NO167658B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskaktive difenylpropylaminderivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskaktive difenylpropylaminderivater. Download PDF

Info

Publication number
NO167658B
NO167658B NO872880A NO872880A NO167658B NO 167658 B NO167658 B NO 167658B NO 872880 A NO872880 A NO 872880A NO 872880 A NO872880 A NO 872880A NO 167658 B NO167658 B NO 167658B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
general formula
hydrogen
defined above
compound
group
Prior art date
Application number
NO872880A
Other languages
English (en)
Other versions
NO167658C (no
NO872880D0 (no
NO872880L (no
Inventor
Dezso Korbonits
Pal Kiss
Laszlo Szekeres
Gyula Papp
Gabor Kovacs
Csutor Andrea Santane
Sandor Virag
Eva Udvari
Imre Bata
Katalin Marmarosi
Laszlo Tardos
Peter Koermoeczy
Vera Gergely
Zoltan Vargai
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Publication of NO872880D0 publication Critical patent/NO872880D0/no
Publication of NO872880L publication Critical patent/NO872880L/no
Publication of NO167658B publication Critical patent/NO167658B/no
Publication of NO167658C publication Critical patent/NO167658C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/16—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/27—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører fremstilling av nye, terapeutisk aktive difenylpropylaminderivater samt fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter derav. Forbindelsene kan hovedsakelig anvendes ved behandlingen av cardiovaskulære sykdommer .
Det er kjent at flere difenylpropylaminderivater har fordelaktige egenskaper for behandling av hjertesykdommer, slik som for eksempel prenylamin [Arzneimittelforschung 10, 569, 573 og 583 (1960); Arch. Pharm. 295,196 (1962)]. Også fendilin [N- (3 , 3-difenylpropyl) -cx-methylbenzylamin] , en kalsiumantagonist med en coronardilaterende virkning, anvendes mye ved behandling av ischemiske hjertesykdommer, slik som angina pectoris og enkelte andre cardiovaskulære sykdommer (HU-patentskrift nr. 150 534). Det er fremstilt en rekke fendilin-derivater hvor én eller begge fenylgruppene i difenylpropylaminoresten har én eller flere substituenter; ifølge publikasjonene utviser imidlertid ingen av disse deri-vatene en biologisk virkning som overgår virkningen av fendilin [J. fur Prakt. Chem. 34, (1966); Magy. Kém. Folyoirat 74, 20 (1968)].
Overraskende er det nå funnet at de nye forbindelsene med den generelle formel (I)
hvor
R<1>er hydrogen eller en methylgruppe,
2
R er hydrogen, en methyl- eller n-decyl-gruppe,
3 4 5
Z er en fenylgruppe substituert med R , R og R , hvor er hydrogen, fluor, klor eller brom, eller en nitro-,
C1_12-alkyl-, C1_4~alkoxy-, fenoxy- eller benzyloxygruppe,
4 5
R og R er hydrogen, klor eller en hydroxy-, alkoxy-,
benzyloxy-, acetamino- eller carboxygruppe, eller
R 4 og R 5 danner tilsammen en methylendioxygruppe, eller Z^er en 4-methoxynafthyl- eller 4-ethoxynafthylgruppe, og
R er hydrogen eller fluor,
forutsatt at hver av R<1>, R<2>, R<3>, r<4>, r<5>Qg R<6>ikke samtidig
er hydrogen, og at R1, R3, R<4>, r<5>og R<6>ikke samtidig er hydrogen når R<2>ex methyl,
samt fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter derav,
har fordelaktige terapeutiske virkninger.
Således utviser slike derivater som utgjør en mer foretrukket gruppe av forbindelsene med den generelle formel (I), hvor R 1 er som definert ovenfor, R 2 er en methylgruppe, R3 er halogen og R<4>, R^ og R^, er hydrogen, betydelige antianginale virkninger. I disse derivater er halogenet fluor, klor eller brom. Således har 2-(4-klorfenyl)-6.6-difenyl-3-azahexanhydroklorid en usedvanlig sterk virkning i rotter på den akutte hjertesvikt indusert ved hjelp av vasopressin. ED^Q-verdien for denne forbindelsen er 0,054 mg/kg når den administreres intravenøst (i.v.) 2<*>minutter før anginaen induseres ved intravenøs administrering av 2 NE/kg vasopressin. Til sammenligning er ED^g-verdien for fendilin bestemt under de samme betingelser, 2,30 mg/kg. Den ovenfor nevnte forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen er således ca. 42 ganger mer effektiv enn. fendilin under de samme betingelser.
En annen mer foretrukket gruppe av forbindelser med den generelle formel (I) som har svært foretrukne terapeutiske virkninger, er derivater hvor både R 1 og R 2 er hydrogen og benzenringen i fenylethylresten er polysubstituert. I dette tilfelle er en alkoxygruppe en svært foretrukket betydning av R 3. Forbindelsene av denne type har ikke bare en antianginal virkning som er karakteristisk for fendilin, virkningen av forbindelsene med den generelle formel (I) er imidlertid sterkere og mer langvarige, men overraskende nok har de også andre virkninger av ny type som er fordelaktig ved hjerte-terapi. Styrken og varigheten av virkningen av 2-(3,4-dimethoxyfenyl)-6,6-difenyl-3-azahexan (hydrokloridsaltet av dette stoffet er nedenunder betegnet KHL-8430) i rotter på angina indusert ved hjelp av vasopressin eller i hunder på
den ischemiske tilstand indusert ved coronarokklusjon, over-
skrider således i stor grad fendilinets styrke og varighet,
og dette stoffet er i tillegg mindre toksisk enn sammenlignings-forbindelsen både ved intravenøs og oral administrering.
I tilfellet med vasopressin-angina hos rotter [Papp and Szekeres: Arch. int. Pharmacodyn. 160, 147 (1966)], er den antianginale aktivitet målt henholdsvis 2 minutter etter intravenøs administrering eller 60 minutter etter oral administrering, samt de intravenøse og orale akutte toksistets-verdier, de terapeutiske indekstall og kvotienten av det terapeutiske forholdstall for KHL-8430 og for fendilin som målt i rotter, oppsummert i Tabell 1.
Den myocardiale ischemi indusert ved hjelp av coronarokklusjon i hunder [Szekeres et al.: j. Pharm. Exp. Ther. 196, 15 (1976)] reduseres sterkere og med lengre varighet ved hjelp av KHL-8430 enn ved hjelp av fendilin, enten administreringen skjer intravenøst eller oralt.
Ifølge en nærmere hemodynamisk undersøkelse utført på hunder, senkes arterieblodtrykket under coronar okklusjon bare litt, hjertevirksomheten reduseres ikke og forlengelsen av aktivitetstiden i det ischemiske område hemmes i betydelig grad ved KHL-8430 som er en viktig faktor ved utviklingen av arrhythmier av den såkalte "re-entry"-typen, i motsetning til det som skjer med fendilin og visse andre kjente kalsiumantagonister (slik som verapamil eller nifedipin).
