FI95128B - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten difenyylipropyyliamiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten difenyylipropyyliamiinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI95128B FI95128B FI873069A FI873069A FI95128B FI 95128 B FI95128 B FI 95128B FI 873069 A FI873069 A FI 873069A FI 873069 A FI873069 A FI 873069A FI 95128 B FI95128 B FI 95128B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- compound
- defined above
- give
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/16—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C211/27—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by saturated carbon chains
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
- C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
, - 95128
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten dife-nyylipropyyliamiinijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee uusien kaavan 1 mukaisten difenyy-5 lipropyyliamiinijohdannaisten ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistusta, / 'V R1 10 N—t\;h - (ch7) - N - CH - Z (I) ex >· jossa kaavassa 15 R1 on vety tai metyyli, Z on fenyyliryhmä, joka on substituoitu R3:lla, R4:lla ja R5:lla, jolloin R3 on vety, nitro, Cj.^-alkyyli, C^-alkoksi, f enoksi tai bentsyylioksi, 20 R4 ja R5 tarkoittavat vetyä, alkoksia, bentsyylioksia tai asetaminoa, tai R4 ja R5 muodostavat yhdessä metyleenidioksiryhmän; tai Z on 4-metoksinaftyyli tai 4-etoksinaftyyli, sillä edellytyksellä, että R1, R3, R4 ja R5 eivät samanai-. 25 kaisesti tarkoita vetyä.
' Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia sydän-verisuo- nitautien hoidossa.
On tunnettua, että useilla difenyylipropyyliamii-nijohdannaisilla on hyödyllisiä ominaisuuksia sydänsai-30 rauksien hoidossa, kuten esim. prenyyliamiinilla [Arznei-mittelforschung 10, 569, 573 ja 583 (1960); Arch. Pharm. 295, 196 (1962)]. Myös fendiliini-[N-(3,3-difenyylipro-pyyli)-ametyylibentsyyliamiini], kalsiumantagonisti, joka hidastaa sydämen toimintaa, on laajalti käytetty verettö-35 mien sydäntautien, kuten angina pectoriksen ja joidenkin 2 - 95128 muiden sydän-verisuonitautien hoidossa (HU-PS 150 534).
On valmistettu monia fendiliini-johdannaisia, joissa di-fenyylipropyyliamino-osan toinen tai molemmat fenyyliryh-mät sisältävät yhden tai useampia substituentteja: kui-5 tenkin, julkaisujen mukaisesti, millään näistä johdannaisista ei ollut biologista vaikutusta, joka olisi fendi-liiniä parempi [J. fiir Prakt. Chem. 34 (1966); Magy. K6m. Folyöirat 74, 20 (1968)].
Nyt on yllättäen havaittu, että kaavan I mukaisil-10 la uusilla yhdisteillä sekä niiden suoloilla on edullinen biologinen vaikutus.
Edullisen kaavan (I) mukaisen yhdisteiden ryhmän muodostavat yhdisteet, joissa R1 on vety ja fenyylietyy-liosan bentseenirengas on polysubstituoitu. Tässä tapauk-15 sessa R3 on hyvin edullisesti alkoksiryhmä. Tämäntyyppiset yhdisteet eivät osoita ainoastaan antianginaalista toimintaa, mikä on ominaista fendiliinille, kuitenkin yleisen kaavan (I) yhdisteiden vaikutus on voimakkaampi ja vaikutusaika pitempi, vaan yllättäen niillä on myös 20 muita uudentyyppisiä vaikutuksia, jotka ovat hyödyllisiä sydämen hoidossa. Täten 2-(3,4-dimetoksifenyyli)-6,6-di-fenyyli-3-atsaheksaanin (tämän aineen hydrokloridi on jatkossa nimetty KHL-8430:ksi) vaikutuksen voimakkuus ja kesto vasopressiinillä aiheutettua angiinaa vastaan ro-·· 25 tissa tai sepelvaltimon tukoksella aiheutettua veretöntä tilaa vastaan koirissa ylittävät huomattavasti fendilii-nin keston ja voimakkuuden, lisäksi tämä yhdiste on vähemmän myrkyllinen kuin vertailuyhdiste annettaessa sekä laskimonsisäisesti että suun kautta.
30 Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden fysiologi- sesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan valmistaa siten, että a) difenyylipropyyliamiini, jonka kaava on t
It - 95128 3 \ /\ UI)
'-' ,CH-(CH0)0 - NH - A
€/ jossa A on vety, saatetaan pelkistävään kondensaatioreak-tioon ketonin kanssa, jonka kaava on 10 0 = C - Z (III) CH3 jossa Z tarkoittaa samaa kuin edellä, yhdessä ainoassa 15 vaiheessa tai, haluttaessa, kahdessa vaiheessa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on vety ja R3, R*, R5 ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, tai b) yhdiste, jonka kaava on
Ov N-" XCH - (CH„), - x O7 25 jossa X on halogeeni, edullisesti kloori, bromi tai jodi, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on 30 B - NH - CU - Z (v) ch3 jossa B on vety tai bentsyyli ja Z tarkoittaa samaa kuin edellä, ja saatu yhdiste, jossa B on bentsyyli, debentsy-35 loidaan, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa 4 95128 R1 on vety ja R3, R4, R5 ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, tai c) kaavan II mukainen amiini, jossa A on vety tai bentsyyli, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka 5 kaava on
X - CH - Z
| (vi) CH3 10 jossa Z ja X tarkoittavat samaa kuin menetelmässä b), ja saatu yhdiste, jossa A on bentsyyli, debentsyloidaan, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1 on vety ja R3, R4, R5 ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, tai 15 d) difenyylipropionialdehydi, jonka kaava on \ /\ (VII)
'-7 \CH - CH, - CHO
cy saatetaan pelkistävään kondensaatioreaktioon kaavan V mukaisen amiinin kanssa, jossa B on vety ja Z tarkoittaa 25 samaa kuin edellä, yhdessä ainoassa vaiheessa tai kahdes- sa vaiheessa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1 on vety ja R3, R4, R5 ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, tai e) difenyyliasetonitriili, jonka kaava on 30 G\ __\CH - CN (VIII) 35 \Jf li 5 - 95128 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on
X - (CH,)9 - N - CH - Z
22 I I
A CH (IX> 5 3 jossa z ja X tarkoittavat samaa kuin edellä ja A on bentsyyli, ja saadun yhdisteen syano- ja bentsyyliryhmä korvataan vedyllä, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1 on vety ja R3, R4, R5 ja Z tarkoittavat 10 samaa kuin edellä, tai f) amiini, jonka kaava on 15 ΟΧ, - (CH,), - N - CH - z (X>
/ 2 2 I I
Q A CH 3 jossa Q on halogeeni tai hydroksi, A on vety tai bentsyy-20 li ja Z tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen suola saatetaan reagoimaan bentseenin kanssa Friedel-Crafts-reak-tiossa ja saatu yhdiste, jossa A on bentsyyli, debentsy-loidaan, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1 on vety ja R3, R4, R5 ja Z tarkoittavat samaa 25 kuin edellä, tai g) kaavan (I) yhdiste, jossa R1 on vety ja R3, R4, R5 ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, muutetaan terti-aariseksi amiiniksi metyloimalla typpi käyttäen sinänsä tunnettua menetelmää, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen 30 yhdiste, jossa R1 on metyyli ja R3, R4, R5 ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä; ja, haluttaessa, saatu kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan happoadditiosuolaksi epäorgaanisella tai orgaanisella hapolla.
