PT85304B - Processo para a preparacao de derivados d difenil-profilamina - Google Patents

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Imre Bata
Katalin Marmarosi
Laszlo Tardos
Zoltan Vargai
Gyula Papp
Gabor Kovacs
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Description

CHINOIN GYÓGYS SER ÉS VEGYÉSZETI ΪΕΕ-ΐδΟΚ GYÁRA RT.
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO PE DERIVADOS DE DIPENIL-PROPILAI1INA
R1 representa hidrogénio ou um grupo metilo;
R^ representa hidrogénio ou um grupo metilo ou n-decilo;
Z significa um grupo fenilo substituído por R^, Ι.Λ e R?, em que
R^ representa hidrogénio, flúor, cloro ou bromo, ou um grupo
X—ζμ* ^enox^ ou benziloxi; , cloro ou um grupo alcoxi nitro, alquilo C, 1J>t alcoxi C ?| c Λ—r
R e Ry representam hidrogénio benziloxi, cloro ou um grupo alcoxi, benziloxi, acetamino ou carboxi;
ou R e R , juntos formam um grupo mstilenodioxi;
ou Z pode significar um grupo 4-metoxi-naftilo ou 4-etoxi
-naftilo; e βθ representa hidrogénio ou flúor, com a condição de que r\ R^, r5, /4· θ /θ.não podem representar simultâneamente hidrogénio, assim como dos seus sais de adição de ácidos fisiológicamente aceitáveis, e das composições farmacêuticas que contém, estes compostos.
Cs compostos de fórmula geral (I) podem preferêncialmente ser usados no tratamento de doenças cardiovasculares.
processo de preparação consiste, por exemplo, em se submeter a uma reacção de condensação redutiva um derivado de difenil-propilamina de fórmula geral (II)
em que A representa hidrogénio com uma cetona de fórmula geral (III)
(III)
C invento relaciona-se com derivados novos de di-fenil-propil-amina, aos seus sais terapêuticamente preferidos assim como ao processo para a preparação destes compostos que podem na sua grande parte ser usados no tratamento de doenças cardiovasculares.
S do conhecimento geral que vários derivados do di-fenil-propil-amina possuem propriedades vantajosas para a terapia de doenças de coração tais como, por exemplo, a prenilamina /“Arzneimittelforschung 10, 569, 575 e 585 (1960); Arch. Pharm. 295, 196 (1962)J. Também a fendilina /“N-(5,5-di-fenil-propil)-ô<-metil-benzilamina7, um, antagonista do cálcio com uma acção de dilatação coronária, é largamente usada para o tratamento de doenças do coração isquémicas como a angina pectoris e algumas outras doenças cardiovasculares (HU-P3 150,554·). Um número de derivados da I fendilina têm sido preparados, em que um ou ambos grupos fe- i nilo da porção de di-fenil-propil-amino suportam um ou mais substituintes; contudo, de acordo com as publicações, nenhum destes derivados mostram uma acção biológica que suplante a da fendilina /~J. fUr prakt. Chem. 34, (1966); líagy. Kem. Polyoirat 74, 20 (1968)J7.
-Surpreendentemente, descobriu-se que os compostos novos de fórmula geral (I) assim como os seus sais, possuem efeitos biológicos preferíveis.
(I)
em que
31 representa hidrogénio ou um grupo metilo;
R^ representa hidrogénio, um grupo metilo ou n-decilo;
* X
Z significa um grupo fenilo substituído por R , 4 5
R e R , em que
t significa hidrogénio, fluor, cloro, ou bromo, ou um grupo nitro, alquilo alcoxi Cí^-ζμ fenoxi ou benziloxi;
R e Ry representam hidrogénio, cloro ou um grupo hidroxi, alcoxi, benziloxi, acetamino ou carboxi, ou
5
R e Ir juntos formam um grupo metileno-di-oxi; ' ou
Z pode representar um grupo 4-metoxi-naftilo ou 4-etoxi-naftilo· e
7R° representa hidrogénio ou fluor, 12 3 4 com a condição de que cada um de R , R , R , R , B? e Εθ não podem simultâheamente representar hidrogénio.
Assim, esses derivados formam um grupo mais preferido de compostos de fórmula geral (I), em que R1 # # 2 3 r e como atras definido, R representa um grupo metilo, R e halogénio e R , Ry e R representa hidrogénio, mostram efeitos anti-anginais significativos. Nesses derivados, o halo“Z8-
génio pode ser flúor, cloro, ou bromo. Assim, o cloro-hidreto de 2-(4-cloro-fenil)-6,6-di-fenil-5-aza-hexano mostra um efeito forte extraordinário em ratos em falha coronária aguda, induzida por vasopressine.
valor destes compostos é de C,C54 mg/kg quando é administrado intravenosamente (i.v.) depois de 2 minutos de indução da angina por administração intravenosa de 2 NE/kg de vasopressine. Por comparação, o valor de ED^0 da fendilina determinada sob as mesmas condições é de
2,50 mg/kg. Assim, o composto anterior deste invento é cerca de 42 vezes tao efectivo que a fendilina sob as mesmas condições.
Um outro grupo mais preferido de compostos de fórmula geral (I) ao qual se atribuíofeitos teranôu„ 1 ticos altamente preferidos, sao derivados, em que ambos 2 e R2 são hidrogénio e o anel benzénico da porção fenil-etil é poli-substítuido. Neste caso, um significado muito preferível do R5 é um grupo alcoxi. Os compostos deste tipo mostram não só uma acção anti-anginal, que é característica da fendilina, contudo essa característica nos compostos de fórmu la geral (I) é mais forte e mais projectada, mas, surpreendentemente, também possuem outros efeitos dum novo tipo que são vantajosos na terapia do coração. Assim, a força e a duração do efeito do 2-(5,4-di-metoxi-fenil)-6,6-di-fenil-5-aza-hexano (o hidrocloreto desta substância será identificado como KHL-845C, posteriormente) em ratos na angina induzida pelo vasopressine ou em cães em estado isquémico induzido por oclusão coronária, é altamente excedida daquela de fendilina e em adição, esta substância é menos tóxica do que o composto de referência em ambas administrações intravenosa e oral.
No caso da angina por vasopressine em ratos /“papp and gz.ekeresí Arch. int. Pharmacodyn. 16Ç, 147 ί
-6(1966)^7, a actividade anti-anginal medida ao segunde .minuto a seguir à administração intravenosa ou ao sexagésimo minuto após a administração oral, respectivamente assim como os valores de toxidade aguda oral e intravenosa, os índices terapêuticos e o cociente da relação teraêutica do KHL-8450 relabivamente à fendilina medida eu ratos estão sumarizados no Quadro 1.
Quadro 1
Composto Administração intravenosa administração oral LD5c LD5o ^oc^en·· ;íj^5q mg/kg mg/kg te das relações terapêuticas
LD-0 cociente* das relações terapêu ticas
KHL 0,54 16,0 47,1 3,69 8,4 14CC 166,7 4,1?
Fendilina 2,50 12,2 5,5 20,0 800 40,0
* cociente-reiação terapêutica KHL-8450 relação terapêutica de Fendilina
A isquémia do miocárdio induzido por oclusão coronária em cães /“gzekeres et al.: J. pharm, gxp. Ther. 196, 15 (1976)J é decrescido mais fortemente e com uma muito maior duração pelo KHL-8450 do que pela fendilina tanto na administração oral como intravenosa.
De acordo com um estudo hemodinâmico mais detalhado realizado em cães, e' oposição com a fendilina e
alguns outros antagonistas do cálcio (como o verapamil ou nifedipina), a pressão sanguínea arterial durante a oclusão coronária é somente um pouco diminuída, a velocidade do coração não é decrescida e o prolongamento do tempo de actividade na anca da isquémia é significantemente restringida pelo KHL-845Q que mais tarde é um factor importante no desenvolvimento do chamado arritmias do tipo ”re-entradaH.
