CS271343B2 - Method of new diphenylamine derivatives production - Google Patents

Method of new diphenylamine derivatives production Download PDF

Info

Publication number
CS271343B2
CS271343B2 CS875119A CS511987A CS271343B2 CS 271343 B2 CS271343 B2 CS 271343B2 CS 875119 A CS875119 A CS 875119A CS 511987 A CS511987 A CS 511987A CS 271343 B2 CS271343 B2 CS 271343B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
hydrogen
compound
compounds
chlorine
Prior art date
Application number
CS875119A
Other languages
English (en)
Other versions
CS511987A2 (en
Inventor
Dezso Dr Ing Korbonits
Pal Dr Ing Kiss
Laszlo Dr Szekeres
Gyula Dr Papp
Gabor Dr Ing Kovacs
Andrea Ing Santa
Sandor Dr Virag
Eva Dr Udvari
Imre Ing Bata
Katalin Ing Marmarosi
Laszlo Dr Tardos
Peter Dr Kormoczy
Vera Dr Gergely
Zoltan Dr Vargai
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Publication of CS511987A2 publication Critical patent/CS511987A2/cs
Publication of CS271343B2 publication Critical patent/CS271343B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/16—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/27—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových difenylaminových derivátů obecného vzorce I a jejich solí. Tyto látky je možno použít v první řadě jako léčiva při onemocnění srdce a oběhového systému. .
různých difenylpropylaminových derivátech je známo, že mají výhodné vlastnosti, pokud jde o léčbu srdečních onemocnění. Do této skupiny patří například prenylamin, popsaný v publikaci Arzneimittelforschung, 10, 569, 573, 5B3 (1960) a Arch. Pharm. 295, 196 (1962). Dalšímširoce používaným léčivem je Fendilin tj. sloučenina obecného vzorce I, v němž R1 = r2 = h, Z = fenyl. Tato látka je účinná zejména při ischemických srdečních onemocněních, při nichž je nutno rozšířit koronární cévy a při poruchách metabolismu vápníku, jak tomu je v případě anginy pektoris a některých dalších oběhových onemocněních. Sloučenina byla popsána v maďarském patentovém spisu č. 150 534. Je možno připravit početné deriváty této látky tak, že se podrobí substituci jedna nebo obě fenylové skupiny v difenylpropylaminovém zbytku. U žádného z těchto derivátů však až dosud nebyla popsána biologická účinnost, vyšší než v případě Fendilinu, jak bylo popsáno v J. fiir Prakt. Chem., 34, (1966), Mágy. Kém. Folyóirat, 74 20 (1968).
Nyní bylo neočekávaně zjištěno, Že nové sloučeniny obecného vzorce I
kde R2 Z znamená atom vodíku, methylový zbytek nebo n-decylový zbytek, znamená fenylový zbytek, substituovaný substituenty R5 , R4 a R5, kde - r3 znamená atom vodíku, chloru nebo bromu, nitroskupinu, alky- lový zbytek o 1 až 12 atomech uhlíku, 0-alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku, 0-fenylový zbytek nebo O-benzylový zbytek , 4 5 R a R znamenají atom vodíku nebo chloru, hydroxylovou skupinu, 0-alkylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku nebo 0-benzylovou skupinu nebo tvoří společně methylendioxyskupinu, nebo
Z znamená 4-methoxynaftylový nebo 4-ethoxynaftylový zbytek,
za předpokladu, že R2, r\ R4 a R^ neznamenají současně atomy vodíku, jakož i soli těchto sloučenin mají výhodné biologické vlastnosti.
Jednou ze skupin sloučenin obecného vzorce I jsou deriváty, v nichž R znamená methylový zbytek R*5 znamená atom chloru nebo bromu, R4 a R^ znamenají atomy vodíku. Tyto látky mají vyjádřený protianginosní účinek. Zvláště silný je účinek 2-(4-chlorfenyl)-6,6-difenyl-3-azahexanhydrochloridu při akutní koronární nedostatečnosti, vyvolané vasopressinem ú krys. Po nitrožilní injekci této látky dvě minuty po vyvolání anginy vasopressinem (2 jednotky/kg nitrožilně) je E05Q této látky 0,054 mg/kg. Ve srovnání s tím, že ED5Q pro Fendilin za stejných podmínek 2,30 mg/kg. Uvedená sloučenina je tedy přibližně 42krét účinnější za uvedených podmínek.
Další výhodné léčebné vlastnosti má skupina sloučenin obecného vzorce I, v němž R znamená atom vodíku a benzolový kruh fenyleth>lové skupiny je vícenásobné substituován.
