CS271343B2 - Method of new diphenylamine derivatives production - Google Patents
Method of new diphenylamine derivatives production Download PDFInfo
- Publication number
- CS271343B2 CS271343B2 CS875119A CS511987A CS271343B2 CS 271343 B2 CS271343 B2 CS 271343B2 CS 875119 A CS875119 A CS 875119A CS 511987 A CS511987 A CS 511987A CS 271343 B2 CS271343 B2 CS 271343B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- oder
- und
- formula
- wasserstoff
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N diphenylamine Chemical class C=1C=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- -1 n-Decyl Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 9
- KISZTEOELCMZPY-UHFFFAOYSA-N 3,3-diphenylpropylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCN)C1=CC=CC=C1 KISZTEOELCMZPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 6
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000000449 nitro group Chemical class [O-][N+](*)=O 0.000 abstract description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract 2
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- UWKOIXGMEPYUTC-UHFFFAOYSA-N n-[1-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-3,3-diphenylpropan-1-amine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(C)NCCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UWKOIXGMEPYUTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 16
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- NMKSAYKQLCHXDK-UHFFFAOYSA-N 3,3-diphenyl-N-(1-phenylethyl)-1-propanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)NCCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NMKSAYKQLCHXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960002602 fendiline Drugs 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- IQZLUWLMQNGTIW-UHFFFAOYSA-N acetoveratrone Chemical compound COC1=CC=C(C(C)=O)C=C1OC IQZLUWLMQNGTIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 5
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical group C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 4
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 4
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 4
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 4
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 4
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 206010011086 Coronary artery occlusion Diseases 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001778 Coronary Occlusion Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- RSCWMRDPOYOXHO-UHFFFAOYSA-N n-[1-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-3,3-diphenylpropan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(C)NCCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RSCWMRDPOYOXHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N (2r)-1-(2,6-dimethylphenoxy)propan-2-amine Chemical compound C[C@@H](N)COC1=C(C)C=CC=C1C VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- SLHSRCBFPHCSGL-UHFFFAOYSA-N (3-bromo-1-phenylpropyl)benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCBr)C1=CC=CC=C1 SLHSRCBFPHCSGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CBCPZADAVLVLGG-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(2-methylpropoxy)benzene Chemical compound CC(C)COC1=CC=CC=C1OCC(C)C CBCPZADAVLVLGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIKECLBCZBUCM-UHFFFAOYSA-N 1,2-dipropoxybenzene Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1OCCC XUIKECLBCZBUCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSWGPQKCCBGIJX-UHFFFAOYSA-N 3,3-bis(4-fluorophenyl)propan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C(F)C=CC=1C(CCN)C1=CC=C(F)C=C1 FSWGPQKCCBGIJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 229910000761 Aluminium amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010052895 Coronary artery insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000000418 Premature Cardiac Complexes Diseases 0.000 description 1
- IFFPICMESYHZPQ-UHFFFAOYSA-N Prenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)CCNC(C)CC1=CC=CC=C1 IFFPICMESYHZPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000009729 Ventricular Premature Complexes Diseases 0.000 description 1
- 206010047289 Ventricular extrasystoles Diseases 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003440 anti-fibrillation Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 208000022458 calcium metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical group C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical group C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940051806 diphenylpropylamine derivative analgesics Drugs 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N mercury sodium Chemical compound [Na].[Hg] MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229960003404 mexiletine Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- GXNJSUVAANBTJE-UHFFFAOYSA-N n-[1-(4-chlorophenyl)ethyl]-3,3-diphenylpropan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C(Cl)C=CC=1C(C)NCCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GXNJSUVAANBTJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCZPBVIMEOAMRR-UHFFFAOYSA-N n-ethylpropan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCNCC MCZPBVIMEOAMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002814 niacins Chemical class 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001989 prenylamine Drugs 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910001023 sodium amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/16—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C211/27—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by saturated carbon chains
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
- C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových difenylaminových derivátů obecného vzorce I a jejich solí. Tyto látky je možno použít v první řadě jako léčiva při onemocnění srdce a oběhového systému. .
různých difenylpropylaminových derivátech je známo, že mají výhodné vlastnosti, pokud jde o léčbu srdečních onemocnění. Do této skupiny patří například prenylamin, popsaný v publikaci Arzneimittelforschung, 10, 569, 573, 5B3 (1960) a Arch. Pharm. 295, 196 (1962). Dalšímširoce používaným léčivem je Fendilin tj. sloučenina obecného vzorce I, v němž R1 = r2 = h, Z = fenyl. Tato látka je účinná zejména při ischemických srdečních onemocněních, při nichž je nutno rozšířit koronární cévy a při poruchách metabolismu vápníku, jak tomu je v případě anginy pektoris a některých dalších oběhových onemocněních. Sloučenina byla popsána v maďarském patentovém spisu č. 150 534. Je možno připravit početné deriváty této látky tak, že se podrobí substituci jedna nebo obě fenylové skupiny v difenylpropylaminovém zbytku. U žádného z těchto derivátů však až dosud nebyla popsána biologická účinnost, vyšší než v případě Fendilinu, jak bylo popsáno v J. fiir Prakt. Chem., 34, (1966), Mágy. Kém. Folyóirat, 74 20 (1968).