35 Keksinnön menetelmissä a) ja d) pelkistävä konden- saatio voidaan suorittaa kahdessa vaiheessa, niin että 6 - 95128 yleisen kaavan (II) primaarinen amiini saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (III) mukaisen karbonyyliyhdisteen kanssa tai yleisen kaavan (V) mukainen amiini saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (VII) mukaisen karbonyyliyhdis-5 teen kanssa, vastaavasti, antamaan yleisten kaavojen (XIII) 10 \^/CH ' ανζ N = Ϊ ' Z <X1II> ex tai (XIV) 15 ^\ch - CN - CH = N - CH - Z (XIV) <7 -
Schiffin emäs, jotka sitten pelkistetään yleisen kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi. Tämä kondensaatio voidaan suorittaa orgaanisessa liuottimessa, esim. bentseenissä, 25 tolueenissa tai ksyleenissä. Reaktion edistämiseksi voi-daan käyttää Dean-Stark-vesierotuslaitetta. Kuitenkin kondensaatio voidaan myös suorittaa sekoittamalla amiini karbonyylikomponentin kanssa, samalla edistäen veden erottumista kuumentamalla ja käyttäen alennettua painet-30 ta.
Schiffin emäs pelkistetään edullisesti katalyyttisellä hydrauksella käyttäen tavallisia metalli- ja ja-lometallikatalyyttejä, kuten nikkeliä, palladiumia ja platinaa. Nämä katalyyttiset pelkistykset voidaan suorit-35 taa ilmanpaineessa tai vedyn ylipaineessa, lämpötilassa 4 li 95128 7 väliltä 20 - 120°C, edullisesti 18 - 30°C:ssa 10 000 -100 000 Pa:ssa. Sopivia liuottimia ovat alkoholit (esim. metanoli tai etanoli) tai dioksaani. Pelkistäminen voidaan myös suorittaa käyttäen kemiallisia pelkistimiä, 5 esim. metallihydridien komplekseja, edullisesti natrium-boorihydridiä tai alumiiniamalgaamia tai natriumamalgaa-mia tai käyttäen elektrolyyttistä pelkistysmenetelmää.
Pelkistävä kondensaatio voidaan suorittaa myös yhdessä vaiheessa käyttäen etanolia liuottimena ja palla-10 dium/hiiltä pelkistimenä.
Menetelmissä b) ja c) voidaan etyylieetteriä, di-kloorimetaania, kloroformia, bentseeniä, asetonia tai alkoholia ja edullisimmin dimetyyliformamidia käyttää liuottimena. Yhdistymistä voidaan edistää kuumentamalla 15 50 - 150°C:n lämpötilaan. Reaktiossa muodostunut vetyha- lidi voi olla sidottu tavallisiin epäorgaanisiin emäksiin, edullisesti kaliumkarbonaattiin, reaktio voidaan kuitenkin myös suorittaa tertiaaristen orgaanisten emästen tai ylimäärän reagoivaa amiinia läsnäollessa.
20 Menetelmässä e) reaktio voidaan suorittaa taval listen happosidosaineiden läsnäollessa. Ensimmäisessä vaiheessa muodostuu yleisen kaavan (I) mukainen syanosub-stituoitu yhdiste, jossa syanoryhmä voidaan korvata vedyllä tunnetulla tavalla. Tämä menetelmä voidaan edulli-25 sesti toteuttaa niin, että natriumamidia käytetään sekä happosidosaineena että syanoryhmän poistoaineena, inertin liuottimen, kuten tolueenin tai bentseenin läsnäollessa.
Menetelmässä f) voidaan käyttää DD-PS nro 33 285:ssä kuvattuja menetelmiä. Reaktio suoritetaan 30 käyttäen Friedel-Crafts-katalyyttiä, edullisesti alumii-nikloridia bentseenissä seoksen kiehumapisteessä, jolloin bentseeni on myös lähtöaine. Kuitenkin lähtöyhdisteenä voidaan käyttää myös 1-fenyyli-l,2-alkenyyliamiinia, jota helposti voidaan valmistaa yleisen kaavan (X) mukaisesta 35 sopivasta yhdisteestä poistamalla vesi tai erottamalla vetyhalidi.
• 95128 8
Yleisen kaavan (X) lähtöaineita voidaan valmistaa niin, että 3-hydroksi-3-fenyylipropyyliamiini saatetaan pelkistävään kondensaatioon yleisen kaavan (III) sopivan ketonin kanssa ja haluttaessa hydroksiryhmä korvataan 5 kloorilla käyttäen tionyylikloridia. Kuitenkin, hydroksiryhmä voidaan myös korvata Friedel-Crafts-reaktiossa muodostuneen vetyhalidin vaikutuksella.
Suojaryhmät A ja B voidaan poistaa lähes kvantitatiivisella saannolla katalyyttisellä hydrauksella käyt-10 täen platinaoksidia tai palladiumkatalyyttiä etikkahapos-sa, liuottimena.
Menetelmä g) voidaan edullisesti suorittaa muuttamalla yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R1 on vety, tertiaarisiksi amiineiksi, joissa R1 on metyyliryh-15 mä, kuumentamalla vesipitoisen formaldehydiliuoksen kanssa muurahaishapossa.
Yleisen kaavan (I) yhdisteet voidaan muuttaa suo-loikseen käyttäen orgaanisia tai epäorgaanisia happoja. Kloorivety-, rikki-, fosfori-, maito-, viini-, sitruu-20 na-, omena- ja nikotiinihappoja voidaan edullisesti käyttää epäorgaanisen tai orgaanisen suolan muodostamis-aineina.
Rottien vasopressiiniangiinitapauksessa [Papp ja Szekers: Arch. int. Pharmadocyn. 160, 147 (1966)] antian-25 ginaalinen aktiivisuus, mitattuna kaksi minuuttia laski-monsisäisen antamisen jälkeen tai 60 minuuttia suun kautta tapahtuneen antamisen jälkeen, vastaavasti, kuten myös laskimonsisäiset ja oraaliset välittömät myrkyllisyysar-vot, terapeuttiset vertailuluvut ja KHL-8430:n osamäärän 30 terapeuttinen suhde suhteessa fendiliiniin, mitattuna rotilla, on koottu taulukkoon 1.
Il
Taulukko 1 - 95128 9
Yhdiste Laskimonsisäinen antomuoto Oraalinen antomuoto ED™ LDcn LD™ Terapeut- ED™ LD™, TeraPeut" 5 ^ -50 ^50 t.sten guh_ -50 —50 tisten suh_ mg/kg nrj/kg ED™ teiden osa-mg/kg rrg/Vrj ED^ teiden osamäärä* määrä* 10 KH.-8430 0,54 16,0 47,1 8,4 1400 166,7 8,89 4,17
Fendi- liini 2,30 12,2 5,3 20,0 800 40,0 15___ *Osamäärä = KHL;8430 terapeuttinen suhde fendiliinin terapeuttinen suhde
Sepelvaltimon tukoksella aiheutettu sydänlihaksen 20 verettömyys koirissa [Szekeres et ai.: J. Pharm. Exp.
Ther. 196, 15 (1976)] vähenee voimakkaammin ja paljon pysyvämmin KHL-8430:llä kuin fendiliinillä annettaessa joko laskimonsisäisesti tai suun kautta.
Koirilla suoritetun yksityiskohtaisemman veren-25 kierto-opillisen tarkastelun mukaisesti vastakohtana fen-diliinin ja muiden tunnettujen kalsiumantagonistien (kuten verapamiilin tai nifedipiinin) suhteen, valtimon verenpaine sepelvaltimon tukoksen aikana on vain vähän alentunut, sydämen nopeus ei pienene ja aktivointiajän 30 kesto verettömillä alueilla lyhenee huomattavasti KHL-8430: 11a, joista jälkimmäinen on tärkeä tekijä nk. "reentry" -tyyppisten rytmihäiriöiden kehittymisessä.