V tomto případě je zvláště výhodné, má-li substituent fP význam alkoxyskupiny.. Sloučeniny tohoto typu nemají pouze účinek, charakteristický pro Fendilin, avšak účinek silnější a prodloužený a mimo to je překvapující, že tyto látky mají ještě další typy účinku, výhodné při léčbě srdečních onemocnění. Například 2-(3,4-dimethoxyfeny1)-6,6-difeny1 - 3-azahexan (hydrochlorid této látky bude dále označován jako KHL-8430) má při aplikaci u krys po vyvolání angíny vasopressonem a tím i v případě ischemie, vyvolané koronárním uzávěrem u psů silný účinek, mimoto při nitrožilním a perorálním podání je také méně toxický než svrchu uvedená srovnávací sloučenina.
V případě angíny, vyvolané vasopressinem podle publikace Papp a Szekeres, Arch. Int. Pharmacodyn., 160, 147 (1966) je možno u krys po 2 minutách po nitrožilním podání a po 60 minutách po perorálním podání naměřit účinnost, která je uvedena v následující tabulce 1.
V této tabulce je uvedena také akutní toxicita této látky и krys po nitrožilním i po perorálním podání. Uveden je rovněž therapeutický index a poměr tohoto indexu к indexu Fendilinu pro sloučeninu KHL-8430.
Tabulka 1
sloučenina nitrožilně perorálně
ED30 mg/kg LD50 mg/kg LD^q indexx > ГЧ 1 r ~u5u ED50 mg/kg LD50 mg/kg I n Lo50 EG 70 indexx
KHL-8430 034 16,0 4 7.1 6,89 8,4 1400 166,7 4,17
F endilin 2,30 12,2 5,3 20,0 800 40,0
x = KHL-8430
Fendilin u krys po nitrožilním podání dalších sloučenin obecného vzorce I je uveden v následující tabulce:
číslo příkladu
ED^q mg/kg и krys
1.14
0,054
0,48
1.15
0,78
1,40
0,36
0,39
1,02
0,98
0,56
0,68
1,52
1,35
1,10
KHL-8430 uvolňuje ischemii srdečního svalu, vyvolanou u psů uzávěrem koronárních tepen, jak bylo popsáno v publikaci Szekeres a další, 3. Pharm. Exp. Ther. 196, 15 (1976) při nitrožilním a perorálním podání s vyšším účinkem než Fendilin při stejném trvání tohoto účinku. Při podrobnějším zkoumání u psů bylo prokázáno, Že sloučenina KHL-8430 působí oproti Fendilinu pokles arteriálního krevního tlaku, a to i za koronárního uzávěru, avšak v mírné formě, přitom vůbec nepůsobí pokles srdeční frekvence na rozdíl od jiných antagonistů vápníku, jako jsou například Verapamil a Nifedipin. Podle dalších zkoumání v ischemické oblasti srdce je zřejmé, že běží o důležitou látku, kterou je možno užít proti arythmiím Lypu re-entry.
Sloučenina KHL-8430 má oproti Fendilinu schopnost způsobit pokles počtu komorových extrasystol při koronárním uzávěru. Její antiarythmická účinnost je tak vyjádřena, že má totožnou účinnost na svalovinu předsíní a komor jako Mexiletin a v případě srdce kočky účinnost daleko převyšuje účinnost Fendilinu, Verapamilu a dalších antagonistů vápníku. U bdících psů způsobuje KHL-8430 při nitrožilním podání 2 mg/kg 24 hodin po “dvoustupňovém podvázání koronární cévy pokles extrasystolické aktivity, kdežto Fendilin a Verapamil v případě tohoto modelu arythmie nemají žádnou význačnou účinnost. Při perorálním podání působí uvedená látka rovněž pokles počtu extrasystol v závislosti na dávce. Skutečnost,že je touto látkou možno zastavit většinu poruch srdečního rytmu je velmi významné.
Zvláštní výhoda spočívá také v tom,že při perorálním podání KHL-8430 je ochranný účinek proti ischemii velmi rovnoměrný, což je z léčebného hlediska velmi příznivé.
Z tohoto důvodu byla uvedená látka podrobena dalšímu zkoumání, aby bylo možno podrobně zjistit mechanismus jejího účinku, který je specifický pro orgán a působí zejména na koronární cévy. Sloučeniny obecného vzorce I obecně nemají na rozdíl od Fendilinu a dalších antagonistů vápníku v dávkách, které působí antianginosně a antiarythmicky žádný depresivní účinek na srdeční sval, což je z léčebného hlediska velmi výhodné.
V průběhu pokusů bylo prokázáno, že “hemodynamickotherapeutický index, zkoumaný pro KHL-8430, Verapamil a Fendilin byl nejvýhodnější pro KHL-8430, a to jak v dávkách, které působí pokles kontraktili ty levé komory, tak v antiantianginosních nebo antifibrilačních dávkách při nitrožilním podání. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.