Nyní bylo neočekávaně zjištěno, Že nové sloučeniny obecného vzorce I
kde R2 Z | znamená atom vodíku, methylový zbytek nebo n-decylový zbytek, znamená fenylový zbytek, substituovaný substituenty R5 , R4 a R5, kde - r3 znamená atom vodíku, chloru nebo bromu, nitroskupinu, alky- lový zbytek o 1 až 12 atomech uhlíku, 0-alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku, 0-fenylový zbytek nebo O-benzylový zbytek , 4 5 R a R znamenají atom vodíku nebo chloru, hydroxylovou skupinu, 0-alkylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku nebo 0-benzylovou skupinu nebo tvoří společně methylendioxyskupinu, nebo |
Z | znamená 4-methoxynaftylový nebo 4-ethoxynaftylový zbytek, |
za předpokladu, že R2, r\ R4 a R^ neznamenají současně atomy vodíku, jakož i soli těchto sloučenin mají výhodné biologické vlastnosti.
Jednou ze skupin sloučenin obecného vzorce I jsou deriváty, v nichž R znamená methylový zbytek R*5 znamená atom chloru nebo bromu, R4 a R^ znamenají atomy vodíku. Tyto látky mají vyjádřený protianginosní účinek. Zvláště silný je účinek 2-(4-chlorfenyl)-6,6-difenyl-3-azahexanhydrochloridu při akutní koronární nedostatečnosti, vyvolané vasopressinem ú krys. Po nitrožilní injekci této látky dvě minuty po vyvolání anginy vasopressinem (2 jednotky/kg nitrožilně) je E05Q této látky 0,054 mg/kg. Ve srovnání s tím, že ED5Q pro Fendilin za stejných podmínek 2,30 mg/kg. Uvedená sloučenina je tedy přibližně 42krét účinnější za uvedených podmínek.
Další výhodné léčebné vlastnosti má skupina sloučenin obecného vzorce I, v němž R znamená atom vodíku a benzolový kruh fenyleth>lové skupiny je vícenásobné substituován.
V tomto případě je zvláště výhodné, má-li substituent fP význam alkoxyskupiny.. Sloučeniny tohoto typu nemají pouze účinek, charakteristický pro Fendilin, avšak účinek silnější a prodloužený a mimo to je překvapující, že tyto látky mají ještě další typy účinku, výhodné při léčbě srdečních onemocnění. Například 2-(3,4-dimethoxyfeny1)-6,6-difeny1 - 3-azahexan (hydrochlorid této látky bude dále označován jako KHL-8430) má při aplikaci u krys po vyvolání angíny vasopressonem a tím i v případě ischemie, vyvolané koronárním uzávěrem u psů silný účinek, mimoto při nitrožilním a perorálním podání je také méně toxický než svrchu uvedená srovnávací sloučenina.
V případě angíny, vyvolané vasopressinem podle publikace Papp a Szekeres, Arch. Int. Pharmacodyn., 160, 147 (1966) je možno u krys po 2 minutách po nitrožilním podání a po 60 minutách po perorálním podání naměřit účinnost, která je uvedena v následující tabulce 1.
V této tabulce je uvedena také akutní toxicita této látky и krys po nitrožilním i po perorálním podání. Uveden je rovněž therapeutický index a poměr tohoto indexu к indexu Fendilinu pro sloučeninu KHL-8430.
Tabulka 1
sloučenina | nitrožilně | perorálně | |||||
ED30 mg/kg | LD50 mg/kg | LD^q indexx > ГЧ 1 r ~u5u | ED50 mg/kg | LD50 mg/kg | I n Lo50 EG 70 | indexx | |
KHL-8430 | 034 | 16,0 | 4 7.1 6,89 | 8,4 | 1400 | 166,7 | 4,17 |
F endilin | 2,30 | 12,2 | 5,3 | 20,0 | 800 | 40,0 |
x = KHL-8430
Fendilin u krys po nitrožilním podání dalších sloučenin obecného vzorce I je uveden v následující tabulce:
číslo příkladu
ED^q mg/kg и krys
1.14
0,054
0,48
1.15
0,78
1,40
0,36
0,39
1,02
0,98
0,56
0,68
1,52
1,35
1,10
KHL-8430 uvolňuje ischemii srdečního svalu, vyvolanou u psů uzávěrem koronárních tepen, jak bylo popsáno v publikaci Szekeres a další, 3. Pharm. Exp. Ther. 196, 15 (1976) při nitrožilním a perorálním podání s vyšším účinkem než Fendilin při stejném trvání tohoto účinku. Při podrobnějším zkoumání u psů bylo prokázáno, Že sloučenina KHL-8430 působí oproti Fendilinu pokles arteriálního krevního tlaku, a to i za koronárního uzávěru, avšak v mírné formě, přitom vůbec nepůsobí pokles srdeční frekvence na rozdíl od jiných antagonistů vápníku, jako jsou například Verapamil a Nifedipin. Podle dalších zkoumání v ischemické oblasti srdce je zřejmé, že běží o důležitou látku, kterou je možno užít proti arythmiím Lypu re-entry.
