PL150887B1 - Method of diphenylprophylamine new derivatives manufacture - Google Patents

Method of diphenylprophylamine new derivatives manufacture

Info

Publication number
PL150887B1
PL150887B1 PL1987266759A PL26675987A PL150887B1 PL 150887 B1 PL150887 B1 PL 150887B1 PL 1987266759 A PL1987266759 A PL 1987266759A PL 26675987 A PL26675987 A PL 26675987A PL 150887 B1 PL150887 B1 PL 150887B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
model
hydrogen
pattern
general formula
formula
Prior art date
Application number
PL1987266759A
Other languages
English (en)
Other versions
PL266759A1 (en
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL266759A1 publication Critical patent/PL266759A1/xx
Publication of PL150887B1 publication Critical patent/PL150887B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/16—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/27—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton

Description

RZECZPOSPOLITA POLSKA OPIS PATENTOWY 150 887
Patent dodatkowy do patentu nr--- Ϊ £2YT tLN! A | Li -tfu PaigHKweg” |
W Zgłoszono: 87 07 10 /P. 266759/ 86 07 11 dla zastrz.2 Pierwszeństwo: 87 05 20 dla zastrz.l Węgry Int. Cl.5 C07C 211/29
URZĄD PATENTOWY Zgłoszenie ogłoszono: θθ θ9 01
RP Opis patentowy opublikowano: 1990 11 30
Twórca wynalazku
Uprawniony z patentu: Chinoin GySgyszer es VegySszeti TarmSkek Gyara RT, Budapeszt /Węgry/
SPOSÓB WYTWARZANIA NOWYCH POCHODNYCH DWUFENYLOPROPYLOAMINY
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych dwufenylopropyloaminy i ich terapeutycznie dopuszczalnych soli, przydatnych do leczenia chorób sercowo-naczyniowych. Wiadomo, ża kilka pochodnych dwufenylopropyloaminy posiada korzystne właściwości w leczeniu chorób serca· Są to pochodne takie jak prenyloamina /Arzneimittelforschung 10, 569, 573 i 583 /1960/; Arch. Pharm. 295, 196 /1962/_7 fendylina /”N-/3,3-dwufenylopropylo/- o£,-metylobenzyloamina /, antagonista wapnia o działaniu rozszerzającym naczynia wieńcowe, szeroko stosowana do leczenia chorób związanych z niedokrwieniem serca, takich jak angina pectoris i niektóra inne choroby sercowo-naczyniowe /HU-PS 150 534/· Sporządzono wiele pochodnych fendyliny, w których jedna lub obie grupy fenylowe części dwufenylopropyloaminowaj miały jeden lub więcej podstawników, jednakże według publikacji, żadna z tych pochodnych nie wykazywała działania biologicznego przewyższającego działanie fendyliny /'“□.fdr Prakt· Cham. 34, /1966/j Magy. K?m. Folycirat 74, 20 /1968/_7·
Nieoczekiwanie stwierdzono, źe nowe związki o wzorze ogólnym 1, jak również ich sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami, w którym R oznacza atom wodoru lub grupę
O metylową, R oznacza atom wodoru, grupę metylową lub n-decylową, Z oznacza grupę fenylową o wzorze 6 podstawioną przez R3, R2* i R8, w którym R3 oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub lub bromu, lub grupę nitrową, C^-^aikilowę, C^.^alkoksyIową, fenoksylową lub benzyloksylową,
R4 i R6 oznaczają atom wodoru, chloru, grupę hydroksylową, Cj^alkoksylową, benzyloksylową, a w przypadku gdy R9 =h R3 może oznaczać również grupę acetaminową lub karboksylową, bądź R4 i R5 razem tworzy grupę metylenodioksy, Z może oznaczać grupę 4-metoksynaftyłową lub 4-etoksynaftylową, zaś R6 oznacza atom wodoru lub fluoru, z tym zastrzeżeniem, że r\ R^ R3, R4, R5 i R6 nie mogą równocześnie oznaczać atomów wodoru, posiadają korzystna działanie biologiczne·
150 887
150 887
Korzystniejszą grupą związków o ogólnym wzorze 1 są te, w którym R^ ®a znaczenie
3 4 5 podane powyżej, R oznacza grupę metylową, R oznacza atom chlorowca, aRiR oznaczają atomy wodoru i wykazują one ważne działania przeciwanglnowe· W pochodnych tych chlorowcem może być fluor, chlor lub brom· Tak więc, chlorowodorek 2-/4-chlorofenylo/-6,6-dwufenylo-3-azaheksanu wykazuje wyjątkowo silne działanie u szczura przy ostrej niewydolności wieńcowej wywołanej wazopresyną· Wartość ED50 tego związku wynosi 0,054 mg/kg przy podawaniu dożylnym /i.v·/ na 2 minuty przed wywołaniem anginy przez dożylne podanie 2 NE/kg wazopresyny. Dla porównania wartość ED^g fendyliny oznaczona w takich samych warunkach wynosi 2,30 mg/kg·
Zatem powyższy związek otrzymany sposobem według wynalazku jest około 42 razy skuteczniejszy od fendyliny w takich samych warunkach· Inną, korzystniejszą grupą związków o wzorze ogólnym 1 2
1, które wykazują wysoce korzystne działanie terapeutyczne, są pochodne w których oba R 1 R oznaczają atomy wodoru, a pierścień benzenowy części fenyloetylowej jest pollpodstawiony·