Ant iischemický, anti arythmický a hemodynamický účinek antagonistů vápníku
Parametr a tendence ke změně Verapamil Fendilin KHL-8430
Hemodynamické údaje BP 0,20 0,74 2,25
HR 0,75 5,00 7,20
dP/dt max 0,07 0,49 6,00
FFT předsíně 1,5 2,8 1,0
angína, vyvolaná Vasopressinem 0,1 1,2 0,6
8P antianginosní eo25 2,0 0,62 3,75
BP FFT předsíně eo25 0,13 0,26 1,25
dP/dt max E°25 0,7 0,41 10,00
antianginosní
dP/dt max FFT předsíně ed25 0,04 0,175 3,33
CS 271343 82
Poznámky :
ВР = krevní tlak
HR = srdeční frekvence
FFT = práh fibrilace dP/dt max = kontraktilita levé komory
Sloučeniny obecného vzorce I, je s výhodou možno získat tak, že se uvede do reakce difenylpropylamin vzorce II
(II) s ketonem obecného vzorce III 0 = C - Z
I ch2 ull) .
kde R a Z mají svrchu uvedeny vyznám, reduktivní kondenzací, načež se popřípadě takto získaná sloučenina obecněno vzorce I převede na svou adiční sůl s kyselinou přijatelnou z fyziologického hlediska.
Reduktivní kondenzaci je možno provádět ve dvou stupních tak, že se reakcí primárních aminů obecného vzorce II s karbonylovými sloučeninami obecných vzorců III získají Schiffovy baze obecného vzorce XIII
(XIII) kde R má svrchu uvedený význam, a tyto látky se pak redukují na sloučeniny obecného vzorce I. Kondenzaci je možno prc\ést v organickém rozpouštědle, například benzenu, toluenu nebo xylenu. К lepšímu průběhu reakce je možno použít odlučovač vody. Kondenzaci je možno provádět také v prostředí prostém rozpouštědla smísením aminu a karbonylové sloučeniny, přičemž vylučování vody je možno podporovat zahřátím a tím, že se postup provádí za sníženého tlaku.
Redukci Schiffovy baze je možno provést katalytickou hydrogenací při použití katalyzátoru na bázi kovu nebo ušlechtilého kovu jako niklu,paladia nebo platiny. Reakci je možno provádět při atmosférickém tlaku nebo při přetlaku vodíku při teplotě 20 až 120 °C, s výhodou 18 až 30 °C a při tlaku 10 000 až 100 000 Pa.
Jako rozpouštědlo je možno užít s výhodou alkohol, například methanol nebo ethanol nebo také dioxan. Reakci je možno uskutečnit také působením chemických redukčních Činidel, například působením komplexního hydridu kovu jako tetrahydroboritanu sodného nebo působením amalgamu hliníku nebo sodíku, popřípadě elektrolytickou redukcí.
Reduktivní kondenzace může také probíhat ve dvou stupních, přičemž jako rozpouštědlo se s výhodou užije ethanol a jako redukční činidlo paladium na aktivním uhlí.
Sloučenin^ obecného vzorce I je možno převést na jejich soli působením organických nebo anorganických kyselin. Z organických a anorganických látek, tvořících soli jde zejména o kyselinu chlorovodíkovou, sírovou, fosforečnou, mléčnou, vinnou, citrónovou, maleinovou a nikotinovou. Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli je možno mísit s netoxickými, anorganickými a/nebo organickými nosiči a dalšími pomocnými látkami, běžně užívanými ve farmaceutickém průmyslu a pak .zpracovávat na běžné lékové formy. Jde například o tablety, potahované tablety, dražé, enterosolventní dražé, čípky, kapsle, mikrokapsle, tekuté nebo polotuhé suspenze, emulze nebo roztoky. Z nosičů je možno použít s výhodou mastek, různé deriváty dextrinu, želatiny, vodu nebo polyalkylenalkoholy. Lékové formy mohou obsahovat také jiné pomocné látky, například emulgační činidla, činidla napomáhající vzniku suspenze, soli, pufry, látky, napomáhající rozpadu lékové formy nebo jiné účinné látky.
Sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu je možno podávat v různých dávkách v závislosti na způsobu podání, na účelu podání, na hmotnosti a stáří nemocného a na dalších okolnostech v dávkách v rozmezí 1 až 300 mg.
Praktické provedení způsobu podle vynálezu bude osvětleno následujícími příklady.
Příklad 1
a) Směs 84,5 g 0,4 molu 3,3-difenylpropylaminu a 72,1 g 0,4 molu 3,4-dimethoxyacetonufenonu se udržuje 10 hodin na teplotě 90 °C při tlaku 130 až 160 Pa, přičemž vzniklá voda se stále odstraňuje destilací. Tímto způsobem se získá po zchlazení 149,5 g pevného N-(c<methyl-3,4-dimethoxybenzyliden)-3,3-difenylpropylaminu (teoretický výtěžek). Teplota· tání je 97 až 102 °C a je možno ji zvýšit překrystalováním z ethanolu na 105 až 106 °C. Jde o sloučeninu vzorce XIII, v němž R znamená atom vodíku a 2 znamená 3,4-dimethoxyfenyl.
b) К 1000 ml suspenze produktu z příkladu 1 a) v methanolu se za míchání v průběhu 40 minut přidá 37,8 g 1,0 molu tetrahydrogenboritanu sodného, načež se směs 3 hodiny míchá. Pak se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku, к odparku se přidá 800 ml vody a směs se třikrát extrahuje vždy 200 ml chloroformu. Extrakty se slijí, odpaří a okyseleným roztokem kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu až na pH 1 se získá sůl. Tímto způsobem se ve výtěžku 88 4 získá 145,0 g 2-(3,4-dimethoxyfenyl)-6,6-difenyl-3-azahexahydrochloridu.