Assim, em oposição à fendilina, o KHL-8450 é surpreedentemente capaz de restringir os extrasistolos ventriculares desenvolvidos sob o efeito da oclusão coronária e tem in situ em ambos músculos auricular e ventricular do coração do gato isolado, uma alta acção anti-arrítmica, que eguala o efeito do mexiletino, uma droga anti-arrítmica largamente usada na terapia, e suplantando de longe a da fendilina, verapamil e de outros antagonistas do cálcio. Sm cães conscientes , a actividade extrasistólica depois de 24 horas duma oclusão coronária em ”dois-passosM de Harris é significativamente diminuída por uma dose de KHL-8450 intravenosa de 2 mg/xg, onde nenhum efeito significativo é exercido por tanto e fendilina, ou verapamil neste modelo de arritmia.
Similarmente, a frequência de extrasistolos 6 diminuída numa maneira dependente da dose e muito significativamente após administração oral de K'’L-845C·. 4 alta actividade do KHL-8450 é indicada pelo facto que na maior parte dos casos, os distúrbios rítmicos do coração podem ser suspendidos.
Uma vantagem específica também consiste em que a acção protectora anti-isquémíca forte após a dose oral de KHL-8450 é muito suave, onde o ajuste a um nível sanguíneo estável, que é muito desejável para a terapia, é promovida em grande extensão.
De acordo com um estudo profundo do mecanisw, esses efeitos terapêuticos muito favoráveis nc coração são devidcs acima da tudo às propriedades antagónicas orgânico-específicas dc cálcio na maior parte aparecendo nos vasos coronários, assim como à inibição rápida do canal de sódio. Novamente, em oposição à feadilina e a outros antagonistas do cálcio, as substâncias pertencentes a este grupo mais restrito dos compostos de fórmula geral (I) não mostram qualquer acção cardio-depressiva no interior das doses anti-anginal-anti-arrítmica, facto que fornece uma vantagem importante· gm comparação, a actividade hemo-dinâmica (hipoteneiva o diminuição da contracção do ventrículo esquerdo), assim como actividade de anti-isquémica (anti-anginal”) e anti-arritmica (anti-fibrilatória”), com cs va
da administração nil e fendilina, parece que intravenosa de ggL-PAJC, verapao “índice terapêutico hemodinâtaico do KHÍ.-34-3C é de longe o melhor entre cs três antagonis.
tas do cálcio estudados.
Acções anti-isç. micas los anba;; valores de uémlcas, anti-arrítmicas e henodiziâ-
onistas de cálcio por compara em '’$/kg ção dos
parâmetros e tendência de variações verrpamil fendilina KH1-3430
Hemodinâmica:
BP 0,20 ,74 2,25
HR 0,75 5,CG 7,2o
d?/dt max o,o7 0,49 6,CG
atrial FFT 1,5 2,8 1,8
Angina induzida por vasopressina 0,1 1,2 u, 6
antianginalSD^ 2,6 0,62 5,75
0,15 C,26 1,25 βρ atrial ΈΨΤ d //dt max antianginal
U,7 U, 41 10, õO dp/dt max atrial FFT
0,175
Λ > 9
Notas: Bí J: pressão sanguínea; Π: velocidade do coração;
DP/dt max: contractilida.de ventricular esquerda; FFT; começo da fibrilo-vibração.
De acorde com ura outro aspecto do invento, é fornecido um processo para a preparação de compostos novos de fórmula geral (I) e seus sais, que compreende; de modo a obter compostos preferidos de fórmula geral (I), em que R^ representa hidrogénio,
a) sujeição a uma reacção de condensação relativa um derivado do di-fenil-propil-amina de fórmula geral (IT),
(ii) era que A representa hidrogénio e é como atrás definido, com uma cetona de fórmula geral (TH), (J a
em que R* e g são como atrás definidos, num único passo ou, se desejável, em dois passos;
ou
b) reacção dum composto de fórmula geral (17),
(IV)
em que X significa halogénio, preferêncialmente cloro, bromo ou iodo, e R° é como atrás definido, οοη uma amina de fórmula geral (V),
- *<’' - 03 - 0 (7) «Π : T %
p em que 3 representa hidrogénio ou um grupo benzilo, e u assim como 3 são como atrás definidos, e desbenzilação do composto assim obtido, em que B significa um grupe benzilo;
ou
c) reacção duma representa hidrogénio ama de formula geral (II) a , ou uu grupo benzilo e U e eu que λ como atrás definido, com um composto de fórmula gorai (VI),
em que R^, 7, e ã são como atrás definido o desbenzilação do composto assim obtido, em que A significa um grupo benzilo·;
d) sujeição a uma reacção de condensação redutiva do di-fenil-propionaldeido de fórmula geral (TU),
em ine é como atn ?ás definido, com -rua ? de i o mu la
geral (V), em que B representa hidrogénio 2 e 2 e O sao co-
no atrás befin.iJo nur único passo ou om dois Ç ‘ 1S >3 '0 3 ;
ou
e) reacção dum di-fenil-acetonitrilo da fórmula geral
em que 6 como atrás definido, cor ur cc^aasto de fórmula geral (K), eia que R2,
e X são co.no atrás definidos e significa un grupo benzilo e substituição no composto assim obtido ambos os grupos ciano e benzilo por hidrogénio;
ou
f) reacção duma amina de fórmula geral
em que Ç representa halogénio ou um grupo hidroxi, A sicni» ° 6 fica hidrogénio ou um grupo benzilo, e R1-, R assim como Z são como atrás definidos, ou ura seu sal com benzeno ou fluoro-benzeno numa reacção Friedel-Crafts e desbenzilação do composto assim obtido, em que A significa um grupo benzilo e, se desejável, conversão do composto assim obtido de fórmula geral (I) a um sal terapêuticamente bem aceite com um ácido orgânico ou inorgânico.
Um grupo específico de compostos de fórmula geral (I), em que R1 representa um grupo metilo pode preferêncialmente ser preparado por:
g) transformação dum composto de fórmula geral (I), em
O f* que R é hidrogénio, R , R° e Z são como atrás definidos, a uma amina terciária por metilação no azoto, usando um método conhecido per se;
ou
h) reacção duma amina de fórmula geral (Zl), em que R6 é como atrás definido, com ura composto de fórmula geral (VI), em que R^, X e 3 são como atrás definidos;
ou
i) reacção duma amina de fórmula geral (XII)
CH
/j
Gíii)
em que Z e a2 são como atrás definidos, com um composto de.
fi fórmula geral (IV), em que R e X são como atrás definidos e se desejável, conversão do composto assim obtido de fórmula geral (I), a um sal terapêuticamente bera aceitável com um ácido orgânico ou inorgânico.
Nos processos a) e d) do invento a condensação redutiva pode ser realizada em dois passos de modo que a amina primária de fórmula geral (II) é reagida com um composto carbonilo de fórmula geral (III), ou, a amina de fórmula geral (V) é reagida com o grupo carbonilo de fórmula geral (VII), respectivamente, para dar uma base de Schiff de fórmula geral (XIII)
que são depois reduzidos aos compostos de fórmula geral (I). Esta condensação pode ser conseguida em solventes orgânicos, por exemplo benzeno, tolueno ou xileno. Para promover a reacção, um dispositivo de separação de água Dean-stark pode ser usado. Contudo, a condensação pode também ser realizada por mistura da amina com o componente carbonilo, enquanto promove eleminação da água por aquecimento e trabalho sob pressão reduzida.
A base de Achiff é preferêncialmente reduzida por hidrogenação catalítica, pelo uso de catalisador de metal comum o metal nobre como níquel, paládio, e platina. Estas reduções catalíticas podem ser realizadas sob
pressão atmosférica ou sobre-pressão de hidrogénio, a uma temperatura de 2C a 120°0, preferêncialmente a 13 a 30°0 sob pressão de 10.060-100»000 Pa. solventes adequados são os álcoois (por exemplo metanol ou etanol) ou dioxano. \ redução pode também ser alcançada pelo uso de agentes redutores químicos, por exemplo, hidretos metálicos complexos, preferêncialmente boro-hidreto de sódio ou amálgama de alumínio ou amálgama de sodio ou usando um método de redução electrólitico.