I motsetning til fendilin er således KHL-8430 overraskende god til å hemme de ventrikulære extrasystoler som utvikles under virkningen av en coronar okklusjon, og har
in situ både i atrial- og ventrikulær-muskelen i det isolerte kattehjerte en sterk anti-arrhytmisk virkning som er like god som virkningen av mexiletin, et antiarrhytmisk legemiddel som brukes mye innen terapien, og som langt overgår virkningen av fendilin, verapamil og andre kalsiumantagonister. I hunder som er ved bevissthet reduseres den extrasystoliske aktivitet etter 24 timer med den "to-trinns" coronare okklusjon ifølge Harris betydelig av en 2 mg/kg intravenøs dose av KHL-8430, mens ingen betydelig virkning bevirkes av hverken fendilin eller verapamil i denne arrhythmi-modell. Likeledes reduseres hyppigheten av extrasystolene på en dose-avhengig måte og svært signifikant etter oral administrering av KHL-8430.
Den høye aktivitet av KHL-8430 indikeres av det faktum at i en stor andel av tilfellene kunne rytmeforstyrrelsene i hjertet innstilles.
En bestemt fordel består også i det at den sterke anti-ischemiske beskyttelsesvirkning etter en oral dose av KHL-8430 er svært jevn, mens reguleringen av et stabilt blod-nivå, som er sværtønskelig for behandlingen, fremmes i stor utstrekning.
Ifølge en dyperegående undersøkelse av mekanismen skyldes disse svært fordelaktige terapeutiske virkninger på hjertet fremfor alt de organspesifikke kalsiumantagonist-egenskapene som hovedsakelig fremkommer i coronarkarene, samt den hurtige natriumbane-inhibering. I motsetning til fendilin og andre kalsiumantagonister utviser igjen stoffene som til-hører denne mer begrensede gruppe av forbindelser med den generelle formel (I), ingen nedsettende virkning på hjertet i det antianginale/antiarytmiske doseintervall, et faktum som gir en utmerket fordel.
Ved sammenligning av de hemodynamiske aktive (hypo-tensive og kontraktilitetsreduserende i venstre hjertekammer) samt anti-ischemiske ("antianginale") og antiarrytmiske ("antifibrillatoriske") ED25~verdier for den intravenøst administrerte KHL-8430, av verapamil og fendilin, fremkom det at det "hemidynamiske terapeutiske indekstall" for KHL-8430 er langt det beste blant de tre kalsiumantagonistene som ble undersøkt.
Anti- ischemiske, anti- arytmiske og hemodynamiske virkninger av calsiumantagonister sammenlignet ved hjelp av ED^-verdier i mg/ kg
Fremgangsmåten som benyttes ved fremstilling av de nye forbindelsene med den generelle formel (I) og salter derav, er kjennetegnet ved at: For å oppnå foretrukne forbindelser ved den generelle formel (I) hvor R er hydrogen, a) utsettes et difenylpropylaminderivat med den generelle formel (II) hvor A er hydrogen og R^ er som definert ovenfor, for reduserende kondensasjonsreaksjon med et keton med den generelle formel (III)
hvor R 2og Z er som definert ovenfor, i et enkelt trinn eller om ønsket i to trinn;
eller
b) omsettes en forbindelse med den generelle formel (IV)
hvor X er halogen, fortrinnsvis klor, brom eller jod, og R<6>er som definert ovenfor, med et amin med den generelle formel
(V)
hvor B er hydrogen eller en benzylgruppe, og R<2>og Z er som definert ovenfor, og en derved erholdt forbindelse hvor B
er en benzylgruppe, debenzyleres; eller
c) omsettes et amin med den generelle formel (II) hvor A er hydrogen eller en benzylgruppe og R er som definert
ovenfor, med en forbindelse med den generelle formel (VI)
hvor R 2, Z og X er som definert ovenfor, og en derved erholdt forbindelse hvor A er en benzylgruppe debenzyleres, eller d) utsettes et difenylpropionaldehyd med den generelle formel (VII) hvor R<6>er som definert ovenfor, for reduserende kondensasjonsreaksjon med et amin med den generelle formel (V), hvor B er hydrogen og R<2>og Z er som definert ovenfor, i et enkelt trinn eller i to trinn; eller e) omsettes et difenylacetonitril med den generelle formel (VIII) hvor R 6 er som definert ovenfor, med en forbindelse med den generelle formel (IX) , hvor R 2, Z og X er som definert ovenfor og A er en benzylgruppe, og den derved erholdte forbindelse byttes både cyano-og benzylgruppen ut med hydrogen; eller f) omsettes et amin med den generelle formel (X) hvor Q er halogen eller en hydroxygruppe, A er hydrogen eller en benzylgruppe og R 2 , R 6 og Z er som definert ovenfor, eller et salt derav, med benzen eller fluorbenzen i en Friedel-Crafts-reaksjon, og den derved erholdte forbindelse hvor A er en benzylgruppe, debenzyleres, og, om ønskes, omdannes den derved erholdte forbindelse med den generelle formel (I) til et fysiologisk akseptabelt syreaddisjonssalt. En bestemt gruppe av forbindelsene med den generelle formel (I) hvor R<1>er en methylgruppe, kan fortrinnsvis fremstilles g) ved omdannelse av en forbindelse med den gene-1 2 6 reile formel (I) hvor R er hydrogen, R , R og Z er som definert ovenfor, til et tertiært amin ved methylering på nitrogenatomet under anvendelse av en fremgangsmåte som er i og for seg kjent; eller h) ved omsetning av et amin med den generelle formel (XI)
hvor R er som definert ovenfor, med en forbindelse med den generelle formel (VI) hvor R 2, X og Z er som definert ovenfor; eller
i) ved omsetning av et amin med den generelle formel
(XII)
hvor Z og R 2 er som definert ovenfor, med en forbindelse med den generelle formel (IV), hvor R^ og X er som definert ovenfor, og, om ønskes, omdannelse av den derved erholdte forbindelse med den generelle formel (I) til et fysiologisk akseptabelt syreaddisjonssalt med en uorganisk eller organisk syre. I fremgangsmåtene a) og d) kan den reduserende kondensasjon utføres i to trinn på en slik måte at det primære amin med den generelle formel (II) omsettes med carbonylforbindelsen med den generelle formel (III), eller aminet med den generelle formel (V) omsettes med carbonylforbindelsen med den generelle formel (VII), hvorved man får en Schiffs base med henholdsvis den generelle formel (XIII) eller (XIV)
som deretter reduseres til forbindelsene med den generelle formel (I). Denne kondensasjon kan utføres i et organisk oppløsnignsmiddel., f .eks. benzen, toluen eller xylen. For å lette omsetningen, kan et Dean-Stark-apparat for vannsepara-sjon anvendes. Kondensasjonen kan imidlertid også utføres ved å blande aminet med carbonyldelen mens vannfjerningen lettes ved oppvarming og det arbeides under redusert trykk.
