕시, 펜옥시 또는 벤질옥시기, R4및 R5는 수소, 염소 또는 하이드록시, 알콕시, 벤질옥시, 아세트아미노 또는 카르복시기이거나, R4와 R5가 함께 메틸렌디옥시기를 형성하기도 한다; 또한 Z는 4-메톡시나프틸이나 4-에톡시나프틸일 수도 있다; R6은 R1,R2,R3,R4,R5및 R6이 동시에 수소가 아니라는 조건하에서 수소 또는 불소를 나타낸다.)의 신규의 화합물 및 그 염은 바람직한 생물학적 효과를 가짐이 밝혀졌다. 따라서, 일반식(Ⅰ)의 화합물중 보다 바람직한 기들로 구성된 유도체(이들중, R1은 전술한 바와 같고,R2는 메틸기, R3는 할로겐, R4,R5및 R6은 수소를 나타낸다.)들은 유의성 있는 항협심작용을 나타내었다. 이들 유도체중, 할로겐은 불소, 염소 또는 브롬일 수가 있다. 따라서 2-(4-클로로페닐)-6,6-디페닐-3-아자헥산 염산염은 랫트에 있어서, 바소프레신에 의해 유발된 급성 관상 부전증에 현저히 강력한 효과를 나타내고 있다. 2NE/㎏의 바소프레신을 정맥 주사함으로써 협심증을 일으키기 2분전에 이 화합물을 정맥 투여할 때의 ED50값은 0.054㎎/㎏이었다. 동일 조건에 있어서 펜딜린 ED50값은 2.30㎎/㎏이었다. 따라서, 본 발명의 상기 화합물은 동일 조건하에서 펜딜린에 비해 약 42배 가량 효과적이었다.
한편, 가장 바람직한 치료효과를 나타낼 수 있는 일반식(Ⅰ) 호합물의 보다 바람직한 기는, R1과 R2가 수소이고 페닐에틸 부위의 벤젠환이 다치환인 경우이다. 이때 보다 바람직한 R3의 예는 알콕시기이다. 이러한 형태의 화합물은 펜딜린의 특성인 항협심작용뿐 아니라(단, 일반식(Ⅰ) 화합물들의 항협심 작용은 펜딜린보다 강력하고 지속성이다.), 놀랍게도 심장치료에 유용한 새로운 유형의 다른 효과들 또한 가지고 있다. 따라서 랫트에 있어서 바소프레신에 의해 유발된 협심증, 또는 개에 있어서 관상 고합(coronary occlusion)에 의해 유발된 허혈 상태에 대한 2-(3,4-디메톡시페닐)-6,6-디페닐-3-이자헥산(이하에서는 상기 화합물의 염산염을 KHL-8430이라 칭한다.)의 효능강도 및 지속성은 펜딜린의 효능 강도 및 지속성을 훨씬 능가할 뿐 아니라, 상기 화합물은 정맥투여 및 경구투여 양쪽 모두의 경우에있어서 대조 화합물보다 독성이 적었다.
랫트에 대한 바소프레신 협심증[Papp and Szekeres: Arch. Int. Pharmacodyn. 160, 147(1966)]의 경우, 바소프레신 정맥투여 2분전 또는 경구투여후 60분후의 항협심작용뿐 아니라, 정맥 및 경구 급성 독성치, 치료계수 및 펜딜린에 대한 KHL-8430의 치료계수의 비(therapeutic ratio)의 지수를 각각 측정하여 표 1에 정리하였다.
[표 1]
Figure kpo00005
개에 대하여 관상 교합에 위해 유발된 심근 허혈[Szekeres et al.: J. Pharm. Exp. Ther. 196, 15(1976)]은 정맥투여시나 경구투여시 모두 펜딜린에 비해 KHL-8430을 투여했을 때, 보다 현저히 감소하고, 또한 더 오래 지속되었다.
개에 대한 보다 상세한 혈액 동력학적 연구에 따르면, 펜딜린이나 기타 공지의 칼슘길항제(예, 베라파밀이나 니페디핀)와는 반대로 KHL-8430에 의해 관상교합시의 동맥혈압은 단지 조금만 감소하고, 심박도수는 감소하지 않으며, 허혈 부위에서의 활성시간 연장은 유의성 있게 억제되었다. 이중 허혈 부위에서의 활성시간 연장은 소위 "리엔트리(re-entry)"형의 부정맥의 발전에 있어서 중요한 인자인 것이다.
따라서, 펜딜린에 대하여, KHL-8430은 관상교합의 효과가 유지될 때 발달하게 되는 심실성 기외수축을 현저히 억제할 수가 있고 정상소재로(in situ) 적출한 고양이 심장의 심방 및 심실 근육 모두에 현저히 부정맥 억제작용을 갖고 있다. 이의 현저하 부정맥 작용은 부정맥 치료제로 널리 쓰이고 있는 멕실레틴의 효과와 동등한 정도이며, 펜딜린, 베라파밀 및 기타 다른 칼슘 길항제의 효과를 훨씬 능가하고 있다. 의식이 있는 개에 있어서, 해리스(Harris)의 "2단계' 관상교협 24시간후의 기외수축 활성은 KHL-8430 2㎎/㎏ 정맥 투여에 의해 유의성 있게 감소하지만, 이러한 부정맥 모델에 있어서의 펜딜린과 베라파밀은 유의성 있는 효과를 나타내지 못하였다. 이와 비슷하게 기외수축의 비도는 KHL-8430 경구 투여후 용량의존성인 양상을 보이며, 매우 유의성 있게 감소하였다. KHL-8430의 현저한 활성은 대부분의 경우에 있어서 심장의 박동 장해가 중지될 수 있다고 하는 사실에 의해 나타내어진다. 또한 이의 특이한 장점은 KHL-8430을 경구 투여한 후의 강력한 항-허혈 예방작용(anti-ischaemic protective action)이 매우 완화하며, 치료상 매우 바람직한 정상(steady) 혈중농도의 조절이 상당히 큰 정도로 촉진되었다.
이의 기전에 대해 깊이 있게 연구한 바에 따르면, 이들 매우 바람직한 심장 치료 효과는 무엇보다도 주로 관상혈관에 나타나는 기관-특이성 칼슘 길항 특성뿐 아니라, 신속한 소디움-구(channel) 억제에 기인한다. 또한, 펜딜린이나 기타 칼슘 길항제와는 반대로 일반식(Ⅰ)의 화합물중 보다 제한된 이 그룹에 속하는 물질들은 항협심용량과 항 부정맥 용량 사이에서 어떠한 심장억제작용도 나타내지 않는다.
KHL-8430, 베라파밀 및 펜딜린을 정맥 투여한 후, 항-허혈("항협심") ED25값 및 항부정맥("항세동작용(antifibrillatory)")의 ED25값뿐 아니라 혈액동력학적 활성(저혈압 및 좌심실 수축-감소)을 비교해보면, 연구된 이들 세가지 칼슘 길항제중에서 KHL-8430의 "혈액동력학적 치료계수"가 가장 유효하게 나타났다.