Täten, päinvastoin kuin fendiliinillä, KHL-8430 on yllättävän kykenevä hidastamaan sepelvaltimon tukoksen 35 vaikutuksesta kehittynyttä kammion lisäsykintää ja sillä on in situ eristetyn kissan sydämen sekä atriaalisessa että ventikulaarisessa lihaksessa hyvä antiarytminen vaikutus, joka on yhtä suuri kuin meksiletiinillä, laajalti- 4 10 95128 hoidossa käytetyllä antiarrytmisellä lääkkeellä ja se on huomattavasti parempi kuin fendllllnlllä, verapamillllla ja muilla kalsiumantagonisteilla. Tajuissaan olevissa koirissa lisäsykintäaktiivisuus, joka seuraa 24 tuntia 5 Harris'in "two-step" sepelvaltimontukoksen jälkeen, alenee huomattavasti laskimonsisäisellä 2 mg/kg annoksella KHL-8430, kun taas fendiliini tai verapamiili ei ole osoittanut huomattavaa vaikutusta tässä rytmittömyys-mallissa. Yhtälailla lisäsykinnän tiheys vähenee suhtees-10 sa annokseen ja huomattavasti KHL-8430 oraalisen antamisen jälkeen. KHL-8430:n korkea aktiivisuus on osoitettu sillä tosiasialla, että useimmissa tapauksissa sydämen rytmihäiriöt voitiin keskeyttää.
Tietty etu muodostuu myös siitä, että voimakas ve-15 rettömyyttä vastustava suojatoiminta oraalisen KHL-8430-annoksen jälkeen on hyvin tasainen, minkä johdosta tasaisen veritason säätely, mikä on hyvin toivottavaa hoidolle, edistyy suuressa määrin.
Mekanismin tarkemman tarkastelun mukaisesti nämä 20 sydämelle hyvin edulliset terapeuttiset vaikutukset johtuvat pääosin elinspesifisen kalsiumantagonistin ominaisuuksista esiintyen yleensä sydämen verisuonissa, kuten myös nopeasta natriumin kanavaestosta. Edelleen, päinvastoin kuin fendiliini ja muut kalsiumantagonistit, aineet, 25 jotka kuuluvat tähän rajoitetumpaan ryhmään yleisen kaavan (I) yhdisteitä, eivät osoita minkäänlaista sydämen sykintää hidastavaa vaikutusta antianginaali-antiarrytmi-sellä annosvälillä, tosiasia, joka mahdollistaa huomattavan edun.
30 Verrattaessa verenkierto-opillisesti aktiivisia (verenpainetta alentavia ja vasemman kammion supistusta vähentäviä) kuten myös verettömyyttä vastustavia ("anti-anginaalisia") ja rytmihäiriöitä vastustavia ("värinää vastustavia") laskimonsisäisesti annettun KHL-8430:n, ve-35 rapamiilin ja fendiliinin ED25-arvoja, ilmeni, että KHL- 8430: n "veritautiopillinen terapeuttinen indeksi" on suu-; relta osin paras kolmesta tutkitusta kalsiumantagonistis- ta.
Il 95128 11
Parametrit ia „
Verapamiili Fendiliini KH.-8430 muutoksen laatu 5 ----
Verenkierto-opilliset arvot BP 0,20 0,74 2,25 H* 0T75 5,00 7,20 10 cf/dt max 0,07 0,49 6,00
Aurikulaarinen FFT 1,5 2,B 1,8
Vasopressiini-aiheutettu 0,1 1,2 0,6 angiina___
15 FP
-.uST -TFT ®25 i-25 JP/elt ΠΒΧ- „ o 7 0,41 10,00 antiangm. 25 f 1 * 20 dP/dt max m aurik. FT ^75 0,04 0,175 3,33
Huomautuksia: BP= verenpaine; HR = sydämen lyöntinopeus; ; 25 DP/dt max « vasemman kammion supistuvuus (supistusvoima); FFT = värinäkynnys
Yleisen kaavan (I) yhdisteet ja niiden suolat voidaan muodostaa farmaseuttisiksi koostumuksiksi sekoittamalla ne indifferenttien, ei-myrkyllisten, epäorgaanisten 30 ja/tai orgaanisten kantimien kanssa, kuten myös muiden lääketeollisuudessa tavallisesti käytettyjen apuaineiden kanassa. Tällaisia koostumuksia ovat tabletit, kalvolla päällystetyt tabletit, rakeet, suolipäällystetyt rakeet, peräpuikot, kapselit, mikrokapselit, kiinteät ja neste-35 mäiset suspensiot, emulsiot ja liuokset. Talkkia, erilaisia dekstriinijohdannaisia, gelatiinia, vettä ja polyal-kyleenialkoholeja voidaan edullisesti käyttää kantimina. Koostumukset voivat myös sisältää muita lisäaineita, ku- 95128 12 ten emulgoimis- ja suspendoimisaineita, suoloja, puskureita, hienonnusaineita, kuten myös muita terapeuttisesti aktiivisia aineosia.
Kaavan 1 mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää 1 -5 300 mg:n annoksina, riippuen käytetystä antomuodosta, hoidon tarkoituksesta, potilaan elopainosta ja iästä ja muista olosuhteista.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1 10 a) N-(a-metyyli-3,4-dimetoksi-bentsylideeni)-3,3- difenyylipropyyliamiini [kaavan (XIII) mukainen yhdiste, Z = 3,4-dimetoksifenyyli]
Seosta, jossa on 84,5 g (0,4 mol) 3,3-difenyyli-propyyliamiinia ja 72,1 g (0,4 mol) 3,4-dimetoksiaseto-15 fenonia, kuumennetaan 90°C:ssa 130 - 160 pa:n paineessa 10 tuntia sekoittaen samalla kun muodostunut vesi jatkuvasti tislataan seoksesta. Jäähdyttämisen jälkeen saadaan raaka, kiinteytynyt otsikkoyhdiste 149,5 g:n kokonaissaannolla (teoreettinen saanto), sp. 97 - 102°C. Uudel-20 leenkiteyttämisen jälkeen etanolista sulamispiste kohosi 105 - 106°C:seen.
b) 2-(3,4-dimetoksifenyyli)-6,6-difenyyli-3-atsa-heksaanihydrokloridi [kaavan (I) mukainen yhdiste, R1 = H, Z * 3,4-dimetoksifenyyli; yhdiste KHL-8430 ; 25 (koodinumero)]
Suspensioon, jossa on raakaa Schiffin emästä, joka oli valmistettu kuten esimerkissä la) on kuvattu, 1 000 ml:ssa metanolia, lisätään annoksittain 37,8 g (1,0 mol) natriumboorihydridiä 40 minuutin aikana, sitten 30 seosta sekoitetaan kolme tuntia. Liuotin haihdutetaan : tyhjössä, 800 ml vettä lisätään jäännökseen, joka sitten • · uutetaan kolme kertaa 200 ml:n kanssa kloroformia/kerta. Orgaaniset faasit yhdistetään ja haihdutetaan. Hapettami-sen jälkeen kloorivedyllä etyyliasetaatissa pH yhteen 35 saadaan 145,0 g (88 %) otsikkoyhdistettä, sp. 171 - 173°C (uudelleenkiteyttämisen jälkeen vesipitoisesta etanolis-·. ta).