Den Schiffske base reduseres^ fortrinnsvis ved katalytisk hydrogenering ved anvendelse: av de vanlige metall-og edelmetallkatalysatorer, slik som nikkel, palladium og platina. Disse katalytiske reduksjonene kan utføres under atmosfæretrykk eller ved et hydrogenovertrykk, ved en temperatur på 20 - 120° C, fortrinnsvis ved 18 - 30° C under et trykk på 10 000 - 100 000 Pa. Egnede løsningsmidler er alkoholer (f.eks. methanol eller ethanol) eller dioxan. Reduksjonen kan også utføres ved å bruke kjemiske reduksjons-midler, f.eks. komplekse metallhydrider, fortrinnsvis natriumborhydrid, aluminiumamalgam eller natriumamalgam, eller ved å bruke en elektrolyttisk reduksjonsmetode.
Den reduserende kondensasjon kan utføres også i et enkelt trinn ved å bruke ethanol som oppløsningsmiddel og palladium tilsatt som reduksjonsmiddel.
Ved fremgangsmåtene b), c), h) og i) kan det som oppløsningsmidler anvendes ethylether, diklormethan, kloroform, benzen, aceton eller alkoholer, og helst dimethylformamid. Sammenbindingen kan akselereres ved oppvarming til en temperatur på 50 - 150° C. Hydrogenhalogenidet som dannes ved reaksjonen, kan bindes ved hjelp av de vanlige organiske baser, fortrinnsvis kaliumcarbonat, omsetningen kan imidlertid også utføres i nærvær av tertiære organiske baser eller et overskudd av det reagerende amin.
Ved fremgangsmåten e) kan omsetningen utføres i nærvær av de vanlige syrebindingsmidler. I det første trinn dannes en cyano-substituert forbindelse med den generelle formel (I) hvor cyanogruppen kan byttes ut med hydrogen på kjent måte. Denne fremgangsmåte kan fortrinnsvis utføres på en slik måte at natriumamid brukes både som syrebindingsmiddel og cyanogruppe-fjernende middel i nærvær av et inert oppløs-ningsmiddel, slik som toluen eller benzen.
Ved fremgangsmåte f) kan de fremgangsmåter som er beskrevet i DD-patentskrift nr. 33 285 anvendes. Omsetningen utføres ved å anvende en Friedel-Crafts-katalysator, fortrinnsvis aluminiumklorid i benzen ved blandingens kokepunkt, hvorved benzen også er reaktant. Som startforbindelse kan det også imidlertid anvendes et 1-fenyl-1,2-alkenylamin som fortrinnsvis kan fremstilles fra den passende forbindelse med den generelle formel (X) ved dehydratisering eller ved fjer-ning av hydrogenhalogenid.
Utgangsmaterialene med den generelle formel (X) kan fremstilles på en slik måte at 3-hydroxy-3-fenylpropylamin underkastes en reduserende kondensasjon ved et passende keton med formel (III) og, om ønsket, hydroxygruppen erstattes med klor ved å anvende thionylklorid. Hydroxygruppen kan imidlertid også erstattes gjennom virkningen av hydrogenhalogenidet dannet i Friedel-Crafts-reaksjonen.
Beskyttelsesgruppene A og B kan fjernes i et til-nærmet kvantitativt utbytte med katalytisk hydrogenering under anvendelse av platinaoxyd eller palladiumkatalysator i eddiksyre som oppløsningsmiddel.
Fremgangsmåte g) kan fortrinnsvis utføres ved å omdanne forbindelsene med den generelle formel (I) hvor R
er hydrogen, til tertiære aminer hvor R^" er en methylgruppe, ved oppvarming med en vandig formaldehydoppløsning i maursyre.
Fremgangsmåtene h) og i) kan fortrinnsvis utføres på samme måte som fremgangsmåtene b) og c).
Forbindelsene med den generelle formel (I) kan omdannes til salter derav ved anvendelse av organiske eller uorganiske syrer. Saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, melke-syre, vinsyre, sitronsyre, maleinsyre og nicotinsyre kan for trinnsvis anvendes som uorganiske eller organiske salt-dannende midler.
Forbindelsene med den generelle formel (I) og salter derav kan formuleres til farmasøytiske preparater ved å blande dem med indifferente ikke-giftige, uorganiske og/eller organiske bærere, såvel som med andre hjelpestoffer som er vanlig brukt innen den farmasøytiske industri. Slike preparater er tabletter, film-belagte tabletter, dragéer, belagte dragéer, suppositorier, kapsler, mikrokapsler, faste eller flytende suspensjoner, emulsjoner og oppløsninger. Talkum, forskjellige dextrinderivater, gelatin, vann og polyalkylen-alkoholer kan fortrinnsvis anvendes som bærere. Preparatene kan også inneholde andre additiver, slik som emulgerings- og suspensjonsmidler, salter, buffere, desintegrasjonsmidler samt andre terapeutisk aktive bestanddeler.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen brukes
i doser på 1 - 300 mg avhengig av administrasjonsmåten, de terapeutiske forhold, kroppsvekten og alderen til pasienten, samt andre forhold.
Eksempel 1
a) N- (cx-methyl-3 , 4-dimethoxy-benzyliden) -3 , 3-difenylpropylamin [forbindelse med formel (XIII), R 2=H, Z=
3, 4-dimethoxyfenyl] ..
En blanding av 84,5 g (0,4 mol) 3,3-difenylpropyl-amin og 72,1 g ({ 0, 4 mol) 3,4-dimethoxyacetoxyfenon ble varmet opp ved 90° C under et trykk på 130 - 160 Pa i 10 timer under
omrøring mens det dannede vann ble kontinuerlig fradestillert. Etter avkjøling fåes den urene, størknede tittelforbindelse i et kvantitativt utbytte på 149,5 g (teoretisk utbytte), sm.p.: 97 - 102° C. Etter rekrystallisering fra ethanol økte smeltepunktet til 105 - 106° C. b) 2-(3,4-dimethoxyfenyl)-6,6-difenyl-3-aza-hexan-hydroklorid [forbindelse med formel (I), R 1 =R 2=H,
Z = 3,4-dimethoxyfenyl; forbindelse KHL-8430 (kodenummer)]
Til en. suspensjon av den urene Schiffs base fremstilt som beskrevet i eksempel la) i 1000 ml methanol ble 37,8 g (1,0 mol) natriumborhydrid tilsatt porsjonsvis i løpet av 40 minutter, deretter ble blandingen omrørt i 3 timer. Oppløsningsmidlet ble avdampet under vakuum, 800 ml vann ble tilsatt til resten som deretter ble ekstrahert tre ganger med 200 ml kloroform hver gang. De organiske faser ble slått sammen og inndampet. Etter surgjøring med hydrogenklorid i ethylacetat til pH 1, ble det erholdt 145,0 g (88 %) av tittelforbindelsen, sm.p.: 171 - 173° C (etter rekrystallisering fra vandig ethanol).