Sloučenina KHL-8430 má oproti Fendilinu schopnost způsobit pokles počtu komorových extrasystol při koronárním uzávěru. Její antiarythmická účinnost je tak vyjádřena, že má totožnou účinnost na svalovinu předsíní a komor jako Mexiletin a v případě srdce kočky účinnost daleko převyšuje účinnost Fendilinu, Verapamilu a dalších antagonistů vápníku. U bdících psů způsobuje KHL-8430 při nitrožilním podání 2 mg/kg 24 hodin po “dvoustupňovém podvázání koronární cévy pokles extrasystolické aktivity, kdežto Fendilin a Verapamil v případě tohoto modelu arythmie nemají žádnou význačnou účinnost. Při perorálním podání působí uvedená látka rovněž pokles počtu extrasystol v závislosti na dávce. Skutečnost,že je touto látkou možno zastavit většinu poruch srdečního rytmu je velmi významné.
Zvláštní výhoda spočívá také v tom,že při perorálním podání KHL-8430 je ochranný účinek proti ischemii velmi rovnoměrný, což je z léčebného hlediska velmi příznivé.
Z tohoto důvodu byla uvedená látka podrobena dalšímu zkoumání, aby bylo možno podrobně zjistit mechanismus jejího účinku, který je specifický pro orgán a působí zejména na koronární cévy. Sloučeniny obecného vzorce I obecně nemají na rozdíl od Fendilinu a dalších antagonistů vápníku v dávkách, které působí antianginosně a antiarythmicky žádný depresivní účinek na srdeční sval, což je z léčebného hlediska velmi výhodné.
V průběhu pokusů bylo prokázáno, že “hemodynamickotherapeutický index, zkoumaný pro KHL-8430, Verapamil a Fendilin byl nejvýhodnější pro KHL-8430, a to jak v dávkách, které působí pokles kontraktili ty levé komory, tak v antiantianginosních nebo antifibrilačních dávkách při nitrožilním podání. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.
Ant iischemický, anti arythmický a hemodynamický účinek antagonistů vápníku
Parametr a tendence | ke změně | Verapamil | Fendilin | KHL-8430 |
Hemodynamické údaje BP | 0,20 | 0,74 | 2,25 | |
HR | 0,75 | 5,00 | 7,20 | |
dP/dt max | 0,07 | 0,49 | 6,00 | |
FFT předsíně | 1,5 | 2,8 | 1,0 | |
angína, vyvolaná Vasopressinem | 0,1 | 1,2 | 0,6 | |
8P antianginosní | eo25 | 2,0 | 0,62 | 3,75 |
BP FFT předsíně | eo25 | 0,13 | 0,26 | 1,25 |
dP/dt max | E°25 | 0,7 | 0,41 | 10,00 |
antianginosní | ||||
dP/dt max FFT předsíně | ed25 | 0,04 | 0,175 | 3,33 |
CS 271343 82
Poznámky :
ВР = krevní tlak
HR = srdeční frekvence
FFT = práh fibrilace dP/dt max = kontraktilita levé komory
Sloučeniny obecného vzorce I, je s výhodou možno získat tak, že se uvede do reakce difenylpropylamin vzorce II
(II) s ketonem obecného vzorce III 0 = C - Z
I ch2 ull) .
kde R a Z mají svrchu uvedeny vyznám, reduktivní kondenzací, načež se popřípadě takto získaná sloučenina obecněno vzorce I převede na svou adiční sůl s kyselinou přijatelnou z fyziologického hlediska.
Reduktivní kondenzaci je možno provádět ve dvou stupních tak, že se reakcí primárních aminů obecného vzorce II s karbonylovými sloučeninami obecných vzorců III získají Schiffovy baze obecného vzorce XIII
(XIII) kde R má svrchu uvedený význam, a tyto látky se pak redukují na sloučeniny obecného vzorce I. Kondenzaci je možno prc\ést v organickém rozpouštědle, například benzenu, toluenu nebo xylenu. К lepšímu průběhu reakce je možno použít odlučovač vody. Kondenzaci je možno provádět také v prostředí prostém rozpouštědla smísením aminu a karbonylové sloučeniny, přičemž vylučování vody je možno podporovat zahřátím a tím, že se postup provádí za sníženého tlaku.
Redukci Schiffovy baze je možno provést katalytickou hydrogenací při použití katalyzátoru na bázi kovu nebo ušlechtilého kovu jako niklu,paladia nebo platiny. Reakci je možno provádět při atmosférickém tlaku nebo při přetlaku vodíku při teplotě 20 až 120 °C, s výhodou 18 až 30 °C a při tlaku 10 000 až 100 000 Pa.
Jako rozpouštědlo je možno užít s výhodou alkohol, například methanol nebo ethanol nebo také dioxan. Reakci je možno uskutečnit také působením chemických redukčních Činidel, například působením komplexního hydridu kovu jako tetrahydroboritanu sodného nebo působením amalgamu hliníku nebo sodíku, popřípadě elektrolytickou redukcí.
Reduktivní kondenzace může také probíhat ve dvou stupních, přičemž jako rozpouštědlo se s výhodou užije ethanol a jako redukční činidlo paladium na aktivním uhlí.
