Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von neuen, pharmazeutisch verwendbaren Verbindungen.
Es wurde gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin R eine Alkylgruppe, R1 Wasserstoff, die Hy droxylgrnppe, eine Alkoxygruppe oder eine Dialkylaminogruppe, R2 Wasserstoff, die Hydroxyl-oder eine Alkoxygruppe und A eine Äthylengrappe oder einen Valenzstrich bedeuten, vorteilhafte koronardilatente Wirkungen ausüben und für sich oder in Kombination mit andern Vasodilatoren, Beruhigungsmitteln, Tranquillanten, Schlafmitteln oder mit reserpinähnlichen Verbindungen bei der Behandlung von Herzleiden verwendet werden können.
Es wurde besonders vorteilhaft gefunden, Verbindungen herzustellen, in denen R eine Alkylgruppe mit weniger als 4 Kohlenstoffatomen bedeutet. Verbindungen, in denen, Rt eine para- oder metaständige Hydroxylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, besitzen ebenfalls sehr vorteilhafte pharmazeutische Eigenschaften. Verbindungen, in welchen Rt für eine Dialkylaminogruppe steht (z. B. Dimethyiamino, Diäthylamino usw.), während die Bedeutung von R2 ein Wasserstoffatom ist, können auch sehr gut in der Pharmazie verwendet werden.
Es wurde ferner gefunden, dass man Verbindungen der Formel I vorteilhaft herstellen kann, wenn man Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.2
worin B die Gruppe -CH2NH2 (III) oder die Gruppe -CHO (IV) bedeutet, mit Verbindungen der allgemei nen Formel
EMI1.3
mit gleichzeitiger oder anschliessender Reduktion umsetzt, wobei, wenn B für die Gruppe der Formel (III) steht, D eine Gruppe der allgemeinen Formel
EMI1.4
bedeutet, und wenn B für die Gruppe der Formel (IV) steht, D eine Gruppe der allgemeinen Formel
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bedeutet.
Die neuen Verbindungen können gegebenenfalls in ihre Salze überführt werden, oder es kann die freie Base aus den Salzen freigelegt werden. Die Salzbildung kann mit organischen oder anorganischen Säuren durch Verfahren zur Herstellung von substituierten Propylaminderivaten geführt werden und ist besonders aus Löslichkeitsgründen angebracht. So wurden z. B. die salzsauren, schwefelsauren, maleins auren, milchsauren, glukonsauren, zitronensauren, ascorbinsauren Salze der Produkte bzw. die Tartrate hergestellt.
Bei einer Ausführungsform des Verfahrens wird y,y-Diphenylpropylamin mit Ketonen der allgemeinen Formel
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mit gleichzeitiger oder anschliessender Reduktion umgesetzt. Die Reduktion kann mit katalytischer Hydrierung durchgeführt werden. Die Reaktion wird vorteilhaft in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durchgeführt. Als Lösungsmittel kann man Methanol, wasserfreies. Äthanol, 96% iges wässriges Methanol, ithyl- azetat, Dioxan, Tetrahydrofuran usw. verwenden. Der Temperaturbereich der Umsetzung beträgt vorteilhaft 25-800 C. Als Katalysator ist es angebracht, Raney Nickel oder Palladium zu verwenden, und zwar in feinverteiltem, auf aktive Kohle oder Bariumsulfat gefüllt tem Zustand. Man kann auch in Gegenwart von Platin arbeiten.
Die Reduktion kann jedoch auch mit nascentem Wasserstoff, z. B. mit Natrium in Alkohol oder mit Natriumamaigam, Aluminiumamalgam, oder mit Hilfe von komplexen Metallhydriden, z. B. mit Calciumbor- hydrid, Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Lithium aluminiumhydrid usw., ausgeführt werden.
Nach einer andern Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird ss,ss-Diphenylpropionaidehyd mit Aminen der allgemeinen Formel
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unter gleichzeitiger oder anschliessender Reduktion umgesetzt.
Die Umsetzung erfolgt im wesentlichen unter ähnlichen Bedingungen, wie bei der Reaktion von y, y-Di- phenylpropylamin mit Ketonen der allgemeinen Formel (VIII) beschrieben wurde, und zwar mit gleichzeitiger oder anschliessender Reduktion, welche durch katalytische Hydrierung oder mit nascentem Wasserstoff bewerkstelligt werden kann. Bei einer katalytischen Hydrierung werden die Reaktanten vorteilhaft in stöchiometrischen Mengenverhältnissen zweckmässig in Gegenwart von Lösungsmitteln verwendet. Als Lösungsmittel kann man z. B. wasserfreies Äthanol, Methanol, 96% iges Äthanol, Äthylacetat, Dioxan, Tetrahydrofuran usw. verwenden.