2
Jde o sloučeninu obecného vzorce I, v němž R a R znamenají atomy vodíku a Z znamenají 3,4dimethoxyf.enyl, sloučenina se označuje KHL-8430. Teplota tání po překrystalování ze směsi vody a ethanolu je 171 až 173 °C.
Příklad 2
Směs 113,04 g 0,3 molu sloučeniny z příkladu 1 a) po překrystalování z 500 ml ethanolu a 16 g 104 paladia na aktivním uhlí se hydrogenuje při teplotě 25 °C a za atmosférického tlaku tak dlouho, až ustane příjem vodíku. Po filtraci a odpaření se odparek okyselí 30 ml 374 kyseliny chlorovodíkové až na pH 1 a vzniklá sůl se smísí se 140 ml vody. Tímto způsobem se ve výtěžku 96,3 4 získá sloučenina KHL-8430 s teplotou tání 171 až 173 °C.
Příklad 3
Směs 21,1 g 0,1 molu 3,3-difenylpropylaminu, 18,0 g 0,1 molu 3,4-dimethoxyасеtofenonu a 200 ml xylenu se zahřívá ze stálého odlučování vody tak dlouho, až se voda přestane vylučovat. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku, čímž se získá 75 g Schiffovy baze, která se hydrogenuje ve směsi 250 ml ethanolu a 2 g 104 paladia na aktivním uhlí způsobem
CS 2715-3 82 podle přikladu 2, směs se zpracovává obdobným zpúsooem. Tímto způsobem se ve výtěžku 84 získá 31,5 g sloučeniny KHL-8430.
Příklad 4
Směs 21,1 g, 0,1 molu 3,3-difenylpropylaminu, 18,0 g, 0,1 molu 3,4-dimethoxyacetofenonu a 200 ml ethanolu se hydrogenuje za přítomnosti 2 g 10¾ paladia na aktivním uhlí při tlaku 1,0 MPa. Po filtraci, odpaření, tvorbě soli působením roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu a po krystalizaci z ethanolu se tímto způsobem ve výtěžku 73 % získá
27,2 g sloučeniny KHL-8430 s teplotou tání 171 až 173 °C.
Příklad 4
Směs 21,1 g, 0,1 molu 3,3-difenylpropylaminu, 18,0 g, 0,1 molu 3,4-dimethoxyacetofenonu c. 200 ml ethanolu se hydrogenuje za přítomnosti 2 g 10¾ paladia na aktivním uhlí při tlaku 1,0 MPa. Po filtraci, odpaření, tvorbě soli působením roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu a po krystalizaci z ethanolu se tímto způsobem ve výtěžku 73 % získá 27,2 g sloučeniny KHL-8430 s teplotou tání 171 až 173 °C.
Příklad 5
Směs surové Schiffoby baze, získané způsobem podle příkladu la), 1000 ml ethanolu a 4 g Raneyova niklu se hydrogenuje při atmosférickém, tlaku a teplotě 20 °C. Po odpaření, filtraci se vytvoří působením kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu nebo v ethanolu sůl. Tímto způsobem se získá ve výtěžku 88 % celkem 1-5,0 g sloučeniny KHL-8430 s teplotou táni 171 až 173 °C.
Příklad 6
Směs 28,0 g 1-br om-3 , 3-di f enylpropanu , 27,1 g i - 3,4-d imethoxy f eny 1)-1 - (benzy 1 ami no ) ethanu, 15,0 g uhličitanu draselného a 100 ml dimethy1formamidu se míchá 16 hodin při teplotě 70 °C. Po filtraci se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku, načež se odparek hydrogenuje ve 100 ml ledové kyseliny octové s 0,5 g oxidu platiny jako katalyzátoru při teplotě 70 °C a tlaku 0,4 MPa. Jakmile se přestane přijímat vodík, tj. přibližně po 5 hodinách se směs zředí 100 ml methanolu, zfiltruje a rozpouštědlo se oddestiluje. Z odparku se získá hydrochlorid způsobem podle příkladu lb), tato sloučenina se nechá krystalizovat z ethanolu. Tímto způsobem se získá 310 g sloučeniny KHL-8430 s teplotou tání 171 až 173 °C, tato látka je totožná se sloučeninou, získanou podle příkladu lb).
Příklady 7 až 49
Použitím postupů, které byly uvedeny v příkladech la a lb, je možno získat se stejnými výtěžky sloučeniny obecného vzorce I, které budou uvedeny v následující tabulce II.