„ - 95128 c) 2-(3,4-dimetoksifenyyli)-6,6-difenyyli-3-atsa-heksaanihydrokloridi
Seosta, joka sisältää 11,04 g (0,3 mol) uudelleen-kiteytettyä Schiffin emästä (valmistettu kuten esimer-5 kissä la) on kuvattu) ja 16 g 10-%:ista palladium/hiiltä 500 ml:ssa etanolia, hydrataan 25°C:ssa ilmanpaineessa, kunnes vedyn yhteytyminen päättyy. Suodattamisen ja haihduttamisen jälkeen jäännös tehdään happamaksi 30 ml:11a 37-%:ista kloorivetyhappoa ja muodostunut suola sekoite-10 taan 140 ml:n kanssa vettä antamaan 119 g (96,3 %) otsik-koyhdistettä, sp. 171 - 173°C.
d) 2-(3,4-dimetoksifenyyli)-6,6-difenyyli-3-atsa-heksaanihydrokloridi
Seosta, joka sisältää 21,1 g (0,1 mol) 3,3-dife-15 nyylipropyyliamiinia ja 18,0 g (0,1 mol) 3,4-dimetoksi-asetofenonia 200 ml:ssa ksyleeniä, kiehutetaan laitteistossa, joka on varustettu Dean-Stark-laitteella, kunnes vedenerotus lakkaa. Liuotin haihdutetaan tyhjössä ja jäännös, ts. 75 g Schiffin emästä hydrataan 250 ml:ssa 20 etanolia, joka sisältää 2 g 10-%:ista palladium/hiiltä, kuten esimerkissä le) on kuvattu, antamaan 31,5 g (84 %) otsikkoyhdistettä.
e) 2-(3,4-dimetoksifenyyli)-6,6-difenyyli-3-atsa-heksaanihydrokloridi 25 Seosta, joka sisältää 21,1 g (0,1 mol) 3,3-dife- nyylipropyyliamiinia, 18,0 g (0,1 mol) 3,4-dimetoksiase-tofenonia ja 2 g 10-%:ista palladium/hiiltä, hydrataan 1,0 MPa:n paineessa. Suodattamisen, haihduttamisen ja suolan muodostamisen jälkeen kloorivedyllä etyyliasetaa-30 tissa, raakatuote uudelleenkiteytetään etanolista anta- . maan 27,2 g (73 %) otsikkoyhdistettä, sp. 171 - 173°C.
f) 2-(3,4-dimetoksifenyyli)-6,6-difenyyli-3-atsa-heksaanisulfaatti Tämä suola saadaan 2-(3,4-dimetoksifenyyli)-6,6-35 difenyyli-3-atsaheksaaniemäksestä, joka on valmistettu 14 95128 kuten esimerkissä lb) on kuvattu, 0,5 molaarista ekvivalenttia 2N rikkihappoa kanssa, sp. 195 - 198°C.
g) Hydrobromidi sulaa 176 - 178°C:ssa.
h) Nitraatti sulaa 150 - 152°C:ssa.
5 i) Nikotinaatti sulaa 105 - 106°C:ssa.
j) 2-(3,4-dimetoksifenyyli)-6,6-difenyyli-3-atsa-heksaanihydrokloridi
Seosta, joka sisältää raakaa Schiffin emästä, joka on valmistettu kuten esimerkissä la) on kuvattu ja 4 g 10 Raney-nikkeliä 1 000 ml:ssa etanolia, hydrataan 20°C:ssa ilmanpaineessa. Suodattamisen ja haihduttamisen jälkeen hydrokloridi muodostuu kloorivedyn kanssa etyyliasetaatissa tai etanolissa antamaan 145,0 g (88 %) otsikkoyhdistet-tä, sp. 171 - 173°C.
15 Esimerkki 2 a) 2-(3,4-dimetoksifenyyli)-6,6-difenyyli-3-atsa-heksaanihydrokloridi
Seosta, joka sisältää 28,0 g l-bromi-3,3-difenyy-lipropaania, 27,1 g 1-bentsyyliamino-l-(3,4-dimetoksife-20 nyyli)etania ja 15,0 g kaliumkarbonaattia 100 ml:ssa di-metyyliformamidia, kuumenentaan 70°C:ssa, samalla sekoittaen 16 tuntia. Suodattamisen jälkeen liuotin haihdutetaan tyhjössä ja jäännös, liuotettuna 100 ml:aan jääetik-kahappoa, hydrataan 0,5 g:n kanssa platinaoksidia 70°C:ssa 25 0,4 MPa:n paineessa. Vedyn yhteytymisen lakattua (n. 5 tun- • tia) lisätään 100 ml metanolia, suodatetaan ja liuotin tislataan liuoksesta. Jäännös muutetaan hydrokloridiksi, kuten esimerkissä Ib) on kuvattu ja uudelleenkiteytetään etanolista antamaan 31,0 g otsikkoyhdistettä, sp. 171 -30 173°C, joka on identtinen esimerkin Ib) mukaan valmiste tun yhdisteen kanssa.
‘ b) 3-(3,4-dimetoksifenyyli)-l-fenyyli-2-atsabutaani
Seoksen, joka sisältää 18,1 g 1-amino-l-(3,4-dimetoksifenyyli) etaania (J. Chem. Soc. 1963, 4289), 10,6 g 35 bentsaldehydiä ja yhden tipan pyridiiniä 100 ml:ssa metanolia, annetaan seistä 20°C:ssa kaksi päivää, sitten n is 95128 lisätään 3,8 g natriuxnboorihydridiä 30 minuutin aikana ja sekoitetaan vielä ylimääräiset kolme tuntia. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös laimenentaan vedellä, uutetaan kloroformilla, orgaaninen faasi kuivataan ja 5 haihdutetaan antamaan 27,1 g raakaa otsikkoyhdistettä, jota voidaan suoraan käyttää esimerkissä 6 kuvatussa menetelmässä.
Esimerkki 3 2-(3,4-dimetoksifenyyli)-6,6-difenyyli-3-atsahek-10 saanihydrokloridi
Seokseen, joka sisältää 18,1 g 1-amino-l-(3,4-dimetoksifenyyli) etaania ja 15 g kaliumkarbonaattia 100 ml:ssa butanolia, tiputetaan 23,7 g l-kloori-3,3-difenyy-lipropaania, liuotettuna 50 ml:aan butanolia, yhden tun-15 nin aikana kiehuttaen ja sekoittaen, sitten seosta kiehutetaan, kunnes kaasunmuodostus lakkaa. Jäähdyttämisen ja haihduttamisen jälkeen muodostuu hydrokloridisuola, kuten esimerkissä Ib) on kuvattu ja uudelleenkiteytetään kahdesti vesipitoisesta etanolista antamaan 28,5 g ot-20 sikkoyhdistettä, sp. 171 - 172°C.
Esimerkki 4 2-(3,4-dimetoksifenyyli)-6,6-difenyyli-3-atsahek- saanihydrokloridi
Seosta, joka sisältää 21,0 g l-amino-3,3-difenyy-25 lipropaania, 24,5 g 1-bromi-l-(3,4-dimetoksifenyyli)etaa-• nia (Bull. Soc. Chim. Ranska, 1973, 2665) ja 15 g kalium- karbonaattia 80 ml:ssa dimetyyliformamidia, sekoitetaan 50°C:ssa 15 tuntia, sitten suodatetaan ja liuotin haihdutetaan tyhjössä. Jäännös otetaan talteen kloroformiin ja 30 muutetaan hydrokloridiksi esimerkin Ib) mukaisesti, joka uudelleenkiteytetään kahdesti vesipitoisesta etanolista - antamaan 24,0 g otsikkoyhdistettä, sp. 171 - 173°C.
16 . 95128
Esimerkki 5 2-{3,4-dimetoksifenyyli)-6,6-difenyyli-3-atsahek- saanihydrokloridi
Liuosta, jossa on 21,0 g 3,3-difenyylipropionial-5 dehydiä fJ. Med. Chem. 7, 623 (1964).7 ja 18,1 g 1-amino-1-(3,4-dimetoksifenyyli)etaania 180 ml:ssa etanolia, kiehutetaan 40 minuuttia, sitten 2 ml:n vesilisäyksen jälkeen liuos saatetaan reagoimaan 4 g:n kanssa natriumboori-hydridiä 30 - 35°C:ssa 30 minuuttia. Etanolin haihdutta-10 misen jälkeen jäännöstä käsitellään vedellä, uutetaan kloroformilla ja kloroformiliuos otetaan talteen kuten esimerkissä Ib) on kuvattu antamaan 30,0 g otsikkoyhdistet-tä, sp. 171 - 173°C (uudelleenkiteyttämisen jälkeen vesipitoisesta etanolista).
