CH462189A - Verfahren zur Herstellung von substituierten Propylaminderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von substituierten Propylaminderivaten

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CH462189A
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Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
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Description


  
 



   Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von neuen, pharmazeutisch verwendbaren Verbindungen.



   Es wurde gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.1     
 worin R eine Alkylgruppe, R1 Wasserstoff, die Hy  droxylgrnppe,    eine Alkoxygruppe oder eine Dialkylaminogruppe, R2 Wasserstoff, die   Hydroxyl-oder    eine Alkoxygruppe und A eine   Äthylengrappe    oder einen   Valenzstrich    bedeuten, vorteilhafte koronardilatente Wirkungen ausüben und für sich oder in Kombination mit andern Vasodilatoren,   Beruhigungsmitteln,    Tranquillanten,   Schlafmitteln    oder mit   reserpinähnlichen    Verbindungen bei der Behandlung von Herzleiden verwendet werden können.



   Es wurde besonders vorteilhaft gefunden, Verbindungen herzustellen, in denen R eine Alkylgruppe mit weniger als 4 Kohlenstoffatomen bedeutet. Verbindungen, in denen,   Rt    eine para- oder metaständige Hydroxylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, besitzen ebenfalls sehr vorteilhafte pharmazeutische Eigenschaften. Verbindungen, in welchen   Rt    für eine Dialkylaminogruppe steht (z. B.   Dimethyiamino,    Diäthylamino usw.), während die Bedeutung von R2 ein Wasserstoffatom ist, können auch sehr gut in der Pharmazie verwendet werden.



   Es wurde ferner gefunden, dass man Verbindungen der Formel I vorteilhaft herstellen kann, wenn man Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.2     
 worin B die   Gruppe -CH2NH2    (III) oder die Gruppe -CHO (IV) bedeutet, mit Verbindungen der   allgemei    nen Formel
EMI1.3     
 mit gleichzeitiger oder anschliessender Reduktion umsetzt, wobei, wenn B für die Gruppe der Formel (III) steht, D eine Gruppe der allgemeinen Formel
EMI1.4     
 bedeutet, und wenn   B    für die Gruppe der Formel (IV) steht, D eine Gruppe der allgemeinen Formel
EMI1.5     
 bedeutet.



   Die neuen Verbindungen können gegebenenfalls in ihre Salze überführt werden, oder es kann die freie Base aus den Salzen freigelegt werden. Die Salzbildung kann mit organischen oder anorganischen Säuren durch Verfahren zur Herstellung von substituierten Propylaminderivaten  geführt werden und ist besonders aus Löslichkeitsgründen angebracht. So wurden z. B. die salzsauren, schwefelsauren,   maleins auren,    milchsauren, glukonsauren, zitronensauren, ascorbinsauren Salze der Produkte bzw. die Tartrate hergestellt.



   Bei einer Ausführungsform des Verfahrens wird   y,y-Diphenylpropylamin    mit Ketonen der allgemeinen Formel
EMI2.1     
 mit gleichzeitiger oder anschliessender Reduktion umgesetzt. Die Reduktion kann mit katalytischer Hydrierung durchgeführt werden. Die Reaktion wird vorteilhaft in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durchgeführt. Als Lösungsmittel kann man Methanol, wasserfreies. Äthanol,   96% iges    wässriges   Methanol,      ithyl-    azetat, Dioxan, Tetrahydrofuran usw. verwenden. Der Temperaturbereich der Umsetzung beträgt vorteilhaft   25-800    C. Als Katalysator ist es angebracht, Raney Nickel oder Palladium zu verwenden, und zwar in feinverteiltem, auf aktive Kohle oder Bariumsulfat gefüllt tem Zustand. Man kann auch in Gegenwart von Platin arbeiten.



   Die Reduktion kann jedoch auch mit nascentem Wasserstoff, z. B. mit Natrium in Alkohol oder mit   Natriumamaigam,    Aluminiumamalgam, oder mit Hilfe von komplexen Metallhydriden, z. B. mit   Calciumbor-    hydrid, Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Lithium  aluminiumhydrid    usw., ausgeführt werden.