’ o
V tabulce jsou uvedeny významy substituentů R a 2, kyselina, užitá к tvorbě soli, teplota tání a údaje z literatury, uvádějící způsob výroby ketonové složky, pokud je tuto složku možno získat způsobem, který již byl v literatuře popsán.
příklad
176-8
178
197-8 teplota tání(°C)
HC1
HC1
194-6
kyselina maleinová kyselina literární údaj pro kotonovou složku
J.A.C.S. 63,
974 (1941)
J.Chem.Soc .
1947, 231
Or£.Synth.Coll. sv. I, 109 (1932)
Orβ.Synth.Coll . sv. I, 109 (1932)
J.Chon.Soc. 1927,
1855
J.A.C.S. 68
1986 (1946)
Cliem.Ber. 42,
3482 (1909)
J . Cheiu. So c.
1924, 202 příklad č .
kyselina teplota literární údaj tání(°C) pro ketonovou s1o žku .15
186-8
208-9
J.A.C.S. 76, (1954, 5150
J.Org.Chem,
355 (1940)
175
J.A.C.S. 58
1.810 (1936)
215-220 Chem.Ber.36,
3595 (1903)
186-8 Chem.Ber. 24,
2461 (1891)
t.:5 27 134 3 112 příklad Z č .
kyselina teplota literární údaj tání(°C) pro ketonovou složku
189-9 Org.Synth. 31 (1951)
HC1
178-1S2 J.A.C.S. 52,
3718 (1930)
IIC1 171-2 Oacctta Chim.Ital 77, 470 (1947)
IÍC1 149-151
HC1 129-132 J .Am.Pherra.Assoc, 46, 544 (1957)
IÍC1 182-184
příklad č.
к2 aL kyselina teplota literární údaj tání(°C) pro ketonovou složku
H
OCH3
HC1
IIC1
201-3 J.A.C.S. 68,
1386 (1946)
198-200
Chom.Ber. 44
1551 (1911)
183-9
1107 (1946)
131-3 Chem.Bvr. 21
2225 (1903)
124-7
Chom.Ber. 68,
1831 (1935)
J .C*r;: .Uhem. 2£
520 (.1953) teplota literární udaj taní(°C) pro ketonovou složku příklad,
č.
kyselina
J.A.C.S. 52,
3718 (1930)
J.A.C.S. 64,
423 (1942)
J.A.C.S. 72,
3565 (1957) j
804 (1937)
Chem.Ber. 47.
3222 (1914)
CS 271343 82 příklad kyselina teplota fcání(0C) literární udaj pro ketonovou s1o žku
J.Ind.Chom.Soc.
36, 786 (1959)
Chem.Ber. 65,
1297 (1932)
Indián J.Chcm.
(7), 296
kyselina malcinová
141-3
J.Org.Chem. 11
444 (1946)
J.Org.Chem. 11,
444 (1946)
Cl kyselina maloinová
124-6
J.Org.Chem. 11
444 (1946) příklad. R2
č.
CS 2713-3 82 kyselina teplota literární údaj tání(°C) pro betonovou složku
217-8 J.Org.Chem. 11,
444 (1946)
213
I-IC1 J.Org.Chem. 11, Я44 (1946)
140-2 J.A.C.S. 63
531 (1941)
98-101 J.Org.Chem. 8,
139 (1943)
Ketonové složky, užité v příkladech 2Θ a 30 je možno získat následujícím způsobem;
3, 4-diisobutoxyacetofenon
К suspenzi 21,33 g, 0,16 molu bezvobého chloridu hlinitého ve 200 ml dichlormethanu se po kapkách přidá 33,35 g, 0,15 molů 1,2-diisobutoxybenzenu a pak 14,72 g, 0,187 molu acetylochloridu. Takto získaný roztok se zahřívá na vodní lázni tak dlouho, až se přestane vyvíjet plyn, načež se vlije do 20 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové v ledové drti. Po oddělení fází se vodný podíl promyje dichlormethanem, organická fáze se promyje 2N roztokem hydroxidu sodného a pak vodou. Pak se dichlorméthanový roztok vysuší síranem sodným, odpaří a odparek se destiluje. Tímto způsobem se získá ve výtěžku 30,5 4 celkem 12,10 g
3,4-diisobutoxyacetofenonu. Při tlaku 50 Pa je teplota varu tohoto produktu 148 až 153 °C. Po překrystalování výsledného produktu z hexanu je teplota tání 72 až 74 °C.