ED25값(㎎/㎏)으로 비교한 칼슘 길항제들의 항허혈, 항부정맥 및 혈액동력학적 활성
Figure kpo00006
본 발명의 다른 부분에서는 일반식(Ⅰ)의 신규 화합물 및 이의 염들을 제조하는 방법이 제공되어 있으며, 이는 다음을 포함한다: a) 일반식(Ⅱ)
Figure kpo00007
(상기식중, A는 수소를 나타내며, R6은 전술된 바와 같다.)의 디페닐프로필아민 유도체를 일반식(Ⅲ)
Figure kpo00008
(상기식중, R2와 Z는 전술된 바와 같다.)의 케톤과 단일공정 또는 필요한 경우 2단계 공정으로 환원성 축합 반응을 시켜 일반식(Ⅰ)(단, R1은 수소를 나타내다.)의 바람직한 화합물을 제조하거나, b) 일반식(Ⅳ)
Figure kpo00009
(상기식중, X는 할로겐, 바람직하게는 염소, 브롬 또는 요오드를 나타내며, R6은 전술된 바와 같다.)의 화합물은 일반식(Ⅴ)
Figure kpo00010
(상기식중, B는 수소 또는 벤질기를 나타내고, R2및 Z는 전술된 바와 같다.)의 아민과 반응시키고, 이에 의해 얻어진 화합물(단, B는 벤질기이다.)을 탈벤질화시켜 일반식(Ⅰ)(단, R1은 수소를 나타낸다.)의 바람직한 화합물을 제조하거나, c) 일반식(Ⅱ)(단, A는 수소 또는 벤질기를 나타내고, R6은 전술된 바와 같다.)의 아민을 일반식(Ⅵ)
Figure kpo00011
(상기식중, R2, Z 및 X는 전술된 바와 같다.)의 화합물과 반응시키고,이에 의해 얻어진 화합물(단, A는 벤질기)을 탄벨진화시켜서 일반식(Ⅰ)(단, R1은 수소를 나타낸다.)의 바람직한 화합물을 제조하거나, d) 일반식(Ⅶ)
Figure kpo00012
(상기식중 R6은 전술된 바와 같다.)의디페닐프로피온알데히드를 일반식(Ⅴ)(단, B는 수소를 나타내고, R2와 Z는 전술된 바와같다.)의 아민과 단일 공정 또는 2단계 공정으로 환원성 축합 반응을 시켜, 일반식(Ⅰ)(단, R1은 수소를 나타낸다.)의 바람직한 화합물을 제조하거나; e) 일반식(Ⅷ)
Figure kpo00013
(상기식중, R6은 전술된 바와 같다.)의 디페닐아세토니트릴을 일반식(Ⅸ)
Figure kpo00014
(상기식중, R2, Z 및 X는 전술된 바와 같고, A는 벤질기를 나타낸다.)의 화합물과 반응시키고, 이에 의해 얻어진 화합물에 수소를 시아노기와 벤질기, 양쪽 모두 치환하여 일반식(Ⅰ)(단, R1은 수소를 나타낸다.)의 바람직한 화합물을 제조하거나, f) 일반식(Ⅹ)
Figure kpo00015
(상기식중, Q는 할로겐 또는 하이드록시기이고, A는 수소 또는 벤질기이고, R2,R6및 A는 전술된 바와 같다.)의 아민 또는 그 염을 벤젠이나 플루오로벤젠과 프리델-크라프트(Friedel-Crafts) 반응으로 반응시키고, 이에 의해 얻어진 화합물(단, A는 벤질기를 나타낸다.)을 탈벤질화시켜 일반식(Ⅰ)(단, R1은 수소를 나타낸다.)의 바람직한 화합물을 제조한다. a)-f)에 있어서, 필요한 경우, 이 일반식(Ⅰ)의 화합물을 무기산, 또는 유기산을 사용하여 치료상 적용가능한 그 염으로 전환시킨다. g) 일반식(Ⅰ)(단, R1은 수소, R2,R6및 Z는 전술한 바와 같다)의 화합물을 공지 방법을 사용하여 질소 기류하에서 메틸화시켜 3급 아민으로 전환시켜 일반식(Ⅰ)(단, R1은 메틸기)의 특정 화합물을 바람직하게 제조하거나, h) 일반식(ⅩⅠ)
Figure kpo00016
(상기식중, R6은 전술된 바와 같다.)의 아민을 일반식(Ⅵ)(단, R2,X 및 Z는 전술된 바와 같다.)의 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅰ)(단, R1은 에틸기)의 특정 화합물을 바람직하게 제조하거나, i) 일반식(ⅩⅡ)
Figure kpo00017
(상기식중 Z는 R2는 전술된 바와 같다.)의 아민을 일반식(Ⅳ)(단, R6과 X는 전술된 바와 같다.)의 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅰ)(단, R1은 에틸기)의 특정화합물을 바람직하게 제조한다. g)-i)에 있어서, 필요한 경우, 이 일반식(Ⅰ)의 화합물을 무기산 또는 유기산을 사용하여 치료상 적용가능한 그 염으로 전환시킨다.
본 발명의 a)와 d)의 공정에서, 환원성 축합은 일반식(Ⅱ)의 1급아민을 일반식(Ⅲ)의 카르보닐 화합물과 반응시키거나, 일반식(Ⅴ)의 아민을 일반식(Ⅶ)의 카르보닐 화합물과 반응시켜서 각각 일반식(Ⅰ)의 화합물로 환원되는 일반식(ⅩⅢ)
Figure kpo00018
또는 (ⅩⅣ)
Figure kpo00019
의 쉬프 염기를 제조하는 것과 같은 방법으로, 2단계 공정에 의해 수행될 수도 있다. 이 축합은 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌 등의 유기 용매중에서 수행할 수가 있다. 반응을 촉진하기 위하여 딘-스타크 물-분리기구(Dean-Stark water-separating device)가 사용될 수도 있다. 그러나, 또한 축합은 가열하거나, 감압하에서 반응을 진행하여 물의 배출을 촉진하면서 아민을 카르보닐 화합물과 혼합하여도 수행이 가능하다. 쉬프 염기는 일반금속과 귀금속촉매(예, 니켈, 팔라듐, 백금)를 사용하여, 촉매 수소 첨가함으로써 바람직하게 환원된다. 이 촉매 환원은 대기압 또는 수소기압하에서 20-120℃(바람직하게는 18-30℃)의 온도, 10,000-100,000pa의 압력으로 하여 수행될 수가 있다. 적당한 용매는 알코올(예, 메탄올 또는 에탄올) 또는 디옥산이다. 환원은 또한 복합 금속 수소화물과 같은 화학적 환원제(바람직하게는 소디움 보로하이드라이드 또는 알미늄 아밀감 또는 소디움 아말감)를 사용하거나 전해 환원법을 사용하여 수행될 수도 있다.
환원성 축합은 또한 용매로서 에탄올을, 환원제로서 팔라듐/탄소를 사용하여 단일 공정으로도 수행할 수 있다.
공정 b), c), h) 및 i)에 있어서, 용매로는 에틸에텔, 디클로로메탄, 클로로포름, 벤젠, 아세톤 또는 알콜류 및 가장 바람직하게는 디메틸포름아미드가 사용될 수 있다. 결합(couping)은 50 내지 150℃까지 가열함으로써 가속화 될 수도 있다. 반응에서 형성된 할로겐화 수소는 통상의 무기 염기류, 바람직하게는 탄산칼륨에 의해 결합될 수가 있으나, 또한 3급 유기염기 또는 과량의 반응성아민 존재하에서도 수행될 수 있다.
본 발명의 공정 e)에서, 반응은 통상의 산 결합제 존재하에서 수행될 수도 있다. 첫 번째 단계에서, 일반식(Ⅰ)의 시아노-치환 화합물이 생성되며, 이중 시아노기는 공지의 방법에 의해 수소로 치환될 수 있다. 이 공정은 톨루엔이나 벤젠과 같은 불활성 용매의 존재하에 소디움 아미드가 산 결합제 및 시아노기-제거제의 두가지 목적으로 사용되는 방법에 의해 바람직하게 수행될 수가 있다.
공정 f)에서는, DD-PS 제33,285호에 기술된 방법을 사용할 수가 있다. 반응은 프리델-크라프트 촉매(바람직하게는 염화 알미늄)를 사용하여 벤진중에서 혼합물의 비전임 온도로 하여 수행할 수 있으며, 여기에서 벤젠은 또한 반응물이기도 하다. 그러나 출발물질로서 또한 1-페닐-1,2-알케닐아민이 사용될 수 있으며, 이는 일반식(Ⅹ)의 적절한 화합물을 탈수시키거나 할로겐화 수소를 제거하여 바람직하게 제조될 수가 있다.
일반식(Ⅹ)의 출발물질은 3-하이드록시-3-페닐프로필 아민을 일반식(Ⅲ)의 적절한 케톤과 환원성 축합하는 것과 같은 방법으로 제조될 수 있으며, 필요한 경우 티오닐 클로라이드르 사용하여 하이드록시기를 염소로 치환한다. 그러나, 하이드록시기는 또한 프리델-크라프트 반응에서 형성된 할로겐화 수소의 영향에 의해 치환될 수도 있다.
보호기인 A와 B는 용매로 초산을 사용하고, 산화백금이나 팔라듐 촉매를 사용하여 촉매 수소첨가 반응시킴으로써 거의 정량적인 수율로 제거될 수 있다.
공정 g)는 일반식(Ⅰ) 중 R1이 수소를 나타내는 화합물을 개미산중에서 포름알데히드 수성 용액과 함께 가열하여 R1이 메틸기를 나타내는 3급 아민으로 전환시킴으로써 수행됨이 바람직할 수 있다.
공정 h), i)는 공정 b), c)와 유사하게 수행할 수도 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물을 유기 또는 무기산을 사용함으로써 그 염으로 전환할 수 있다. 무기 또는 유기염 형성제로는 염산, 황산, 인산, 젖산, 주석산, 구연산, 말레인산 및 니코틴산이 바람직하다.