   Nach einer andern Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird   ss,ss-Diphenylpropionaidehyd    mit Aminen der allgemeinen Formel
EMI2.2     
 unter gleichzeitiger oder anschliessender Reduktion umgesetzt.



   Die Umsetzung erfolgt im wesentlichen unter ähnlichen Bedingungen, wie bei der Reaktion von   y, y-Di-    phenylpropylamin mit Ketonen der allgemeinen Formel (VIII) beschrieben wurde, und zwar mit gleichzeitiger oder anschliessender Reduktion, welche durch katalytische Hydrierung oder mit nascentem Wasserstoff bewerkstelligt werden kann. Bei einer katalytischen Hydrierung werden die Reaktanten vorteilhaft in stöchiometrischen Mengenverhältnissen zweckmässig in Gegenwart von Lösungsmitteln verwendet. Als Lösungsmittel kann man z. B. wasserfreies Äthanol, Methanol, 96% iges   Äthanol,      Äthylacetat,    Dioxan, Tetrahydrofuran usw. verwenden.

   Der Temperaturbereich der Reaktion hängt von dem Lösungsmittel ab   urid    liegt zwischen   15-700    C; sie kann bei Atmosphärendruck oder bei Verwendung eines geringen Überdruckes durchgeführt werden.



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können in der   Humanmedizin    in etwa 0,015 mg Dosen verwendet werden. Zu diesem Zweck wird die freie Base oder ein Salz derselben in an sich bekannter Weise in Form von Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, Pulvergemischen, Lösungen, Suspensionen, Injektionspräparaten, gegebenenfalls nach Zufügen von Zusatzmitteln für den medizinischen Gebrauch fertiggestellt.



   Beispiel 1
21,13 g   y,y    -Diphenyl-propylamin und 12,01 g Azetophenon werden in 200 ml Methylalkohol in Gegenwart von Palladiumschwarz bei 550 C und 9 Atü mit Wasserstoff hydriert. Nach Entfernen des Katalysators wird die Lösung eingeengt, worauf der   Rück-    stand einer Destillation unter vermindertem Druck (0,3 Hgmm) unterworfen wird. 25,38 g N-(l'-Phenyl  äthyl-[l'])-l,    l-diphenyl-propyl-(3)-amin werden bei 206 bis 2100 C erhalten.



   Das Produkt wird in 134 ml   96% dem      Athanol    gelöst, worauf unter Eiskühlung zunächst 26,8 ml konzentrierte Salzsäure und anschliessend 201 ml Wasser zugesetzt werden. Der ausgeschiedene Niederschlag wird   abgenutscht und unter vermindertem Druck bei 100  C    getrocknet. Es werden 22,98 g   N-(l'-PhenylLäthyl-[l'])-    1,1-diphenyl-propyl-(3)-aminhydrochlorid erhalten.



  F.: 200-201 C, Das produkt kann aus 285 ml eines 2 : 1   Wasser-Äthanoi-Gemisches    umkristallisiert werden, was jedoch den Schmelzpunkt des Produktes nicht beeinflusst.



   Analyse:
C% 78,34 H% 7,50 N% 4,02
Ber.: C% 78,50 H% 7,45 N% 3,98
Die Verbindung zeigt mit der Methode von Nieschultz und Mtb. (Arzneimittelforschung, 5, 680-695) bei Ratten eine koronardilatante Wirkung   (EDÏo    = 5 mg pro kg). Bei   Hunden    wurde auf in situ Herzpräparaten in 1 mg/kg intravenösen Dosen ebenfalls ein koronardilatanter Effekt beobachtet. Nach Verabreichung des Produktes in 1 mg/kg und 2 mg/kg Dosen sinkt die ursprüngliche Resistenz auf 76,5 bzw. 67%. In 1 mg/kg Dosen verabreicht, sinkt der Blutdruck von mit Chlor  alosUrethan    narkotisierten Katzen mit 20-30 Hgmm.