15 Esimerkki 6 2-(3,4-dimetoksifenyyli)-6,6-difenyyli-3-atsahek- saanihydrokloridi 7,1 g 2-kloorietanolia tiputetaan 70°C:ssa seokseen, joka sisältää 27,1 g 3-(3,4-dimetoksifenyyli)-1-20 fenyyli-2-atsabutaania (valmistettu esimerkin 2b) mukaisesti) ja 15,0 g kalsiumkarbonaattia 80 ml:ssa dimetyyli-formamidia yhden tunnin aikana sekoittaen, sekoittamista jatketaan sitten vielä viisi tuntia. Suodoksen suodattamisen ja haihduttamisen jälkeen jäännös liuotetaan 150 25 ml:aan kloroformia ja kiehutetaan 20 ml:n kanssa tionyy-' likloridia, kunnes kaasunmuodostus lakkaa (n. 1 tunti).
Haihduttamisen jälkeen jäljelle jäänyt suola liuotetaan veteen, tehdään emäksiseksi, samalla jäillä jäähdyttäen ja uutetaan eetterillä. Haihtuva liuos kuivataan vedettö-30 mällä natriumsulfaatilla, suodatetaan ja eetteri haihdutetaan antamaan öljymäinen l-{N-bentsyyli-N-/"l-(3,4-di-1 metoksifenyyli)-l-etyyli7}amino-2-kloorietaani.
Liuosta, jossa on 16,5 g näin saatua raakaa öljy-mäistä tuotetta 100 ml:ssa bentseeniä, kiehutetaan 9,7 g:n 35 kanssa difenyyliasetonitriiliä ja 2,5 g:n kanssa natrium-amidia kahden tunnin ajan sekoittaen. Jäähdyttämisen
II
17 95128 jälkeen lisätään vettä, bentseenikerros erotetaan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös muutetaan etanolipitoi-sella kloorivetyliuoksella 1-syano-l,l-difenyyli-3-{N-bentsyyli-N-A-(3,4-dimetoksifenyyli)-l-etyyli7]aminopro-5 paanihydrokloridiksi ja uudelleenkiteytetään etanolista. Liuos, jossa on 10 g näin saatua hydrokloridia 100 ml:ssa vettä, tehdään emäksiseksi samalla jäähdyttäen ja uutetaan 100 ml:n kanssa bentseeniä.
Kuivaamisen vedettömällä natriumsulfaatilla ja 10 suodattamisen jälkeen liuosta kiehutetaan 10,0 g:n kanssa natriumamidia kaksi tuntia samalla sekoittaen, jäähdytetään, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 50 ml saan väkevää etikkahappoa ja hydrataan 0,1 g:n kanssa platinaoksidia 70°C:ssa 0,4 MPasn paineessa (n. 5 tun-15 tia). 50 mlsn metanolilisäyksen jälkeen seos suodatetaan ja haihdutetaan. Hydrokloridi muodostuu etanolipitoisen kloorivetyliuoksen kanssa heikosti kuumentaen. Uudelleen-kiteyttämisen jälkeen vesipitoisesta etanolista saadaan 6,2 g otsikkoyhdistettä, sp. 171 - 172°C.
20 Esimerkki 7 2-(3,4-dimetoksifenyyli)-6,6-difenyyli-3-atsahek- saanihydrokloridi 15,1 g 3-amino-l-hydroksi-l-fenyylipropaania sekoitetaan 19,0 g:n kanssa 3,4-dimetoksiasetofenonia 80° 25 Csssa 130 - 160 Pasn paineessa 16 tuntia, jäädhytetään · sitten ja lisätään seos, jossa on 50 ml metanolia ja 2 ml vettä. Seos saatetaan reagoimaan 3,5 g:n kanssa natrium-boorihydridiä 30 - 40°C:ssa kahdeksi tunniksi. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös otetaan talteen 100 ml:aan 30 eetteriä ja muutetaan hydrokloridiksi lisäämällä etanoli-pitoista kloorivetyliuosta. Suspensioon, jossa on näin saatua raakaa l-hydroksi-l-fenyyli-3-{N-A_ (3,4-dimetoksifenyyli) -l-etyyli73aminoProPaanihydrokloridia 100 ml:ssa bentseeniä, lisätään 40 ml tionyylikloridia 40 minuutin 35 aikana samalla sekoittaen ja suspensiota sekoitetaan 40°C:ssa vielä yksi ylimääräinen tunti. Seos haihdutetaan 18 95128 käyttäen imupumppua alennetussa paineessa enintään 40°C:ssa, jäännös otetaan talteen 100 ml:aan bentseeniä ja saatetaan reagoimaan 20 g:n kanssa alumiinikloridi 55 - 60°C:ssa tunnin ajan, sitten kiehutetaan vielä ylimääräiset kaksi tuntia 5 Jäähdyttämisen jälkeen seos kaadetaan kloorivetyhappoa sisältävään jäämurskaan. Bentseenikerros erotetaan ja pestään vedellä. Yhdistetyt vesipitoiset faasit tehdään voimakkaan emäksisiksi samalla jäillä jäähdyttäen, uutetaan eetterillä ja haihtuva faasi kuivataan natriumsulfaatil-10 la. Otsikkoyhdiste saadaan käyttäen etanolipitoista kloorivetyliuosta, sp. 172 - 173°C.
Esimerkki 8 3-metyyli-2,6,6-trifenyyli-3-atsaheksaanihydroklo-ridi 15 5,9 g 98 - 100-%:ista muurahaishappoa lisätään 15,8 g:aan 2,6,6-trifenyyli-3-atsaheksaani-(fendiliini)-emästä, samalla jäähdyttäen, sitten lisätään 5,7 g 30-%:ista vesipitoista formaldehydiliuosta näin muodostuneeseen paksuun öljyyn viiden minuutin aikana. Seos pide-20 tään 40°C:ssa, kunnes kaasua alkaa muodostua, jolloin kuumentaminen keskeytetään 30 minuutiksi. Sen jälkeen seosta sekoitetaan 80°C:ssa 12 tuntia ja haihdutetaan. Jäännös huuhdellaan 100 ml:11a 5-%:ista kloorivetyhappo-liuosta, kuumenentaan höyryhauteessa 10 minuuttia, jääh-25 dytetään ja tehdään emäksiseksi. Emäs uutetaan kloroformiin, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännöksen liuottamisen jälkeen eetteriin ja haihtuvan kloorivety-liuoksen lisäämisen jälkeen saadaan 14,2 g otsikkoyhdis-tettä, sp. 96°C.
30 Esimerkki 9 2-(3,4-dimetoksifenyyli)-6,6-difenyyli-3-atsahek-.· saanihydrokloridi
Seosta, joka sisältää 24,5 g 1-bromi-l-(3,4-dimetoksifenyyli) etaania (Bull. Soc. Chim. Ranska 1973, 2665), 35 30,0 g l,5,5-trifenyyli-2_atsapentaania ja 15,0 g kalium- karbonaattia 100 ml:ssa dimetyyliformamidia, sekoitetaan
II
19 - 95128 70°C:ssa 16 tuntia. Liuottimen suodattamisen ja haihduttamisen jälkeen jäännös hydrataan 100 ml:ssa etikkahap-poa ja 0,5 g:n kanssa platinaoksidia 70°C:ssa 0,4 Pa:n paineessa, sitten lisätään 100 ml metanolia, suodatetaan 5 ja liuotin haihdutetaan. Jäännös muutetaan hydrokloridiksi kuten esimerkissä Ib) on kuvattu, antamaan 30,0 g ot-sikkoyhdistettä, sp. 171 - 173°C (vesipitoisesta etanolista) .