일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그 염들은 제제공업에 통상적으로 사용되는 보조제뿐 아니라, 무미의 비독성 무기 및/또는 유기 담체들과 혼합함으로써 약제학적 조성물로 제제화될 수 있다. 이러한 조성물은 정제, 필름-피복정제, 당의정, 장용-피복 당의정, 좌제, 캅셀제, 마이크로캅셀, 고체 또는 액상 현탁제, 유제 및 액제이다. 탈크, 여러 가지 덱스트린 유도체들, 젤라틴, 물 및 폴라알킬렌 알코올이 바람직하게 담체로서 적용될 수 있다.
이들 조성물은 또한 치료상 활성인 기타 유효성분뿐 아니라 유화제, 현탁화제, 염, 완충제, 붕해제와 같은 기타 첨가제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 투여경로, 치료목적, 환자의 체중 및 나이와 기타 조건에 따라 1 내지 300㎎의 용량으로 사용될 수 있다.
본 발명은 다음과 같은 실시예들에 의해 상세히 설명되나, 이들이 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
[실시예 1]
a) N-(α-메틸-3,4-디메톡시-벤질리덴)-3,3-디페닐프로필아민[일반식(ⅩⅢ)의 화합물, R2=Z, Z=3,4-디메톡시페닐].
84.5g(0.4몰) 3,3-디페닐프로필아민과 72.1g(0.4몰) 3,4-디메톡시아세토페논의 혼합물을 130 내지 160Pa의 압력하에서 10시간동안 교반하면서 90℃로 가열한다. 이동안 생성된 물은 연속적으로 증류제거한다. 냉각시킨 후, 고체화된 표제화합물의 조생성물이 149.5g(생성수율)의 정량적인 수율로 얻어진다. 융점 : 97-102℃. 에탄올로 재결정하여, 융점을 105-106℃까지 올린다.
b) 2-(3,4-디메톡시페닐)-6,6-디페닐-3-아자헥산 염산염[일반식(Ⅰ)의 화합물, R1=R2=H, Z=3, 4-디메톡시페닐 : 화합물 KHL-8430(코드번호)].
실시예 1 a)에서 기술한 바와같이 하여 제조한 조 쉬프염기의 메탄올 현탄액 1000㎖에 37.8g(1.0몰)의 소디움 보로하이드라이드를 40분간에 걸쳐 적가해주고, 이 혼합물을 3시간동안 교반한다. 진공중에서 용매를 증류시키고, 잔류물에 800㎖의 물을 가한다음, 이를 200㎖씩의 클로로포름으로 3회 추출한다. 유기상들을 모두 합하고 증류시킨다. 에틸아세테이트 중에서 염화수소를 사용하여 pH 1로 산성화하여, 145.0g(88%)의 표제화합물을 얻는다. 융점 : 171-173℃(수성에탄올로부터의 재결정화물).
c) 2-(3,4-디메톡시페닐)-6,6-디페닐-3-아자헥산 염산염
500㎖ 에탄올중의 재결정화된 쉬프염기(실시예 1a)에서 제조된 것). 112.04g(0.3몰)과 10% 팔라듐/탄소 16g의 혼합물을 수소 포집이 중지될때까지 대기압하, 25℃에서 수소첨가시킨다. 여과 및 증류시킨 후, 잔류물을 37% 염산 30㎖로 산성화시키고, 생성된 염을 140㎖의 물과 혼합하여 119g(96.3%)의 표제화합물을 얻는다. 융점 : 171-173℃
d) 2-(3,4-디메톡시페닐)-6,6-디페닐-3-아자헥산 염산염
3,3-디페닐프로필아민 21.1g(0.1몰)과 3,4-디메톡시아세토페논 18.0g(0.1몰)의 200㎖ 크실렌중의 혼합물을 물 분리가 끝날때까지 딘-스타크 장치에 적합한 기구중에서 비등시킨다. 용매를 진공중에서 증류시키고, 잔류물, 즉 75g의 쉬프염기를 실시예 1 c)에서 기술된 바와 같이 10% 팔라듐/탄소 2g을 함유하는 에탄올 250㎖중에서 수소 첨가시켜서 표제화합물 31.5g(84%)를 제조한다.
e) 2-(3,4-디메톡시페닐)-6,6-디페닐-3-아자헥산 염산염.
3,3-디페닐프로필아민 21.1g(0.1몰), 3,4-디메톡시아세토페논 18.0g(0.1몰) 및 10% 팔라듐/탄소 2g을 함유하는 혼합물을 1.0MPa의 압력하에서 수소첨가시킨다. 여과, 증류 및 에틸아세테이트중에서 염소화수소로 염을 생성시킨 후 에탄올로부터 재결정하여 표제화합물 27.2g(73%)의 조생성물을 얻는다. 융점 171-173℃
f) 2-(3,4-디메톡시페닐)-6,6-디페닐-3-아자헥산 황산염.
이 염은 2-(3,4-디메톡시페닐)-6,6-디페닐-3-아자헥산 염기를, 2N 황산 0.5몰당량과 함께 실시예 1 b)에서 기술된 바와같이 실시하여 제조한다. 융점 : 195-198℃
g) 176-178℃에서 융해하는 브롬화수소산염.
h)150-152℃에서 융해하는 질산염.
I)105-106℃에서 융해하는 니코틴산염.
j) 2-(,34-디메톡시페닐)-6,6-디페닐-3-아자헥산 염산염.
에탄올 1000㎖중에 실시예 1 a)에서 기술된 바와같이, 제조한 조 쉬프염기와 라니-니켈 4g을 함유하는 혼합물을 20℃ 대기압하에서 수소첨가시킨다. 여과 및 증류후 에틸아세테이트 또는 에탄올 중의 염화수소로 염산염이 생성되어 표제화합물 145.0g(88%)을 제조한다. 융점 : 171-173℃
[실시예 2]
a) 2-(3,4-디메톡시페닐)-6,6-디페닐-3-아자헥산 염산염.
디메틸포름아미드 100㎖중에 1-브로모-3,3-디페닐프로판 28.0g, 1-벤질아미노-1-(3,4-디메톡시페닐)-에탄 27.1g 및 탄산칼륨 15.0g을 함유하는 혼합물을 16시간동안 교반하며, 70℃로 가열한다. 이를 여과후, 진공에서 용매를 증류시키고, 100㎖의 빙초산에 용해시킨 잔류물을 0.4MPa 압력하 70℃에서 산화백금 0.5g의 존재하에서 수소첨가시킨다.
수소 포집이 끝난 후(약 5시간), 메탄올 100㎖를 가하고, 여과한 후 용매를 증류제거한다. 잔류물을 실시예 1 b)에서 기술한 바와같이 염산염으로 전환시키고 에탄올로부터 재결정하여 31.0g의 표제화합물을 얻는다. 융점 : 171-173℃. 이는 실시에 1 b)에 의해 제조된 화합물과 동일하다.
b) 3-(3,4-디메톡시페닐)-1-페닐-2-아자부탄
100㎖ 메탄올 중에 1-아미노-1-(3,4-디메톡시페닐)-에탄(J. Chem. Soc, 1963, 4289) 18.1g, 벤즈알데히드 10.6g과 피리딘 1적을 함유하는 혼합물을 20℃에서 2일간 방치한 다음, 소디움 보로하이드라이드 3.8g을 30분에 걸쳐 가하고, 3시간동안 교반한다. 용매를 증류한 후 잔류물을 물로 희석하고 클로로포름으로 추출하고, 유기상을 탈수시키고, 증류하여 표제화합물 27.1g의 조생성물을 제조한다. 이는 더 이상 정제하지 않고 바로 실시예 6에기술되는 공정에 사용될 수 있다.
[실시예 3]
2-(3,4-디메톡시페닐)-6,6-디페닐-3-아자헥산 염산염.
100㎖ 부탄올중에 1-아미노-1-(3,4-디메톡시페닐)-에탄 18.1g과 탄산칼륨 15g을 함유하는 혼합물에 50㎖ 부탄올중에 용해된 1-클로로-3,3-디페닐-프로판 23.7g을 교반 및 비등시키며 1시간에 걸쳐 적가한 다음 기체 발생이 그칠때까지 이 혼합물을 비등시킨다. 냉각 및 증류시킨 후 실시예 1 b)에 기술한 바와 마찬가지로 염산염을 생성시키고 수산에탄올로 2회 재결정하여 표제화합물 28.5g을 얻는다. 융점 : 171-172℃
[실시예 4]
2-(3,4-디메톡시페닐)-6,6-디페닐-3-아자헥산 염산염.