W tym przypadku grupa alkoksylowa jest bardzo korzystnym znaczeniem podstawnika R · Związki tego typu wykazują nie tylko działanie przeciwanglnowe, które je6t charakterystyczne dla fendyliny, chociaż dla związków o wzorze ogólnym 1 jest ono silniejsze i bardziej przedłużone, ale nieoczekiwanie posiadają one również działania nowego typu korzystne w leczeniu chorób serca· Tak więc, moc i czas działania 2-/3,4-dwumatoksyfenylo/-6,6-dwufsnylo-3-azaheksanu /chlorowodorek tej substancji oznaczony jest w dalszej części przez KHL-8430/ u szczurów w stosunku do anginy wywołanej wazopresyną lub u psów w stanie niedokrwienia wywołanym okluzją wieńcową znacznie przekracza wyniki uzyskane dla fendyliny, a poza tym substancja ta jest mniej toksyczna niż związek odniesienia zarówno przy podawaniu dożylnym jak 1 doustnym·
W przypadku anginy pectoris wywołanej wazopresyną u psa £ Papp i Szekeres: Arch.int. Pharmacodyn· 160, 147 /1966/J, pomiary działania przeciwanginowego zmierzonego w drugiej minucie po podaniu dożylnym lub w 60 minucie po podaniu doustnym, odpowiednio, jak również wartości toksyczności ostrej przy podawaniu dożylnym i doustnym, wskaźniki terapeutyczne i iloraz stosunku terapeutycznego KHL-8430 do stosunku terapeutycznego fendyliny u szczura podano w tablicy 1·
Tablica 1
1 1 i Związek i 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Podawanie 1 dożylne { Podawan is doustne ,
ED50 , 1 1 mg/kg . - - 4 LD50 mg/kg T 1 1 1 1 LD50 1 1 1 4 Iloraz x/ J stosunków i 1 terapeutycz-J nych { - - _ - - - X | ED50 mg/kg • 1-050 1 1 1 1 1 1 mg/kg 1 L - . 4 5°_5Q._ E°50 * V 1 1 1 1 4 Iloraz x/ 1 stosunków terapeutycz- , nych i
Ε°50
KHL-8430 , 0,34 1 16,0 1 | 47.1 1 | 1 1 I 8.4 1 1400 1 166,7 1 1
1 1 1 1 1 8.69 j i V 1 1 1 4.17
1 | - - - T T i | 1- - - -i -1
Fendylina 1 2,30 1 1 12,2 1 1 5,3 1 1 1 1 ------ 4 20,0 1 800 1 1 1 40,0 1 1
x/ Stosunek terapeutyczny KHL-8430
Iloraz ---------------------— ----—-—
Stosunek terapeutyczny fendyliny
Niedotlenienie mięśnia sercowego u psa wywołane okluzją wieńcową £ Szekeres i wap·:
□· Pharm. Exp. Ther. 196, 15 /1976/J obniża się silniej i na dłużej przez podawanie KHL-8430 niż przez podawanie fendyliny zarówno dożylne jak 1 doustne·
Według bardziej szczegółowych badań hemodynamicznych prowadzonych na psach, w przeciwieństwie do fendyliny i innych znanych antagonistów wapnia /takich jak verapamil lub nifsdypina/ ciśnienie tętnicze krwi w czasie okluzji wieńcowej ulega tylko niewielkiemu obniżeniu, szybkość serca nie zmniejsza się, a przedłużony czas aktywacji w obszarze niedokrwienia zostaje znacznie ograniczony przez KHL-8430, który jest ważnym czynnikiem przy pewnych typach arytmii
150 887
Zatem w przeciwieństwie do fendyliny* KHL-8430 nieoczekiwanie zdolny jest do ograniczenia wywoływania przedwczesnego skurczu komorowego pod wpływem okluzji wieńcowej i ma in situ zarówno w mięśniu przedsionkowym jak i komorowym z wyizolowanego serca kota wysoce antyarytmiczne działanie* które równe jest działaniu meksyletyny* szeroko stosowanego w lecznictwie środka antyarytmicznego i znacznie przewyższa działanie fendyliny* verapanilu i innych antagonistów wapnia· U przytomnych psów* działanie powodujące przedwczesny skurcz i następnę 24 godzinną dwustopniową okluzję wieńcową Harrisa zostaje znacznie zmniejszone przez dożylną dawkę 2 mg/kg KHL-8430* podczas gdy fsndylina lub verapamll nie wywierają znaczniejszego działania w tym modelu arytmii* Podobnie* częstotliwość przedwczesnego skurczu ulega obniżeniu w zależności od dawki* a bardzo znacznie po podaniu doustnym KHL8430· Wysoką aktywność KHL-8430 wykazuje fakt* że może ulec zawieszeniu duża część przypadków zakłóceń rytmu serca·
Szczególna dogodność polega również na tym* że silne działanie zabezpieczajęce przeciw niedokrwieniu po doustnej dawce KHL-8430 jest bardzo równe* co w szerokim zakresie sprzyja uzyskiwaniu równomiernego poziomu we krwi* bardzo pożądanemu w lecznictwie· Według dogłębnych badań mechanizmu, to bardzo korzystne działania lecznicze eerca wynikają przede wszystkim ze specyficznych własności antagonisty wapnia wobec organu głównie występujących w naczyniach wieńcowych* jak również z szybkiego inhibitowania kanajów sodowych· I znów* w przeciwieństwie do fendyliny i innych antagonistów wapnia* substancje należące do tej bardziej ograniczonej grupy związków o wzorze ogólnym 1 nie wykazują żadnego działania kardiodepresyjnego w zakresie dawki przeciwanginowo - przeciwarytmicznej* co jest wyjątkowo korzystnym faktem· Przy porównaniu aktywności hemodynamicznej /obniżone ciśnienia i zmniejszona kurczliwość lewej komory/ jak również niedokrwienia /działanie przeciwanginowe/ oraz przećiwarytmii /przeciw migotaniu/ wartości ED5q dla podawanego dożylnie KHL-8430, verapamilu i fendyliny wydają się wykazywać* że hemodynamiczny wskaźnik terapeutyczny KHL-8430 jest najlepszy spośród tych trzech badanych antagonistów wapnia·