Esimerkki 10 10 2- (3,4-dimetoksifenyyli)-6,6-difenyyli-3-atsahek- saanihydrokloridi
Liuos, joka sisältää 24,5 g 1-bromi-l-(3,4-dimetoksifenyyli) etaania 30 ml:ssa butanolia, tiputetaan seokseen, jossa on 21,0 g 3-amino-l,1-difenyylipropaania ja 15 10,5 g natriumvetykarbonaattia kahden tunnin aikana samal la kiehuttaen ja sekoittaen. Seosta kiehutetaan, kunnes kaasunmuodostus lakkaa, minkä jälkeen jäähdytetään, suodatetaan ja liuotin haihdutetaan. Jäännös muutetaan hyd-rokloridiksi etanolissa haihtuvalla kloorivetyliuoksella.
20 Suola uudelleenkiteytetään kolme kertaa vesipitoisesta etanolista antamaan 18,0 g otsikkoyhdistettä, sp. 171 -17 3°C.
Esimerkit 11 - 36
Yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, luetteloi-25 tu taulukossa II, jossa R1 on vety, voidaan valmistaa samoin saannoin käyttäen esimerkeissä la) ja b) kuvattuja menetelmiä. Taulukossa II on annettu Z:n merkitykset, suolaa muodostava happo, sulamispiste kuten myös tarkoituksenmukaisen ketonikomponentin kirjallisuusviite, kun 30 ketoni on valmistettu kirjallisuudesta tunnetulla menetelmällä.
• · ·
Taulukko II
20 95128
Esim. Z I Suolaa muo- Sp. Ketonikoaponentin nro dostava Q kirjallisuusviite
happo C
5_______ H. K02 KCl 197-3 J.A.C.5.68,1336 (1946) - - I —. | I - ' --- -- —
o I
... __k II HC1 227-8 Chem.Ber.42,3432(1909) 10 12 * -^yWH-C-CK3 13. -<f~^r-CCHj HC1 194-6 J.Chera.Soc.1924. 202 14. ~{^y~ cc2H5 HC1 186”8 J.A.C.5.76, (1954)?150 15. -^~~^_CCHg^ ^ I HC1 208-9 J.Org.Chem.^, 355 (1940) HC1 160-2 J.Chera.Soc.19*3,499 16. V> 20__X ^ orv ______ ». -o ^ HOI 175 J.A.C.S.58,1810(1936) N vc-\_/_____ 18 _/~V-0 KC1 215-220 Chera.Ber. 36,3595 (1903) _____ 19> -Q—QCK, HOI 186-8 Chem.Ber.24.2461 (1891) _:s3d/____ 20 \ / 3 HC1 187-9 Org.Synth.31.90(1951) _ZHjO X ____ 30 21. _/"Λ HC1 178-132 J.A.C.S.^,37ie(1930) _, ?h3o ^~^och3____ !. __ OCJU HOI 171-2 Gazetta Chira.ltai.
22. 2 5 El 470 (1947) --<*ih -4-:---:- 23. ^31^ HC1 159-151 99 ^ rfV H 1 _;_D QX'T j___ 24. \_q^c tr I J. Axt.Pharra. Aasoc. 46, 49 hci 129-132 544 (1957)
cPcfy I
95128
Taulukko XI (jatkoa) —r---Γ „ , , _ , _ tetönikomponentin
Esim· 1 kuolee »uo- Sp. kirjallisuuaviite nro dostava 0
happo C
5 _ -___ -- — — 25. ”C=^“°ic4H9 ’ HC1 182-184 ________ 10 , sOCn, J»A.C. S.6c , 26. -QocH3 KC1 201’':3 1356 (1946) ^ock3 —/~\-nr·» Chen:. Be r. 44.
27. \ /^3 HC1 195-200 1551 (191ΓΓ" r., -"CCH, 15 c^0 3 28. -fy-CH, HC1 180-1 J.A.C.S. 46, \=/ J 1892 (192ΤΠ J.A.C.S.68.
29. -@^2*5 HC1 168-3 ' 1107 (18?ϊ7 30. HC1 181-3 Chem.Ber.21^_2225 _ ^ %Η,____(1,83> 25 31 -F~'^-CCH-K-CHj KC1 124-7 Chem.Eer.68,1831 \=/ J (1935) 32. ν^σΗρ),.^^ HC1 103-112 J.Org.Cheir.20,520- \=/ J (1953) 33 —i ^-CH. KC1 199-201 J.A.C.S.64, 423(1942) 30 xh3 34. “^yCH. HC1 236-8 J.A.C.S. 59.604 (1937) __<*3_____ 35 35. Φ3 -33 ÖCH, HC1 226-7 Chen:.Ber.47.3222 (191- I OCaM5 36.
22 95128
Esimerkeissä 23 ja 25 käytetyt ketonikomponentit valmistetaan seuraavasti: 3.4- di-isobutoksiasetofenoni 33,35 g (0,15 mol) 1,2-di-isobutoksibentseeniä ja 5 sen jälkeen 14,72 g (0,187 mol) asetyylikloridia lisätään tiputtaen suspensioon, joka sisältää 21,33 g (0,16 mol) vedetöntä alumiinikloridia 200 ml:ssa dikloorimetaania, liuosta kuumennetaan sitten vesihauteessa 60°C:ssa, kunnes kaasun kehittyminen loppuu. Liuos kaadetaan sitten 10 jäähän, joka sisältää 20 ml väkevää kloorivetyhappoa. Erottamisen jälkeen vesipitoinen kerros uutetaan dikloorime-taanilla, yhdistetty orgaaninen faasi pestään 2N natrium-hydroksidiliuoksella ja sitten vedellä. Dikloorimetaani-liuos kuivataan natriumsulfaatilla, haihdutetaan ja jään-15 nös tislataan antamaan 12,10 g (30,5 %) otsikkoketonia, kp. 148 - 153°C/50 Pa (0,3 mmHg). Uudelleenkiteyttämisen jälkeen heksaanista tuote sulaa 72 - 74°C:ssa.
3.4- dipropoksiasetofenoni 38,85 g (0,2 mol) 1,2-dipropoksibentseeniä ja sen 20 jälkeen 19,63 g (0,25 mol) asetyylikloridia lisätään tiputtaen suspensioon, joka sisältää 29,33 g (0,22 mol) vedetöntä alumiinikloridia 250 ml:ssa dikloorimetaania jäillä jäähdyttäen. Liuosta kiehutetaan 90 minuuttia, jäähdytetään sitten ja kaadetaan jäähän, joka sisältää 25 25 ml väkevää kloorivetyhappoa. Erottamisen jälkeen vesi- ·' pitoinen kerros uutetaan dikloorimetaanilla, yhdistetty orgaaninen faasi pestään 2N natriumhydroksidiliuoksella ja sitten vedellä. Kuivaamisen, haihduttamisen ja tis-laamisen jälkeen saadaan 27,3 g (57,8 %) otsikkoyhdistet-30 tä, kp. 150 - 156°C/80 Pa (0,5 mmHg). Uudelleenkiteyttämisen jälkeen heksaanista tuote sulaa 51 - 53°C:ssa.