c) 2-(3,4-dimethoxyfenyl)-6,6-difenyl-3-aza-hexan-hydroklorid
En blanding inneholdende 112,04 g (0,3 mol) av den rekrystalliserte Schiff;'s base (fremstilt som beskrevet i eksempel la)) og 16 g 10 % palladium-på-trekull i 500 ml ethanol ble hydrogenert ved 25° C under atmosfæretrykk inntil hydrogenopptaket stanset. Etter filtrering og inndamping ble resten surgjort og 30 ml 37 % saltsyre og det dannede salt ble blandet med 140 ml vann, hvorved man fikk 119 g (96,3 %) av tittelforbindelsen, sm.p.: 171 - 173° C.
d) 2-(3,4-dimethoxyfenyl)-6,6-difenyl-3-aza-hexan-hydroklorid
En blanding inneholdende 21,1 g (0,1 mol) 3,3-difenylpropylamin og 18,0 g (0,1 mol) 3,4-dimethoxyacetofenon 1 200 ml xylen ble kokt i et apparat utstyrt med en Dean-Stark-anordning inntil fraskillelsen av vann stanset. Oppløsnings-midlet ble avdampet under vakuum og resten, dvs. 75 g av Schiff-basen, ble hydrogenert i 250 ml ethanol som inneholdt 2 g 10 % palladium-på-trekull som beskrevet i eksempel lc), hvorved man fikk 31,5 g (84 %) av tittelforbindelsen.
'e) 2-(3,4-dimethoxyfenyl)-6,6-difenyl-3-aza-hexan-hydroklorid
En blanding inneholdende 21,1 g (0,1 mol) 3,3-difenylpropylamin, 18,0 g (0,1 mol) 3,4ædimethoxyacetofenon og 2 g 10 % palladium-på-trekull ble hydrogenert under et trykk på 1,0 MPa. Etter filtrering, inndamping og saltdan-nelse med hydrogenklorid i ethylacetat, ble det urene produkt rekrystallisert fra ethanolacetat, hvorved man fikk 27,2 g
(73 %) av tittelforbindelsen, sm.p.: 171 - 173° C.
f) 2-(3,4-dimethoxyfenyl)-6,6-difenyl-3-aza-hexan-sulfat
Dette salt ble erholdt fra 2-(3,4-dimethoxyfenyl)-6,6-difenyl-3-azahexan-base fremstilt som beskrevet i eksempel lb) med 0,5 molar ekvivalent av 2N svovelsyre,
sm.p.: 195 - 198° C.
g) Hydrobromidet smelter ved 176 - 178° C.
h) Nitratet smelter ved 150 - 152° C.
i) Nicotinatet smelter ved 105 - 106° C.
j) 2-(3,4-dimethoxyfenyl)-6,6-difenyl-3-aza-hexan-hydroklorid
En blanding inneholdende den urene Schiffs base fremstilt som beskrevet i eksempel la) og 4 g Raney-nikkel i 1000 ml ethanol, ble hydrogenert ved 20° C under atmosfæretrykk. Etter filtrering og inndamping ble hydrokloridet dannet med hydrogenklorid i ethylacetat eller i ethanol, hvorved man fikk 145,0 g (88 %) av tittelforbindelsen, sm.p.: 171 - 173° C.
Eksempel 2
a) 2-(3,4-dimethoxyfenyl)-6,6-difenyl-3-aza-hexan-hydroklorid
En blanding inneholdende 28,0 g l-brom-3,3-difenyl-propan, 27,1 g 1-benzylamino-l-(3,4-dimethoxyfenyl)-ethan og 15,0 g natriumcarbonat i 100 ml dimethylformamid ble oppvarmet ved 70° C under omrøring i 16 timer. Etter filtrering ble oppløsningsmidlet avdampet under vakuum, og resten oppløst i 100 ml iseddik ble hydrogenert i nærvær av 0,5 g platinaoxyd ved 70° C under et trykk på 0,4 MPa. Etter at hydrogenopptaket var stanset (ca. 5 timer) ble 100 ml methanol tilsatt, det ble filtrert og oppløsningsmidlet avdestillert. Resten ble omdannet til hydrokloridet som beskrevet i eksempel lb) og rekrystallisert fra ethanol hvorved man fikk 31,0 g av tittelforbindelsen, sm.p.: 171 - 173° C, som er identisk med forbindelsen fremstilt ifølge eksempel lb).
b) 2-(3,4-dimethoxyfenyl)-6,6-difenyl-3-azabutan
En blanding inneholdende 18,1 g 1-amino-l-(3,4-dimethoxyfenyl)-ethan (J. Chem. Soc. 1963, 4289), 10,6 g benzaldehyd og 1 dråpe pyridin i 100 ml methanol fikk stå ved 20° C i 2 dager, deretter ble 3,8 g natriumborhydrid tilsatt i løpet av 30 minutter og det ble omrørt i ytterligere 3 timer. Etter avdamping av oppløsningsmidlet ble resten fortynnet med vann, det ble ekstrahert med kloroform, den organiske fase ble tørket og inndampet, hvorved man fikk 27,1 g av den urene tittelforbindelse som kan anvendes direkte i fremgangsmåten beskrevet i eksempel 6.
2-(3,4-dimethoxyfenyl)-6,6-difenyl-3-aza-hexan-hydroklorid
Til en blanding inneholdende 18,1 g 1-amino-l-(3,4-dimethoxyfenyl)-ethan og 15 g kaliumcarbonat i 100 ml butanol, ble 23,7 g l-klor-3,3-difenylpropan oppløst i 50 ml butanol tildryppet i løpet av 1 time under koking og omrøring, deretter ble blandingen kokt til gassutviklingen stanset. Etter avkjøling og inndamping ble hydrokloridsaltet dannet som beskrevet i eksempel lb) og rekrystallisert to ganger fra vandig ethanol, hvorved man fikk 28,5 g av tittelforbindelsen, sm.p.: 171 - 172° C.
Eksempel 4
2-(3,4-dimethoxyfenyl)-6,6-difenyl-3-aza-hexan-hydroklorid
En blanding inneholdende 21,0 g l-amino-3,3-difenyl-propan, 24,5 g 1-brom-l-(3,4-dimethoxyfenyl)-ethan (Bull.
Soc. Chim. France, 1973, 2665) og 15 g kaliumcarbonat i 80 ml dimethylformamid, ble omrørt ved 50° C i 15 timer, deretter filtrert og oppløsningsmidlet avdampet under vakuum. Resten ble tatt opp i kloroform og omdannet til hydrokloridet ifølge eksempel lb), som ble rekrystallisert to ganger fra vandig ethanol, hvorved man fikk 24,0 g av tittelforbindelsen, sm.p.: 171 - 173° C.