CS 271343 82
3,4-dipropoxyacetofenon
Suspenze 29,33 g, 0,22 molu bezvodého chloridu hlinitého ve 250 ml dichlormethanu se chladí ledem a současně se po kapkách přidává nejprve 38,85 g, 0,2 molu 1,2-dipropoxybenzenu a pak 19,63 g, 0,25 molu acetylchloridu. Roztok se zahřívá 1,5 hodiny, pak se zchladí a vlije do ledové drti s 25 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po oddělení fází se vodný podíl extrahuje dichlormethanem, organické fáze se slijí,promyjí 2M roztokem hydroxidu sodného a pak vodou.Po vysušeni,odpaření a destilací se tímto způsobem ve výtěžku 57 4 získá 27,3 g 3,4-dipropoxyacetofenonu. Teplota tání při tlaku 90 Pa je 150 až 156 °C. Produkt se nechá překrystalovat hexanem, teplota tání je pak 51 až 53 °C.
Příklady 50 až 65
Způsobem podle příkladu la) je možno v přibližně stejném výtěžku získat sloučeniny obecného vzorce XIII v následující tabulce III (R znamená ve všech příkladech atom vodíku). V tabulce je uveden význam substituentu Z a teplota tání. .
Tabulka III teplota tání (°C)
51
CS 271343 82
Příklad č.
129
Cl
CS 271543 (32
Příklad č. n tcnlotíi uiini ь (°C)
103
148
Příklad 70 _____
5,68 g, 0,02 molu 3,3-di-(4-fluorfenyl)propylaminhydrochloridu (Oř.Andreu: Spán. 398, 516 С. A. 83 P 78 816 d) se smísí s 20 ml IN roztoku hydroxidu sodného, směs se extrahuje etherem a pak se odpaří. Takto získaná base se^způsobem, uvedeným v příkladu la) uvede do reakce s 3,6 g, 0,02 mol 3,4-dimethoxyacetofenonu. 2 takto získané Schiffovy baze, která má teplotu tání 94 až 97 °C se způsobem, popsaným v příkladu lb) získá ve výtěžku 56 % 2-(3,4-dimethoxyfeny1)-6,6-di-(4-fluorfeny1)-3-azahexanhydrochlorid s teplotou tání 174 až 176 °C.
V následujících příkladech budou uvedeny možnosti zpracování sloučenin, získaných způsobem podle vynálezu na některé lékové formy.
Příklad 71
a) Tablety složka množství v g
2-(3,4-dimethoxyfenyl)-6,6~difenyl-3-azahexanhydrochlorid 100,0 pšeničný škrob 139 q fosforečnan vápenatý 209 0 stearan hořečnatý 1,0
440,0
Prášková hmota se zpracuje známým způsobem lisováním na 1000 tablet, z nichž každá má hmotnost 440 mg a obsahuje 100 mg účinné složky.
b) Depotní dražé
2-(3,4-dimethoxyfenyl)-6,6-difenyl-3-azahexanhydrochlorid 150,0 g karboxymethylcelulóza 300,0 g kyselina stearová 20,0 g ftalát acetátu celulózy . 30,0 g
500,0 g
Účinná složka, karboxymethylcelulóza a kyselina stearová se důkladně promisi s 200 ml roztoku ftalátu acetátu celulózy ve směsi ethylacetátu a ethanolu, žé o hmotnosti 500 mg, která se známým způsobem potahují 5¾ vodným lidonu s obsahem cukru. Každé dražé obsahuje 150 mg účinné složky.
c) Injekční roztok
2-(,4-dimethoxyfenyl)-6,6-difenyl-3-azahexanhydrochlorid destilovaná voda
Účinná složka se rozpustí známým způsobem v destilované vodě a roztok se rozdělí po 1 ml do 1000 ampulí, z nichž každá obsahuje 15 mg účinné složky.
směs se lisuje na draroztokem polyvinylpyrro-

Claims (3)

  1. Způsob výroby nových difenylaminových derivátů obecného vzorce I (I) kde
    R2
    Z znamená atom vodíku, methylový zbytek nebo n-decylový zbytek, znamená fenylovou skupinu, substituovanou substituenty R”5, R4
    CS 271343 32 íP znamená atom vodíku, chloru nebo bromu, rii troskupinu , alkylový zbytek o 1 až 12 atomech uhlíku, 0-alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku, 0-fenyl nebo 0-benzyl,
    R4 a R^ znamenají atom vodíku nebo chloru, hydroxylovou skupinu, 0-alkylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku nebo 0-benzyl, nebo tvoří společně methylendioxyskupinu nebo
    Z znamená 4-methoxynaftylovou nebo 4-ethoxynaftylovou skupinu,
  2. 2 3 4 5 za předpokladu, že R , R , R a R neznamenají současně atom vodíku, jakož i adičních solí těchto sloučenin s kyselinami, přijatelných z fyziologického hlediska, vyznačující se tím, že se difenylpropylamin vzorce II
    CH - (CH2)2- HH2 (II) s ketonem obecného vzorce III
    0 = C - Z
    I (III)
    CH2
    R2 kde R a Z mají svrchu uvedený význam reduktivně kondenzuje, načež se takto získaná sloučenina obecného vzorce I, popřípadě převede na svou adiční sul s kyselinou přijatelnou z fyziologického hlediska.
    2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reduktivní kondenzace provádí v jednom nebo ve dvou skupních.