Esimerkit 37 - 47
Yleisen kaavan (XIII) mukaisia yhdisteitä, lueteltu taulukossa III, voidaan valmistaa samoin saannoin 35 käyttäen esimerkissä la) kuvattua menetelmää. Taulukossa III on annettu Z:n merkitys ja sulamispiste.
it
Taulukko III
23 95128 ---Ί- 7 Π . Esim. Ζ SP· ί, Esim. ‘ SP*
nro Ji nro °C
C i» 5---?---- 37. -Q-*o2 ** \ 43. T9 ^ ____ /=Ycf 54 44. _^<°CH3 6°
io ~^~3 ;i -O
---jj--—- 39. -<f>4Hs « ;j 45. 129 ---ι·---- 15 4°· 0¾ 65 ίί 46. _TW 103 ___j; _ 41· /== 90 ! 47. -Ο-? ΤΙ Ο"** \/°Η2 —' ι< Ο 20 — ________________ " ------ Ί 42. O^O . m 4 25
Esimerkki 48 2- (3,4-dimetoksifenyyli)-6,6-difenyyli-3-metyyli- 3- atsaheksaanihydrokloridi Tämä yhdiste voidaan valmistaa 2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-6,6-difenyyli-3-atsaheksaanista muurahaishapon ja formaldehydin kanssa 86 %:n saannolla käyttäen esimerkissä 8 kuvattua menetelmää, sp. 180 - 182°C.
Claims (2)
1. CH 3 10 jossa Q on halogeeni tai hydroksi, A on vety tai bentsyy-li ja Z tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen suola saatetaan reagoimaan bentseenin kanssa Friedel-Crafts-reak-tiossa ja saatu yhdiste, jossa A on bentsyyli, debentsy-loidaan, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, 15 jossa R1 on vety ja R3, R4, R5 ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, tai g) kaavan (I) yhdiste, jossa R1 on vety ja R3, R4, R5 ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, muutetaan ter-tiaariseksi amiiniksi metyloimalla typpi käyttäen sinänsä 20 tunnettua menetelmää, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1 on metyyli ja R3, R4, R5 ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä; ja, haluttaessa, saatu kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan happoadditiosuolaksi epäorgaanisella tai orgaanisel-1 25 la hapolla.
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten difenyylipropyyliamiinijohdannais-5 ten ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien happoadditio-suolojen valmistamiseksi,
10 CIX f (i> *-" CH -(CH„)„ - N - CH - Z - 15 jossa kaavassa R1 on vety tai metyyli, Z on fenyyliryhmä, joka on substituoitu R3:lla, R4:lla ja R5:lla, jolloin R3 on vety, nitro, C1.12-alkyyli, C1.4-alkoksi, fenoksi tai 20 bentsyylioksi, R4 ja R5 tarkoittavat vetyä, alkoksia, bentsyylioksia tai asetaminoa, tai R4 ja R5 muodostavat yhdessä metyleenidioksiryhmän; tai Z on 4-metoksinaftyyli tai 4-etoksinaftyyli, ·; 25 sillä edellytyksellä, että R1, R3, R4 ja R5 eivät samanai kaisesti tarkoita vetyä, tunnettu siitä, että a) difenyylipropyyliamiini, jonka kaava on 30 \ /\ UI) ,CH-(CH0)0 - NH - A <y 35 jossa A on vety, saatetaan pelkistävään kondensaatioreak- 25 95128 tioon ketonin kanssa, jonka kaava on
0. C - Z | (III)
5 CH3 jossa Z tarkoittaa samaa kuin edellä, yhdessä ainoassa vaiheessa tai, haluttaessa, kahdessa vaiheessa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on vety ja 10 R3, R4, R5 ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, tai b) yhdiste, jonka kaava on \ /V (IV) m ^-9 Nch - (CH-), - X O7 jossa X on halogeeni, edullisesti kloori, bromi tai jodi, 20 saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on B - NH - CH - Z I (V) ch3 25 jossa B on vety tai bentsyyli ja Z tarkoittaa samaa kuin edellä, ja saatu yhdiste, jossa B on bentsyyli, debentsy-loidaan, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on vety ja R3, R4, R5 ja Z tarkoittavat samaa kuin 30 edellä, tai c) kaavan II mukainen amiini, jossa A on vety tai bentsyyli, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on X - CH - Z 35 | (VI) CH 3 » 26 9 5 1 28 jossa Z ja X tarkoittavat samaa kuin menetelmässä b), ja saatu yhdiste, jossa A on bentsyyli, debentsyloidaan, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1 on vety ja R3, R4, R5 ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, 5 tai d) difenyylipropionialdehydi, jonka kaava on \ /\ (VII) in '-7 \CH - CH9 - CHO O7 saatetaan pelkistävään kondensaatioreaktioon kaavan V mu-15 kaisen amiinin kanssa, jossa B on vety ja Z tarkoittaa samaa kuin edellä, yhdessä ainoassa vaiheessa tai kahdessa vaiheessa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1 on vety ja R3, R4, R5 ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, tai 20 e) difenyyliasetonitriili, jonka kaava on G\ _ XCH - CN (VIII) = “ ex saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on
30 X - (CH9)9 - N - CH - Z . 2 2 I I (IX) A CH 3 jossa Z ja X tarkoittavat samaa kuin edellä ja A on 35 bentsyyli, ja saadun yhdisteen syano- ja bentsyyliryhmä korvataan vedyllä, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen II 27 95128 yhdiste, jossa R1 on vety ja R3, R4, R5 ja 2 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai f) amiini, jonka kaava on <x) '-' CH - (CH9)9 - N - CH - 7 / li
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(3,4-dimetoksifenyyli)-6,6-difenyyli-3-atsaheksaani tai sen fysiologisesti hyväksyttävä suola. % • 95128 28
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU862873A HU200591B (en) | 1986-07-11 | 1986-07-11 | Process for producing new diphenyl propylamine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
| HU287386 | 1987-05-20 | ||
| HU287387 | 1987-05-20 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI873069A0 FI873069A0 (fi) | 1987-07-10 |
| FI873069A FI873069A (fi) | 1988-01-12 |
| FI95128B true FI95128B (fi) | 1995-09-15 |
| FI95128C FI95128C (fi) | 1995-12-27 |
Family
ID=55982790
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI873069A FI95128C (fi) | 1986-07-11 | 1987-07-10 | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten difenyylipropyyliamiinijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4988730A (fi) |
| EP (1) | EP0253327B1 (fi) |
| JP (1) | JP2637737B2 (fi) |
| KR (1) | KR910000864B1 (fi) |
| CN (1) | CN1019571B (fi) |
| AT (1) | ATE75722T1 (fi) |
| AU (1) | AU599117B2 (fi) |
| CA (1) | CA1335104C (fi) |
| CS (1) | CS271343B2 (fi) |
| DD (1) | DD263980A5 (fi) |
| DE (1) | DE3778770D1 (fi) |
| DK (1) | DK360187A (fi) |
| ES (1) | ES2032778T3 (fi) |
| FI (1) | FI95128C (fi) |
| GR (1) | GR3004518T3 (fi) |
| HR (1) | HRP930508A2 (fi) |
| HU (1) | HU200591B (fi) |
| IE (1) | IE60028B1 (fi) |
| IL (1) | IL83044A (fi) |
| NO (1) | NO167658C (fi) |
| NZ (1) | NZ221036A (fi) |
| PH (1) | PH24514A (fi) |
| PL (1) | PL150887B1 (fi) |
| PT (1) | PT85304B (fi) |
| SI (1) | SI8711299A8 (fi) |
| SU (2) | SU1597096A3 (fi) |
| YU (1) | YU46559B (fi) |
| ZA (1) | ZA874812B (fi) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1205124B (it) * | 1987-06-05 | 1989-03-15 | Simens Soteta Italiana Medicin | Composto attivo nella terapia carciovascolare |
| GB8823203D0 (en) * | 1988-10-04 | 1988-11-09 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| JPH04329415A (ja) * | 1991-04-30 | 1992-11-18 | Fujitsu Ltd | カード型入出力インタフェース装置及びシステム |
| JP2728564B2 (ja) * | 1991-08-23 | 1998-03-18 | エヌピーエス・ファーマシウティカルズ・インコーポレイテッド | カルシウム受容体活性化分子 |
| US6001884A (en) * | 1991-08-23 | 1999-12-14 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
| US5858684A (en) * | 1991-08-23 | 1999-01-12 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Method of screening calcium receptor-active molecules |
| US6031003A (en) * | 1991-08-23 | 2000-02-29 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
| US6313146B1 (en) | 1991-08-23 | 2001-11-06 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
| US5688938A (en) * | 1991-08-23 | 1997-11-18 | The Brigham & Women's Hospital, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