A condensação redutiva pode ser alcançada também num único passo usando etanol como solvente e carvão paladizado como agente redutor.
Nos processos b), c), h) ei), éter etílico, dicloro-metano, clorofórmio, benzeno, acetona ou álcoois e mais preferêncialmente di-metil-formamida podem ser usadas como solventes. 0 acoplamento pode ser acelerado por aquecimento a uma temperatura de 50 a 150°C. 0 haleto de hidrogénio formado na reacção pode ser ligado por bases inorgânicas comuns, preferêncialmente pelo carbonato de potássio, contudo, a reacção pode também ser realizada na presença de bases orgânicas terceária3 ou um excesso de amina de reacção.
No processo e) do invento, a reacção pode ser realizada na presença do agente de ligação ácido usual. No primeiro passo, o composto substituído de ciano de fórmula geral (I) é formado no qual o grupo ciano pode ser substituído por hidrogénio duma maneira conhecida. 3ste processo pode preferêncialmente ser realizado de tal maneira que a amida de sódio é usada como ambos agente de ligação ácido e agente de remoção do grupo ciano na presença dum solvente inerte como tolueno ou benzeno.
No processo f), os métodos descritos em
DD-P3 No. 33.285 podem ser usados. A reacção é conseguida
pelo uso dum catalizador Friedel-Crafts, preferêncialmente cloreto de alumínio em benzeno no ponto de ebulição da mistura, onde o benzeno é também um reagente. Contudo, como composto de partida um l-fenil-l,2-alcenil-amina pode também ser usado, que pode preferêncialmente ser preparado a partir do composto apropriado de fórmula geral (d) por desidratação ou por eleminação do haleto de hidrogénio.
Cs materiais de partida de fórmula geral (X) podem ser preparados de tal modo que o ã-hidroxi-5-fenil· -propil-araina é sujeito a uma condensação redutiva com una cetona apropriada de fórmula (III) e, se desejável, o grupo hidroxi é substituído por cloro usando cloreto de tionilo. Contudo, o grupo hidroxi pode também ser substituído sobre o efeito do haleto de hidrogénio formado na reacção de j?riedel-Crafts.
Cs grupos protectores á e B podem ser removidos em rendimentos aproximadamente quantitativo com hidrogenação catalítica pelo uso de óxido de platina ou catalisador de paládio em ácido acético como solvente.
O processo g) pode preferêncialmente ser acompanhado por transformação de compostos de fórmula geral (I), em que R representa hidrogénio em aminas terceárias, em que significa um grupo metilo, por aquecimento com uma solução de formaldeído aquosa em ácido fórmico.
Os processo h) e i) podem preferêncialmente ser realizados similarmente aos processos b) e c).
Os compostos de fórmula geral (I) podem ser convertidos aos seus sais usando ácidos orgânicos ou inorgânicos. Cs ácidos clorídrico, sulfúrico, fosfórico, láctico, tartárico, cítrico, maleíco e nicotínicc podem preferêncialmente ser usados como agentes formadores de sais
orgânicos e inorgânicos.
Q3 compostos de fórmula geral (Σ) e seus sais podem ser formulados em composições farmacêuticas por mistura com veículos independente.men.te orgânicos e/ou inorgânicos, não-tóxicos assim como com outros materiais auxilia res vulgarmente usados na indústria farmacêutica, issas composições são comprimidos, comprimidos revestidos por um filme, drageias, drageias entéricas revestidas, supositórios, cápsulas, micro-cápsulas, suspensões sólidas ou líquidas, emulsões e soluções. 0 talco, vários derivados da dextrina, gelatina, água o alcóois poli-alquilénicos podem preferêncialmente ser empregues como veículos· As composições podem também conter outros aditivos como agentes emulsionantes e de suspensão, sais, tampões, agentes desintegrantes assim como outros ingredientes terapêuticamente activos.
Os compostos do invento podem ser U3ados em doàes de 1 a 300 mg, dependendo da via de administração, do propósito terapêutico, do peso corporal e da idade do paciente e outras condições.
invento é ilustrada em detalhe com a ajuda dos Exemplos seguintes, não limitativos.
EXWLO 1
a) N-( o(-metil-5,4-di-metoxi-benzilideno)-3,3,“ -di-fenil-propil-amina /composto da fórmula (XIII), R2-H, X=5,4-di-mntoxi-fenil7·
A mistura de 84,5 g (0,4 mole) de 3,3-di-fenil-propil-amina e 72,1 g (0,4 mole) do 3,4-di-metoxi-acetofenona é aquecida a 9C°C, sob uma pressão de 13G a 16o pa, durante 1C horas sob agitação enquanto que a água forma-
da é continuamente separada por destilação. Após arrefecimento, o produto bruto do composto em epígrafe, solidificado é obtido num rendimento quantitativo de 149,5 S (rendimento crítico), ponto de fusão: 97-102°C. Após recristalização a partir do etanol, o ponto de fusão aumenta para 105“ —106°C.
b) cloridrato de 2-(5,4-di-metoxi-fenil)-6,6-difenil-5-aza-hexano /composto de fórmula (I), pJxR^=*I, Z=5,4-di-metoxi-fenil; composto EHL-3450 (número de código)J
A uma suspensão da base de Schiff em bruto, preparada como descrito no Exemplo la) em 1000 ml de metanol, 57,8 g (1,0 mole) ou boro-hidreto de sódio sao adicionados às porções durante 4c minutos, depois a mistura é agitada durante 5 horas, o solvente é evaporado no vácuo, 80C ml de água são adicionados ao resíduo que é depois extractado 5 vezes com 2CG ml de clorofórmio de cada vez. As fases orgânicas são combinadas e evaporadas. Após acidificação com cloreto de hidrogénio em acetato de etilo até pH=l, 145,0 g (88%) do composto em epígrafe são obtidos, ponto de fusão· 171-175°C (após recristalização a partir de etanol aquoso)·
c) cloridrato de 2-(5,4-di-meboxi-fenil)-6,5-difenil-5-aza-hexano
Uma mistura contendo 112,04 g (0,5 mole) de base de Schiff recristalizada (preparada como descrito no Exemplo la)) e 16 g de carvão com 10% de paládio em 500 ml de etanol é hidrogenado a 25°0 sob pressão atmosférica até que a libertação do hidrogénio acabe no cano de ventilação. Depois de filtração e evaporação, o resíduo é acidificado com 50 ml de ácido clorídrico a 57% o o sal formado é misturado com 140 ml de água para dar 119 S (96,5%) de composto
em epígrafe, ponto de fusão: 171-173°0·
d) Cloro-hidreto de 2-(3,4-di-metoxi-fenil)-6,6-di-fenil-3-aza-hexano
Uma mistura contendo 21,1 3 (0,1 mole) de 3,3~di-fenil-propilamina e 18,0 g (0,1 mole) de 3,4-di-metoxi-acetofenona em 200 ml de xileno é fervida com um aparatus munido com um dispositivo Dean-.dtark ate que a separação da água termine, 0 solvente é evaporado em vácuo e o resíduo, isto é 75 5 de base de dchiff é hidrogenado e ri 250 ml de etanol contendo 2 3 de carvão com 10'6 de paládio como descrito no Exemplo 1c) para dar 31,5 g (34%) do composto em epígrafe.
e) cloro-hidreto do 2-(3»4-di-metoxi-fenil)-6,6-di-fenil-3-aza-hexano
Uma mistura contendo 21,1 3 (0,1 mole) de
3,3-di-fenil-propil-amina, 18,0 3 (0,1 mole) de 3,4-di-metoxi-acetofenona e 2 g de carvão com 10?' de paládio é hidro- j genada sob uma pressão de 1,0 ?a. Após filtração, evaporação e formação do sal com cloreto de hidrogénio em acetato de etilo, 0 produto em bruto é recristalizado a partir do etanol para dar 27,2 g (73%) do composto em epígrafe, ponto de fusão: 171-173°C.
f) Sulfato de 2-(3,4-di-metoxi-fenil)-6,6-difenil-3-aza-hexano
Este sal é obtido a partir da base de
2-(3,4-di-metoxi-fenil)-6,6-di-fenil-3-aza-hexano preparada como descrito no Exemplo lb) com C-,5 equivalente molar de ácido sulfúrico 2N, ponto de fusão: 195*198°0.
g) Os fundidos do bromo-hidreto a 175-178cC.
h) Os fundidos do nitrato a 150-152°C.
i) Os fundidos do nicotirato a 105“10θ°ν·
j) Cloro-hidreto do 2-(3,4-di-metoxi-fenil)-6,6-di-fenil-3~aza-hexano
Uma mistura contendo a base de Schiff em bruto preparada como descrito no Exemplo la) e 4 g de niquel de Raney em 1000 ml de etanol é hidrogenado a ?0°0, sob pressão atmosférica. 4pós filtração e evaporação, o cloridrato é forcado co.’ cloreto de hidrogénio em acetato de etilo ou em etanol para dar 145,0 g (38%) do composto em epígrafe, ponto de fusão· 171-173°C.