Sloučenin^ obecného vzorce I je možno převést na jejich soli působením organických nebo anorganických kyselin. Z organických a anorganických látek, tvořících soli jde zejména o kyselinu chlorovodíkovou, sírovou, fosforečnou, mléčnou, vinnou, citrónovou, maleinovou a nikotinovou. Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli je možno mísit s netoxickými, anorganickými a/nebo organickými nosiči a dalšími pomocnými látkami, běžně užívanými ve farmaceutickém průmyslu a pak .zpracovávat na běžné lékové formy. Jde například o tablety, potahované tablety, dražé, enterosolventní dražé, čípky, kapsle, mikrokapsle, tekuté nebo polotuhé suspenze, emulze nebo roztoky. Z nosičů je možno použít s výhodou mastek, různé deriváty dextrinu, želatiny, vodu nebo polyalkylenalkoholy. Lékové formy mohou obsahovat také jiné pomocné látky, například emulgační činidla, činidla napomáhající vzniku suspenze, soli, pufry, látky, napomáhající rozpadu lékové formy nebo jiné účinné látky.
Sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu je možno podávat v různých dávkách v závislosti na způsobu podání, na účelu podání, na hmotnosti a stáří nemocného a na dalších okolnostech v dávkách v rozmezí 1 až 300 mg.
Praktické provedení způsobu podle vynálezu bude osvětleno následujícími příklady.
Příklad 1
a) Směs 84,5 g 0,4 molu 3,3-difenylpropylaminu a 72,1 g 0,4 molu 3,4-dimethoxyacetonufenonu se udržuje 10 hodin na teplotě 90 °C při tlaku 130 až 160 Pa, přičemž vzniklá voda se stále odstraňuje destilací. Tímto způsobem se získá po zchlazení 149,5 g pevného N-(c<methyl-3,4-dimethoxybenzyliden)-3,3-difenylpropylaminu (teoretický výtěžek). Teplota· tání je 97 až 102 °C a je možno ji zvýšit překrystalováním z ethanolu na 105 až 106 °C. Jde o sloučeninu vzorce XIII, v němž R znamená atom vodíku a 2 znamená 3,4-dimethoxyfenyl.
b) К 1000 ml suspenze produktu z příkladu 1 a) v methanolu se za míchání v průběhu 40 minut přidá 37,8 g 1,0 molu tetrahydrogenboritanu sodného, načež se směs 3 hodiny míchá. Pak se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku, к odparku se přidá 800 ml vody a směs se třikrát extrahuje vždy 200 ml chloroformu. Extrakty se slijí, odpaří a okyseleným roztokem kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu až na pH 1 se získá sůl. Tímto způsobem se ve výtěžku 88 4 získá 145,0 g 2-(3,4-dimethoxyfenyl)-6,6-difenyl-3-azahexahydrochloridu.
2
Jde o sloučeninu obecného vzorce I, v němž R a R znamenají atomy vodíku a Z znamenají 3,4dimethoxyf.enyl, sloučenina se označuje KHL-8430. Teplota tání po překrystalování ze směsi vody a ethanolu je 171 až 173 °C.
Příklad 2
Směs 113,04 g 0,3 molu sloučeniny z příkladu 1 a) po překrystalování z 500 ml ethanolu a 16 g 104 paladia na aktivním uhlí se hydrogenuje při teplotě 25 °C a za atmosférického tlaku tak dlouho, až ustane příjem vodíku. Po filtraci a odpaření se odparek okyselí 30 ml 374 kyseliny chlorovodíkové až na pH 1 a vzniklá sůl se smísí se 140 ml vody. Tímto způsobem se ve výtěžku 96,3 4 získá sloučenina KHL-8430 s teplotou tání 171 až 173 °C.
Příklad 3
Směs 21,1 g 0,1 molu 3,3-difenylpropylaminu, 18,0 g 0,1 molu 3,4-dimethoxyасеtofenonu a 200 ml xylenu se zahřívá ze stálého odlučování vody tak dlouho, až se voda přestane vylučovat. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku, čímž se získá 75 g Schiffovy baze, která se hydrogenuje ve směsi 250 ml ethanolu a 2 g 104 paladia na aktivním uhlí způsobem
CS 2715-3 82 podle přikladu 2, směs se zpracovává obdobným zpúsooem. Tímto způsobem se ve výtěžku 84 získá 31,5 g sloučeniny KHL-8430.
Příklad 4
Směs 21,1 g, 0,1 molu 3,3-difenylpropylaminu, 18,0 g, 0,1 molu 3,4-dimethoxyacetofenonu a 200 ml ethanolu se hydrogenuje za přítomnosti 2 g 10¾ paladia na aktivním uhlí při tlaku 1,0 MPa. Po filtraci, odpaření, tvorbě soli působením roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu a po krystalizaci z ethanolu se tímto způsobem ve výtěžku 73 % získá
27,2 g sloučeniny KHL-8430 s teplotou tání 171 až 173 °C.
Příklad 4
Směs 21,1 g, 0,1 molu 3,3-difenylpropylaminu, 18,0 g, 0,1 molu 3,4-dimethoxyacetofenonu c. 200 ml ethanolu se hydrogenuje za přítomnosti 2 g 10¾ paladia na aktivním uhlí při tlaku 1,0 MPa. Po filtraci, odpaření, tvorbě soli působením roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu a po krystalizaci z ethanolu se tímto způsobem ve výtěžku 73 % získá 27,2 g sloučeniny KHL-8430 s teplotou tání 171 až 173 °C.
Příklad 5
Směs surové Schiffoby baze, získané způsobem podle příkladu la), 1000 ml ethanolu a 4 g Raneyova niklu se hydrogenuje při atmosférickém, tlaku a teplotě 20 °C. Po odpaření, filtraci se vytvoří působením kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu nebo v ethanolu sůl. Tímto způsobem se získá ve výtěžku 88 % celkem 1-5,0 g sloučeniny KHL-8430 s teplotou táni 171 až 173 °C.