Hemodynamiczne* przeciw niedokrwieniu i przeciwarytmii działania antagonistów wapnia wyrażone przez wartość EDgg w mg/kg·
Parametry i kierunek zmian 1 “ 1 verapamil 1 1 fendylina Γ 1 KHL-8430
Wartości hemodynamiczne: -.1----..- 1 4 1 . u 1
BP ; 0.20 1 1 0*74 1 1 2*25
HR 1 0,75 1 5,00 1 7*20
dP/dt maks· ' 0,07 1 0,49 1 6*00
4 ' u
przedsionkowy FFT 1 1.5 1 2.8 1 i.8
- -1- ------ 4 > r
angina wywołana wazopresyną 1 0*1 1 1.2 1 0,6
---------BP-----------ED przedsionkowy FFT 1 ’ ’ “ 1 Γ
1 0*13 1 1 1 0,26 1 1 1,25
BP _ _ - ed25 przećiwanginowy ' 2.0 T 1 1 0*62 r 1 1 3,75
dP/dt maks, antyanginowy
ED
0.7
0*41
10*00 dP/dt maks· przedsionkowy FFT
ED
0,04
0,175
3*33
Uwaga: BP - ciśnienie krwi* HR - szybkość serca* dP/dt maks· kurczliwość /siła kurczenia/ lewej komory* FFT - próg migotania·
150 887
Według wynalazku sposób wytwarzania nowych związków o wzorze ogólnym 1 i ich soli, polega na tym, że w przypadku otrzymywania związków o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru poddaje się reakcji kondensacji redukcyjnej pochodną dwufenylopropyloθ aminy o wzorze ogólnym 2, w którym A oznacza atom wodoru, a R ma znaczenie podane powyżej, o
z ketonem o wzorze ogólnym 3, w którym R i Z mają znaczenie podane powyżej, w jednym etapie lub ewentualnie w dwóch etapach i ewentualnie otrzymany związek o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, a R2, R8, R4, R5, R6 i Z mają wyżej podane znaczenie, przeprowadza się w trzeciorzędową aminę na drodze metylowania w znany sposób przy atomie azotu 1 ewentualnie tak otrzymany związek o wzorze ogólnym 1 przekształca 8ię w terapeutycznie dopuszczalną ról z kwasem organicznym lub nieorganicznym·
Według wynalazku kondensację redukcyjną można prowadzić w dwóch etapach w taki sposób, że pierwszorzędową aminę o wzorze ogólnym poddaje się reakcji ze związkiem karbonylowym o wzorze ogólnym 3, odpowiednio otrzymując zasadę Schiffa o wzorze ogólnym 4 lub 5, którą następnie redukuje aię do związków o wzorze ogólnym 1· Kondensację tę można przeprowadzić w rozpuszczalniku organicznym, np· w benzenie, toluenie lub ksylenie· W celu ożywienia reakcji można stosować urządzenie oddzielające wodę Dean-Starka· Jednakowoż kondensację można również przeprowadzić przez mieszanie aminy ze związkiem karbonylowym i usuwać wodę przez ogrzewanie lub pracę pod obniżonym ciśnieniem·
Zasadę Schiffa korzystnie redukuje się przez katalityczne uwodornienie przy użyciu katalizatorów z metalu pospolitego i metalu szlachetnego, takich jak nikiel, pallad 1 platyna· Takie redukcje katalityczne można prowadzić pod ciśnieniem atmosferycznym lub pod nadciśnieniem wodoru, w temperaturze 20-120°C, korzystnie 18-30°C, pod ciśnieniem 10 000-100 000 Pa· Jako odpowiednie rozpuszczalniki stosuje się alkohole np· metanol lub etanol lub dioksan· Redukcję można również przeprowadzić przy użyciu chemicznych środków redukujących np· kompleksowych wodorków metali, korzystnie borowodorku sodu lub amalgamatu glinowego lub amalgamatu sodowego, bądź przy użyciu metod redukcji elektrolitycznej·
Kondensację redukcyjną można również przeprowadzić w jednym etapie przy użyciu etanolu Jako rozpuszczalnika i palledyzowanego węgla jako środka redukującego·
Związki o wzorze ogólnym 1 można przekształcić do ich soli przy użyciu kwasów organicznych lub nieorganicznych· Jako środki tworzące sole organiczne lub nieorganiczne korzystnie można stosować kwasy: solny, siarkowy, fosforowy, mlekowy, winowy, cytrynowy, maleinowy i nikotynowy· Ze związków o wzorze ogólnym 1 i ich roli można sporządzać kompozycje farmaceutyczne przez zmieszanie ich z obojętnymi, nietoksycznymi nieorganicznymi i/lub organicznymi nośnikami jak również z innymi materiałami pomocniczymi powszechnie stosowanymi w przemyśle farmaceutycznym· Kompozycje takie mogą mieć postać tabletek, tabletek powlekanych błoną, drażetek, drażetek rozpuszczających się dopiero w jelitach, czopków, kapsułek, mikrokapsułek, zawiesin stałych lub ciekłych, emulsji i roztworów· Jako nośniki korzystnie można 9to9ować talk, różne pochodne dekstryny, żelatynę, wodę i alkohole polialkilenowe· Kompozycje mogą zawierać również inne dodatki takie jak środki emulgujące i zawieszające, sole, substancje buforujące, środki dezintegrujące jak również inne terapeutyczne czynne składniki· Związki według wynalazku mogą być stosowane w dawkach 1-300 mg w zależności od drogi podawania, celu terapeutycznego, wagi ciała i wieku pacjenta i od innych warunków·
Wynalazek może być bardziej szczegółowo zilustrowany za pomocą następujących przykładów·