| US5763569A (en) * | 1991-08-23 | 1998-06-09 | The Brigham And Women's Hospital, Inc | Calcium receptor-active molecules |
| US6011068A (en) * | 1991-08-23 | 2000-01-04 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
| US5198548A (en) * | 1992-01-30 | 1993-03-30 | Warner-Lambert Company | Process for the preparation of D(-) and L(+)-3,3-diphenylalanine and D(-) and L(+)-substituted 3,3-diphenylalanines and derivatives thereof |
| US6071970A (en) * | 1993-02-08 | 2000-06-06 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases |
| US5962314A (en) * | 1993-02-23 | 1999-10-05 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
| KR100296899B1 (ko) * | 1993-02-23 | 2001-10-24 | 쉘비 칼베르그 모르스 | 칼슘수용체활성분자 |
| US5492933A (en) * | 1993-10-08 | 1996-02-20 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for treating urinary incontinence and other disorders using optically pure R-terodiline and hydroxylated derivatives thereof |
| CZ290670B6 (cs) | 1994-10-21 | 2002-09-11 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Sloučeniny modulující receptory anorganických iontů a farmaceutický prostředek, který je obsahuje |
| PT907631E (pt) * | 1996-05-01 | 2003-10-31 | Nps Pharma Inc | Compostos inorganicos activos como receptores de ioes |
| SE9701144D0 (sv) * | 1997-03-27 | 1997-03-27 | Pharmacia & Upjohn Ab | Novel compounds, their use and preparation |
| US6124507A (en) | 1997-12-10 | 2000-09-26 | Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation | Electron donors |
| EP0957073A1 (en) * | 1998-05-12 | 1999-11-17 | Schwarz Pharma Ag | Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines |
| DE10315917A1 (de) * | 2003-04-08 | 2004-11-18 | Schwarz Pharma Ag | Hochreine Basen von 3,3-Diphenylpropylaminmonoestern |
| FR2902789A1 (fr) * | 2006-06-21 | 2007-12-28 | Genfit Sa | Derives de 1,3-diphenylpropane substitues, preparations et utilisations |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1171930B (de) * | 1961-08-10 | 1964-06-11 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Verfahren zur Herstellung von koronardilatent wirksamen substituierten Propylaminderivaten |
| CH462189A (de) | 1961-08-10 | 1968-09-15 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Verfahren zur Herstellung von substituierten Propylaminderivaten |
| GB1032650A (en) * | 1962-05-24 | 1966-06-15 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Improvements in or relating to diphenyl-propylamine derivatives |
| DD122967A1 (de) * | 1975-07-10 | 1976-11-12 | Lothar Luecke | Hylamin-derivate |
-
1986
- 1986-07-11 HU HU862873A patent/HU200591B/hu not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-07-01 IL IL83044A patent/IL83044A/xx unknown
- 1987-07-02 ZA ZA874812A patent/ZA874812B/xx unknown
- 1987-07-06 CS CS875119A patent/CS271343B2/cs unknown
- 1987-07-07 PH PH35508A patent/PH24514A/en unknown
- 1987-07-10 JP JP62172731A patent/JP2637737B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-10 DK DK360187A patent/DK360187A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-07-10 CA CA000541775A patent/CA1335104C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-10 AU AU75526/87A patent/AU599117B2/en not_active Ceased
- 1987-07-10 DE DE8787109989T patent/DE3778770D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-10 NO NO872880A patent/NO167658C/no unknown
- 1987-07-10 AT AT87109989T patent/ATE75722T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-07-10 DD DD87304844A patent/DD263980A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-07-10 PL PL1987266759A patent/PL150887B1/pl unknown
- 1987-07-10 SI SI8711299A patent/SI8711299A8/sl unknown
- 1987-07-10 IE IE186687A patent/IE60028B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-07-10 ES ES198787109989T patent/ES2032778T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-10 SU SU874202957A patent/SU1597096A3/ru active
- 1987-07-10 YU YU129987A patent/YU46559B/sh unknown
- 1987-07-10 NZ NZ221036A patent/NZ221036A/xx unknown
- 1987-07-10 EP EP87109989A patent/EP0253327B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-10 PT PT85304A patent/PT85304B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-07-10 FI FI873069A patent/FI95128C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-07-11 KR KR1019870007467A patent/KR910000864B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-07-11 CN CN87104753A patent/CN1019571B/zh not_active Expired
-
1988
- 1988-01-25 SU SU884355073A patent/SU1588740A1/ru active
-
1989
- 1989-07-21 US US07/385,539 patent/US4988730A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-05-07 GR GR920400801T patent/GR3004518T3/el unknown
-
1993
- 1993-03-24 HR HR930508A patent/HRP930508A2/hr not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI95128B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten difenyylipropyyliamiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| HU195189B (en) | Process for producing new imidazole derivatives and pharmaceutical preparations comprising them | |
| WO1996002525A1 (fr) | Nouvelles piperazides derivees d'aryl piperazine, leurs procedes de preparation, leur utilisation a titre de medicament et les compositions pharmaceutiques les comprenant | |
| FR2744448A1 (fr) | Nouvelles piperidines derivees d'aryl piperazine, ainsi que leur procede de preparation, les compositions pharmaceutiques et leur utilisation comme medicaments | |
| JPH0819057B2 (ja) | 新規なフェニルプロピニルアミン誘導体の製造法 | |
| SU1209026A3 (ru) | Способ получени арилциклобутилалкиламиновых соединений | |
| US3972935A (en) | Antiarrhythmic agents | |
| RU1777598C (ru) | Способ получени производных пропанаминов или их фармацевтически приемлемых солей с галоидводородными кислотами | |
| FR2460294A1 (fr) | Nouveaux oxime-ethers, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| US4645778A (en) | 2-(N-pyrrolidino)-3-isobutoxy-n-substituted-phenyl-n-benzyl-propylamines, their preparation and pharmaceutical use | |
| FI67075C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara disubstituerade fenoletrar av 3-amino-2-hydroxipropan och salter daerav | |
| US3355457A (en) | Substituted 2-imidazolinones | |
| FR2646349A1 (fr) | Derives du 4-phenylmethyl lh-indole, procede et intermediaires de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant | |
| US3988448A (en) | 1,4-Oxazepines as antidepressant agents | |
| FI71724B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara geminalt disubstituerade indenfoereningar | |
| Tatsuno et al. | Synthesis and adrenergic. beta.-blocking activity of some 1, 3-benzodioxole derivatives | |
| FI62065B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alylsulfonylfenoxipropanolaminer och deras syra-additionssa ltr | |
| GB1561516A (en) | 1-(azacylic aralkoxyphenyl) - 2 - or - 3-(bis -arylalkylamino alkanes process for their manufacture and pharmaceutical preparation containint them | |
| US4727180A (en) | Antihypertensive polyhalohydroxylisopropyl phenylalkanoic and phenylalkenoic acids, amides and esters and intermediates thereto | |
| US4018897A (en) | Antiarrhythmic agents | |
| KR800001288B1 (ko) | 치환된 아릴알킬아민의 제조방법 | |
| KR810001893B1 (ko) | 페닐에틸아민류의 제조방법 | |
| KR840002104B1 (ko) | 신규 이소퀴놀린 유도체의 제법 | |
| KR810001888B1 (ko) | 페닐에틸아민류의 제조방법 | |
| JPH07165729A (ja) | 新規なベンゾスピロアルケン誘導体、それらの製造法 及びそれら誘導体を含有する製剤組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: CHINOIN GYOGUSZER ES VEGYESZETI TERMEKEK |