  3. 3. Způsob podle bodu 1 a 2, pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, v němž R a Z mají význam, uvedený v bodu 1, vyznačující se tím, že se uvede do reakce sloučenina vzorce
    II, se sloučeninou obecného vzorce III, kde R a Z mají význam, uvedený v bodu 1.
    ft
CS875119A 1986-07-11 1987-07-06 Method of new diphenylamine derivatives production CS271343B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU862873A HU200591B (en) 1986-07-11 1986-07-11 Process for producing new diphenyl propylamine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS511987A2 CS511987A2 (en) 1989-08-14
CS271343B2 true CS271343B2 (en) 1990-09-12

Family

ID=55982790

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS875119A CS271343B2 (en) 1986-07-11 1987-07-06 Method of new diphenylamine derivatives production

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4988730A (cs)
EP (1) EP0253327B1 (cs)
JP (1) JP2637737B2 (cs)
KR (1) KR910000864B1 (cs)
CN (1) CN1019571B (cs)
AT (1) ATE75722T1 (cs)
AU (1) AU599117B2 (cs)
CA (1) CA1335104C (cs)
CS (1) CS271343B2 (cs)
DD (1) DD263980A5 (cs)
DE (1) DE3778770D1 (cs)
DK (1) DK360187A (cs)
ES (1) ES2032778T3 (cs)
FI (1) FI95128C (cs)
GR (1) GR3004518T3 (cs)
HR (1) HRP930508A2 (cs)
HU (1) HU200591B (cs)
IE (1) IE60028B1 (cs)
IL (1) IL83044A (cs)
NO (1) NO167658C (cs)
NZ (1) NZ221036A (cs)
PH (1) PH24514A (cs)
PL (1) PL150887B1 (cs)
PT (1) PT85304B (cs)
SI (1) SI8711299A8 (cs)
SU (2) SU1597096A3 (cs)
YU (1) YU46559B (cs)
ZA (1) ZA874812B (cs)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1205124B (it) * 1987-06-05 1989-03-15 Simens Soteta Italiana Medicin Composto attivo nella terapia carciovascolare
GB8823203D0 (en) * 1988-10-04 1988-11-09 Pfizer Ltd Therapeutic agents
JPH04329415A (ja) * 1991-04-30 1992-11-18 Fujitsu Ltd カード型入出力インタフェース装置及びシステム
US6001884A (en) * 1991-08-23 1999-12-14 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US5688938A (en) * 1991-08-23 1997-11-18 The Brigham & Women's Hospital, Inc. Calcium receptor-active molecules
US5763569A (en) * 1991-08-23 1998-06-09 The Brigham And Women's Hospital, Inc Calcium receptor-active molecules
US6011068A (en) * 1991-08-23 2000-01-04 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US5858684A (en) * 1991-08-23 1999-01-12 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Method of screening calcium receptor-active molecules
US6031003A (en) * 1991-08-23 2000-02-29 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
MX9204881A (es) * 1991-08-23 1993-04-01 Nps Pharma Inc Composicion farmaceutica que comprende moleculas activas, receptoras de calcio.
US6313146B1 (en) 1991-08-23 2001-11-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US5198548A (en) * 1992-01-30 1993-03-30 Warner-Lambert Company Process for the preparation of D(-) and L(+)-3,3-diphenylalanine and D(-) and L(+)-substituted 3,3-diphenylalanines and derivatives thereof
US6071970A (en) * 1993-02-08 2000-06-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases
US5962314A (en) * 1993-02-23 1999-10-05 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
ATE267009T1 (de) * 1993-02-23 2004-06-15 Brigham & Womens Hospital Calciumrezeptoraktive moleküle
US5492933A (en) * 1993-10-08 1996-02-20 Sepracor, Inc. Methods and compositions for treating urinary incontinence and other disorders using optically pure R-terodiline and hydroxylated derivatives thereof
DK1203761T3 (da) 1994-12-08 2005-04-11 Nps Pharma Inc Calciumreceptoraktive forbindelser
JP4117506B2 (ja) 1996-05-01 2008-07-16 エヌピーエス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 無機イオン活性化合物
SE9701144D0 (sv) * 1997-03-27 1997-03-27 Pharmacia & Upjohn Ab Novel compounds, their use and preparation
US6124507A (en) 1997-12-10 2000-09-26 Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation Electron donors
EP0957073A1 (en) * 1998-05-12 1999-11-17 Schwarz Pharma Ag Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines
DE10315917A1 (de) * 2003-04-08 2004-11-18 Schwarz Pharma Ag Hochreine Basen von 3,3-Diphenylpropylaminmonoestern