Eksempel 5
2-(3,4-dimethoxyfenyl)-6,6-difenyl-3-aza-hexan-hydroklorid
En oppløsning av 21,0 g 3,3-difenylpropionaldehyd [J. Med. CHem. 7, 623 (1964)] og 18,1 g 1-amino-l-(3,4-dimethoxyfenyl)-ethan i 180 ml ethanol ble kokt i 40 minutter, deretter ble det etter tilsetning av 2 ml vann, omsatt med 4 g natriumborhydrid ved 30 - 35° C i 30 minutter. Etter avdamping av ethamolen ble resten behandlet med vann, ekstrahert med kloroform og kloroformoppløsningen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel lb), hvorved man fikk 3,00 g av tittelforbindelsen, sm.p.: 171 - 173° C (etter rekrystallisering fra vandig ethanol).
Eksempel 6
2-(3,4-dimethoxyfenyl)-6,6-difenyl-3-aza-hexan-hydroklorid
7,1 g 2-kloret-hanol ble dryppet ved 70° C til en blanding inneholdende 27,1 g 3-(3,4-dimethoxyfenyl)-1-fenyl-2-azabutan (fremstilt ifølge eksempel 2b) og 15,0 g kaliumcarbonat i 80 ml dimethylformamid i løpet av 1 time under omrøring, deretter ble omrøringen fortsatt i ytterligere 5 timer. Etter filtrering og inndamping av filtratet, ble resten oppløst i 150 ml kloroform og kokt med 20 ml thionyl-kl.orid inntil gassutviklingen stanset (ca. 1 time) . Etter inndamping ble det gjenværende salt oppløst i vann, gjort alkalisk under avkjøling med is og ekstrahert med ether. Etheroppløsningen ble tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og etheren avdampet, hvorved man fikk oljeaktig 1-{N-benzyl-N-[1-(3,4-dimethoxyfenyl)-1-ethyl]}-amino-2-klor-ethan.
En oppløsning av 16,5 g av det således erholdte urene oljeaktige produkt i 100 ml benzen ble kokt med 9,7 g difenylacetonitril og 2,5 g natriumamid i 2 timer under omrø-ring. Etter avkjøling ble vann tilsatt, benzensjiktet ble fraskilt, filtrert og inndampet. Resten ble omdannet med ethanolisk hydrogenkloridoppløsning til 1-cyano-l,l-dimethyl-3-{N-benzy1-N-[1-(3,4-dimethoxyfenyl)-1-ethyl]}-aminopropan-hydroklorid og rekrystallisert fra ethanol. En oppløsning av 10 g av det således erholdte hydroklorid i 100 ml vann ble gjort alkalisk under avkjøling og ekstrahert med 100 ml benzen.
Etter tørking over vannfritt natriumsulfat og filtrering, ble oppløsningen kokt med 10,0 g natriumamid i 2 timer under omrøring, avkjølt, filtrert og inndampet. Resten ble oppløst i 50 ml konsentrert eddiksyre og hydrogenert i
nærvær av 0,1 g platinaoxyd ved 7 0° C under et trykk på
0,4 MPa (ca. 5 timer). Etter tilsetning av 50 ml methanol ble blandingen filtrert og inndampet. Hydrokloridet ble dannet med ethanolisk hydrogenkloridoppløsning under en svak oppvarming. Etter rekrystallisering fra vandig ethanol ble det erholdt 6,2 g av tittelforbindelsen, sm.p.: 171 - 172° C.
Eksempel 7
2-(3,4-dimethoxyfenyl)-6,6-difenyl-3-aza-hexan-hydroklorid
15,1 g 3-amino-l-hydroxy-l-fenylpropan ble omrørt med 19,0 g 3,4-dimethoxyacetofenon ved 80° C under et trykk på 130 - 160 Pa i 16 timer. Deretter ble det avkjølt og en blanding av 50 ml methanol og 2 ml vann ble tilsatt. Blandingen ble omsatt med 3,5 g natriumborhydrid ved 30 - 40° C i 2 timer. Etter avdamping av oppløsningsmidlet ble resten tatt opp i 100 ml ether og omdannet til hydrokloridet ved tilsetning av ethanolisk hydrogenkloridoppløsning. Til suspensjonen av det således erholdte urene 1-hydroxy-l-fenyl-3-{N-benzyl-N-[1-(3,4-dimethoxyfenyl)-1-ethyl]}-amino-propan-hydroklorid i 100 ml benzen, ble 40 ml thionylklorid tilsatt i løpet av 40 minutter mens det ble omrørt, og suspensjonen ble omrørt ved 40° C i ytterligere 1 time. Blandingen ble inndampet under redusert trykk ved 40° C, resten ble tatt opp i 100 ml benzen og omsatt med 20 g aluminiumklorid ved 55 - 60° C i 1 time og deretter under koking i ytterligere 2 timer. Etter avkjøling ble blandingen helt over på knust is inneholdende saltsyre. Benzensjiktet ble fraskilt og vasket med vann. Den kombinerte vandige fase ble gjort sterkt alkalisk under avkjøling med is, ekstrahert med ether og etherfasen ble tørket over natriumsulfat. Tittelforbindelsen ble erholdt ved å anvende ethanolisk hydrogenkloridoppløsning,
sm.p.: 171 - 173° C.
Eksempel 8
3-methyl-2,6,6-trifenyl-3-azahexan-hydroklorid
5,9 g 98 - 100 % maursyre ble tilsatt til 15,0 g 2,6,6-trifenyl-3-azahexanbase (fendilin) under avkjøling og deretter ble 5,7 g 30 % vandig formaldehydoppløsning tilsatt
til den derved dannede tykke olje i løpet av 5 minutter. Blandingen ble holdt ved 40° C inntil gassutvikling startet, og deretter ble oppvarmingen avbrutt i 30 minutter. Deretter ble blandingen omrørt ved 80° C i 12 timer og inndampet. Resten ble rubbet opp med! 100 ml 5 % saltsyreoppløsning, varmet opp i et dampbad i 10 minutter og deretter avkjølt og gjort alkalisk. Basen ble ekstrahert over i kloroform, tørket, filtrert og inndampet. Etter oppløsning av resten i ether og tilsetning av etherisk hydrogenkloridoppløsning, ble det erholdt 14,2 g av tittelforbindelsen, sm.p.: 96° C.
Eksempel 9
2-(3,4-dimethoxyfenyl)-6,6-difenyl-3-axahexan-hydroklorid
En blanding inneholdende 24,5 g 1-brom-l-(3,4-dimethoxyfenyl)-ethan (Bull. Soc. Chim. France 1973, 2665), 30,0 g 1,5,5-trifenyl-3-azapentan og 15,0 g kaliumcarbonat i 150 ml dimethylformamid ble omrørt ved 70° C i 16 timer.
Etter filtrering: og avdamping av oppløsningsmidlet, ble resten hydrogenert i 100 ml eddiksyre i nærvær av 0,5 g platinaoxyd ved 70° C under et trykk på 0,4 Pa, deretter ble 100 ml methanol tilsatt, det ble filtrert og oppløsningsmidlet avdampet. Resten ble omdannet til hydrokloridet som beskrevet i eksempel lb), hvorved man fikk 30,0 g av tittelforbindelsen, sm.p.: 171 - 173° C (fra vandig ethanol).