Příklad 6
Směs 28,0 g 1-br om-3 , 3-di f enylpropanu , 27,1 g i - 3,4-d imethoxy f eny 1)-1 - (benzy 1 ami no ) ethanu, 15,0 g uhličitanu draselného a 100 ml dimethy1formamidu se míchá 16 hodin při teplotě 70 °C. Po filtraci se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku, načež se odparek hydrogenuje ve 100 ml ledové kyseliny octové s 0,5 g oxidu platiny jako katalyzátoru při teplotě 70 °C a tlaku 0,4 MPa. Jakmile se přestane přijímat vodík, tj. přibližně po 5 hodinách se směs zředí 100 ml methanolu, zfiltruje a rozpouštědlo se oddestiluje. Z odparku se získá hydrochlorid způsobem podle příkladu lb), tato sloučenina se nechá krystalizovat z ethanolu. Tímto způsobem se získá 310 g sloučeniny KHL-8430 s teplotou tání 171 až 173 °C, tato látka je totožná se sloučeninou, získanou podle příkladu lb).
Příklady 7 až 49
Použitím postupů, které byly uvedeny v příkladech la a lb, je možno získat se stejnými výtěžky sloučeniny obecného vzorce I, které budou uvedeny v následující tabulce II.
’ o
V tabulce jsou uvedeny významy substituentů R a 2, kyselina, užitá к tvorbě soli, teplota tání a údaje z literatury, uvádějící způsob výroby ketonové složky, pokud je tuto složku možno získat způsobem, který již byl v literatuře popsán.
příklad
176-8
178
197-8 teplota tání(°C)
HC1
HC1
194-6
kyselina maleinová kyselina literární údaj pro kotonovou složku
J.A.C.S. 63,
974 (1941)
J.Chem.Soc .
1947, 231
Or£.Synth.Coll. sv. I, 109 (1932)
Orβ.Synth.Coll . sv. I, 109 (1932)
J.Chon.Soc. 1927,
1855
J.A.C.S. 68
1986 (1946)
Cliem.Ber. 42,
3482 (1909)
J . Cheiu. So c.
1924, 202 příklad č .
kyselina teplota literární údaj tání(°C) pro ketonovou s1o žku .15
186-8
208-9
J.A.C.S. 76, (1954, 5150
J.Org.Chem,
355 (1940)
175
J.A.C.S. 58
1.810 (1936)
215-220 Chem.Ber.36,
3595 (1903)
186-8 Chem.Ber. 24,
2461 (1891)
t.:5 27 134 3 112 příklad Z č .
kyselina teplota literární údaj tání(°C) pro ketonovou složku
189-9 Org.Synth. 31 (1951)
HC1
178-1S2 J.A.C.S. 52,
3718 (1930)
IIC1 | 171-2 | Oacctta Chim.Ital 77, 470 (1947) |
IÍC1 | 149-151 | |
HC1 | 129-132 | J .Am.Pherra.Assoc, 46, 544 (1957) |
IÍC1 | 182-184 |
příklad č.
к2 aL kyselina teplota literární údaj tání(°C) pro ketonovou složku
H
OCH3
HC1
IIC1
201-3 J.A.C.S. 68,
1386 (1946)
198-200
Chom.Ber. 44
1551 (1911)
183-9
1107 (1946)
131-3 Chem.Bvr. 21
2225 (1903)
124-7
Chom.Ber. 68,
1831 (1935)
J .C*r;: .Uhem. 2£
520 (.1953) teplota literární udaj taní(°C) pro ketonovou složku příklad,
č.
kyselina
J.A.C.S. 52,
3718 (1930)
J.A.C.S. 64,
423 (1942)
J.A.C.S. 72,
3565 (1957) j
804 (1937)
Chem.Ber. 47.
3222 (1914)
CS 271343 82 příklad kyselina teplota fcání(0C) literární udaj pro ketonovou s1o žku
J.Ind.Chom.Soc.
36, 786 (1959)
Chem.Ber. 65,
1297 (1932)
Indián J.Chcm.
(7), 296
kyselina malcinová
141-3
J.Org.Chem. 11
444 (1946)
J.Org.Chem. 11,
444 (1946)
Cl kyselina maloinová
124-6
J.Org.Chem. 11
444 (1946) příklad. R2
č.
CS 2713-3 82 kyselina teplota literární údaj tání(°C) pro betonovou složku
217-8 J.Org.Chem. 11,
444 (1946)
213
I-IC1 J.Org.Chem. 11, Я44 (1946)
140-2 J.A.C.S. 63
531 (1941)
98-101 J.Org.Chem. 8,
139 (1943)
Ketonové složky, užité v příkladech 2Θ a 30 je možno získat následujícím způsobem;
3, 4-diisobutoxyacetofenon
К suspenzi 21,33 g, 0,16 molu bezvobého chloridu hlinitého ve 200 ml dichlormethanu se po kapkách přidá 33,35 g, 0,15 molů 1,2-diisobutoxybenzenu a pak 14,72 g, 0,187 molu acetylochloridu. Takto získaný roztok se zahřívá na vodní lázni tak dlouho, až se přestane vyvíjet plyn, načež se vlije do 20 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové v ledové drti. Po oddělení fází se vodný podíl promyje dichlormethanem, organická fáze se promyje 2N roztokem hydroxidu sodného a pak vodou. Pak se dichlorméthanový roztok vysuší síranem sodným, odpaří a odparek se destiluje. Tímto způsobem se získá ve výtěžku 30,5 4 celkem 12,10 g
3,4-diisobutoxyacetofenonu. Při tlaku 50 Pa je teplota varu tohoto produktu 148 až 153 °C. Po překrystalování výsledného produktu z hexanu je teplota tání 72 až 74 °C.