Przykład I· a/ N-/oC -metylo-3,4-dwumetoksybenzylideno/-3,3-dwufenylo2 propyloamina /związek o wzorze 13, w którym R »H, Z=3,4-dwumetoksyfenyl/. Mieszaninę 84,5 g /0,4 mola/ 3,3-dwufenylopropyloaminy i 72,1 g /0,4 mola/ 3,4-dwumetoksyacetofenonu ogrzewano w temperaturze 90°C pod ciśnieniem 130 - 160 Pa przez 10 godzin cały czas mieszając i oddestylowując w eposób ciągły tworzącą się wodę· Po ochłodzeniu surowy, zestalony związek tytułowy otrzymano w ilości 149,5 g z wydajnością Ilościową /wydajność teoretyczna/· Temperatura topnienia 97-102°C· Po rekrystalizacji z etanolu temperatura topnienia wzrosła do 105-106°C· b/ Chlorowodorek 2-/3,4-dwumetoksyfenylo/-6,6-dwufenylo-3-azahekeanu /związek o wzorze 1, w którym R^»R2»H, Z«3,4-dwumetoksyfenyl, kodowy numer związku KHL-8430/· Oo zawiesi150 8Θ7 ny surowej zasady Schiffa sporządzonej tak jak opisano w przykładzie la w 1000 ml metanolu w ciągu 40 minut porcjami dodano 37,8 g /1,0 mola/ borowodorku sodu, po czym mieszaniną mieszano przez 3 godziny· Odparowano rozpuszczalnik pod próżnią, do pozostałości dodano 800 ml wody i całość wyekstrahowano 3 x 200 ml chloroformu· Fazy organiczne połączono i odparowano· Po zakwaszeniu chlorowodorem w octanie etylu do pH 1 otrzymano 145,0 g /88%/ związku tytułowego o temperaturze topnienia 171-173°C /po rekrystalizacji z wodnego etynolu/· c/ Chlorowodorek 2-/3,4-dwumetoksyfenylo/-6,6-dwufenylo-3-azaheksanu· Mieszaninę zawierającą 112,04 g /0,3 mola/ rekryetallzowanej zasady Schiffa /sporządzonej jak opisano w przykładzie la/ i 16 g 10% palladu na węglu w 500 ml etanolu uwodorniano w temperaturze 25°C pod ciśnieniem atmosferycznym aż do zaprzestania pobierania wodoru· Po przesączaniu i odparowaniu pozostałość zakwaszono 30 ml 37% kwasu solnego i utworzoną sól zmieszano z 140 ml wody otrzymując 119 g /96,3%/ związku tytułowego o temperaturze topnienia 171-173°C· d/ Chlorowodorek 2-/3,4-dwumetoksyfenylo/-6,6-dwufenylo-3-azaheksanu· Mieszaninę zawierającą 21,1 g /0,1 mola/ 3,3-dwufenylopropyloaminy i 18,0 g /0,1 mola/ 3,4-dwumetoksyacetofenonu w 200 ml ksylenu utrzymano we wrzeniu w aparacie wyposażonym w urządzenia DeanStarka, aż do zaprzestania wydzielania się wody· Rozpuszczalnik odparowano pod próżnią, a pozostałość t«zn· 75 g zasady Schiffa uwodorniano w 250 nl etanolu zawierającego 2 g 10% palladu na węglu tak jak opisano w przykładzie Ic otrzymując 31,5 g /84%/ związku tytułowego· e/ Chlorowodorek 2-/3,4-dwumetoksyfenylo/-6,6-dwufenylo-3-azaheksanu· Mieszaninę zawierającą 21,1 g /0,1 mola/ 3,3-dwufenylopropyloaminy, 18,0 g /0,1 mola/ 3,4-dwumetoksyaceto fononu i 2 g 10% palladu na węglu uwodorniano pod ciśnieniem 1,0 MPa· Po przesączeniu, odparowaniu i utworzeniu soli z chlorowodorem w octanie etylu surowy produkt rekrystalizowano z etanolu otrzymując 27,2 g /ΎΧ&/ związku tytułowego o temperaturze topnienia 171-173°C· f/ Siarczan 2-/3,4-dwumetoksyfenylo/-6,6-dwufenylo-3-ezaheksanu· Sól tę otrzymano z 2-/3,4-dwumetoksyfenylo/-6,6-dwufenylo-3-azaheksanu w postaci wolnej zasady sporządzonej jak opisano w przykładzie Ib z 0,5 równoważnikiem molowym 2n kwasu siarkowego· Temperatura topnienia 195-198°C.
g/ Chlorowodorek 2-/3,4-dwumetoksyfenylo/-6,6-dwufenylo-3-azaheksanu· Mieszaninę zawierającą surową zasadę Schiffa sporządzoną tak jak opisano w przykładzie la i 4 g niklu Raneya w 1000 ml etanolu uwodorniono w temperaturze 20°C pod ciśnieniem atmosferycznym· Po odsączeniu i odparowaniu utworzono chlorowodorek z chlorowodorem w octanie etylu lub etanolu, otrzymując 145,0 g /88%/ związku tytułowego o temperaturze topnienia 171-173°C·
Przykłady II- XLIV· Związki o wzorze ogólnym 1 wyszczególnione w tablicy 2, w którym R^ oznacza atom wodoru,można sporządzić z podobnymi wydajnościami sposobem opisanym w przykładach la i b.
' o
W tablicy 2 podano znaczenie R i Z, kwas tworzący sól, jak również odnośnik literaturowy dotyczący odpowiedniego składnika ketonowego, gdy keton sporządzony jest sposobem znanym z literatury·
Tablica 2
Przykład nr 1 1 1 u 1 R2 2 , Z 1 i Ićwas tworzący i sól i 4
i. 1 3
II 1 1 H 1 1 wzór 16 1 HCl 1
r r
III 1 H 1 wzór 17 i HCl
♦
Temperatura topnienia _ 5 _ _ 176-178
178
Odnośnik literaturowy dotyczący składnika ketonowego □•A«C»S·63
974 /1941/ □•Chem.Soc· 1947, 231
I “l
I
I
150 887
T a b lica 2 /cięg dalszy/
Γ - r - - - - - T “1 ------- -1-------------
1 2 . 3 4 . 5 . 6
L - L _ _ _ _ _ Ł
IV H 1 wzór 18 1 HCl 1 168 1 Org.Synth.Coli.tom I
1 1 1 ' 109 /1932/
r r - - - - - Γ -| -------
V H i wzór 18 1 kwas malei- i 142 i Org.Synth.Coli.tom I
1 1 nowy 1 i 109 /1932/
1 Γ 1 1
VI H i wzór 19 1 HCl i 188 i J.Chem.Soc.
L - L - -___ L 1 , 1927, 1855
VII H 1 wzór 20 1 HCl ' 197-198 1 0.A.C.S.68,
1 1 1 1 1386 /1946/
VIII H 1 , wzór 21 1 | HCl , 227-228 1 , Chem.Ber.42,
. L_____ L 1 , 3482 /1909/
IX H 1 wzór 22 1 HCl 1 194-196 0.Chem.Soc·
1 1 1 • 1924, 202
r - Γ - - “ - - Γ -| - -- -- -- -1- - -- -- -- -- -- -
X H i wzór 23 1 HCl i 186-188 l 0.A.C.S.76/
1 1 1 i 1954/5150
XI H ' wzór 24 1 HCl 1 208-209 □.Org.Chem.