80㎖ 디메틸포름아미드중에 1-아미노-3,3-디페닐프로판 21.0g, 1-브로모-1-(3,4-디메톡시페닐)에탄[Bull. Soc. Chim. France, 1973, 2665] 및 탄산칼륨 15g을 함유하는 혼합물을 50℃에서 15시간 교반한 다음 여과하고 진공중에서 용매를 증발시킨다. 잔류물을 클로로포름 중에 위치하고, 실시예 1 b)의 방법에 따라 염산염으로 전환시킨다. 이를 수성에탄올로 2회 재결정하여 표제화합물 24.0g을 얻는다. 융점 : 171-173℃
[실시예 5]
2-(3,4-디메톡시페닐)-6,6-디페닐-3-아자헥산 염산염.
180㎖ 에탄올 중에 3,3-디페닐프로피온알데히드[J. Med. Chem. 7, 623(1964)] 21.0g과 1-아미노-1-(3,4 디메톡시페닐)-에탄 18.1g을 함유하는 용액을 40분간 비등시키고, 다음에 2㎖의 물을 가한 후, 30-35℃에서 소디움 보로하이드라이드 4g과 30분간 반응시킨다. 에탄올을 증류시킨 후 잔류물을 물로 처리하고 클로로포름으로 추출하고, 또 클로로포름 용액은 실시예 1 b)에서 기술한 바와같이 처리하여 표제화합물 30.0g을 얻는다. 융점 : 171-173℃(수성에탄올로 재결정한 생성물).
[실시예 6]
2-(3,4-디메톡시페닐)-6,6-디페닐-3-아자헥산 염산염.
70℃에서 2-클로로에탄올 7.1g을 80㎖ 디메틸포름아미드 중에 3-(3,4-디메톡시페닐)-1-페닐-2-아자부탄(실시예 2b)에 의해 제조한 것) 27.1g과 탄산칼륨 15.0g을 함유하는 혼합물에 1시간동안 교반하며 적가한다. 여과하고 여액을 증류한 후, 잔류물을 150㎖의 클로로포름 중에 용해시키고 기체 발생이 그칠 때까지(약 1시간) 20㎖의 티오늘 클로라이드와 함께 비등시킨다. 증류후, 잔류 염을 물에 용해시키고 얼음으로 냉각하며 알칼리화한다. 이를 에텔로 추출한다. 에텔성 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과한 다음 증류시켜 유성인 1-{N-벤질-N-[1-(3,4-디메톡시페닐)-1-에틸]}-아미도-2-클로로 에탄을 얻는다.
이렇게 얻어진 유성 조생성물 16.5g을 100㎖ 벤젠중에 용해시킨 용액을 디페닐아세토니트릴 9.7g을, 소디움아미드 2.5g과 함께 교반하며 2시간동안 비등시킨다. 냉각후 물을 가하고 벤젠층을 분리하고 여과 및 증류한다. 잔류물을 에탄올성 염화 수소 용액을 사용하여 1-시아노-1,1-디페닐-3-{N-벤질-N[1-(3,4-디메톡시페닐)-1-에틸]}-아미노프로판 염산염으로 전환시키고, 에탄올로부터 재결정한다. 100㎖ 물중의 상기 염산염 10g의 용액을 냉각하에 알칼리성으로 하고, 100㎖ 벤젠으로 추출한다.
무수황산 나트륨상에서 탈수 및 여과시킨 후 소디움아미드 10g과 함께 교반하여 2시간동안 비등시키고, 냉각 여과 및 증류한다. 잔류물을 50㎖ 농초산에 용해시키고 0.4MPa, 70℃에서 0.1g의 산화 플라티늄 존재하에서 수소첨가시킨다(약 5시간). 50㎖의 메탄올을 가한 후 혼합물을 여과 및 증류시킨다. 완화하게 가열하며 에탄올성 염화수소로 염산염으로 만든다. 수성에탄올로 재결정한 후 6.2g의 표제화합물을 얻는다. 융점 : 171-172℃
[실시예 7]
2-(3,4-디메톡시페닐)-6,6-디페닐-3-아자헥산 염산염.
3-아미도-1-하이드록시-1-페닐프로판 15.1g을 3,4-디메톡시아세토페논 19.0g과 80℃, 130 내지 160Pa 압력하에서 16시간동안 교반하고 냉각시킨 다음 50㎖ 메탄올과 2㎖ 물의 혼합물을 가한다. 혼합물을 30 내지 40℃에서 소디움 보로하이드라이드 3.5g과 2시간동안 반응시킨다. 용매 증류후, 잔류물을 100㎖ 에텔중에 취하고, 에탄올성 염화수소 용액을 가함으로써 염산염으로 전환시킨다. 이렇게하여 얻어진 100㎖ 벤젠중의 조 1-하이드록시-1-페닐-3-{N-[1-(3,4-데메톡시페닐)-1-에틸]}아미노프로판 염산염 현택액에 40㎖의 티오닐 클로라이드를 교반하며 40분간에 걸쳐 가하고, 계속하여 현탄액을 40℃에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 감압하, 약 40℃에서 증류시키고, 잔류물을 100㎖ 벤젠중에 취한 후 55 내지 60℃에서 1시간동안 20g의 염화알미늄과 반응시킨다. 계속하여 2시간동안 비등시키며 반응을 진행한다. 혼합물을 냉각한 후 염산을 함유한 분쇄 얼음상에 붓는다. 벤젠층을 분리하고 물로 세척한다. 수층을 합하여 얼음으로 냉각하며 강알칼리성으로 하고 에텔로 추출한 다음 에텔층을 황산 나트륨상에서 건조시킨다. 에탄올성 염화수소 용액을 사용하여 표제화합물을 얻는다. 융점 : 172-173℃
[실시예 8]
3-메틸-2,6,6-트리페닐-3-아자헥산염산염.
98-100% 개미산 5.9g을 2,6,6-트리페닐-3-아자헥산(펜딜린) 염기 15.8g에 냉각하며 가한 다음, 위와 같이 하여 형성된 농밀한 오일에 30% 수성 포름알데히드 용액 5.7g을 5분에 걸쳐 가한다. 혼합물을 40℃에서 기체 방출이 시작될때까지 방치한 다음 30분 동안 가열을 중단한다. 그 다음 혼합물을 80℃에서 12시간 교반하고 증류시킨다. 잔류물을 5% 염산용액 100㎖로 문질로 씻은 후 증기욕상에서 10분간 가열하고 냉각한 다음 알카리성으로 한다. 염기를 클로로포름으로 추출하고 건조, 여과 및 증류한다. 잔류물을 에텔에 용해시킨 후 에텔성 염화수소용액을 가하여 표제화합물 14.2g을 얻는다. 융점 : 96℃
[실시예 9]
2-(3,4-디메톡시페닐)-6,6-디페닐-3-아자헥산 염산염.
1-브로모-1-(3,4-디메톡시페닐)에탄(Bull. Soc. Chim. France 1973. 2665) 24.5g 및 1,5,5-트리페닐-3-아자펜탄 30g 그리고 포타슘카보네이트 15.0g을 디메틸 포름아미드 100㎖에서, 혼합한 용액을 70℃에서 16시간동안 교반시킨다. 용매를 여과시키고 증발시킨 후에, 잔류물 70℃에서 0.5g의 산화플래티늄의 존재하에서 초산 100㎖내에서 0.4Pa의 압력으로 수소화반응을 시킨 후, 이어서 메탄올 100㎖을 가한다음 여과시켜서 용매를 증발시킨다. 잔류물을 실시예 1 b)에서와 같이 처리하여 그 염산염으로 전환시켜서 융점이 171-173℃인 표제화합물 30.0g을 얻는다(수성에탄올로부터).
[실시예 10]
2-(3,4-디메톡시페닐)-6,6-디페닐-3-아자헥산 염산염.
1-브로모-1-(3,4-디메톡시페닐)-에탄 24.5g을 부탄올 30㎖에 가해 만든 용액을, 3-아미노-1,1-디페닐프로판 21.0g과 소디움 하이드로겐 카보네이트 10.5g의 혼합액에 2시간에 걸쳐서 가열 및 교반하면서 적가한다. 기체방출이 멈출때까지 혼합물을 비등시키고, 이어서 냉각한 다음 여과시키고 용매를 증발시킨다. 잔류물을 에탄올내에서 에테르성 염산용액으로 전환시킨다. 그 염을 수성에탄올로 세 번 재결정하여 융점이 171-173℃인 표제화합물 18.0g을 얻는다.