E.TSMPLO 2
a) cloridrato de 2-(3,4-di-metoxi-fenil)-6,6-di-fenil-d-aza-hexano
Uma mistura contendo 28,0 g de 1-bi'cmo-3,3-di-fenil-propano, 27,1 g de l-benzil-asino-l-(5,4-di-metoxi-fenil)-etano e 15,0 i® carbonato de potássio en 100 ml de di-metil-formamida é aquecida a 70°C, enquanto agitada durante 16 horas, opós filtração, o solvente é evaporado em vácuo e o resíduo dissolvido em 100 ml de ácido acético glacial, é hidrogenado na presença de 0,5 3 de óxido de platina a 70°0, sob uma pressão de 0,4 MPa. Depois de acabar a libertação do hidrogénio no cano de ventilação (cerca de 5 horas), 100 ml de metanol são adicionados, filtrados e o solvente é separado por destilação. 0 resíduo é convertido a cloro-hidreto como descrito no Exemplo 1b) e recristalizado a partir do metanol para dar 31,0 g do composto em epígrafe, ponto de fusão: 171*173°0, que ê idêntico com o com-
posto preparado de acordo com o Exemplo 1b)
b) 3-(3,4-di-.metoxi-fenil)-1-fenil-2-aza-butano
Uma mistura contendo 18,1 g de 1-amino—l-(3,4-dimetoxi-fenil)-etano (J. Chem. doe. 1963, 4289), 10,6 g de benzaldeído e 1 gota de piridina em 100 ml de metanol é deixada ficar a 20°0 durante 2 dias, depois 3,8 g de boro-hidreto de sódio sao adicionados durante 30 minutos e a itado durante 3 horas adicionais. Após evaporação do solvente, o resíduo é diluído com água, extractado com clorofórmio, a fase orgânica é seca e evaporada para dar 27,1 g do composto em epígrafe em bruto, que pode directaraente ser usado no processo descrito no Exemplo 6.
EXEMPLO 3
Oloridrato do 2-(3,4-di-metoxi-fenil)-6,6-di* -fenil~3-aza-hexano
·.. uma mistura contendo 13,1 g de 1-araino-l-(3,4-di-metoxi-fenil)-ntano e 15 g de carbonato de potássio em 100 ml de butanol, 23,7 g de 1-cloro-’,3-di-fεπί 1-pro pano dissolvido era 5o ml de butanol são adicionados gota a gota durante 1 hora sob ebulição e agitação, depois a mistura fica em ebulição até que a evolução do gás acabe. Após arrefecimento e evaporação, o sal do cloridrato é formado como descrito no Exemplo lb) e recristalizaio duas vezes a partir de etanol aquoso para dar 23,5 E do composto em epígrafe, ponto de fusão: 171*172°0.
3»:wlo 4
Cloridrato de 2-(5,4-di-metcxi-fenil)-6,6-di-fenil-3-aza-hexano
Uma mistura contende 21,C g de 1-aniino-3,3-di-fenil-propano, 24,5 S de l-bromo-l-(J,4-di-metoxi-fenil)etano (Buli. Soc. Chim. France, 197?» 2665) e 15 3 de carbonato de potássio em 80 ml de bi-metil-formamida á agitada a 5C°C durante 15 horas, depois filtrada e o solvente é evaporado no vácuo. 0 resíduo é retirado em clorofórmio e convertido cloro-hidreto de acordo com o Exemplo lb) que é recristalizado duas vezes a partir de etanol aquoso para dar 24,0 g do composto era epígrafe, ponto de fusão: 171-173°C.
'SXEMPLO 5 cloridrato de 2-(3,4-di-metoxi-fc;nil)-6,6-di-fenil-3-aza-hexano
Uma solução de 21,0 g de 3,3-di-fenil-propionaldeído /~J. Eed. Chem. 7, 623 (1964)Jy e 18,1 g de l-amino-l-(3,4-di-m.etoxi-fenil)-etano em 130 ml de etanol é ebulido durante 40 minutos, depois, após adição de 2 ml de água, é reagido com 4 g de boro-hidretu de sódio a 30-35°C durante 3u minutos. Após evaporação do etanol, o resíduo e tratado com água, extractado com clorofórmio e a solução de clorofórmio é trabalhada como descrito no Exemplo lb) para dar 36,0 g do composto em epígrafe, ponto de fusão: 171*173°C (após recristalização a partir do etanol aquoso).
EXimTW 6
Cloridrato de 2-(5,4-di-metoxi-fenil)-6,6-di-fenil-3-aza-hexano
Adicionou-se 7,1 g de 2-cloro-etanol, a 70°C, a una mistura contendo 27,1 g de 5-(5,4-di-metoxi-fenil)-l-fenil-2~aza-butano (preparado de acordo com o Exemplo 2b) e 15,0 g de carbonato de potássio em 80 ml de di-metil-formamida, durante 1 hora, sob agitação. Depois a agitação é continuada durante mais 5 horas. Após filtração e evaporação do filtrado, o resíduo é dissolvido em 150 ml de clorofórmio e fenue com 2C ml de cloreto de tionilc até terminar a evolução do gás (cerca de 1 hora). Após de evaporação, o sal nue ficou é dissolvido em água, alcalizado sob arrefecimento em gelo e extractado com éter, λ solução etérea é seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e o éter é evaporado para dar o 1-^^-0011211-^-/^1-(5,4-11-1:.0toxi-fenil)-l-etil7f -araino-2-cloro-elano, na forma de um óleo.
A solução de 16,5 g do produto oleoso em bruto assim obtido em luu ml de benzeno é ebulido com
9,7 g de di-fenil-aceto-nitrilo e 2,5 g de amida de sódio, durante 2 horas sob agitação. Após arrefociraento, adicionou-se água, a camada do benzeno é separada, filtrada e evaporada. c resíduo é convertido com um solução de cloreto de hidrogénio etanólico, a cloro-hidreto de l-ciano-l,l-di-fenil-5-^ N-benzil-N-/”l-(5,4-di-raetoxi-fenil)-l-etil7 f-amino-propano, é recristalizado a partir do etanol. Uma solução de 10 g do clorohidreto assim obtido em 100 ml de água é tornada alcalina sob arrefecimento e extractada cora 100 ml de benzeno.