1 1 1 1 5,355 /1940/
t- - r - - - - - r -
XII H • wzór 25 1 HCl ’ 160-162 1 J.Chem.Soc.
1 1 1 • 1943, 499
r - r - - --- Γ -| - -- -- --
XIII H , wzór 26 1 HCl , 175 i 3.A.C.S.58,
1 1 1 , 1810 /1936/
XIV H ' wzór 27 1 HCl 1 215-220 Chem.Ber.36,
1 1 1 ' 3593 /1903/
- u - - - - - u -1 - — 1— — — — — — — — — — — — -
XV H i wzór 28 1 HCl 1 186-188 i Chem.Ber.24,
1 1 1 ' 2461 /1891/
r - r - - — - Γ “i -------
XVI H i wzór 13 1 HCl i 187-189 i Org.Synth.31,
1 1 1 , 90 /1951/
XVII H 1 wzór 12 1 HCl ’ 178-182 1 J.A.C.S.52,
1 3718 /1930/
u - L - _ _ - _ L -I-------------
XVIII H * wzór 29 1 HCl 171-172 1 Gazetta Chim.
1 1 1 ' Ital.77,470 /1947/
- r----- Γ -r--------- - —
XIX H i wzór 30 1 HCl i 149-151 1
κ — 1— — — — — — — — — — —— —
XX H i wzór 31 1 HCl i 129-132 i J.Am.Pharm.Assoc.,46,
1 1 1 l 544/1957/
XXI H 1 , wzór 32 1 1 HCl 1 , 182-184 1 1
XXII H 1 , wzór 33 1 1 HCl 1 , 201-203 1 i 3.A.C.S.68,
1 1 1 , 1386 /1946/
XXIII H wzór 14 1 HCl * 198-200 Chem.Ber.44,
1 - L ---- - 1 L 1 _i _ _ _ _ _ _ J 1551 /1911/
XXIV H 1 wzór 34 1 HCl 1 180-181 1 3.A.C.S.46,
1 1 1 ' 1892 /1924/
i- - κ - - - - - b -1- ------
XXV H i wzór 35 1 HCl i 188-189 i 3.A.C.S.68,
1 1 1 i 1107 /1946/
XXVI H 1 ( wzór 36 1 I HCl , 181-183 1 , Chem.Ber.21,
u. - U ----- L _l t 2225 /1983/
XXVII H 1 wzór 37 1 HCl 1 124-127 1 Chem.Ber.68,
1 1 1 ' 1831 /1935/
r- - r - - - - - -r. -----------
150 887
Tablica 2 /cięg dalszy/
r i -i 1 2 Ί 1 3 - “1 1 4 r 1 5 - r - L 6
XXVIII 1 H 1 wzór 38 1 HCl 1 103-112 1 3. Org. Chem.
1 1 1 1 520 /1953/
1- -i - -1 >- - 1-
XXIX 1 H 1 wzór 39 1 HCl 1 202-205 1 3.A.C.S.52,
1 1 1 1 1 3718/1930/
XXX 1 H 1 wzór 40 1 I HCl 1 1 199-201 1 1 J ·Α *C *S · 64,
1_ -1 -J . -1 u - L 423 /1942/
XXXI 1 H 1 wzór 41 1 HCl 1 236-238 1 3.A.C.S.59,
1 1 1 1 1 804 /1937/
1 Ί 1 1 Γ
XXXII 1 H 1 wzór 42 1 HCl 1 226-227 1 Chem.Ber.47,
1 1 1 1 1 3222/191
XXXIII 1 H 1 wzór 43 1 1 1 |
- - -4
XXXIV I H I wzór 44 I HCl 1 181-183 I 3.A.C.S.79,
c J __i u - L 3585 /1957/ · Ί
XXXV 1 H 1 wzór 15 1 HCl 1 192-194 1 3 .Ind .Chem.Soc.
1 1 1 1 1 36. 786 /1959/
1- - -1 1- - k
XXXVI 1 H 1 wzór 7 1 HCl 1 228-229 » Chem.Ber.65,
ł 1 1 1 1 1297 /1932/
XXXVII 1 I H 1 I wzór 8 1 1 HCl f 1 197-199 1 | Indian 3.Chem.