CS 271343 82
3,4-dipropoxyacetofenon
Suspenze 29,33 g, 0,22 molu bezvodého chloridu hlinitého ve 250 ml dichlormethanu se chladí ledem a současně se po kapkách přidává nejprve 38,85 g, 0,2 molu 1,2-dipropoxybenzenu a pak 19,63 g, 0,25 molu acetylchloridu. Roztok se zahřívá 1,5 hodiny, pak se zchladí a vlije do ledové drti s 25 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po oddělení fází se vodný podíl extrahuje dichlormethanem, organické fáze se slijí,promyjí 2M roztokem hydroxidu sodného a pak vodou.Po vysušeni,odpaření a destilací se tímto způsobem ve výtěžku 57 4 získá 27,3 g 3,4-dipropoxyacetofenonu. Teplota tání při tlaku 90 Pa je 150 až 156 °C. Produkt se nechá překrystalovat hexanem, teplota tání je pak 51 až 53 °C.
Příklady 50 až 65
Způsobem podle příkladu la) je možno v přibližně stejném výtěžku získat sloučeniny obecného vzorce XIII v následující tabulce III (R znamená ve všech příkladech atom vodíku). V tabulce je uveden význam substituentu Z a teplota tání. .
Tabulka III teplota tání (°C)
51
CS 271343 82
Příklad č.
129
Cl
CS 271543 (32
Příklad č. | n tcnlotíi uiini ь (°C) |
103
148
Příklad 70 _____
5,68 g, 0,02 molu 3,3-di-(4-fluorfenyl)propylaminhydrochloridu (Oř.Andreu: Spán. 398, 516 С. A. 83 P 78 816 d) se smísí s 20 ml IN roztoku hydroxidu sodného, směs se extrahuje etherem a pak se odpaří. Takto získaná base se^způsobem, uvedeným v příkladu la) uvede do reakce s 3,6 g, 0,02 mol 3,4-dimethoxyacetofenonu. 2 takto získané Schiffovy baze, která má teplotu tání 94 až 97 °C se způsobem, popsaným v příkladu lb) získá ve výtěžku 56 % 2-(3,4-dimethoxyfeny1)-6,6-di-(4-fluorfeny1)-3-azahexanhydrochlorid s teplotou tání 174 až 176 °C.
V následujících příkladech budou uvedeny možnosti zpracování sloučenin, získaných způsobem podle vynálezu na některé lékové formy.
Příklad 71
a) Tablety složka množství v g
2-(3,4-dimethoxyfenyl)-6,6~difenyl-3-azahexanhydrochlorid 100,0 pšeničný škrob 139 q fosforečnan vápenatý 209 0 stearan hořečnatý 1,0
440,0
Prášková hmota se zpracuje známým způsobem lisováním na 1000 tablet, z nichž každá má hmotnost 440 mg a obsahuje 100 mg účinné složky.
b) Depotní dražé
2-(3,4-dimethoxyfenyl)-6,6-difenyl-3-azahexanhydrochlorid 150,0 g karboxymethylcelulóza 300,0 g kyselina stearová 20,0 g ftalát acetátu celulózy . 30,0 g
500,0 g
Účinná složka, karboxymethylcelulóza a kyselina stearová se důkladně promisi s 200 ml roztoku ftalátu acetátu celulózy ve směsi ethylacetátu a ethanolu, žé o hmotnosti 500 mg, která se známým způsobem potahují 5¾ vodným lidonu s obsahem cukru. Každé dražé obsahuje 150 mg účinné složky.
c) Injekční roztok
2-(,4-dimethoxyfenyl)-6,6-difenyl-3-azahexanhydrochlorid destilovaná voda
Účinná složka se rozpustí známým způsobem v destilované vodě a roztok se rozdělí po 1 ml do 1000 ampulí, z nichž každá obsahuje 15 mg účinné složky.
směs se lisuje na draroztokem polyvinylpyrro-
Claims (3)
- Způsob výroby nových difenylaminových derivátů obecného vzorce I (I) kdeR2Z znamená atom vodíku, methylový zbytek nebo n-decylový zbytek, znamená fenylovou skupinu, substituovanou substituenty R”5, R4CS 271343 32 íP znamená atom vodíku, chloru nebo bromu, rii troskupinu , alkylový zbytek o 1 až 12 atomech uhlíku, 0-alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku, 0-fenyl nebo 0-benzyl,R4 a R^ znamenají atom vodíku nebo chloru, hydroxylovou skupinu, 0-alkylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku nebo 0-benzyl, nebo tvoří společně methylendioxyskupinu neboZ znamená 4-methoxynaftylovou nebo 4-ethoxynaftylovou skupinu,
- 2 3 4 5 za předpokladu, že R , R , R a R neznamenají současně atom vodíku, jakož i adičních solí těchto sloučenin s kyselinami, přijatelných z fyziologického hlediska, vyznačující se tím, že se difenylpropylamin vzorce IICH - (CH2)2- HH2 (II) s ketonem obecného vzorce III0 = C - ZI (III)CH2R2 kde R a Z mají svrchu uvedený význam reduktivně kondenzuje, načež se takto získaná sloučenina obecného vzorce I, popřípadě převede na svou adiční sul s kyselinou přijatelnou z fyziologického hlediska.2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reduktivní kondenzace provádí v jednom nebo ve dvou skupních.