Depois de secai* sobre sulfato de sódio anidro e de filtração, a solução é ebuliãa com 1C,U g de amida de sódio durante 2 horas sob agitação, arrefecida, filtrada e evaporada. 0 resíduo é dissolvido em 50 ml de áci-
de oxido de platina a 7c°0, sob uma pressão d·3 0,4 iPa (cerca de 5 horas). Após adição de 5C ml do metanol, a raistura
ção de cloreto de hidrogénio sob aqueci monto mojeradc · ao-
.gitou-se 15,1 3 de 3-úmino-l-hidroxi-1-fenil-propano é agitado com 19,0 g de 3,4-di-metoxi-aceto-fenona a 80°C sob uma pressão de 130 a 160 Pa durante 15 horas, depois é arrefecida e misturada coai 50 ml de metanol e adiciona-se 2 ml de água, à mistura 6 reagida com 3,5 g de boro-hidreto de sódio de 3c a 4C°C durante 2 horas, Após evaporação do solvente, o resíduo é retirado em 100 ml de éter e convertido a cloro-hidreto por adição duma solução de cloreto de hidrogénio etanólico. A suspensão do produto em bruto de cloridrato de l-hidroxi-l-fenil-3-'] Jí-/~l-(3,4-di-metoxi-fenil)-l-etil7 I amino-propano, assim obtido em 1CC ml de benzeno, adicionou-se 4C ml de cloreto de tionilo durante 40 minutos, com agitação e a suspensão é agitada a 4o°C durante 1 hora adicional. Ύ mistura é evaporada sob pressão reduzida, no máximo a 4o°ç, o resíduo é retirado em 100 ml de benzeno e reagiu com 20 g do cloreto de alumínio de 55 a 6C,0C, durante 1 hora, depois em ebulição durante 2 horas adicionais, Após arrefecimento, a mistura é vazada em gelo esmagado contendo ácido clorídrico. A camada de benzeno é separada e lavaia com água, 1 fase aquosa combinada é tornada fortemente alcalina sob arrefecimento com gelo, extractada com éter e a fase etérea é seca sobre sulfato do sódio.
C composto em epígrafe é obtido pelo uso duma solução de cloreto de hidrogénio etanólico, ponto de fusão: 172-173°C·
EXEMPLO 8 cloridrato de 3-metil-2,6,6-tri-fenil-3-aza-hexano àdicionou-se 5,9 g de ácido fórmico a 98-100% a 15,8 g de base de 2,6,6-tri-fenil-3~aza-hexano (fendilina) sob arrefecimento, depois adicionou-se 5,7 5 duma solução de formaldeído aquoso a 30% ao óleo espesso formado durante 5 minutos, A mistura é mantida a 40°C até o começo de evolução de gás, depois o aquecimento é interrompido durante 30 minutos. Depois disto, a mistura é agitada a 80°C durante 12 horas e evaporada. 0 resíduo é friccionado com 100 ml de uma solução de ácido clorídrico a 5%, aquecido num banho de vapor durante 10 minutos, depois arrefecido e tornado alcalino. A base é extractada em clorofórmio, seca, filtrada e evaporada. Após dissolução do resíduo em éter e adição duma solução de cloreto de hidrogénio etéreo, obteve-se 14,2 g do composto em epígrafe, ponto de fusão: 96°0.
EXiimPLO 9 cloridrato de 2-(3,4-di-metoxi-fenil)-ô,6-di-fenil-3-aza-hexano
Uma mistura contendo 24,5 g de 1-bromo-l-(3,4-di-metoxi-fenil)etano (Buli. Soc. Chim. France 1973, 2665), 30,0 g de l,5,5“tri-fenil-3~aza-pentano e 15,0 g de carbonato de potássio em 100 ml de di-metil-formamida é agitado a 70°C durante 16 horas. Após filtração e evaporação do solvente, o resíduo é hidrogenado em 100 ml de ácido acético
na presença de 0,5 3 de óxido de platina a 70°C, sob uma pressão de 0,4 pa. Depois adicionou-se 100 ml de metanol, filtrou-se e o solvente foi evaporado. 0 resíduo é convertido em clorohidreto como descrito no Exemplo lb) para dar 30,0 g do composto em epígrafe, ponto de fusão: 171-175°C (a partir de etanol aquoso).
EXKí-gLC 10 cloridrato de 2-(3,4-di-metoxi-fenil)-6,6-di-fenil-3-aza-hexano
Uma solução contendo 24,5 g do 1-bromo-l-(3,4-di-metoxi-fenil)-etano em 3C ml de butanol é deitado, gota a gota, para uma mistura de 21,0 g de 3-amino-l,l-di-fenil-propano e 10,5 g de hidrogéno-carbonato de sódio durante duas horas enquanto que é agitada e à ebulição. A mistura é ebulida até o cessar da evolução do gás, de pois arrefecida, filtrada e o solvente é evaporado. 0 resíduo é convertido em cloridrato em etanol, com uma solução de cloreto de hidrogénio etéreo. G sal é recriatalizadc 3 vezes a partir do etanol aquoso para dar 13,C g do composto em epígrafe, ponto de fusão: 171-175°O.
EXWLC3 11 a 55
Os compostos de fórmula geral (I) listados no quadro II, em que 7 significa hidrogénio pedem ser preparados em rendimentos similares pelo uso do processe desp crito no Exemplo la) e b). .No quadro II, o significado de ’i e 3, o ácido formador do sal, o ponto de fusão, assim como a referência literária da componente cetona apropriada são dados, quando a cetona foi preparada por um método conhecido da literatura.
Quadro
Referência literária do componente cetona ! H njca H x-* -J· b- CA ·» « ca • o * • l-D rl m OJ r b; * w ca r-l • o o w • β o r< r‘ < O • Ιί> z s OJ cn<n oca rl «-I • vz H • H o > • r-l rl O O • Λ •p & C/D to 'H O zx cncv o r-l CA • H H'* • rJ O > • H r-l O O • ,d •p £ ca to rl O m in co H b01 c> r 1 • O o ca • β o r« r—< O • h> zx O dCA H xz VO CD CA H A co| o| • tQ • O • * 4 •
Eu & ° o co 1 VO br-l CO t'rl CD Ό H OJ rl CD ω rl CO 1 t o ri
Acido for mador do sal H O W rl O rl O O υ 0 ·Η Ό d) -Η Η U ro '(ΰ E rl CD K H o W
ΓχΙ Φ H O à h m 6 h 9 rd rd O O ΰ 1 OJ o K-» • -4 Φ
04 Oí --0--------- i—4 w. *T4 »U w h4 PM
Exemp No . • H H • CJ rd • ΓΛ H •J· H • in rd • U) rd
Quadro II (Cont.)
Acido ip.F.íl·- ' Referência literária do forma- componente cetona
17. ! | Λ ΐ-βΑ-ΔΉ-0-Od 1 \—/ sal — 2 °7~2 Citem.Ber.42,3482(190?
1 1 -// 1 \=T'-'···: í * u. 19 4-δ J.Chsm.Ccc.l??-'·, 2C2
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- -Q-o i — 1 > i J.1.0.2.-S,1210(1936)
23. -* i | H01 215-220 Che:r.. 3er. 3b, 3 595(190?)
O · *^*T · -O-WH / c'<c H01 136-3 Chom.Bor.24,2461(1291
25. c z HC1 137-9 Org.Synt h.3Ί,90(1951) ...