Der Temperaturbereich der Reaktion hängt von dem Lösungsmittel ab urid liegt zwischen 15-700 C; sie kann bei Atmosphärendruck oder bei Verwendung eines geringen Überdruckes durchgeführt werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können in der Humanmedizin in etwa 0,015 mg Dosen verwendet werden. Zu diesem Zweck wird die freie Base oder ein Salz derselben in an sich bekannter Weise in Form von Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, Pulvergemischen, Lösungen, Suspensionen, Injektionspräparaten, gegebenenfalls nach Zufügen von Zusatzmitteln für den medizinischen Gebrauch fertiggestellt.
Beispiel 1
21,13 g y,y -Diphenyl-propylamin und 12,01 g Azetophenon werden in 200 ml Methylalkohol in Gegenwart von Palladiumschwarz bei 550 C und 9 Atü mit Wasserstoff hydriert. Nach Entfernen des Katalysators wird die Lösung eingeengt, worauf der Rück- stand einer Destillation unter vermindertem Druck (0,3 Hgmm) unterworfen wird. 25,38 g N-(l'-Phenyl äthyl-[l'])-l, l-diphenyl-propyl-(3)-amin werden bei 206 bis 2100 C erhalten.
Das Produkt wird in 134 ml 96% dem Athanol gelöst, worauf unter Eiskühlung zunächst 26,8 ml konzentrierte Salzsäure und anschliessend 201 ml Wasser zugesetzt werden. Der ausgeschiedene Niederschlag wird abgenutscht und unter vermindertem Druck bei 100 C getrocknet. Es werden 22,98 g N-(l'-PhenylLäthyl-[l'])- 1,1-diphenyl-propyl-(3)-aminhydrochlorid erhalten.
F.: 200-201 C, Das produkt kann aus 285 ml eines 2 : 1 Wasser-Äthanoi-Gemisches umkristallisiert werden, was jedoch den Schmelzpunkt des Produktes nicht beeinflusst.
Analyse:
C% 78,34 H% 7,50 N% 4,02
Ber.: C% 78,50 H% 7,45 N% 3,98
Die Verbindung zeigt mit der Methode von Nieschultz und Mtb. (Arzneimittelforschung, 5, 680-695) bei Ratten eine koronardilatante Wirkung (EDÏo = 5 mg pro kg). Bei Hunden wurde auf in situ Herzpräparaten in 1 mg/kg intravenösen Dosen ebenfalls ein koronardilatanter Effekt beobachtet. Nach Verabreichung des Produktes in 1 mg/kg und 2 mg/kg Dosen sinkt die ursprüngliche Resistenz auf 76,5 bzw. 67%. In 1 mg/kg Dosen verabreicht, sinkt der Blutdruck von mit Chlor alosUrethan narkotisierten Katzen mit 20-30 Hgmm.
Das Produkt behebt in einer Konzentration von 2,5 X 10-6 die Spasmen, welche auf isoliertem Meerschweinchendarm durch Azetylcholin bzw. Bariumchlorid hervorgerufen wurden. Toxizität: DL50 = 14,5 mg/kg, intravenös bei Mäusen und 950 mg/kg peroral (in Suspension) bei Mäusen. Das Produkt ver ursache nach sechswochenlanger täglicher peroraler Verabreichung von 10 mg/kg Dosen bei Ratten weder Stoffwechsel noch Organerkrankungen.
Beispiel 2
15,83 g γ,γ-Diphenyl-propylamin und 10,06 g Propiophenon werden in 200 ml Methanol bei 550 C und 9 Atü in Gegenwart von Palladiumschwarz mit Wasser stoff hydriert. Der Katalysator wird abgesondert und das Lösungsmittel abgetrieben. Es werden 17,42 g N-(1'-Phenyl-propyl-[1'])-1,1-diphenyl-propyl-(3)amin erhalten. Das Produkt siedet bei 215-217 C (0,6 Hgmm).