- 3. Způsob podle bodu 1 a 2, pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, v němž R a Z mají význam, uvedený v bodu 1, vyznačující se tím, že se uvede do reakce sloučenina vzorceII, se sloučeninou obecného vzorce III, kde R a Z mají význam, uvedený v bodu 1.ft
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU862873A HU200591B (en) | 1986-07-11 | 1986-07-11 | Process for producing new diphenyl propylamine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS511987A2 CS511987A2 (en) | 1989-08-14 |
CS271343B2 true CS271343B2 (en) | 1990-09-12 |
Family
ID=55982790
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS875119A CS271343B2 (en) | 1986-07-11 | 1987-07-06 | Method of new diphenylamine derivatives production |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4988730A (cs) |
EP (1) | EP0253327B1 (cs) |
JP (1) | JP2637737B2 (cs) |
KR (1) | KR910000864B1 (cs) |
CN (1) | CN1019571B (cs) |
AT (1) | ATE75722T1 (cs) |
AU (1) | AU599117B2 (cs) |
CA (1) | CA1335104C (cs) |
CS (1) | CS271343B2 (cs) |
DD (1) | DD263980A5 (cs) |
DE (1) | DE3778770D1 (cs) |
DK (1) | DK360187A (cs) |
ES (1) | ES2032778T3 (cs) |
FI (1) | FI95128C (cs) |
GR (1) | GR3004518T3 (cs) |
HR (1) | HRP930508A2 (cs) |
HU (1) | HU200591B (cs) |
IE (1) | IE60028B1 (cs) |
IL (1) | IL83044A (cs) |
NO (1) | NO167658C (cs) |
NZ (1) | NZ221036A (cs) |
PH (1) | PH24514A (cs) |
PL (1) | PL150887B1 (cs) |
PT (1) | PT85304B (cs) |
SI (1) | SI8711299A8 (cs) |
SU (2) | SU1597096A3 (cs) |
YU (1) | YU46559B (cs) |
ZA (1) | ZA874812B (cs) |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1205124B (it) * | 1987-06-05 | 1989-03-15 | Simens Soteta Italiana Medicin | Composto attivo nella terapia carciovascolare |
GB8823203D0 (en) * | 1988-10-04 | 1988-11-09 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
JPH04329415A (ja) * | 1991-04-30 | 1992-11-18 | Fujitsu Ltd | カード型入出力インタフェース装置及びシステム |
US5688938A (en) * | 1991-08-23 | 1997-11-18 | The Brigham & Women's Hospital, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
US6031003A (en) * | 1991-08-23 | 2000-02-29 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
US6313146B1 (en) | 1991-08-23 | 2001-11-06 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
DE69233572T2 (de) * | 1991-08-23 | 2006-08-31 | NPS Pharmaceuticals, Inc., Salt Lake City | Screening-Verfahren für Kalzium-Rezeptor aktive Verbindungen |
US5858684A (en) * | 1991-08-23 | 1999-01-12 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Method of screening calcium receptor-active molecules |
US5763569A (en) * | 1991-08-23 | 1998-06-09 | The Brigham And Women's Hospital, Inc | Calcium receptor-active molecules |
US6011068A (en) * | 1991-08-23 | 2000-01-04 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
US6001884A (en) * | 1991-08-23 | 1999-12-14 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
US5198548A (en) * | 1992-01-30 | 1993-03-30 | Warner-Lambert Company | Process for the preparation of D(-) and L(+)-3,3-diphenylalanine and D(-) and L(+)-substituted 3,3-diphenylalanines and derivatives thereof |
US6071970A (en) * | 1993-02-08 | 2000-06-06 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases |
US5962314A (en) * | 1993-02-23 | 1999-10-05 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
KR100296899B1 (ko) * | 1993-02-23 | 2001-10-24 | 쉘비 칼베르그 모르스 | 칼슘수용체활성분자 |
US5492933A (en) * | 1993-10-08 | 1996-02-20 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for treating urinary incontinence and other disorders using optically pure R-terodiline and hydroxylated derivatives thereof |
ES2285707T3 (es) | 1994-10-21 | 2007-11-16 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Compuestos activos frente al receptor de calcio. |
ATE430123T1 (de) | 1996-05-01 | 2009-05-15 | Nps Pharma Inc | Inorganische am ionen-rezeptor aktive verbindungen |
SE9701144D0 (sv) * | 1997-03-27 | 1997-03-27 | Pharmacia & Upjohn Ab | Novel compounds, their use and preparation |
US6124507A (en) | 1997-12-10 | 2000-09-26 | Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation | Electron donors |
EP0957073A1 (en) * | 1998-05-12 | 1999-11-17 | Schwarz Pharma Ag | Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines |
DE10315917A1 (de) * | 2003-04-08 | 2004-11-18 | Schwarz Pharma Ag | Hochreine Basen von 3,3-Diphenylpropylaminmonoestern |
FR2902789A1 (fr) * | 2006-06-21 | 2007-12-28 | Genfit Sa | Derives de 1,3-diphenylpropane substitues, preparations et utilisations |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1171930B (de) * | 1961-08-10 | 1964-06-11 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Verfahren zur Herstellung von koronardilatent wirksamen substituierten Propylaminderivaten |