26. “λ------------- -β 3H.0 V. TTrtT 173-122 J.A.0.3.52,3712(1930
2( . y _____ > /3-0=15 nci 171-2 Gazotía Chim..17d. 77, 470 (1947)
1 <“) 1 *— *-> · * . -A-ft \=J 3-7 \ Γ-η, Htt
29. »T ;i -Q/β p--r> :r UC-Í IZQ-IZZ J.An.Pharti.Aasoc. 46, 544 (1957)
30. 11 ' -q-4, 010nWQ HCC -1g2.-·Μ
-30-
Exemplo Quadro II (Co: , . / f
. to. P.2 2 Ácido tor J — mador do | Referencia literar ’ ‘ ;do componente cetc
VJ • . J _'-OCn □ ^^CCH3 sai HC1 j 201-3 . A. C. S. (SB, 3S6 (1946)
32. 11 C-^0^ <0^3 IÍC1 192-2CC- Clten.Bcr. 44. 1551 (191ΪΓ
—1
33.’ • •/n · 13C-1 UíA»CiOi ít (2 * 1Ô92 (1924Γ
34. . Os Γ.υΐ J«A · ^ * ^ · óto * 1107 (19437
3 5. H J 1 -O<J um ZiCl 181-3 Cl:9i£,Eer.21. 2225(1985)
3£. H · -^2^CH£)3-CHj HC1 124-7 Cher..Ber.o3, 1831(1935)
37. Q^-ÍCHp^-CH. H01 103-112 J.Crs.Chem. 20,520(1953)
33. -0-0 HC1 202-5 * á n c ;o ϋ·<ν·ν?·Ο· 3718(1930)
3n. O’'K3 Όη., > HC1 159-201 J.A.c.2 . 64-, 423 (1942)
40. II “X—y 3H. K01 236-8 J. A. 0.3.59,(
% ' 804 (1937)
41. n óo ôc:-z. HC1 O 0 < «- - 1 I Chent.2er.47 3222(191
42. Zi 00 1 1 1
OÇi%
Exem pio No. R- ! 2 1 Z 1 Quadro II (Cont.) Acido forma- „ Jt P F dor de sal . 1 Referência literái |do componente ceto
43. H _7 V/ '3 υ.: hci ; i iei-3 J.··.. c . S . íQ . 3585 (1 37)
44. V,1 v — hci J.Zr.è. Chem. Ccc .36 756'1959'
c. H01 | 228-3 Οΐι cm. 13 sr. c 5 . [ L297(1932)
4 6 . rt / ho 7’,-r a 127-3 J- ·» * — -L 3-Tl· <J · u li c ΣΠ· 2(7),296
r*· ch 3 -o acido maleico 141-3 ’.Org·Chem. 11,444(1946)
42 ch. _> -ζ>ι *x-y J. 200 J.Crs. 011217.. 11,444(1946)
49. C“3 acido maleico 124-6 J, Org. Chem.. 11,444 (1946)
50. CH3 -o- HC1 217-3 Γ. Org. Chem. 11,444(1946)
5] . CH. HC1 j 213 1 J.Crj. Chem. 11,444(1946)
52. CH vCE3 HC1 | 140-2 ! J.h.C. 5. Ó3, 531 (1941)
53.' n C1C21 -o HC1 93-101 d · Cx*3«C ~ 2.7»«3 ? 139 (1943)
Os componentes cetona usados nos Exemplos 28 e 3ϋ são preparados do seguinte modo:
3,4-di-iso-butoxi-acetc-fenona
Adicionou-se 35,55 3 (0,15 mole) de 1,2-di-iso-butoxi-benzeno e depois 14,72 g (0,137 mole) de cloreto de acotilo, gota a gota, a uma suspensão contendo 21,35 g (0,16 mole) de cloreto de alumínio anidro em 2CC ml de di-clorometano. Depois, a solução é aquecida num banho de água a 60°0 até que a evolução do gás termine. A solução é depois vazada sobre gelo contendo 20 ml de ácido clorídrico concentrado. Após separação, a fase aquosa é extractada com dicloro-metano, a fase orgânica combinada é lavada com uma solução de hidróxido de sódio 2N e depois com água. A solução de di-cloro-metano é seco sobre sulfato de sódio, evapora do e o resíduo é destilado para dar 12,10 g (50,5%) da cetona em epígrafe, ponto de ebulição: 148-155°0/50 Pa (G,3 mmHg). Após recristalizaçao a partir do hexano, o produto funde a
3,4-di-propoxi-aceto-fenona
Adicionou-se 38,85 S (0,2 mole) de 1,2-di-propoxi-benzeno e depois, 19,63 g (0,25 mole) de cloreto de acetilo, gota a gota, para uma suspensão contendo 29,55 g (0,22 mole) de cloreto de alumínio anidro em 250 ml de di-cloro-metano sob arrefecimento em gelo. A solução é ebulida durante 90 minutos, depois arrefecida e vazada sobre gelo contendo 25 ml de ácido clorídrico concentrado. Após separação, a fase aquosa é extractada com dicloro-metano, a fase orgânica é lavada com uma solução de hidróxido de sódio 2d e depois com água. Após secagem, evaporação e destilação, obteve-se 27,5 g (57,3'z) do composto em. epígrafe, ponto de ebulição 15C-156°C/9G ?a (0,5 iMIg). Após recristalizaçao a partir do hexano, o produto funde a 51-55°0·
ΕΏΑΡΙΟυ 54 a 69
Os compostos de fórmula geral ('CIII) listados no Quadro III, em que R significa hidrogénio, podem ser preparados em rendimentos similares, usando o processo descrito no Exemplo la). No Quadro III dão-se o significado de Z δ o ponto de fusão.
Quadro III
Exemplo No. z —---p----- P.F. |l Exeml{ pio Op 1 c 1' No. II II z P.F. °c
54. O·? 1 74 « CÂ 1 '1 O-=<1 111
55. — / _ n □3 ί] 63, o “'T -çotr 79
—z~·,—Br _____/ =4 1 1 __,OCH^ ·> ! ÍF
57. J 121 J c5. II :í :i _\_NHZ3CH, \l_/ 3 129
.1 - . ;{ r s ?4 ι -σ •i !l II 1) λ V 62
59. -cy^ 53 67. a :i .1 >1 -O;lb 103
CO. S5 π II U :i •1 .1 71
CA. -0¾ 1' 50 ίί II 1 I il :! /CH, -0-o:/ 143
EXEiíPLO 70 cloridrato de 2-(3,4-di-metoíi-fenil)-6,6-di-fenil-3-metil-3-aza-hex?,no
Este composto pode ser preparado a partir do 2-(3>4-di-metoxi-fenil)-6,6-di-fenil-3-aza-hexano com ácido fórmico e f or íal-deído com um rendimento de 86%, usando o processo descrito no Exemplo 8, ponto de fusão: 180-182°0.
EXEMPLO, 71 cloridrato de 6,6-di(4-flucro-feni1)-2-(3,4-di-metoxi-fonil)-3-aza-hexano
í.isturou-se 5,68 g (0,02 mole) de clorohidreto de 3,3-di(4-fluoro-fenil)-propilamina (Andreu: patente Espanhola de especificação No. 398.516; CA 33, 733168) com 20 ml duma solução de hidróxido de sódio. Depois exti'actou-se com éter e a solução etérea foi evaporada. A base assim obtida é reagida como descrito no Exemplo la) com 3,6 g (0,02 mole) de 3,4-di-metoxi-aceto-fenona para dar a base
A de ochiff (ponto de fusão: 94-97 0) que é depois reduzida de acordo com o Exemplo lb) para dar o composto em epígrafe num rendimento de 56%, ponto de fusão; 174-176°a.
preparação de Composição Farmacêutica
SXSSPLO 72
a) Comprimidos £
cloridrato de 2-(5,4-di-metoxi-fenil)-
-6,6-di-fenil-5-aza-hexano 100,0
amido de milho 150,0
fosfato de cálcio 209, C
estearato de magnésio ...............i,Q
440,0
A mistura em pó é comprimida duma manei
ra conhecida em 100υ comprimidos, cada um pesando 440 mg e
contendo 1QC mg de ingrediente activo.
b) Drageias de depósitos (drageias de liberta-
ção suportada)
.............g................
cloridrato de 2-(5,4-di-metoxi-fenil)-
-6,6-di-fenil-5-aza-hexano 150,0
carboxi-metil-celulose 500,0
ácido esteárico 20 »0
ftalato acetato de celulose 50,0
500,0
O ingrediente activo, o earboxi-metil-celulose e o ácido esteárico são totalmente triturados com uma solução de ftalato acetato de celulose em 200 ml de solução de acetato de etilo em etanol, comprimido em drageias pesando 50C mg cada uma e depois revestido numa maneira conhecida com uma solução de poli-vinil-pirrolidona aquosa a 5% contendo açúcar. Cada drageia contem 150 mg do ingrediente activo.

Claims (7)

  1. O ingrediente activo, o earboxi-metil-celulose e o ácido esteárico são totalmente triturados com uma solução de ftalato acetato de celulose em 200 ml de solução de acetato de etilo em etanol, comprimido em drageias pesando 50C mg cada uma e depois revestido numa maneira conhecida com uma solução de poli-vinil-pirrolidona aquosa a 5% contendo açúcar. Cada drageia contem 150 mg do ingrediente activo.
    -36'
    c) solução injectável cloridrato de 2-(3,4-di-metoxi-fenil)-6,6-di-fenil-3~aza-hexano ígua destilada adicionada ate perfazer os
    15,0 g
    1GGO,O ml
    0 ingrediente activo é dissolvido em água numa maneira conhecida, depois 1GUC injecções são preparadas cada uma das quais contendo 15 mg de ingrediente activo num 1 ml de solução.