   Das Produkt behebt in einer Konzentration von 2,5 X   10-6    die Spasmen, welche auf isoliertem Meerschweinchendarm durch Azetylcholin bzw. Bariumchlorid hervorgerufen wurden. Toxizität: DL50 = 14,5 mg/kg, intravenös bei Mäusen und 950 mg/kg peroral (in Suspension) bei Mäusen. Das Produkt ver  ursache    nach sechswochenlanger täglicher peroraler Verabreichung von 10 mg/kg Dosen bei Ratten weder   Stoffwechsel    noch Organerkrankungen.



   Beispiel 2
15,83 g   γ,γ-Diphenyl-propylamin    und 10,06 g Propiophenon werden in 200   ml    Methanol bei 550 C und 9 Atü in Gegenwart von Palladiumschwarz mit Wasser stoff hydriert. Der Katalysator wird abgesondert und das Lösungsmittel abgetrieben. Es werden 17,42 g N-(1'-Phenyl-propyl-[1'])-1,1-diphenyl-propyl-(3)amin erhalten. Das Produkt siedet bei 215-217 C (0,6 Hgmm).



   Aus dem obigen Produkt kann durch Zusetzen eines Gemisches, welches   50%    Alkohol und   50    verdünnte Salzsäure enthält, das salzsaure Salz erhalten werden, welches bei   207-208     C schmilzt, und aus einem 1:1 Gemisch von abs. Äthanol und   Äthylazetat      um, kristallisiert    werden kann.  



   Analyse:
C% 79,05 H% 7,69 N% 5,89
Ber.: C% 78,77 H% 7,71 N% 3,83
Das Produkt zeigt nach der Methode von Beispiel 1 bei Ratten eine koronardilatante Wirkung:   ED50    = 5 mg/kg intravenös. 1 mg/kg Dosen verursachen eine Blutdruckabnahme von 30 Hgmm bei mit Chloralose Urethan narkotisierten Katzen.



   Beispiel 3
3,15 g ss,ss-Diphenyl-propionaldehyd und 1,93 ml a-Phenyläthylamin werden vermischt und anschliessend auf dem Wasserbad 20 Minuten erwärmt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch in 30   ml    Äthylazetat aufgenommen und in Gegenwart von Palladiumschwarz mit Wasserstoff hydriert. Nach Aufnahme des berechneten Volumens an Wasserstoff wird vom Katalysator abgenutscht, worauf nach Zusetzen von Slazsäure das Produkt abgeschieden wird. Es werden 3,87 g N-(1'  Phenyläthyl -    [1']) - 1,1 diphenylpropyl-(3)-amin-hydrochlorid erhalten.



   Beispiel 4
15,9 g   γ,γ-Diphenyl-propylamin    und 11,1 g Äthylbenzylketon werden, in 200 ml Methanol in Gegenwart von Palladiumschwarz bei   550C    und 10 Atü mit Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abgenutscht und das Lösungsmittel eingeengt, worauf die rohe Base unmittelbar zur Salzbindung verwendet werden   kann:    zu 21,14 g des   Destillationsrückstandes    werden in einem Gemisch von 140 ml 96% igem. Äthanol und 210 ml Wasser 20,40 g Maleinsäure zugesetzt. Die Lösung wird zum Sieden erwärmt, mit Tierkohle entfärbt und abgekühlt, worauf 26,58 g N-(l'-Phenylbutyl [2'])-1,1-diphenyl-propyl-(3)-amin in Form des maleinsauren Salzes erhalten wird. F.: 118-120 C. Nach Umkristallisation aus 30 ml wasserfreiem Äthanol und 120 ml Äthylazetat werden 19,72 g des Produktes erhalten.

   F.: 129-130 C.



   Analyse:
C% 75,65 H% 7,05
Ber.: C%   75,95    H% 7,03
Nach Verabreichung des Produktes in 1 mg/kg und 2 mg/kg Dosen wird mit der in Beispiel 1 beschriebenen Methode an Hunden das' Sinken der Resistenz auf 78 bzw. 69 % beobachtet. Toxizität an Ratten DL50 32 mg/kg i. v.