CH462189A (de) * | 1961-08-10 | 1968-09-15 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Verfahren zur Herstellung von substituierten Propylaminderivaten |
GB1032650A (en) * | 1962-05-24 | 1966-06-15 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Improvements in or relating to diphenyl-propylamine derivatives |
DD122967A1 (de) * | 1975-07-10 | 1976-11-12 | Lothar Luecke | Hylamin-derivate |
-
1986
- 1986-07-11 HU HU862873A patent/HU200591B/hu not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-07-01 IL IL83044A patent/IL83044A/xx unknown
- 1987-07-02 ZA ZA874812A patent/ZA874812B/xx unknown
- 1987-07-06 CS CS875119A patent/CS271343B2/cs unknown
- 1987-07-07 PH PH35508A patent/PH24514A/en unknown
- 1987-07-10 PT PT85304A patent/PT85304B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-07-10 IE IE186687A patent/IE60028B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-07-10 NO NO872880A patent/NO167658C/no unknown
- 1987-07-10 YU YU129987A patent/YU46559B/sh unknown
- 1987-07-10 SI SI8711299A patent/SI8711299A8/sl unknown
- 1987-07-10 EP EP87109989A patent/EP0253327B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-10 FI FI873069A patent/FI95128C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-07-10 DE DE8787109989T patent/DE3778770D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-10 NZ NZ221036A patent/NZ221036A/xx unknown
- 1987-07-10 JP JP62172731A patent/JP2637737B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-10 AT AT87109989T patent/ATE75722T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-07-10 PL PL1987266759A patent/PL150887B1/pl unknown
- 1987-07-10 DK DK360187A patent/DK360187A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-07-10 CA CA000541775A patent/CA1335104C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-10 DD DD87304844A patent/DD263980A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-07-10 SU SU874202957A patent/SU1597096A3/ru active
- 1987-07-10 AU AU75526/87A patent/AU599117B2/en not_active Ceased
- 1987-07-10 ES ES198787109989T patent/ES2032778T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-11 CN CN87104753A patent/CN1019571B/zh not_active Expired
- 1987-07-11 KR KR1019870007467A patent/KR910000864B1/ko not_active Expired
-
1988
- 1988-01-25 SU SU884355073A patent/SU1588740A1/ru active
-
1989
- 1989-07-21 US US07/385,539 patent/US4988730A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-05-07 GR GR920400801T patent/GR3004518T3/el unknown
-
1993
- 1993-03-24 HR HR930508A patent/HRP930508A2/hr not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CS271343B2 (en) | Method of new diphenylamine derivatives production | |
EP0178874B1 (en) | Alkylsulfonamidophenylalkylamines | |
FR2504920A1 (fr) | Derives phenylcyclobutyliques, leur procede de preparation et leur application therapeutique | |
LV12258B (en) | DIAMINOCYCLOBUTE-3,4-DIONES AS GLUDO MUSCULAR RELAXATION | |
FR2533924A1 (fr) | Nouveaux derives du 4-(1h-indol-3-yl)a-methyl piperidine-1-ethanol, leurs sels, le procede de preparation, l'application a titre de medicaments et les compositions les renfermant | |
US3205136A (en) | Antidepressant phenyloxyalkylamines | |
CH631162A5 (fr) | Derives de la pyrrolidine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique. | |
US4596827A (en) | Alkylsulfonamidophenylalkylamine compounds used for treating arrhythmia | |
FI73206C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alkyltiofenoxipropylaminer. | |
IE49549B1 (en) | Piperazine derivatives | |
JPS58116434A (ja) | 置換されたフエノキシアルカノ−ルアミン類及びフエノキシアルカノ−ル−シクロアルキルアミン類 | |
US4000192A (en) | Pharmacologically active compounds | |
CS203057B2 (en) | Method of producing novel derivatives of n-/3,3-diphenyl propyl/-propylendiamine | |
US4021558A (en) | 1,3-Dioxo-2-[(methoxyphenethyl-amino)-alkyl]-4,4-dimethyl-isoquinolines and salts thereof useful as hypotensive agents | |
US4101579A (en) | Phenethanolamine ethers | |
JPS6252740B2 (cs) | ||
US3502687A (en) | Dioxinopiperidines | |
EP0157762B1 (fr) | Nouvelles piperidinoguanidines substituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant | |
JPS6352028B2 (cs) | ||
JPS6140247A (ja) | フエニルエチルアミノプロピオフエノン誘導体 | |
FR2617164A1 (fr) | Nouveaux derives de la decahydroquinoleine, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
FR2528835A1 (fr) | Nouvelles piperidinoguanidines substituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant | |
JPS6144865B2 (cs) | ||
CS208458B2 (en) | Method of making the now 1,4-cyclalkanoxazepines | |
CS263982B1 (cs) | 4-(aminoalkoxy)dibenzo(b,e)thiepin-ll(6H)-ony a jejich hydrochloridy |