| i 1 | | 2/7/296
— 1
XXXVIII 1 | ch3 1 1 wzór 16 1 1 kwas malei- 1 | 141-3 f | 3.0 rg.Chem.11,
-1 -4 - -i nowy 1- - μ 444 /1946/ 1
XXXIX 1 CH3 1 wzór 17 1 HCl 1 200 1 3.Org.Chem.11,
1 1 1 1 1 444 /1946/
“1 T - “1 Γ - r
XL 1 ch3 1 wzór 17 1 kwas ma- 1 124-126 1 3 .Org.Chem.11,
1 1 1 leinowy 1 1 444 /1946/ - - -i
XLI 1 CH 1 wzór 18 1 HCl 1 217-218 1 3.0rg.Chem.11,
1 3 1 1 1 1 444 /1946/ - - J
XLII 1 I CH3 1 | wzór 9 1 I HCl 1 1 213 1 | 3.Org.Chem.il,
I -l . J - -I L - L 444 /1946/
XLIII 1 CH3 1 wzór 10 1 HCl 1 140-142 1 3.A.C.S.63,
1 1 1 1 1 531 /1941/
”1 ' ”1 - -i r - r
XLIV 1 n- 1 wzór 11 1 HCl 1 98-101 1 3.Org.Chem.6,
1 C10H21 1 1 1 1 139 /1943/
Składniki ketonowe stosowane w przykładach XIX i XXI sporządzono następująco:
3,4-dwuizobutoksyacetofenon. 33,35 g /0,15 mola/ 1,2-dwuizobutoksybenzenura następnie
14,72 g /0,187 mola/ chlorku acetylu wkroplono do zawiesiny zawierajęcej 21,33 g /0,16 mola/ bezwodnego chlorku glinu w 200 ml dwuchlorometanu, po czym roztwór ogrzewano na łaźni w temperaturze 60°C aż do zaprzestania wydzielania się gazu· Roztwór następnie przelano na lód zawierajęcy 20 ml stężonego kwasu solnego· Po rozdzieleniu, warstwę wodnę wyekstrahowano dwuchlorometanem, połęczone fazy organiczne przemyto 2n roztworem wodorotlenku sodu, a następ nia wodę· Roztwór dwuchlorometanowy osuszono nad siarczanem sodu, odparowano 1 pozostałość o oddestylowano otrzymujęc 12,10 g /30,5%/ tytułowego ketonu. Temperatura wrzenia 148-153 C/50 Pa /0,3 mmHg/· Po rekrystalizacji z heksanu produkt miał temperaturę topnienia 72-74°C·
3,4-dwupropoksyacetofenon. 38,85 g /0,2 mola/ 1,2-dwuproposybenzen, a następnie 19,63 g /0,25 mola/ chlorku acetylu wkroplono do zawiesiny zawierajęcej 29,33 g /0,22 mola/
150 887 bezwodnego chlorku glinu w 250 ml dwuchlorometanu chłodząc na lodzie· Roztwór utrzymywano we wrzeniu przez 90 minut, następnie ochłodzono i przelano na lód zawierający 25 ml stężonego kwasu solnego· Po oddzieleniu, warstwę wodną wyekstrahowano dwuchlorometanem, połączone warstwy organiczne przemyto 2 n roztworem wodorotlenku sodu, a następnie wodą·
Po osuszeniu, odparowaniu i oddestylowaniu otrzymano 27,3 g /57,8%/ związku tytułowego o temperaturze wrzenia 150-156°C/90 Pa /0,5 mmHg/· Po rekrystalizacji z heksanu produkt miał temperaturę topnienia 51-53°C·
Przykłady XLV-LIX. Związki o wzorze ogólnym 4, wyszczególnione w tablicy 3, w którym R oznacza atom wodoru można sporządzić z podobnymi wydajnościami za pomocą procesu opisanego w przykładzie I· W tablicy 3 podano znaczenie Z i temperaturę topnienia· .
Tablica 3
Przykład nr , 2 1 1 1 - ----i--- Temperatura topnienia °c . - Ί
XLV i wzór 16 i 74
XLVI wzór 17 1 I 69
XLVII i wzór 18 i 94
XLVIII 1 wzór 20 .1 121
XLIX wzór 34 ’ 1 94
L i wzór 37 i 63
LI wzór 22 * I 85
LII i wzór 23 i 90
LIII 1 wzór 24 1 111
LIV , wzór 43 1 79
LV 1 wzór 25 1 60
LVI wzór 21 1 129
LVII i wzór 19 1 62
LVIII wzór 27 ’ | 71
LIX i wzór 41 i 148
L ------L__ - - J
Przykład LX· Chlorowodorek 6,6-dwu/4-fluorofenylo/-2-/3,4-dwumetoksyfenylo/-3-azahek8anu· 5,68 g /0,02 mola/ 3,3-dwu/4-fluorofenylo/propyloaminy w postaci chlorowodorku /Andreu: hiszpański opis patentowy nr 398 516 CA 83, 78816 d/ zmieszano z 20 ml in roztworu wodorotlenku sodu, następnie wyekstrahowano eterem i roztwór eterowy odparowano· Tak otrzymaną zasadę poddano reakcji sposobem opisanym w przykładzie la z 3,6 g /0,02 mola/ 3,4-dwumatoksyacetofenonu otrzymując zasadę Schiffa /temperatura topnienia 94-97°C/, którą następnie poddano redukcji sposobem według przykładu lb, otrzymując związek tytułowy z wydajnością 56%, temperatura topnienia 174-176°C·

Claims (2)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1· Sposób wytwarzania nowych pochodnych dwufenylopropyloaminy o wzorze ogólnym 1, w którym Rl oznacza atom wodoru lub grupę metylową, R2 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub n-decylową, Z oznacza grupę fenylową o wzorze 15 podstawioną przez R3, R4 i R5, w której
    R oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu lub grupę nitrową, C^.^-alkoksylową, C^_^2alkilową, fenoksylową lub benzyloksylową, R4 i R5 oznaczają atomy wodoru, chloru lub grupy hydroksylowe, C^.^-alkoksylowe, benzyloksylową lub R4 i R5 razem tworzą grupę metylenodioksy.