   Beispiel 5
15,9 g   γ,γ-Diphenyl-propylamin    und 11,1 g Benzylazeton werden in 200   mi    Methanol in Gegenwart von Palladiumschwarz bei 500 C und Atmosphärendruck mit Wasserstoff hydriert. Nach Filtrieren des Katalysators wird das Lösungsmittel abgetrieben, worauf der so erhaltenen rohen Base 25   mi    Benzol und 6,5   mi    salzsaures wasserfreies Äthanol zugegeben wird. Nach einigem Stehen im Eisschrank werden die ausgeschiedenen Kristalle abgenutscht und aus   Äthyl azetat    umkristallisiert, worauf N-(1'-Phenyl-butyl-   [3']) -    1,1  diphenyl-propyl-(3) -amin    Hydrochlorid erhalten wird, welches bei 1370 C schmilzt.



   Analyse:
C% 78,53 H% 7,81 N% 4,01
Ber.: C% 79,02 H% 7,81 N% 3,69
Die Herstellung des maleinsauren Salzes erfolgt zweckmässig aus der Base, welche durch das salzsaure Salz gereinigt wurde. Das salzsaure Salz wird zu diesem Zweck in Benzol suspendiert, worauf eine wässrige Natriumhydroxydlösung (5n) zugesetzt wird.



  Nach einigem Schütteln wird die Base freigesetzt und geht in die Benzolphase über. Die gereinigte Base wird durch Einengen der   Benzollösung    erhalten.



   8,0 g der gereinigten Base werden in 50   mi    96 % igem Äthanol gelöst, worauf eine Lösung von 7,00 g Maleinsäure in 75   ml    Wasser zugesetzt wird.



  Die Substanz geht bei Siedetemperatur in Lösung, worauf die Lösung mit Tierkohle entfärbt, filtriert und   abgekühlt    wird. Es werden   8,68    g des maleinsauren Salzes erhalten, welches bei   132-133     C schmilzt und aus wässrigem Alkohol umkristallisiert werden kann.



   Analyse:
C % 75,88 H % 6,98
Ber.: C% 75,95 H% 7,03
Beispiel 6
4,30 g   ss,ss-Diphenyl-propionaldehyd    und 3,30 g 4-(y-Aminobutyl)-phenol werden auf dem Wasserbad 20 Minuten erwärmt. Die Schmelze wird in Äthylzetat aufgenommen und in Gegenwart von Palladiumschwarz bei Atmosphärendruck und 50-55  C mit Wasserstoff hydriert. Die vom Katalysator befreite Lösung wird auf 10-12 ml eingeengt, worauf nach einigem Stehen N-[1'-(4"-Hydroxy-phenyl)-butyl-(3')]-1,1-diphenylpropyl-(3)-amin in kristalliner Form ausfällt. F.: 115 bis   117  C.   



   Beispiel 7
15,83 g   y,y-Diphenyl-propylamin    und 12,30 g p-Hydroxy-benzylazeton werden in Gegenwart von Palladiumschwarz in Methanol mit Wasserstoff bydriert, worauf das Reaktionsgemisch vom   Katalysaz    tor filtriert und das Lösungsmittel abgetrieben wird.



  Nach Zusetzen von 30 ml Äthylzetat fällt das N-[l'  -(4"-Hydroxy-phenyl)-butyl-(3')]-1, 1-diphenyl-propyl-(3)-    amin in kristalliner Form aus. F.: 117-120  C. Die Base kann aus   Äthylazetat    umkristallisiert werden.



   Analyse:
C% 83,17 H% 8,11
Ber.: C% 83,52 H% 8,13
Aus 16,25 g des obigen Produktes werden mit 6,40 g Maleinsäure in 25   mi    abs. Alkohol und 75 ml   Ather    18,49 g des sauren Maleats hergestellt, welches aus wässrigem Alkohol umkristallisiert werden kann.