Eksempel 10
2 —(-. 3 , 4-dimethoxyfenyl) -6 , 6-difenyl-3-aza-hexan-hydroklorid
En oppløsning inneholdende 24,5 g 1-brom-l-(3,4-dimethoxyfenyl)-ethan i 30 ml butanol ble dryppet til en blanding av 21,0 g 3-amino-l,1-difenylpropan og 10,5 g natriumhydrogencarbonat i løpet av 2 timer mens det ble kokt og omrørt. Blandingen ble kokt inntil gassutviklingen stanset, deretter ble den avkjølt, filtrert og oppløsningsmidlet avdampet. Resten ble omdannet til hydrokloridet i ethanol med etherisk hydrogenoppløsning. Saltet ble rekrystallisert tre ganger fra vandig ethanol, hvorved man fikk 18,0 g av tittelforbindelsen, sm.p.: 171 - 173° C.
Eksempler 11 - 53
Forbindelsene med den generelle formel (I) gjengitt
.i Tabell 2 hvor R1 er hydrogen, ble fremstilt i lignende utbytter ved å anvende fremgangsmåter som beskrevet i eksemplene la) og b). I Tabell II er betydningen for R 2 og Z, den salt-dannende syre, smeltepunkt samt litteraturreferansen for den passende keton-bestanddel angitt, når ketonet er blitt fremstilt ved en fremgangsmåte som er kjent fra litteraturen.
Keton-betanddelene anvendt i eksemplene 28 og 30
ble fremstilt på følgende måte:
3,4-diisobutoxyacetofenon
33,35 g (0,15 mol) 1,2-diisobutyoxybenzen og deretter 14,72 g (0,187 mol) acetylklorid ble tilsatt dråpevis til en suspensjon inneholdende 21,33 g (0,16 mol) vannfritt aluminiumklorid og 200 ml diklormethan, deretter ble oppløsningen varmet opp i et vannbad ved 60° C inntil gassutviklingen stanset. Oppløsningen ble så helt over på is inneholdende 20 ml konsentrert saltsyre. Etter separasjon ble vannsjiktet ekstrahert med diklormethan, den kombinerte organiske fase ble vasket med 2N natriumhydroxydoppløsning og deretter med vann. Diklormethanoppløsningen ble tørket over natriumsulfat, inndampet og resten destillert, hvorved man fikk 12,10 g (30,5 %) av tittelforbindelsen, k.p. 148 - 153° C/50 Pa (0,3 mmHg). Etter rekrystallisering fra hexan smeltet produktet ved 72-74°C.
3,4-dipropoxyacetofenon
38,85 g (0,2 mol) 1,2-dipropoxybenzen og deretter 19,63 g (0,25 mol) acetylklorid ble tilsatt dråpevis til en suspensjon inneholdende 29,133 g (0,22 mol) vannfritt aluminiumklorid i 250 ml diklormethan under avkjøling ved hjelp av is. Oppløsningen ble kokt i 90 minutter, deretter avkjølt og helt over på is inneholdende 25 ml konsentrert saltsyre.
Etter separasjon ble vannsjiktet ekstrahert med diklormethan, den kombinerte organiske fase ble vasket med 2N natriumhydroxyd-oppløsning og deretter med vann. Etter tørking, inndamping og destillasjon, ble 27,3 g (53,8 %) av tittelforbindelsen erholdt, k.p.: 150 - 156° C/90 Pa (0,5 mmHg). Etter rekrystallisering fra hexan smeltet produktet ved 51 - 53° C.
Eksempler 54 - 69
Forbindelsene med den generelle formel (XIII), angitt
2
i Tabell III hvor R er hydrogen, ble fremstilt i lignende utbytter ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i eksempel la). I Tabell III er betydningen av Z og smeltepunktet angitt.
Eksempel 70
2-(3,4-dimethoxyfenyl)-6,6-difenyl-3-methyl-3-azahexan-hydroklorid
Denne forbindelse ble fremstilt fra 2,(3,4-dimethoxyfenyl) -6 , 6-dif enyl-3-azahexan med maursyre og formaldehyd i 86 % utbytte ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i eksempel 8, sm.p.: 180 - 182° C.
Eksempel 71
6,6-di(4-fluorfenyl)-2-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-azahexan-hydroklorid
5,68 g (0,02 mol) 3,3-di(4-fluorfenyl)-propylamin-hydroklorid (Andreu: Spansk patentskrift nr. 398 516; CA 83, 78816d) ble blandet med 20 ml IN natriumhydroxydoppløsning, deretter ble det ekstrahert med ether og den etheriske oppløs-ning ble inndampet. Den der erholdte base ble omsatt som beskrevet i eksempel la) med 3,6 g (0,02 mol) 3,4-dimethoxyacetofenon, hvorved man fikk Schiff-basen (sm.p.: 94 - 97° C) som deretter ble redusert ifølge eksempel lb), hvorved man fikk tittelforbindelsen i et utbytte på 56 %, sm.p.: 174 - 176° C.

Claims (7)

  1. !• Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive, difenylpropylaminderivater med den gene- relle formel (I) hvor R1 er hydrogen eller en methylgruppe, R 2er hydrogen, en methyl- eller n-decyl-gruppe, 3 4 5 Z er en fenylgruppe substituert med R , R og R , hvor R er hydrogen, fluor, klor eller brom, eller en nitro-, C1_12-alkyl-, C1_4~alkoxy-, fenoxy- eller benzyloxy gruppe, R<4>og R<5>er hydrogen, klor eller en hydroxy-, alkoxy-, benzyloxy-, acetamino- eller carboxygruppe, eller R 4 og R<5>danner tilsammen en methylendioxygruppe, eller Z er en 4-methoxynafthyl- eller 4-ethoxynafthylgruppe, og R er hydrogen eller fluor, forutsatt at hver av R1, R<2>, R<3>, R4, R<5>og R6 ikke samtidig er hydrogen, og at R1, R<3>, R<4>, R5 og R6 ikke samtidig er hydrogen når R 2er methyl, samt fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter derav,karakterisert vedat a) et difenylpropylaminderivat med den generelle formel (II)
    hvor A er hydrogen og R<6>er som definert ovenfor, underkastes reduserende kondensasjonsreaksjon med et keton med den generelle formel (III)
    hvor R 2 og Z er som definert ovenfor, i et enkelt trinn eller, om ønsket, i to trinn, hvorved det fåes forbindelser med den generelle formel (I) hvor R1 er hydrogen og R2, R<3>, R4, R5, R6 og Z er som definert ovenfor, eller b) en forbindelse med den generelle formel (IV)
    hvor X er halogen, fortrinnsvis klor, brom eller jod, og R<6>er som definert ovenfor, omsettes med et amin med den generelle formel (V)
    hvor B er hydrogen eller en benzylgruppe, og R 2og Z er som definert ovenfor, og at den derved erholdte forbindelse hvor B er en benzylgruppe, debenzyleres, hvorved det fåes forbindelser med den generelle formel (I) hvor R"<*>" er hydrogen og R<2>, R<3>, R4, R5, R^ og Z er som definert ovenfor, eller c) et amin med den generelle formel (II) hvor A er hydrogen eller en benzylgruppe og R er som definert ovenfor, omsettes med en forbindelse med den generelle formel (VI)
    hvor R 2, Z og X er som definert i fremgangsmåte b), og at en derved erholdt forbindelse hvor A er en benzylgruppe, debenzyleres, hvorved man får en forbindelse med den generelle formel (I) hvor R1 er hydrogen og R<2>, R<3>, R4, R5, R^ og Z er som definert ovenfor, eller d) et difenylpropionaldehyd med den generelle formel (VII)