[실시예 11-실시예 53]
R1이 수소인 표 Ⅱ에 열거된 구조식(Ⅰ) 화합물은 실시예 1 a) 및 b)에 설명된 것과 같은 공정으로 비슷한 수율로 얻을 수 있다. 표 Ⅱ에는 R2및 Z가 의미하는 것, 염형성산, 융점 및 적당한 케톤화합물에 대한 참고문헌이 연결되어 있으며, 케톤화합물은 문헌 공지의 방법으로 제조되었다.
[표 II]
Figure kpo00020
[표 IIa]
Figure kpo00021
[표 IIb]
Figure kpo00022
[표 IIc]
Figure kpo00023
실시예 28 및 30에서 사용된 케톤 화합물은 다음과 같이 제조한다.
3,4-디이소부톡시아세토페논
33.35g(0.15몰)의 1,2-디이소부톡시벤젠과 이어서 14.72g(0.187몰)의 아세틸클로라이드를, 무수염화알루미늄 21.33g(0.16몰)을 디클로로메탄 200㎖에 현탁시킨 현탁액에 적가한다. 이어서 용액을 기체 방출이 멈출때까지 60℃ 수욕상에서 가열한다. 이어서 용액을 20㎖의 진한염산을 포함하는 얼음에서 쏟아 붇는다. 층분리가 된 후에 수용층을 디클로로메탄으로 추출한 다음, 유기층을 합해서 2N의 수산화나트륨 용액 및 물로 차례로 세척한다. 디클로로메탄 용액을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켜서 잔류물을 증류시키면 표제케콘 12.10g(30.5%)을 얻으며 이때 그 비등점은 148-153℃/50Pa(0.3Hgmm)이다.
3,4-디프로폭시아세토페논
38.85g(0.2몰)의 1,2-디프로폭시벤젠 및 19.63g(0.25몰)의 아세틸클로라이드를, 무수염화알루미늄 29.33g(0.22몰)이 디클로로메탄 250㎖에 현탁된 현탁액에 얼음으로 냉각시킨 상태에서 적가한다. 용액을 90분간 비등시키고 이어서 냉각시킨 후 진한염산 25㎖를 포함하는 얼음에 쏟아 붇는다. 층분리가 된 후에 수용층을 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 합해서 2N 수산화나트륨 용액 및 물로 차례로 세척한다. 건조, 증발 및 증류시켜서 27.3g(57.8%)의 표제 화합물을 얻는다. 그 비등점은 150-156℃/90Pa(0.5Hgmm). 헥산으로 재결정시킨 후에 생성물의 융점을 측정하니 그 값은 51-53℃였다.
[실시예 54-69]
R2가 수소인 표 Ⅲ에 열거된 구조식(ⅩⅢ)의 화합물은 실시예 1 a)에 설명된 공정을 사용하여 비슷한 수율로 제조될 수 있다. 표 Ⅲ에 Z가 나타내는 것과 융점이 표시되어 있다.
[표 III]
Figure kpo00024
[실시예 70]
2-(3,4-디메톡시페닐)-6,6-디페닐-3-메틸-3-아자헥산염산염
본 화합물은 2-(3,4-디메톡시페닐)-6,6-디페닐-3-아자헥산, 포름산 및 포름알데히드를 사용하여 실시예 8에 설명된 공정으로 86%의 수율로 제조될 수 있으며, 그 융점은 180-182℃이다.
[실시예 71]
6,6-디(4-플루오로페닐)-2-(3,4-디메톡시페닐)-3-아자헥산염산염
5.68g(0.02몰)의 3,3-디(4-플루오로페닐)-프로필아민염산염(Andreu : 스페인 특허명세서 번호 제398,516 : CA 83, 78816d)을 20㎖의 1N 수산화나트륨 용액과 혼합시키고, 이어서 에테르로 추출한 다음 에테르성 용액을 증발시킨다. 얻어진 염기를 실시예 1 a)에서와 같이 3.6g(0.02몰)의 3,4-디메톡시아세토페논과 반응시켜서 쉬프염기(Schiff's base)를 생성(융점 94-97℃)시키고 이것을 실시예 1 b)와 같이 환원시켜서 융점이 174-176℃인 표제 화합물을 56%의 수율로 얻는다.
약학적 조성물의 제조
[실시예 72]
Figure kpo00025
분말 혼합물을 공지방법으로 압출시켜서 각각의 무게가 440㎎이고 활성성분의 함량이 100㎎인 정체 1000개를 제조한다.
b) 침착당의정(서방성 당의정)
Figure kpo00026
활성성분, 카복시메틸셀룰로오스 및 스테아린산을, 에탄올에 에틸 아세테이트를 가해 만든 용액 200㎎에 셀루로오스 아세테이트 프탈레이트를 가한 용액과 함께 격렬하게 분쇄시키고, 이어서 압축시켜서 각 중량이 500㎎인 당의정으로 만들고, 이어서 공지방법으로, 당류를 포함하는 5% 수성 폴리비닐피롤리돈 용액으로 피복시킨다. 각 당의정 활성성분 150㎎을 포함한다.
c) 주사용 액제
Figure kpo00027
증류수(전체가 1000.0㎖가 될 때까지 가한다) 1000.0㎖ 활성성분을 공지방법으로 물에 용해시킨 다음, 용액 1㎖에 활성성분이 15㎎ 포함된 액제 1000개를 제조한다.

Claims (21)

  1. 다음 구조식(Ⅰ)의 화합물 및 생리학적으로 사용가능한 그 산부가염
    Figure kpo00028
    식중, R1은 수소 또는 메틸기이고, R2는 수소, 메틸 또는 n-데실기이고, Z는 R3,R4및 R5로 치환된 페닐기이거나, 여기서 R3은 수소, 불소, 염소 또는 취소 또는 니트로, C1-12알킬, C1-4알콕시, 페녹시 또는 벤질옥시기이고, R4및 R5는 수소, 염소 또는 하이드록시, 알콕시, 벤질옥시, 아세트아미노 또는 카복시기이거나; ,또는 R4또는 R5는 함께 메틸렌디옥시기를 형성하며; 또는 Z는 4-메톡시나프틸 또는 4-에톡시나프틸기이고; 그리고 R6은 수소 또는 불소이다. 단, R1,R2,R3,R4및 R6가 모두 동시에 수소인 경우는 제외한다.
  2. 다음 구조식(Ⅰ) 화합물 및 생리학적으로 사용가능한 그 산부가염
    Figure kpo00029
    식중, R1은 수소 또는 메틸기이고, R2는 수소, 메틸 또는 n-데실기이고, Z는 R3,R4및 R5로 치환된 페닐기이거나, 여기서 R3는 수소, 불소, 염소 또는 취소, 또는 니트로, C1-12알킬, C1-4알콕시, 페녹시 또는 벤질옥시이고, R4및 R5는 수소, 염소 또는 하이드록시, 알콕시, 벤질옥시, 아세트아미노 또는 카복시기이너가; 또는 R4및 R5는 함께 메틸렌디옥시기를 형성하고, 또는 Z는 4-메톡시나프틸 또는 4-에톡시나프틸기이고, R6는 수소이다. 단, R1,R2,R3,R4,R5및 R6가 모두 동시에 수소인 경우는 제외한다.