  F.: 119-120 C.



   Analyse:
C% 73,28 H%   6, 90   
Ber.: C% 73,24 H% 6,99
Das Produkt zeigt nach intravenöser Verabreichung bei Hunden folgende Ergebnisse: (Untersuchungsmethode: Nach Einleitung einer Moravitz-Kanüle in den Sinus coronarius des Tieres wird das aus dem Sinus strömende Blut durch einen Rotameter in die rechte Vena femoralis geleitet. Der Blutdruck wird mit einem Quecksilbermanometer in der Arteria femoralis gemessen. Die auf dem Hals befindlichen Vagi wurden durchgeschnitten.) Die Wirkung des Stoffes dauert 15-30 Minuten lang. Die ursprüngliche Resistenz sinkt auf    77,7 %.    Die Menge des durchströmenden Blutes steigt auf 115-120 % der unsprünglichen. Menge, Es wurde eine reserpinähnliche Noradrenalin-Mobilisation festgestellt.



   Beispiel 8
15,83 g   y, y-Diphenyl-propylamin    und 14,6 g 3-Methoxy-4-hydroxy-benzylazeton werden in Gegenwart von Palladiumschwarz in 200 ml Methanol bei 50-60 C und 3-9 Atü mit Wasserstoff hydriert. Nach Entfernen des Katalysators wird die Lösung eingeengt.



  Der Rückstand wird in 800   mi    Äthylazetat gelöst, worauf nach Abkühlen der Lösung 23,35 g N-[3"  Methoxy-4"-hydroxy-phenyl)-butyl (3')]-1, 1-diphenyl-    propyl-(3)-amin in Kristalliner Form erhalten werden.



  F.: 111 C.



   Analyse:    C%      80,02    H% 7,96 N% 3,58
Ber.: C% 80,17 H%   8, 02    N%   3,60   
Das salzsaure Salz schmilzt bei   1540 C,    die Schmelze wird bei 1630 C klar.



   Analyse:
C% 72,89 H% 7,65 N% 3,43
Ber.: C% 73,30 H%   7,56    N% 3,29
Aus 23,35 g der Base kann mit 7,86 g Maleinsäure in Alkohol und Äther 27,10 g des sauren Maleats hergestellt werden, weiches   aus Äthyl azetat    umkristallisiert werden kann. Es werden 25,26 g des sauren Maleats erhalten. F.:   1201230    C.



   Analyse:
C% 71,44 H% 6,98
Ber.: C% 71,26 H% 6,98
Das Produkt wurde mit der in Beispiel 6 beschriebenen Methode auf Hunden untersucht. Es wurde festgestellt, dass nach Verabreichung von 1 mg/kg Dosen die ursprüngliche Resistenz auf   80%    bzw. bei 2 mg/kg Dosen auf 75,5 % sinkt Die Menge des   durchströmen-    den Blutes beträgt   100110%    der ursprünglichen Menge. Die Wirkungsdauer beträgt 15 Minuten. Mit der Methode von Nieschultz zeigt das Maleatsalz bei Ratten eine koronardilatante Wirkung (ED50 = 5 mg/kg).



  Toxizität 38 mg/kg i. v. auf Mäusen. Toxizität des salzsauren Salzes DL50 = 42,5 mg/kg i. v. auf Mäusen.



   Beispiel 9    6,30    g   ss,ss-Diphenyl-propionaldehyd    und 5,85 g 3-Amino-1-(3-methoxy-4-hydroxy-phenyl)-butan werden 20 Minuten auf dem Wasserbad erwärmt, worauf die Schmelze in Äthylazetat aufgenommen und in Gegenwart von Palladiumschwarz bei   50-55     C und Atmo  sphärendruck    mit Wasserstoff hydriert wird. Nach Entfernen des Katalysators wird die Lösung eingeengt, worauf N-[1'-(3"-Methoxy-4'-hydroxy-phenyl)-butyl (3')]-1,1-diphenyl-propyl-(3)-amin in kristalliner Form erhalten wird. F.: 1150 C.