    hvor R^ er som definert ovenfor, underkastes reduserende kondensasjonsreaksjon med et amin med den generelle foxmel (V) hvor B er hydrogen og R 2 og Z er som definert ovenfor, i et enkelt trinn eller i to trinn, hvorved man får forbindelser 1 2 3 med den generelle formel (I) hvor R er hydrogen og R , R , 4 5 6 R<4>, R<5>, R og Z er som definert ovenfor, eller e) et difenylacetonitril med den generelle formel (VIII)
    hvor R^ er som definert ovenfor, omsettes med en forbindelse med den generelle formel (IX)
    hvor R 2, Z og X er som definert ovenfor og A er en benzylgruppe, og at både cyano- og benzylgruppen i den derved erholdte for-findelse byttes ut med hydrogen, hvorved man får forbindelser med den generelle fojfmel (I) hvor R<1>er hydrogen og R<2>, R<3>, R4, R^, R^ og Z er som definert ovenfor eller f) et amin med den generelle formel (X)
    hvor Q er halogen eller en hydroxygruppe, A er hydrogen eller en benzylgruppe og R 2 , R 6 og Z er som definert ovenfor, eller et salt derav, omsettes med benzen eller fluorbenzen i en Friedel-Crafts-reaksjon, og at den derved erholdte forbindelse hvor A er en benzylgruppe, debenzyleres, hvorved man far en forbindelse medden generelle formel (I) hvor R er 2 3 4 5 6 hydrogen og R , R , R , R , R og Z er som definert ovenfor, eller g) en forbindelse med den generelle formel (I) hvor -i 2 3 4 5 6 R er hydrogen og R , R , R , R , R og Z er som definert ovenfor, omdannes til et tertiært amin ved methylering på nitrogenatomet under anvendelse av en i og for seg kjent fremgangsmåte, hvorved man får forbindelser med den generelle formel (T) hvor R<1>er en methylgruppe og R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R6 og Z er som definert ovenfor, eller h) et amin med den generelle formel (XI)
    hvor R er som definert ovenfor, omsettes med en forbindelse med den generelle formel (VI) hvor R 2, X og Z er som definert i fremgangsmåte b), hvorved man får forbindelser med den gene- reile formel (I) hvor R^" er en methylgruppe og 2 3 4 5 6 R , R , R , R , R og Z er som definert ovenfor, eller i) et amin med den generelle formel (XII) hvor Z og R 2 er som definert ovenfor, omsettes med en forbindelse med den generelle formel (IV) hvor R og X er som definert i fremgangsmåte b), hvorved man får forbindelser med den generelle formel (I) hvor R^ er en methylgruppe og 2 3 4 5 R , R , R , R og Z er som definert ovenfor, og kan, om ønsket, den derved erholdte forbindelse med den generelle formel (I) omdannes til et fysiologisk akseptabelt syreaddisjonssalt med en uorganisk eller organisk syre.
  2. 2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-(3,4-dimethoxyfenyl)-6,6-difenyl-3-azahexan, samt fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter derav,karakterisert vedat det anvendes tilsvar-ende substituerte utgangsforbindelser.
  3. 3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-(4-klorfenyl)-6,6-difenyl-3-azahexan, samt fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter derav,karakterisert vedat det anvendes tilsvar-ende substituerte utgangsforbindelser.
  4. 4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-(4-methoxyfenyl)-6,6-difenyl-3-azahexan, samt fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter derav,karakterisert vedat det anvendes tilsvar-ende substituerte utgangsforbindelser.
  5. 5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-(3-methoxyfenyl)-6,6-difenyl-3-azahexan, samt fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert vedat det anvendes tilsvar-ende substituerte utgangsforbindelser.
  6. 6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-(2,3,4-trimethoxyfenyl)-6,6-difenyl-3-azahexan, samt fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter derav,karakterisert vedat det anvendes tilsvar-ende substituerte utgangsforbindelser.
  7. 7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-(4-methylfenyl)-6,6-difenyl-3-azahexan, samt fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter derav,karakterisert vedat det anvendes tilsvar-ende substituerte utgangsforbindelser.
NO872880A 1986-07-11 1987-07-10 Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskaktive difenylpropylaminderivater. NO167658C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU862873A HU200591B (en) 1986-07-11 1986-07-11 Process for producing new diphenyl propylamine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO872880D0 NO872880D0 (no) 1987-07-10
NO872880L NO872880L (no) 1988-01-12
NO167658B true NO167658B (no) 1991-08-19
NO167658C NO167658C (no) 1991-11-27

Family

ID=55982790

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO872880A NO167658C (no) 1986-07-11 1987-07-10 Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskaktive difenylpropylaminderivater.

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4988730A (no)
EP (1) EP0253327B1 (no)
JP (1) JP2637737B2 (no)
KR (1) KR910000864B1 (no)
CN (1) CN1019571B (no)
AT (1) ATE75722T1 (no)
AU (1) AU599117B2 (no)
CA (1) CA1335104C (no)
CS (1) CS271343B2 (no)
DD (1) DD263980A5 (no)
DE (1) DE3778770D1 (no)
DK (1) DK360187A (no)
ES (1) ES2032778T3 (no)
FI (1) FI95128C (no)
GR (1) GR3004518T3 (no)
HR (1) HRP930508A2 (no)
HU (1) HU200591B (no)
IE (1) IE60028B1 (no)
IL (1) IL83044A (no)
NO (1) NO167658C (no)
NZ (1) NZ221036A (no)
PH (1) PH24514A (no)
PL (1) PL150887B1 (no)
PT (1) PT85304B (no)
SI (1) SI8711299A8 (no)
SU (2) SU1597096A3 (no)
YU (1) YU46559B (no)
ZA (1) ZA874812B (no)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1205124B (it) * 1987-06-05 1989-03-15 Simens Soteta Italiana Medicin Composto attivo nella terapia carciovascolare
GB8823203D0 (en) * 1988-10-04 1988-11-09 Pfizer Ltd Therapeutic agents
JPH04329415A (ja) * 1991-04-30 1992-11-18 Fujitsu Ltd カード型入出力インタフェース装置及びシステム
US5688938A (en) * 1991-08-23 1997-11-18 The Brigham & Women's Hospital, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6011068A (en) * 1991-08-23 2000-01-04 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6031003A (en) * 1991-08-23 2000-02-29 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US5763569A (en) * 1991-08-23 1998-06-09 The Brigham And Women's Hospital, Inc Calcium receptor-active molecules
US5858684A (en) * 1991-08-23 1999-01-12 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Method of screening calcium receptor-active molecules
US6001884A (en) * 1991-08-23 1999-12-14 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6313146B1 (en) 1991-08-23 2001-11-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
ES2256370T3 (es) * 1991-08-23 2006-07-16 Nps Pharmaceuticals, Inc. Moleculas activas para el receptor de calcio.