    150 887
    Z oznacza grupę 4-metoksynaftyłową lub 4-etoksynaftyłową,a R8 oznacza atom fluoru, jak również ich soli addycyjnych z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami, znamienny t y m, że pochodną dwufenylopropyloaminy o wzorze ogólnym 2, w którym A oznacza atom wodoru,a R ma znaczenie podane powyżej, poddaje się reakcji redukcyjnej kondensacji z ketonem o
    o wzorze ogólnym 3, w którym R i Z mają znaczenia podane powyżej, w jednym lub ewentualnie w dwóch etapach i ewentualnie otrzymany związek o wzorze Ogólnym 1, w którym R^ oznacza, atom wodoru, a R2, R3, R4, R5, R6 i Z mają znaczenia podane powyżej, przeprowadza się w trzeciorzędową aminę przez metylowenie w znany sposób atomu azotu i ewentualnie przekształca się tak otrzymany związek o wzorze ogólnym 1 w sól addycyjną z kwasem nieorganicznym lub organicznym·
  2. 2· Sposób wytwarzania nowych pochodnych dwufenylopropyloaminy o wzorze ogólnym 1, w którym R^ oznacza atom wodoru lub grupę metylową, R2 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub n-decylową, Z oznacza grupę fenylową o wzorze 15 podstawioną przez R3, R4 1 R5, w której R3 oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu lub grupę nitrową, Cj^^-alkilowę, alkoksylową,fenoksyIową lub benzyloksylową, R4 i R5 oznaczają atom wodoru, chloru lub grupę hydroksylową, alkoksylową, benzyloksylową, acetaminową lub karboksylową lub R IR razem tworzą grupę metylenodioksy, Z może oznaczać grupę 4-metoksynaftyłową lub 4-etoksynaftyłową, r6 oznacza atom wodoru z tym, że każdy R1, R2, R3, R4, R5 i R6 nie może jednocześnie oznaczać atomów wodoru jak również ich soli addycyjnych z kwasami fizjologicznie dopuszczalnymi, znamienny tym, że pochodną dwufenylopropyloaminy o wzorze ogólnym 2, w którym A oznacza atom wodoru, a R8 ma znaczenie podane powyżej, poddaje się reakcji redukcyjnej kondensacji z ketonem o wzorze ogólnym 3, w którym R i Z mają znaczenie podane powyżej, w jednym lub ewentualnie w dwóch etapach i ewentualnie otrzymany związek o wzorze ogólnym 1, w którym R^ oznacza atom wodoru,a R2, R3, R4, R5, R6 i Z mają znaczenie podane powyżej, przeprowadza się w trzeciorzędową aminę przez metylowanie w znany sposób atomu azotu i ewentualnie przekształca się tak otrzymany związek o wzorze ogólnym i w sól addycyjną z kwasem nieorganicznym lub organicznym·
    WZÓR 1
    NH-A
    WZÓR 2
    O = C-Z
    CH2 I2 Rz
    WZÓR .6
    WZÓR 3
    150 887
    OCH3
    -ρ ch3o och3
    WZÓR V
    WZÓR 43
    WZÓR 40
    -O^0CH3 ch3o och3
    WZÓR 8
    WZÓR f-J
    WZÓR Ί4
    Br wzór a
    WZÓR 42
    WZÓR 55
    -OF
    WZÓR 16
    Οα
    WZÓR 17
    WZÓR 18
    -£^ci
    CL
    WZÓR 19 //
    WZÓR 20
    -<cy°cH3
    WZÓR 22
    -^-OC2H5
    WZÓR 23
    WZÓR 24
    O-nh-c-ch3
    WZÓR 21
    150 887
    WZÓR 28 WZc5r 34
    WZÓR 25 WZÓR 31
    -q-oc2H5 oc2h5
    H, g2h5
    O'Cz,H9
    WZÓR 35
    WZÓR 29
    WZÓR 26
    WZÓR 32
    -Q9
    0CH2
    WZÓR 27 ζ>°%Η7
    ÓnC3H7
    WZÓR 30
    WZÓR 36
    CH3 ^>ICH2>3
    -CH
    CH,
    WZÓR 37 WZÓR 40
    -Q^ich2)i, - CH3 _^_ch3 ch3
    WZÓR 38 ch3
    WZÓR 44
    WZÓR 39
    WZÓR 42
PL1987266759A 1986-07-11 1987-07-10 Method of diphenylprophylamine new derivatives manufacture PL150887B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU862873A HU200591B (en) 1986-07-11 1986-07-11 Process for producing new diphenyl propylamine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL266759A1 PL266759A1 (en) 1988-09-01
PL150887B1 true PL150887B1 (en) 1990-07-31

Family

ID=55982790

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1987266759A PL150887B1 (en) 1986-07-11 1987-07-10 Method of diphenylprophylamine new derivatives manufacture

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4988730A (pl)
EP (1) EP0253327B1 (pl)
JP (1) JP2637737B2 (pl)
KR (1) KR910000864B1 (pl)
CN (1) CN1019571B (pl)
AT (1) ATE75722T1 (pl)
AU (1) AU599117B2 (pl)
CA (1) CA1335104C (pl)
CS (1) CS271343B2 (pl)
DD (1) DD263980A5 (pl)
DE (1) DE3778770D1 (pl)
DK (1) DK360187A (pl)
ES (1) ES2032778T3 (pl)
FI (1) FI95128C (pl)
GR (1) GR3004518T3 (pl)
HR (1) HRP930508A2 (pl)
HU (1) HU200591B (pl)
IE (1) IE60028B1 (pl)
IL (1) IL83044A (pl)
NO (1) NO167658C (pl)
NZ (1) NZ221036A (pl)
PH (1) PH24514A (pl)
PL (1) PL150887B1 (pl)
PT (1) PT85304B (pl)
SI (1) SI8711299A8 (pl)
SU (2) SU1597096A3 (pl)
YU (1) YU46559B (pl)
ZA (1) ZA874812B (pl)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1205124B (it) * 1987-06-05 1989-03-15 Simens Soteta Italiana Medicin Composto attivo nella terapia carciovascolare
GB8823203D0 (en) * 1988-10-04 1988-11-09 Pfizer Ltd Therapeutic agents
JPH04329415A (ja) * 1991-04-30 1992-11-18 Fujitsu Ltd カード型入出力インタフェース装置及びシステム
US6001884A (en) * 1991-08-23 1999-12-14 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6011068A (en) * 1991-08-23 2000-01-04 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US5688938A (en) * 1991-08-23 1997-11-18 The Brigham & Women's Hospital, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6031003A (en) * 1991-08-23 2000-02-29 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US5763569A (en) * 1991-08-23 1998-06-09 The Brigham And Women's Hospital, Inc Calcium receptor-active molecules
JP2728564B2 (ja) * 1991-08-23 1998-03-18 エヌピーエス・ファーマシウティカルズ・インコーポレイテッド カルシウム受容体活性化分子
US6313146B1 (en) 1991-08-23 2001-11-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US5858684A (en) * 1991-08-23 1999-01-12 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Method of screening calcium receptor-active molecules
US5198548A (en) * 1992-01-30 1993-03-30 Warner-Lambert Company Process for the preparation of D(-) and L(+)-3,3-diphenylalanine and D(-) and L(+)-substituted 3,3-diphenylalanines and derivatives thereof
US6071970A (en) * 1993-02-08 2000-06-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases
ATE267009T1 (de) * 1993-02-23 2004-06-15 Brigham & Womens Hospital Calciumrezeptoraktive moleküle
US5962314A (en) * 1993-02-23 1999-10-05 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US5492933A (en) * 1993-10-08 1996-02-20 Sepracor, Inc. Methods and compositions for treating urinary incontinence and other disorders using optically pure R-terodiline and hydroxylated derivatives thereof
KR100293621B1 (ko) 1994-10-21 2001-11-26 젠센, 제임스 유. 칼슘수용체-활성화합물
ES2201300T3 (es) * 1996-05-01 2004-03-16 Nps Pharmaceuticals, Inc. Compuestos activos frente a receptores de iones inorganicos.