   Beispiel 10
16,31 g   γ,γ-Diphenyl-propylamin    und 14,76 g p-Dimethylamino-benzylazeton werden in 200   ml    Methanol in Gegenwart von Palladiumschwarz bei 5 Atü und   50600 C    mit Wasserstoff hydriert. Das Reaktionsgemisch wird vom Katalysator filtriert, worauf nach Abtreiben des Lösungsmittels 29,37 g des Produktes zurückbleiben. Durch Umsetzen mit 16,70 g Maleinsäure werden 31,74 g des Maleats erhalten. F. 103 bis 1050 C. Das Produkt kann durch Waschen mit Wasser und   Umkristailisieren    aus Alkohol gereinigt werden und ist mit N-[1'-(4"-Dimethylamino-phenyl)-butyl-(3')]1,1-diphenyl-propyl-(3)-amin-maleat identisch. F.: 147 bis 1480 C.



      Analyse :   
C% 72,74 H% 7,69 N% 5,62
Ber.: C% 72,77 H% 8,00 N% 5,85
Mit der Methode von Nieschultz wurde auf Ratten eine koronardilatante Wirkung festgestellt (ED50 = 5 mg/kg). Nach Verabreichung von 1 mg/kg Dosen sinkt der Blutdruck von mit Chloralose-Urethan narkotisierten Katzen mit 25-30 Hgmm.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen, therapeutisch wirksamen Verbindungen der Formel EMI4.1 in welcher R eine Alkylgruppe, R1 Wasserstoff, die Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe oder Dialkylaminogruppe, R2 Wasserstoff, die Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe, und A die Äthylengruppe oder einen Valenzstrich bedeuten, sowie von Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI4.2 wobei B die Gruppe -CHNH2 (III) oder die Gruppe -CHO (IV) bedeutet, mit Verbindungen der Formel EMI4.3 mit gleichzeitiger oder anschliessender Reduktion umsetzt, wobei wenn B für die Gruppe der Formel (III) steht, D eine Gruppe der Formel EMI4.4 bedeutet, und wenn B für die Gruppe der Formel (1V) steht, D eine Gruppe der Formel EMI5.1 bedeutet.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man y,y-Diphenylpropylamin mit Ketonen der Formel EMI5.2 mit gleichzeitiger oder anschliessender Reduktion umsetzt.
    2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ss,ss-Diphenylpropionaldehyd mit Aminen der Formel EMI5.3 unter gleichzeitiger oder anschliessender Reduktion umsetzt.
    3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial Verbindungen verwendet, in welchen R eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeutet.
    4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial Verbindungen verwendet, in welchen R1 eine para- oder metaständige Hydroxylgruppe oder Alkoxygruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeutet.
    5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial Verbindungen verwendet, in welchen R1 eine paraständige Dialkylaminogruppe und R2 Wasserstoff bedeutet.
    6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion durch katalytische Hydrierung mit Wasserstoff oder mit nascierendem Wasserstoff durchführt.
    7. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man y,y-Diphenylpropylamin mit Azetophenon oder Propiophenon unter katalytischer Hydrierung mit Wasserstoff umsetzt, wobei man als Katalysator vorzugsweise Raney-Nickel, Palladiumoder Platin verwendet.
    8. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial Verbindungen verwendet, in welchen Rt eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen und R2 Wasserstoff oder die Hy droxygruppe bedeuten.
    9. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Zusetzen der entsprechenden Säuren die Halogenide, Sulfate, Maleinate, Lactate, Glukonate, Zitrate, Ascorbinate oder Tartrate der Verbindungen der Formel I herstellt.
    Chinolin Gyogyszer-es Vegyeszeti Termekek Gyära RT.
    Vertreter: Deriaz, Kirker & Cie., Genf
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HU200591B (en) * 1986-07-11 1990-07-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing new diphenyl propylamine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds

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