    RaiVIiWICÃÇÕEo
    Ia. - Processo para a preparação de novos derivados de difenil-propilamina de fórmula geral (1)
    R representa hidrogénio ou um grupo metilo;
    p ,
    R representa hidrogénio, ou um grupo metilo ou n-decilo;
    , g A 5 g significa um grupo fenilo substituído por R', R e '1- , em que x ,
    R significa hidrogénio, fluor, cloro ou bromo, ou um grupo 1-Zp fencxi, ou benziloxi;
    , cloro ou um grupo hidroxi, nitro, alquilo 0^χ2’ 6
    R^ c R^ representam hidrogénio alcóxi, benziloxi, acetamino, ou carboxi; ou R e Ry juntos formam um grupo netiicno-dicxi; ou
    7. pode representar um grupo 4-metoxi-naftilo ou 4-etoxi
    -naftilo;
    A e R representa hidrogénio ou fluor, com a condição de que R , R , R, R , y e R não podem simultâneamente representar hidrogénio, assim como dos seus sais d© adição de ácidos fisiológicamente aceitáveis, caracterizado por:
    a) se submeter a uma reacção de condensação redutiva um derivado de difenil-propilamina de fórmula geral (II) /em que A representa hidrogénio e 2° é como anteriormente definido com uma cetona de fórmula geral (III)
    I?
    ÍJ em que R4 e 3 sao ccmo anteriormente definidos, num único passo, ou, se desejado, em dois passos, de modo a obter compostos de fórmula geral (I), em que t representa hidrogénio
  2. 2 3 4 5 A ~ * e R , R , R , Ry, R e 2 sao como anteriormente definidos; ou
    b) se fazer reagir um composto de fórmula geral (IV) (IV) em que x significa halogénio, preferência!mento cloro, bromo ou iodo, e 7 é como anteriormente definido, com una amina de fórmula geral (V)
  3. 3 - NH - CH - 3 (7) em que β representa hidrogénio ou um grupo benzilo, e e Z são como anteriormente definidos, e se desbenzilar o composto assim obtido, em que β significa um grupo benzilo, de modo a obter compostos de fórmula geral (I), em que V^ reO X /« ΣΧ íC presenta hidrogénio e R£, R , R1', R , R’ e Z são como anteriormente definidos; ou
    c) se fazer reagir uma amina de fórmula geral (II), em que A representa hidrogénio ou um grupo benzilo e 2° é como anteriormente definido, com um composto de fórmula gerai (71),
    A - OH - Z (VI) em que R~, Z e < são definidos como no processo b), e se desbenzilar o composto assim obtido, em que ' significa um grupo benzilo, de modo a obter compostos de fórmula geral (I), em
    1 . r . Ο X Z|. 5 ' g que R representa hidrogénio e R”, 9 , R , V , R e Z sao como anteriormente definidos; ou
    d) se submeter a uma reacção de condensação redutiva com difenil-propilaldeído de fórmula geral (711), em que R é como anteriormente definido, com uma amina de fórmula geral (V), em que B representa hidrogénio, e R e 2 são como anteriormente definidos, num único passo ou em dois passos, de modo a obter compostos do fórmula geral (I), 1 , 2 g zl r s em que R representa hidrogénio e R , 3 , R , R , R e 2 são como anteriormente definidos; ou
    e) se fazer reagir um difenil-acetonitrilo de fórmula geral (VIII) (VIII) em que R é como anteriormente definido, com um composto de fórmula geral (IX)
    X - (ch2)2-n
    A (r<) em que R , 2 e X sao como anteriormente definidos e A significa um grupo benzilo, e se substituir no composto assim obtido ambos os grupos ciano e benzilo por hidrogénio, de modo a obter compostos de fórmula geral (I), em que representa hidrogénio e R^, R^, r\ r^, ?u° e 3 são como anteriormente definidos; ou
    f) se fazer reagir uma amina de fórmula geral (x) (X) em que Q representa halogénio ou um grupo hidroxi, A significa hidrogénio ou um grupo benzilo e Z é como anteriormente definido ou um seu sal com benzeno ou fluoro-benzeno através de uma reacção de Rriedel-Crafts e se desbenzilar o composto assim obtido, em que A significa um grupo benzilo, de modo a obter compostos de fórmula geral (I), em que R^ representa hidrogénio e R2, 8?, R^, R^, R& e Z são como anteriormente definidos; ou
    g) se transformar um composto de fórmula geral (I), em que R1 é hidrogénio e R2, R^, r\ R^, e Z são como anteriormente definidos, numa amina terciária por metilação no azoto, de modo a obter compostos de fórmula geral (I), em que
    1 2 5
  4. 4 5 6-
    R representa um grupo metilo e R , H , 3 , Iv e 3 e Z sao como anteriormente definidos; ou
    h) se fazer reagir uma amina de fórmula geral (ZI) em que R° é como anteriormente definido, com um composto de ο „ fórmula geral (VI), em que R4-, X e 2 sao definidos como no processo b), de modo a obter compostos de fórmula geral (I), em que R1 representa um grupo metilo e R , R , R , 9 e 3 são como anteriormente definidos; ou
    i) se fazer reagir uma amina de fórmula geral (XII) (XII) *1 ρ
    em que Z e R sao como anteriormente definidos, com um composto de fórmula geral (IV)s em que Ρθ e X são definidos como no processo b), de modo a obter compostos de fórmula 1 2 3 4 geral (I), em que R representa um grupo metilo e R , R, R , 2 e Z sao como anteriormente definidos e, so desejado se converter o composto assim obtido de fórmula geral (I) num sal de adição de ácidos com um ácido orgânico ou inorgânico.