SE9701144D0 (sv) * 1997-03-27 1997-03-27 Pharmacia & Upjohn Ab Novel compounds, their use and preparation
US6124507A (en) * 1997-12-10 2000-09-26 Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation Electron donors
EP0957073A1 (en) * 1998-05-12 1999-11-17 Schwarz Pharma Ag Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines
DE10315917A1 (de) * 2003-04-08 2004-11-18 Schwarz Pharma Ag Hochreine Basen von 3,3-Diphenylpropylaminmonoestern
FR2902789A1 (fr) * 2006-06-21 2007-12-28 Genfit Sa Derives de 1,3-diphenylpropane substitues, preparations et utilisations

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1171930B (de) * 1961-08-10 1964-06-11 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Verfahren zur Herstellung von koronardilatent wirksamen substituierten Propylaminderivaten
CH462189A (de) * 1961-08-10 1968-09-15 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Verfahren zur Herstellung von substituierten Propylaminderivaten
GB1032650A (en) * 1962-05-24 1966-06-15 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Improvements in or relating to diphenyl-propylamine derivatives
DD122967A1 (de) * 1975-07-10 1976-11-12 Lothar Luecke Hylamin-derivate

Also Published As

Publication number Publication date
ES2032778T3 (es) 1993-03-01
DK360187D0 (da) 1987-07-10
SU1588740A1 (ru) 1990-08-30
CS271343B2 (en) 1990-09-12
FI873069A0 (fi) 1987-07-10
ATE75722T1 (de) 1992-05-15
SI8711299A8 (en) 1996-08-31
DE3778770D1 (de) 1992-06-11
NO872880L (no) 1988-01-12
AU599117B2 (en) 1990-07-12
JPS6372657A (ja) 1988-04-02
EP0253327B1 (de) 1992-05-06
NO167658B (no) 1991-08-19
NO872880D0 (no) 1987-07-10
EP0253327A3 (en) 1988-11-30
PH24514A (en) 1990-07-18
FI95128B (fi) 1995-09-15
JP2637737B2 (ja) 1997-08-06
CN1019571B (zh) 1992-12-23
CA1335104C (en) 1995-04-04
FI873069A (fi) 1988-01-12
PT85304B (pt) 1990-03-30
KR880001573A (ko) 1988-04-25
IE60028B1 (en) 1994-05-18
KR910000864B1 (ko) 1991-02-11
HRP930508A2 (en) 1995-02-28
YU129987A (en) 1988-06-30
SU1597096A3 (ru) 1990-09-30
HUT46651A (en) 1988-11-28
ZA874812B (en) 1988-10-26
HU200591B (en) 1990-07-28
NZ221036A (en) 1990-05-28
GR3004518T3 (pl) 1993-04-28
NO167658C (no) 1991-11-27
DK360187A (da) 1988-01-12
CN87104753A (zh) 1988-06-15
AU7552687A (en) 1988-01-14
DD263980A5 (de) 1989-01-18
PT85304A (en) 1987-08-01
YU46559B (sh) 1993-11-16
US4988730A (en) 1991-01-29
CS511987A2 (en) 1989-08-14
EP0253327A2 (de) 1988-01-20
PL266759A1 (en) 1988-09-01
IL83044A (en) 1991-09-16
IL83044A0 (en) 1987-12-31
FI95128C (fi) 1995-12-27
IE871866L (en) 1988-01-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL150887B1 (en) Method of diphenylprophylamine new derivatives manufacture
FI70406B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva karbazolyl-(4)-oxi-propanolamin-derivat
LV12258B (en) DIAMINOCYCLOBUTE-3,4-DIONES AS GLUDO MUSCULAR RELAXATION
CA2325587A1 (en) Imidazolone anorectic agents: ii. phenyl derivatives
FI63225B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla isokinolin-1-oner eller bensazepin-1-oner
IE51179B1 (en) Pyridoxine derivatives,process for preparing them and use in therapeutics
US5281715A (en) 2-formylpyridine thiosemicarbazone compounds
US4609494A (en) 5-acetyl-3,4,5,6-tetrahydro-4-oxo-2,6-methano-2H-1,3,5-benzothiazocine(benzodiazocine)-11-carboxylates useful as calcium channel blockers
JP2656594B2 (ja) ジアミン化合物、その製法及び該化合物を含有する高血圧症及び炎症を治療するための医薬
JPS6215062B2 (pl)
EP0273401B1 (en) Isoindolin-1-one derivative and antiarrhythmic agent
JPH08311011A (ja) フッ素含有ベンゾイルグアニジン類
FI78081C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-(n-pyrrolidino)-3-isobutoxi-n- (substituerad-fenyl)-n-bensylpropylaminer.
KR900001193B1 (ko) 테트라하이드로벤조[e]이소인돌린의 제조방법
JPS58116434A (ja) 置換されたフエノキシアルカノ−ルアミン類及びフエノキシアルカノ−ル−シクロアルキルアミン類
HUT54616A (en) Process for producing new benzocycloheptene derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0467435A2 (en) Benzhydryl derivatives having calmodulin inhibitor properties
US3131218A (en) N-amino guanidine derivatives
JP3274456B2 (ja) 新規なアミノピロリン化合物、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物
JPS6360750B2 (pl)
JPS60197641A (ja) アセチレン誘導体および高血圧症およびアンギナを処置する方法
JPS6252740B2 (pl)
HU193046B (en) Process for preparing aplha-aryl-alpha-pyridyl-alkyl-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions
EP0153746B1 (en) 3-amino-2-hydroxypropyl derivatives of pyrimidin-4-one
KR810001891B1 (ko) 페닐 에틸 아민류의 제조방법