  3. 제2항의 화합물에서, 다음의 화합물들 중에서 선택된 한 화합물 2-(3,4-디메톡시페닐)-6,6-디페닐-3-아자헥산, 6,6-디페닐-2-(4-플루오로페닐)-3-아자헥산, 2-(4-클로로페닐)-6,6-디페닐-3-아자헥산, 2-(4-브로모페닐)-6,6-디페닐-3-아자헥산, 2-(3,4-디클로로페닐)-6,6-디페닐-3-아자헥산, 2-(4-아세틸아미노페닐)-6,6-디페닐-3-아자헥산, 6,6-디페닐-2-(4-메톡시페닐)-3-아자헥한, 6,6-디페닐-2-(4-에톡시페닐)-3-아자헥산, 2-(4-벤질옥시페닐)-6,6-디페닐-3-아자헥산, 6,6-디페닐-2-(3-메톡시페닐)-3-아자헥산, 6,6-디페닐-2-(3-페톡시페닐)-3-아자헥산, 6,6-디페닐-2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-3-아자헥산, 2-(2,4-디에톡시페닐)-6,6-디페닐-3-아자헥산, 2-(2,5-디메톡시페닐)-6,6-디페닐-3-아자헥산, 2-(2,3-디메톡시페닐)-6,6-디페닐-3-아자헥산, 2-(3,4-디에톡시페닐)-6,6-디페닐-3-아자헥산, 6,6-디페닐-2-(3,4-디이소프로필옥시페닐)-3-아자헥산, 6,6-디페닐-2-[3,4-디(n-프로필옥시)페닐]-3-아자헥산, 2-[3,4-디(2-메틸-1-프로필옥시)-페닐]-6,6-디페닐-3-아자헥산, 2-[3,4-디(n-부톡시)페닐]-6,6-디페닐-3-아자헥산, 6,6-디페닐-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3-아자헥산, 6,6-디페닐-2-(2,3,4-트리메톡시페닐)-3-아자헥산, 6,6-디페닐-2-(4-메틸페닐)-3-아자헥산, 6,6-디페닐-2-(4-에틸페닐)-3-아자헥산, 6,6-디페닐-2-(4-이소프로필페닐)-3-아자헥산, 2-(4-n-부틸페닐)-6,6-디페닐-3-아자헥산, 6,6-디페닐-2-(4-n-도데실페닐)-3-아자헥산, 6,6-디페닐-2-(디페닐-4-일)-3-아자헥산, 2-(3,4-디메틸페닐)-6,6-디페닐-3-아자헥산, 2-(2,4-디메틸페닐)-6,6-디페닐-3-아자헥산, 6,6-디페닐-2-(4-메톡시-1-나프틸)-3-아자헥산, 6,6-디페닐-2-(4-에톡시-1-니프틸)-3-아자헥산, 6,6-디페닐-2-(4-메톡시-3-메틸페닐)-3-아자헥산, 2-(3-클로로-4-메톡시페닐)-6,6-디페닐-3-아자헥산, 2-(4-클로로-2-메틸페닐)-6,6-디페닐-3-아자헥산 2-(4-클로로-2-하이드록시-5-메톡시페닐)-6,6-디페닐-3-아자헥산, 7,7-디페닐-3-(4-플루오로페닐)-4-아자헵탄, 3-(4-클로로페닐)-7,7-디페닐-4-아자헵탄, 3-(4-브로모페닐)-7,7-디페닐-4-아자헵탄, 3-(3-브로모페닐)-7,7-디페닐-4-아자헵탄, 3-(3,4-디메톡시페닐)-7,7-디페닐-4-아자헵탄, 1,1,5-트리페닐-4-아자헥사데칸, 2-(3,4-디메톡시페닐)-6,6-디페닐-3-메틸-3-아자헥산, 3-메틸-2,6,6-트리페닐-3-아자헥산, 6,6-디(4-플루오로페닐)-2-(3,4-디메톡시페닐)-3-아자헥산, 및 생리학적으로 사용가능한 이들 화합물의 산부가염.
  4. 다음 구조식(Ⅱ)의 디페닐프로필아민 유도체를
    Figure kpo00030
    (식중 A는 수소이고, R6는 후술하는 바와 같다)
    다음 구조식(Ⅲ)의 케톤과
    Figure kpo00031
    (식중 R2와 A는 후술하는 바와 같다)
    한단계 또는 두단계로 축합 환원 반응시켜서 후기의 구조식(Ⅰ)의 화합물(식중 R1은 수소이고, R2,R3,R4,R5,R6및 Z는 후술하는 바와 같다)을 제조하거나; 또는 생성된 구조식(Ⅰ)의 화합물을 무기산 또는 유기산과 반응시켜서 산부가염으로 전환시키는 것으로 구성된 다음 구조식(Ⅰ)의 신규의 디페닐프로필아민 유도체 및 생리학적으로 사용가능한 그 산부가염의 제조방법.
    Figure kpo00032
    식중, R1은 수소 또는 메틸기이고, R2는 수소, 메틸 또는 n-데실기이고, Z는 R3,R4및 R5로 치환된 페닐기이거나, 여기서 R3은 수소, 불소, 염소, 취소 또는 니트로, C1-12알킬, C1-4알콕시, 페녹시 또는 벤질옥시기이고, R4및 R5는 수소, 염소 또는 하이드록시, 알콕시 벤질옥시, 아세트아미노 또는 카복시기이거나; 또는 R4및 R5는 함께 메틸렌디옥시기를 형성하며, 또는 Z는 4-메톡시나프틸 또는 4-에톡시나프틸기이고, R6는 수소 또는 불소이다. 단 R1,R2,R3,R4,R5및 R6모두가 동시에 수소인 경우는 제외한다.
  5. 구조식(Ⅱ)(식중 A는 수소이고 R6는 전술한 바와같다)의 디페닐프로필아민 유도체를 구조식(Ⅲ)(식중 R2및 Z는 전술한 바와 같다)의 케톤과 한단계 또는 두단계로 환원 축합 반응시켜서 구조식(Ⅰ)(식중 R1은 수소이고, R2,R3,R4,R|5,R6및 Z는 전술한 바와 같다)의 화합물을 제조하거나; 또, 생성된 구조식(Ⅰ) 화합물을 무기산 또는 유기산과 반응시켜서 그 산부가염으로 전환시키는 것으로 이루어진, 구조식(Ⅰ)(식중, R1,R2,R3,R4,R5,R6및 Z는 제2항에 기술된 바와 같다)의 신규 디페닐프로필아민 유도체 및 생리학적으로 사용 가능한 산부가염의 제조방법.
  6. 다음 구조식(Ⅳ)의 화합물을
    Figure kpo00033
    (식중, X는 할로겐, 특히 염소, 취소 또는 요오드이고, R6는 후술하는 바와 같다)
    다음 구조식(Ⅴ)의 아민과 반응시켜서, 그리고
    Figure kpo00034
    (식중, B는 수소 또는 벤질기이고, R2및 Z는 후술하는 바와 같다)
    생성된 화합물중 B가 벤질기인 화합물에서 벤질기를 이탈시켜서 구조식(Ⅰ)의 화합물(식중 R1은 수소이고, R2,R3,R4,R5,R6및 Z는 후술하는 바와 같다)을 제조하고; 또 생성된 구조식(Ⅰ)의 화합물을 무기산 또는 유기산과 반응시켜서 산부가염으로 전환시키는 것으로 구성된 다음 구조식(Ⅰ)의 신규의 디페닐프로필아민 유도체 및 생리학적으로 사용가능한 그 산부가염의 제조방법.
    Figure kpo00035
    식중, R1은 수소 또는 메틸기이고, R2는 수소, 메틸 또는 n-데실기이고, Z는 R3,R4및 R5로 치환된 페닐기이거나, 여기서 R3은 수소, 불소, 염소, 취소 또는 니트로, C1-12알킬, C1-4알콕시, 페녹시 또는 벤질옥시기이고, R4및 R5는 수소, 염소 또는 하이드록시, 알콕시 벤질옥시, 아세트아미노 또는 카복시기이거나; 또는 R4및 R5는 함께 메틸렌디옥시기를 형성하며; 또는 Z는 4-메톡시나프틸 또는 4-에톡시나프틸기이고, R6는 수소 또는 불소이다. 단 R1,R2,R3,R4,R5및 R6모두가 동시에 수소인 경우는 제외한다.
  7. 구조식(Ⅱ)의 아민(식중 A는 수소 또는 벤질기이고, R6는 후술하는 바와 같다)을 다음 구조식(Ⅵ)의 화합물과 반응시키고, 그리고
    Figure kpo00036
    (식중, R2, Z 및 X는 제6항과 같다)
    생성물중 A가 벤질기인 화합물에서 벤질기를 이탈시켜서 구조식(Ⅰ)의 화합물(식중 R1은 수소이고, R2,R3,R4,R5,R6및 Z는 후술하는 바와 같다)을 제조하고; 또 생성된 구조식(Ⅰ)의 화합물을 무기산 또는 유기산과 반응시켜서 산부가염으로 전환시키는 것으로 구성된 다음 구조식(Ⅰ)의 신규의 디페닐프로필아민 유도체 및 생리학적으로 사용가능한 그 산부가염의 제조방법.
    Figure kpo00037
    식중, R1은 수소 또는 메틸기이고, R2는 수소, 메틸 또는 n-데실기이고, Z는 R3,R4및 R5로 치환된 페닐기이거나, 여기서, R3은 수소, 불소, 염소, 취소 또는 니트로, C1-12알킬, C1-4알콕시, 페녹시 또는 벤질옥시기이고, R4및 R5는 수소, 염소 또는 하이드록시, 알콕시, 벤질옥시, 아세트아미노 또는 카복시기이거나; 또는 R4및 R5는 함께 메틸렌디옥시기를 형성하며; 또는 Z는 4-메톡시나프틸 또는 4-에톡시나프틸기이고; R6는 수소 또는 불소이다. 단, R1,R2,R3,R4,R5및 R6모두가 동시에 수소인 경우는 제외한다.