    derivados novos
    2«. - Processo para a preparação de de difenil-propilamina de fórmula geral (I), em que
    R^ representa hidrogénio ou um grupo metilo;
    -43representa hidrogénio, ou um grupo metilo ou n-decilo;
    3 significa um grupo fenilo substituído por 2 , R e R , em que
    R^ significa hidrogénio, flúor, cloro ou cromo, ou um grupo nitro, alquilo alcoxi fenoxi. ou benziloxi;
    R^ e R^ representa hidrogénio, cloro, ou um grupo hidroxi, alcoxi, benziloxi, acetamino ou carboxi; ou
    R e Ry juntos formam um grupo metileno-dioxi; ou
    Z pode representar um grupo 4-metoxi-naftilo ou 4-ctoxi-naftilo, βθ é hidrogénio, com a condição de que R1, R2, í?A, r\ R^ e RS não podem ser simultâneamente hidrogénio, assim como dos seus sais de adição de ácidos fisioló-icamente aceitáveis, caracterizado por:
    a) se submeter a uma reacção de condensação redutiva um derivado de difenilpropilamina de fórmula geral (II), em que A representa hidrogénio e R e como anteriormente definido, p
    com uma cetona de fórmula geral (III), em que R e Z são como anteriormente definidos, num único passo ou, se desejado, em dois passos, de modo a obter compostos de fórmula geral (I), em que R1 é hidrogénio e R2, 7, r\ R^, Ηθ e 2 são como anteriormente definidos, ou
    b) se fazer reagir um composto de fórmula geral (IV), em que X significa halogénio, preferêncialmente cloro, bromo ou iodo com uma amina de fórmula geral (V), em que 3 representa hidrogénio ou um grupo benzilo e R , R° e 3 são como ante- riormente definidos, e se desbenzilar o composto assim obtido, em que B significa um grupo benzilo, de modo a obter compostos de fórmula geral (I), em que R é hidrogénio e R , 3 4 5 6 R , R , R , R e Z sao como anteriormente definidos; ou
    c) se fazer reagir uma amina de fórmula geral (II), em que
    A representa hidrogénio ou um grupo benzilo, e R e como anteriormente definido, com um, composto de fórmula geral (VI), 2 em que R , Z e X sao definidos como no processo b), e se desbenzilar o composto assim obtido, em que A significa um grupo benzilo, de modo a obter compostos de fórmula geral (I) em
    1 , , 2 3 4 5 5 que R e hidrogénio e R , Ir, R , ir, R e Z sao como anteriormente definidos; ou
    d) se submeter a uma reacção de condensação redutiva o difenil propionaldeído de fórmula geral (VII) com uma amina de fórmula geral (V), em que B representa hidrogénio e T, R° e Z sao como anteriormente definidos, num único passo ou em dois passos, de modo a obter compostos de fórmula geral (I), „1 - ... , . ? „5 „4 „5 „6 „ em que R e hidrogénio e R , R , R , R , R e Z sao como anteriormente definidos; ou
    e) se fazer reagir o difenilacetonitrilo de fórmula geral (VIII), em que R e como anteriormente definido, com um composto de fórmula geral (IX), em que R , Z e X são definidos como no processo b) e A representa um grupo benzilo e se substituir no composto assim obtido ambos os grupos ciano e benzilo por hidrogénio, de modo a obter compostos de fórmula geral (I), em que R1 representa hidrogénio e R2, R^, r\ R^, Ηθ e Z são como anteriormente definidos; ou
    f) se fazer reagir uma amina de fórmula geral (X), em que
    Q representa halogénio ou um grupo hidroxi, Λ significa hidrogénio ou um grupo benzilo e R° e Z são como anteriormente definidos, ou um seu sal com benzeno através de uma reacção de Jriedel-Crafts e se desbenzilar o composto assim obtido, em que A significa um grupo benzilo, de modo a obter compostos de fórmula geral (I), em que R é hidrogénio e R ,
    3 4 5 6 ~
    R , R , R , R e z sao como anteriormente definidos; ou
    g) se transformar um composto de fórmula geral (I), em que
    1/. #* ? *5 ζι. ζ <
    R e hidrogénio e R, R , R , R- , R e Z são como anteriormente definidos, numa amina terciária por metilação no azoto, de modo a obter compostos de fórmula geral (I), em que R^ é metilo e R2, R^, r\ R^, R° e z sãc como anteriormente definidos; ou
    h) se fazer reagir uma amina de fórmula geral (XI), em que R6 é como anteriormente definido, com um composto de fórmula o
    geral (VI), em que R1, X e Z são definidos como no processo b), de modo a obter compostos de fórmula geral (I), em que R1 representa um grupo metilo e R2, , 2% R^, R~ q z são como anteriormente definidos; ou
    i) se fazer reagir una amina de fórmula geral (CII), θ3
    O que 3 e R são como anteriormente definidos, com ura composto de fórmula geral (17), eu que ,< é definido cot no processo b) e Ηθ é como anteriormente definido, de modo a obter compostos de fórmula geral (I), em que 3 representa um grupo metilo e R , ir, R , Ry, R e 3 sao como anteriormente definidos, e, se desejado, se converter o composto assim obtido de fórmula geral (I) num sal de adição de ácidos com un ácido orgânico ou inorgânico·
  5. 5a. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se preparar um composto seleccionado a partir do grupo, que consiste em: -2-(3,4-di-metoxi-fenil)-6,6-fenil-3~azahexanot -6,6-di-fenil-2-(4-fluoro-fenil)-5-aza-hexano, -2-(4-cloro-fenil)-5,6-di-fenil-3-aza-hexano, -2-(4-bromo-fenil)-6,6-di-fenil-J-aza-hexano, -2-(3,4-di-cloro-fenil)-6,6-di-fenil-5-aza-hexano, -2-(4-acetil-amino-fenil)-6,6-di-fenil-3-aza-hexeno, -6,6-di-fenil-2-(4-metoxi-fenil)-3-aza-hexano, -6,6-di-fenil-2-(4-etoxi-fenil)-3-aza-hexano, -2-(4-benziloxi-fenil) -6,6-di-feni 1-3-aza-h.exano, -6,6-di-fenil-2-(3-metoxi-fenil)-3-aza-hexano, -6,6-di-fenil-2-(3-fenoxi-fenil)-5-aza-hexano, -6,6-di-fenil-2-(3,4-metileno-dioxi-fenil)-3-aza-hexano, -2-(2,4-di-metoxi-fenil)-6,6-di-fenil-3-aza-hexano, -2-(2,5-di-metoxi-fenil)-6,6-di-fenil-3-aza-hexano, -2-(2,5-di-netoxi-fenil)-6,6-di-fenil-3-aza-hexano, -2-(3»4-di-etoxi-fenil)-6,6-di-fenil-5-aza-hexano, -6,6-di-fenil-2-(3,4-di-iso-pr0piloxi-fenil)-3-az'-i-hexano, -6,6-di-fenil-2-/“5,4-di(n-propiloxi)-fenil7-5-aza-hexano, -2-/~3,4-di(2-metil-l-propiloxi)-fenil7-6,5-di-fenil-5-aza-hexano,
    I
    -2-/*3,4-di(n-butoxi)fenil7-5,6-d.i-fenil-3-aza-hexano,
    -6,6-di-fenil-2-(3,4,5“tri-metoxi-fenil)-3-aza-hexano,
    -6,6-di-feni1-2-(2,3,4-tri-metoxi-fenil)-3-aza-hexano,
    -6,6-di-f enil-2-(4-nietil-fenil)-3-aza-hexano,
    -6,6-di-fenil-2-(4-etil-fenil)-3-aza-hexano,
    -6,6-di-fenil-2-(4-iso-propil-fenil)-3-aza-hexano,
    -2-(4-n-butil-fenil)-5,6-di-fenil-3-aza-hexano,
    -6,6-di-fenil-2-(4-n-dodecil-fenil)-3-aza-hexano,
    -6,6-di-fenil-2-(di-fenil-4-il)-3-aza-hexano,
    -2-(3,4-di-metil-fenil)-6,6-di-fenil-3-aza-hexano,
    -2-(2,4-di-metil-fenil)-6,6-di-fenil-3-aza-hexano,
    -6,6-di-fenil-2-(4-metoxi-l-naftil)-3-aza-hexano,
    -6,6-di-fenil-2-(4-etoxi-l-naftil)-3-aza-hexanc,
    -6,6-di-fenil-2-(4-metoxi-3-metil-fenil)-3-aza-hexanc,
    -2-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-6,6-di-fenil-3-aza-hexano,
    -2-(4-cloro-2-raetil-fenil)-6,6-di-fenil-3-aza-hexanc, -2-(4-cloro-2-hidroxi-5-metoxi-fenil)-6,6-di-fenil-3-aza-hexano, ~7,7-di-fenil-3-(4-fluoro-fenil)-4-aza-heptano,
    -3-(4-cloro-fenil)-7,7-di~fs»il~4-aza-beptano, -3-(4-bromo-fenil)-7,7~di-fenil-4-aza-heptanc,
    -3-(3“bromo-fenil)-7,7—di-fenil-4-aza-heptano, -3-(3,4-di-metoxi-fenil)-7,7-di-fanil-4-aza-hoptano,
    -1,1,5-tri-fenil-4-aza-hexa-decano,
    -2-(3,4-di-metoxi-fenil)-6,6-di-fenil-3-raetil-3-aza-hexano, -3-meti1-2,6,6~tri-fenil-3-aza-hexano,
    -6,6-di(4-fluoro-feni1)-2-(3,4-di-metoxi-fenil)-3-aza-hexano e os 3ais de adição de ácidos fisiclógicamente aceitáveis destes compostos.
  6. 6â. - processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se incluir na referida composição, como ingrediente activo, um composto de fórmula geral (I), em que R1, ?2, R^, R4, r, ;6 e 3 são de- culos inertes, não tóxicos e/ou com aditivos vulgarmente usados na indústria farmacêutica.
  7. 7^. - Processo para a preparação do uma composição farmacêutica, caracterizado por se incluir na referida composição, como ingrediente activo, um composto de fórmula geral (I), em que 2% 2θ e 3 são definidos como na reivindicação 2 ou um seu sal de adição de ácidos fisiológicamente aceitáveis, misturado com veículos inertes, não tóxicos e/ou com aditivos vulgarmente usados na indústria farmacêutica.
    Lisboa, 10 de Julho de 1937
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