FR2902789A1 (fr) * 2006-06-21 2007-12-28 Genfit Sa Derives de 1,3-diphenylpropane substitues, preparations et utilisations

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1171930B (de) * 1961-08-10 1964-06-11 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Verfahren zur Herstellung von koronardilatent wirksamen substituierten Propylaminderivaten
CH462189A (de) 1961-08-10 1968-09-15 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Verfahren zur Herstellung von substituierten Propylaminderivaten
GB1032650A (en) * 1962-05-24 1966-06-15 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Improvements in or relating to diphenyl-propylamine derivatives
DD122967A1 (de) * 1975-07-10 1976-11-12 Lothar Luecke Hylamin-derivate

Also Published As

Publication number Publication date
PH24514A (en) 1990-07-18
SI8711299A8 (en) 1996-08-31
JPS6372657A (ja) 1988-04-02
PT85304B (pt) 1990-03-30
EP0253327B1 (de) 1992-05-06
IL83044A0 (en) 1987-12-31
EP0253327A2 (de) 1988-01-20
ES2032778T3 (es) 1993-03-01
FI95128C (fi) 1995-12-27
CS511987A2 (en) 1989-08-14
DE3778770D1 (de) 1992-06-11
SU1597096A3 (ru) 1990-09-30
YU46559B (sh) 1993-11-16
SU1588740A1 (ru) 1990-08-30
DK360187D0 (da) 1987-07-10
PT85304A (en) 1987-08-01
KR910000864B1 (ko) 1991-02-11
DD263980A5 (de) 1989-01-18
NO167658C (no) 1991-11-27
NO872880L (no) 1988-01-12
PL150887B1 (en) 1990-07-31
NO167658B (no) 1991-08-19
GR3004518T3 (cs) 1993-04-28
HUT46651A (en) 1988-11-28
IE871866L (en) 1988-01-11
CN1019571B (zh) 1992-12-23
CN87104753A (zh) 1988-06-15
FI873069A0 (fi) 1987-07-10
YU129987A (en) 1988-06-30
NO872880D0 (no) 1987-07-10
IL83044A (en) 1991-09-16
HU200591B (en) 1990-07-28
DK360187A (da) 1988-01-12
ATE75722T1 (de) 1992-05-15
ZA874812B (en) 1988-10-26
CA1335104C (en) 1995-04-04
KR880001573A (ko) 1988-04-25
FI873069A (fi) 1988-01-12
HRP930508A2 (en) 1995-02-28
US4988730A (en) 1991-01-29
EP0253327A3 (en) 1988-11-30
PL266759A1 (en) 1988-09-01
IE60028B1 (en) 1994-05-18
JP2637737B2 (ja) 1997-08-06
AU7552687A (en) 1988-01-14
FI95128B (fi) 1995-09-15
AU599117B2 (en) 1990-07-12
NZ221036A (en) 1990-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS271343B2 (en) Method of new diphenylamine derivatives production
EP0178874B1 (en) Alkylsulfonamidophenylalkylamines
LV12258B (en) DIAMINOCYCLOBUTE-3,4-DIONES AS GLUDO MUSCULAR RELAXATION
FR2504920A1 (fr) Derives phenylcyclobutyliques, leur procede de preparation et leur application therapeutique
DE69119013T2 (de) Benzen-, Pyridin-, Pyrimidinderivat
FR2533924A1 (fr) Nouveaux derives du 4-(1h-indol-3-yl)a-methyl piperidine-1-ethanol, leurs sels, le procede de preparation, l&#39;application a titre de medicaments et les compositions les renfermant
CH631162A5 (fr) Derives de la pyrrolidine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique.
JPS6215062B2 (cs)
US4596827A (en) Alkylsulfonamidophenylalkylamine compounds used for treating arrhythmia
FI73206C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alkyltiofenoxipropylaminer.
NO883070L (no) 4-amino-substituerte 1,2-dihydroksynaftalin-derivater.
IE49549B1 (en) Piperazine derivatives
JPS58116434A (ja) 置換されたフエノキシアルカノ−ルアミン類及びフエノキシアルカノ−ル−シクロアルキルアミン類
US4000192A (en) Pharmacologically active compounds
EP0339878A2 (en) Propanamine derivatives
CS203057B2 (en) Method of producing novel derivatives of n-/3,3-diphenyl propyl/-propylendiamine
EP0027679B1 (en) Substituted-5-((7-chloro-4-quinolinyl)amino)-3-(amino-methyl)-(1,1&#39;-biphenyl)-2-ol compounds; processes for their production; and pharmaceutical compositions containing the compounds
US4101579A (en) Phenethanolamine ethers
JPS6252740B2 (cs)
EP0157762B1 (fr) Nouvelles piperidinoguanidines substituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant
US4727180A (en) Antihypertensive polyhalohydroxylisopropyl phenylalkanoic and phenylalkenoic acids, amides and esters and intermediates thereto
JPS6140247A (ja) フエニルエチルアミノプロピオフエノン誘導体
US3547974A (en) Aromatic propylamino cyano compounds
KR840001077B1 (ko) N⁴-카르바모일 피페라지노 프로판올 유도체의 제조방법
CS208458B2 (en) Method of making the now 1,4-cyclalkanoxazepines