  8. 다음 구조식(Ⅶ)의 디페닐프로피온알데히드를
    Figure kpo00038
    (식중, R6은 후술하는 바와 같다)
    구조식(Ⅴ)의 아민(식중 B는 수소이고, R2와 Z는 후술하는 바와 같다)과 한단계 또는 두단계로 환원 축합 반응시켜서 구조식(Ⅰ) 화합물(식중 R1은 수소이고, R2,R3,R4,R5,R6및 Z는 후술하는 바와 같다)을 제조하고; 또 생성된 구조식(Ⅰ)의 화합물을 무기산 및 유기산과 반응시켜서 산부가염으로 전환시키는 것을 구성된 다음 구조식(Ⅰ)의 신규의 디페닐프로필아민 유도체 및 생리학적으로 사용가능한 그 산부가염의 제조방법.
    Figure kpo00039
    식중, R1은 수소 또는 메틸기이고, R2는 수소, 메틸 또는 n-데실기이고, Z는 R3,R4및 R5로 치환된 페닐기이거나, 여기서 R3은 수소, 불소, 염소, 취소 또는 니트로, C1-12알킬, C1-4알콕시, 페녹시 또는 벤질옥시기이고, R4및 R5는 수소, 염소 또는 하이드록시, 알콕시 벤질옥시, 아세트아미노 또는 카복시기이거나; 또는 R4및 R5는 함께 메틸렌디옥시기를 형성하며; 또는 Z는 4-메톡시나프틸 또는 4-에톡시나프틸기이고, R6는 수소 또는 불소이다. 단 R1,R2,R3,R4,R5및 R6모두가 동시에 수소인 경우는 제외한다.
  9. 다음 구조식(Ⅷ)의 디페닐아세토니트릴을
    Figure kpo00040
    (식중, R6은 후술하는 바와 같다)
    다음 구조식(Ⅸ)의 화합물과 반응시키고,
    Figure kpo00041
    (식중, R2, Z 및 X는 후술하는 바와 같고 A는 벤질기이다)
    이어서, 생성물중의 시아노기와 벤질기를 수소로 치환시켜서, 구조식(Ⅰ)의 화합물(식중 R1은 수소이고, R2,R3,R4,R5,R6및 Z는 후술하는 바와 같다)을 제조하고; 또 생성된 구조식(Ⅰ)의 화합물을 무기산 또는 유기산과 반응시켜서 산부가염으로 전환시키는 것으로 구성된 다음 구조식(Ⅰ)의 신규의 디페닐프로필아민 유도체 및 생리학적으로 사용가능한 그 산부가염의 제조방법.
    Figure kpo00042
    식중, R1은 수소 또는 메틸기이고, R2는 수소, 메틸 또는 n-데실기이고, Z는 R3,R4및 R5로 치환된 페닐기이거나, 여기서 R3은 수소, 불소, 염소, 취소 또는 니트로, C1-12알킬, C1-4알콕시, 페녹시 또는 벤질옥시기이고, R4및 R5는 수소, 염소 또는 하이드록시, 알콕시 벤질옥시, 아세트아미노 또는 카복시기이거나; 또는 R4및 R5는 함께 메틸렌디옥시기를 형성하며; 또는 Z는 4-메톡시나프틸 또는 4-에톡시나프틸기이고, R6는 수소 또는 불소이다. 단 R1,R2,R3,R4,R5및 R6모두가 동시에 수소인 경우는 제외한다.
  10. 다음 구조식(Ⅹ)의 아민 또는 그 염을
    Figure kpo00043
    (식중 Q는 할로겐 또는 하이드록시기이고, A는 수소 또는 벤질기이며, Z는 후술하는 바와 같다)
    벤젠 또는 플루오로벤젠과 프리텔-크라프트(Friedel-Crafts) 반응시키고, A가 벤질기인 생성물로부터는 벤질기를 이탈시켜서 구조식(Ⅰ)의 화합물(식중 R1은 수소이고, R2,R3,R4,R5,R6및 Z는 후술하는 바와 같다)을 제조하고; 또 생성된 구조식(Ⅰ)의 화합물을 무기산 또는 유기산과 반응시켜서 산부가염으로 전환시키는 것으로 구성된 다음 구조식(Ⅰ)의 신규의 디페닐프로필아민 유도체 및 생리학적으로 사용가능한 그 산부가염의 제조방법.
    Figure kpo00044
    식중, R1은 수소 또는 메틸기이고, R2는 수소, 메틸 또는 n-데실기이고, Z는 R3,R4및 R5로 치환된 페닐기이거나, 여기서 R3은 수소, 불소, 염소, 취소 또는 니트로, C1-12알킬, C1-4알콕시, 페녹시 또는 벤질옥시기이고, R4및 R5는 수소, 염소 또는 하이드록시, 알콕시 벤질옥시, 아세트아미노 또는 카복시기이거나; 또는 R4및 R5는 함께 메틸렌디옥시기를 형성하며; 또는 Z는 4-메톡시나프틸 또는 4-에톡시나프틸기이고, R6는 수소 또는 불소이다. 단 R1,R2,R3,R4,R5및 R6모두가 동시에 수소인 경우는 제외한다.
  11. 구조식(Ⅰ)의 화합물(식중 R1은 수소이고, R2,R3,R4,R5,R6및 Z는 후술하는 바와 같다)을 질소에 공지의 방법으로 메틸화시켜서 3급 아민으로 전환시켜서 구조식(Ⅰ) 화합물(식중 R1은 메틸기이고, R2,R3,R4,R5,R6및 Z는 후술하는 바와 같다)을 제조하고, 또 생성된 구조식(Ⅰ) 화합물을 무기산 또는 유기산과 반응시켜서 산부가염으로 전환시키는 것으로 구성된 다음 구조식(Ⅰ)의 신규의 디페닐프로필아민 유도체 및 생리학적으로 사용가능한 그 산부가염의 제조방법.
    Figure kpo00045
    식중, R1은 수소 또는 메틸기이고, R2는 수소, 메틸 또는 n-데실기이고, Z는 R3,R4및 R5로 치환된 페닐기이거나, 여기서 R3은 수소, 불소, 염소, 취소 또는 니트로, C1-12알킬, C1-4알콕시, 페녹시 또는 벤질옥시기이고, R4및 R5는 수소, 염소 또는 하이드록시, 알콕시 벤질옥시, 아세트아미노 또는 카복시기이거나; 또는 R4및 R5는 함께 메틸렌디옥시기를 형성하며; 또는 Z는 4-메톡시나프틸 또는 4-에톡시나프틸기이고, R6는 수소 또는 불소이다. 단 R1,R2,R3,R4,R5및 R6모두가 동시에 수소인 경우는 제외한다.
  12. 다음 구조식(ⅩⅠ)의 아민을
    Figure kpo00046
    (식중 R6는 후술하는 바와 같다)
    구조식(Ⅵ)의 화합물(식중 R2, X 및 Z는 제6항에 기술한 바와 같다)과 반응시켜서 구조식(Ⅰ) 화합물(식중 R1은 메틸기이고, R2,R3,R4,R5,R6및 Z는 후술하는 바와 같다)을 제조하고, 또 생성된 구조식(Ⅰ) 화합물을 무기산 또는 유기산과 반응시켜서 산부가염으로 전환시키는 것으로 구성된 다음 구조식(Ⅰ)의 신규의 디페닐프로필아민 유도체 및 생리학적으로 사용가능한 그 산부가염의 제조방법.
    Figure kpo00047
    식중, R1은 수소 또는 메틸기이고, R2는 수소, 메틸 또는 n-데실기이고, Z는 R3,R4및 R5로 치환된 페닐기이거나, 여기서 R3은 수소, 불소, 염소, 취소 또는 니트로, C1-12알킬, C1-4알콕시, 페녹시 또는 벤질옥시기이고, R4및 R5는 수소, 염소 또는 하이드록시, 알콕시 벤질옥시, 아세트아미노 또는 카복시기이거나; 또는 R4및 R5는 함께 메틸렌디옥시기를 형성하며; 또는 Z는 4-메톡시나프틸 또는 4-에톡시나프틸기이고, R6는 수소 또는 불소이다. 단 R1,R2,R3,R4,R5및 R6모두가 동시에 수소인 경우는 제외한다.