US5198548A (en) * 1992-01-30 1993-03-30 Warner-Lambert Company Process for the preparation of D(-) and L(+)-3,3-diphenylalanine and D(-) and L(+)-substituted 3,3-diphenylalanines and derivatives thereof
US6071970A (en) * 1993-02-08 2000-06-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases
US5962314A (en) * 1993-02-23 1999-10-05 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
DE69333527T2 (de) * 1993-02-23 2005-06-16 Brigham & Women's Hospital, Inc., Boston Calciumrezeptoraktive moleküle
US5492933A (en) * 1993-10-08 1996-02-20 Sepracor, Inc. Methods and compositions for treating urinary incontinence and other disorders using optically pure R-terodiline and hydroxylated derivatives thereof
CN1147459C (zh) 1994-10-21 2004-04-28 Nps药物有限公司 钙受体活性化合物
ATE430123T1 (de) 1996-05-01 2009-05-15 Nps Pharma Inc Inorganische am ionen-rezeptor aktive verbindungen
SE9701144D0 (sv) * 1997-03-27 1997-03-27 Pharmacia & Upjohn Ab Novel compounds, their use and preparation
US6124507A (en) * 1997-12-10 2000-09-26 Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation Electron donors
EP0957073A1 (en) * 1998-05-12 1999-11-17 Schwarz Pharma Ag Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines
DE10315917A1 (de) * 2003-04-08 2004-11-18 Schwarz Pharma Ag Hochreine Basen von 3,3-Diphenylpropylaminmonoestern
FR2902789A1 (fr) * 2006-06-21 2007-12-28 Genfit Sa Derives de 1,3-diphenylpropane substitues, preparations et utilisations

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1171930B (de) * 1961-08-10 1964-06-11 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Verfahren zur Herstellung von koronardilatent wirksamen substituierten Propylaminderivaten
CH462189A (de) * 1961-08-10 1968-09-15 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Verfahren zur Herstellung von substituierten Propylaminderivaten
GB1032650A (en) * 1962-05-24 1966-06-15 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Improvements in or relating to diphenyl-propylamine derivatives
DD122967A1 (de) * 1975-07-10 1976-11-12 Lothar Luecke Hylamin-derivate

Also Published As

Publication number Publication date
FI873069A7 (fi) 1988-01-12
PT85304B (pt) 1990-03-30
IE871866L (en) 1988-01-11
EP0253327A2 (de) 1988-01-20
EP0253327A3 (en) 1988-11-30
SU1597096A3 (ru) 1990-09-30
HU200591B (en) 1990-07-28
IL83044A0 (en) 1987-12-31
YU46559B (sh) 1993-11-16
NO167658C (no) 1991-11-27
HUT46651A (en) 1988-11-28
HRP930508A2 (en) 1995-02-28
US4988730A (en) 1991-01-29
CN87104753A (zh) 1988-06-15
ATE75722T1 (de) 1992-05-15
AU7552687A (en) 1988-01-14
CA1335104C (en) 1995-04-04
DD263980A5 (de) 1989-01-18
CS511987A2 (en) 1989-08-14
FI95128B (fi) 1995-09-15
PT85304A (en) 1987-08-01
FI873069A0 (fi) 1987-07-10
FI95128C (fi) 1995-12-27
IL83044A (en) 1991-09-16
AU599117B2 (en) 1990-07-12
PH24514A (en) 1990-07-18
ES2032778T3 (es) 1993-03-01
EP0253327B1 (de) 1992-05-06
KR910000864B1 (ko) 1991-02-11
NZ221036A (en) 1990-05-28
KR880001573A (ko) 1988-04-25
JP2637737B2 (ja) 1997-08-06
IE60028B1 (en) 1994-05-18
JPS6372657A (ja) 1988-04-02
DE3778770D1 (de) 1992-06-11
DK360187D0 (da) 1987-07-10
PL150887B1 (en) 1990-07-31
SI8711299A8 (en) 1996-08-31
NO872880D0 (no) 1987-07-10
CS271343B2 (en) 1990-09-12
YU129987A (en) 1988-06-30
DK360187A (da) 1988-01-12
ZA874812B (en) 1988-10-26
GR3004518T3 (no) 1993-04-28
SU1588740A1 (ru) 1990-08-30
CN1019571B (zh) 1992-12-23
NO872880L (no) 1988-01-12
PL266759A1 (en) 1988-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO167658B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskaktive difenylpropylaminderivater.
CA1129416A (en) Carbazolyl-(4)-oxypropanolamine derivatives
LV12258B (en) DIAMINOCYCLOBUTE-3,4-DIONES AS GLUDO MUSCULAR RELAXATION
US4730042A (en) Compounds 1 or 3-hydroxy-4-benzyl-6-methyl-7-(4-isopropylamino-butoxy)-1,3-dihydro[3,4-C]pyridine and 2-methyl-3-(4-isopropyl-aminobutoxy)-4-(1&#39;-morphilinomethyl)-5-hydroxymethyl-6-benzyl pyridine, useful for treating cardiac arrhythmias
IE51179B1 (en) Pyridoxine derivatives,process for preparing them and use in therapeutics
NO812466L (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 7-substituerte benzopyraner
US4187313A (en) 2-Aminoethyl-1,4-benzodioxans
KR100352899B1 (ko) 새로운3-페닐설포닐-3,7-디아자바이사이클로[3,3,1]노난-화합물을함유하는약제
HU190983B (en) Process for preparing imidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds
US3972935A (en) Antiarrhythmic agents
NZ209072A (en) Pharmaceutical and veterinary compositions containing benzofuran derivatives
JPS648621B2 (no)
US3355457A (en) Substituted 2-imidazolinones
JPS6360750B2 (no)
US3988448A (en) 1,4-Oxazepines as antidepressant agents
JPH0552305B2 (no)
GB2085008A (en) 1,5-bis-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)-3-azapentane-1,5-diols process for their manufacture pharmaceutical preparations containing these compounds and their therapeutic application
US4891429A (en) Antiarrhythmic agents
US3686165A (en) 2 - (di - lower alkylaminoalkyl)-2,3,4,5-tetrahydro-5-phenyl-1h-2- benzazepin-1-ones
DE3825559A1 (de) P-hydroxiphenon-derivate und deren anwendung
US3547974A (en) Aromatic propylamino cyano compounds
US4018897A (en) Antiarrhythmic agents
GB2023575A (en) Cycloyliphatic ketoamines
EP0104647A2 (en) Pyridopyrimidinones
US4296115A (en) Pyridylalkylamines