  13. 다음 일반식(ⅩⅡ)의 아민을
    Figure kpo00048
    (식중 Z 및 R2는 후술하는 바와 같다)
    구조식(Ⅳ)(식중 R6 및 X는 제6항에 기술된 바와 같다)의 화합물과 반응시켜서 구조식(Ⅰ) 화합물(식중 R1은 메틸기이고, R2,R3,R4,R5및 Z는 후술하는 바와 같다)을 제조하고, 또 생성된 구조식(Ⅰ) 화합물을 무기산 또는 유기산과 반응시켜서 산부가염으로 전환시키는 것으로 구성된 다음 구조식(Ⅰ)의 신규의 디페닐프로필아민 유도체 및 생리학적으로 사용가능한 그 산부가염의 제조방법.
    Figure kpo00049
    식중, R1은 수소 또는 메틸기이고, R2는 수소, 메틸 또는 n-데실기이고, Z는 R3,R4및 R5로 치환된 페닐기이거나, 여기서 R3은 수소, 불소, 염소, 취소 또는 니트로, C1-12알킬, C1-4알콕시, 페녹시 또는 벤질옥시기이고, R4및 R5는 수소, 염소 또는 하이드록시, 알콕시 벤질옥시, 아세트아미노 또는 카복시기이거나; 또는 R4및 R5는 함께 메틸렌디옥시기를 형성하며; 또는 Z는 4-메톡시나프틸 또는 4-에톡시나프틸기이고, R6는 수소 또는 불소이다. 단 R1,R2,R3,R4,R5및 R6모두가 동시에 수소인 경우는 제외한다.
  14. 구조식(Ⅳ)의 화합물(식중, X는 할로겐, 특히 염소, 취소 또는 요오드이다)을 구조식(Ⅴ)(식중 B는 수소 또는 벤질기이고, R2,R6및 Z는 전술한 바와 같다)의 아민과 반응시키고, 또 B가 벤질기인 생성물로부터는 벤질기를 이탈시켜서 구조식(Ⅰ) (식중 R1은 수소이고, R2,R3,R4,R5,R6및 Z는 후술하는 바와 같다)의 화합물을 제조하거나, 또, 생성된 구조식(Ⅰ) 화합물을 무기산 또는 유기산과 반응시켜서 산부가염으로 전환시키는 것으로 이루어진, 구조식(Ⅰ)(식중 R1,R2,R3,R4,R5,R6및 Z는 제2항에 기술된 바와 같다)의 신규 디페닐프로필아민 유도체 및 생리학적으로 사용가능한 그 산부가염의 제조방법.
  15. 구조식(Ⅱ)(식중 A는 수소 또는 벤질기이고, R6은 전술한 바와 같다)의 아민을 구조식(Ⅵ)(식중 R2,Z,X는 제14항에 기술한 바와 같다)의 화합물과 반응시키고, 또 생성물중 A가 벤질기인 화합물에서 벤질기를 이탈시켜서 구조식(Ⅰ)(식중 R1은 수소이고, R2,R3,R4,R5,R6및 Z는 전술한 바와 같다)의 화합물을 제조하거나, 또, 생성된 구조식(Ⅰ) 화합물을 무기산 또는 유기산과 반응시켜서 산부가염으로 전환시키는 것으로 이루어진 구조식(Ⅰ)(식중 R1,R2,R3,R4,R5,R6및 Z는 제2항에 기술된 바와 같다)의 신규 디페닐프로필아민 유도체 및 생리학적으로 사용가능한 그 산부가염의 제조방법.
  16. 구조식(Ⅶ)의 디페닐프로피온알데히드를 구조식(Ⅴ)(식중 B는 수소이고 R2,R6및 Z는 전술한 바와 같다)의 아민과 한단계를 또는 두단계로 환원 축합 반응시켜서 구조식(Ⅰ)(식중 R1은 수소이고, R2,R3,R4,R5,R6및 Z는 전술한 바와 같다)의 화합물을 제조하거나, 또, 생성된 구조식(Ⅰ) 화합물을 무기산 또는 유기산과 반응시켜서 산부가염으로 전환시키는 것으로 이루어진 구조식(Ⅰ)(식중 R1,R2,R3,R4,R|5,R6및 Z는 제2항에 기술된 바와 같다)의 신규 디페닐프로필아민 유도체 및 생리학적으로 사용가능한 그 산부가염의 제조방법.
  17. 구조식(Ⅷ)(식중 R6은 전술한 바와 같다)의 디페닐아세토니트릴을 구조식(Ⅸ)(식중 R2,Z 및 X는 제14항에서 기술한 바와 같고, A는 벤질기이다)의 화합물을 반응시키고, 그 생성물에서 시아노기 및 벤질기를 수소로 치환시킴으로써 구조식(Ⅰ)(식중 R1은 수소이고, R2,R3,R4,R5,R6및 Z는 전술한 바와 같다)의 화합물을 제조하거나, 또, 생성된 구조식(Ⅰ) 화합물을 무기산 또는 유기산과 반응시켜서 산부가염으로 전환시키는 것으로 이루어진 구조식(Ⅰ)(식중 R1,R2,R3,R4,R5,R|6및 Z는 제2항에 기술된 바와 같다)의 신규 디페닐프로필아민 유도체 및 생리학적으로 사용가능한 그 산부가염의 제조방법.
  18. 구조식(Ⅹ)(식중 Q는 할로겐 또는 하이드록시기이고, A는 하이드로겐 또는 벤질기이고, R6및 Z는 전술한 바와 같다)의 아민 또는 그 염을 벤젠과 프리델-크라프트 반응시키고, 또 A가 벤질기인 그 생성물에 벤질기를 이탈시켜서 구조식(Ⅰ)(식중 R1은 수소이고, R2,R3,R4,R5,R6및 Z는 전술한 바와 같다)의 화합물을 제조하거나, 또, 생성된 구조식(Ⅰ) 화합물을 무기산 또는 유기산과 반응시켜서 산부가염으로 전환시키는 것으로 이루어진, 구조식(Ⅰ)(식중 R1,R2,R3,R4,R5,R|6및 Z는 제2항에 기술된 바와 같다)의 신규 디페닐프로필아민 유도체 및 생리학적으로 사용가능한 그 산부가염의 제조방법.
  19. 구조식(Ⅰ)(식중 R1은 수소이고, R2,R3,R4,R5,R6및 Z는 전술한 바와 같다)의 화합물을 질소원자에 공지의 방법으로 메틸회시켜서 3급 아민으로 전환시켜서 구조식(Ⅰ)(식중 R1은 메틸이고, R2,R3,R4,R5,R6및 Z는 전술한 바와 같다)의 화합물을 제조하거나, 또, 생성된 구조식(Ⅰ) 화합물을 무기산 또는 유기산과 반응시켜서 산부가염으로 전환시키는 것으로 이루어진 구조식(Ⅰ)(식중 R1,R2,R3,R4,R|5,R6및 Z는 제2항에 기술된 바와 같다)의 신규 디페닐프로필아민 유도체 및 생리학적으로 사용가능한 그 산부가염의 제조방법.
  20. 구조식(ⅩⅠ)(식중 R6은 전술한 바와 같다)의 아민을 구조식(Ⅵ)(식중 R2,X 및 Z는 제14항에서 기술한 바와 같다)의 화합물과 반응시켜서 구조식(Ⅰ)(식중 R1은 메틸기이고, R2,R3,R4,R5,R6및 Z는 전술한 바와 같다)의 화합물을 제조하거나, 또, 생성된 구조식(Ⅰ) 화합물을 무기산 또는 유기산과 반응시켜서 산부가염으로 전환시키는 것으로 이루어진 구조식(Ⅰ)(식중 R1,R2,R3,R4,R5,R|6및 Z는 제2항에 기술된 바와 같다)의 신규 디페닐프로필아민 유도체 및 생리학적으로 사용가능한 그 산부가염의 제조방법.
  21. 구조식(ⅩⅡ)(식중 Z는 R2는 전술한 바와 같다)의 아민을 구조식(Ⅳ)(식중 X는 제14항)에 기술된 바 같고 R6는 전술한 바와 같다) 의 화합물과 반응시켜서 구조식(Ⅰ)(식중 R1은 메틸기이고, R2,R3,R4,R5,R6및 Z는 전술한 바와 같다)의 화합물을 제조하거나, 또, 생성된 구조식(Ⅰ) 화합물을 무기산 또는 유기산과 반응시켜서 산부가염으로 전환시키는 것으로 이루어진 구조식(Ⅰ)(식중 R1,R2,R3,R4,R|5,R6및 Z는 제2항에 기술된 바와 같다)의 신규 디페닐프로필아민 유도체 및 생리학적으로 사용가능한 그 산부가염의 제조방법.
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