Aus dem obigen Produkt kann durch Zusetzen eines Gemisches, welches 50% Alkohol und 50 verdünnte Salzsäure enthält, das salzsaure Salz erhalten werden, welches bei 207-208 C schmilzt, und aus einem 1:1 Gemisch von abs. Äthanol und Äthylazetat um, kristallisiert werden kann.
Analyse:
C% 79,05 H% 7,69 N% 5,89
Ber.: C% 78,77 H% 7,71 N% 3,83
Das Produkt zeigt nach der Methode von Beispiel 1 bei Ratten eine koronardilatante Wirkung: ED50 = 5 mg/kg intravenös. 1 mg/kg Dosen verursachen eine Blutdruckabnahme von 30 Hgmm bei mit Chloralose Urethan narkotisierten Katzen.
Beispiel 3
3,15 g ss,ss-Diphenyl-propionaldehyd und 1,93 ml a-Phenyläthylamin werden vermischt und anschliessend auf dem Wasserbad 20 Minuten erwärmt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch in 30 ml Äthylazetat aufgenommen und in Gegenwart von Palladiumschwarz mit Wasserstoff hydriert. Nach Aufnahme des berechneten Volumens an Wasserstoff wird vom Katalysator abgenutscht, worauf nach Zusetzen von Slazsäure das Produkt abgeschieden wird. Es werden 3,87 g N-(1' Phenyläthyl - [1']) - 1,1 diphenylpropyl-(3)-amin-hydrochlorid erhalten.
Beispiel 4
15,9 g γ,γ-Diphenyl-propylamin und 11,1 g Äthylbenzylketon werden, in 200 ml Methanol in Gegenwart von Palladiumschwarz bei 550C und 10 Atü mit Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abgenutscht und das Lösungsmittel eingeengt, worauf die rohe Base unmittelbar zur Salzbindung verwendet werden kann: zu 21,14 g des Destillationsrückstandes werden in einem Gemisch von 140 ml 96% igem. Äthanol und 210 ml Wasser 20,40 g Maleinsäure zugesetzt. Die Lösung wird zum Sieden erwärmt, mit Tierkohle entfärbt und abgekühlt, worauf 26,58 g N-(l'-Phenylbutyl [2'])-1,1-diphenyl-propyl-(3)-amin in Form des maleinsauren Salzes erhalten wird. F.: 118-120 C. Nach Umkristallisation aus 30 ml wasserfreiem Äthanol und 120 ml Äthylazetat werden 19,72 g des Produktes erhalten.
F.: 129-130 C.
Analyse:
C% 75,65 H% 7,05
Ber.: C% 75,95 H% 7,03
Nach Verabreichung des Produktes in 1 mg/kg und 2 mg/kg Dosen wird mit der in Beispiel 1 beschriebenen Methode an Hunden das' Sinken der Resistenz auf 78 bzw. 69 % beobachtet. Toxizität an Ratten DL50 32 mg/kg i. v.
Beispiel 5
15,9 g γ,γ-Diphenyl-propylamin und 11,1 g Benzylazeton werden in 200 mi Methanol in Gegenwart von Palladiumschwarz bei 500 C und Atmosphärendruck mit Wasserstoff hydriert. Nach Filtrieren des Katalysators wird das Lösungsmittel abgetrieben, worauf der so erhaltenen rohen Base 25 mi Benzol und 6,5 mi salzsaures wasserfreies Äthanol zugegeben wird. Nach einigem Stehen im Eisschrank werden die ausgeschiedenen Kristalle abgenutscht und aus Äthyl azetat umkristallisiert, worauf N-(1'-Phenyl-butyl- [3']) - 1,1 diphenyl-propyl-(3) -amin Hydrochlorid erhalten wird, welches bei 1370 C schmilzt.
Analyse:
C% 78,53 H% 7,81 N% 4,01
Ber.: C% 79,02 H% 7,81 N% 3,69
Die Herstellung des maleinsauren Salzes erfolgt zweckmässig aus der Base, welche durch das salzsaure Salz gereinigt wurde. Das salzsaure Salz wird zu diesem Zweck in Benzol suspendiert, worauf eine wässrige Natriumhydroxydlösung (5n) zugesetzt wird.
Nach einigem Schütteln wird die Base freigesetzt und geht in die Benzolphase über. Die gereinigte Base wird durch Einengen der Benzollösung erhalten.
8,0 g der gereinigten Base werden in 50 mi 96 % igem Äthanol gelöst, worauf eine Lösung von 7,00 g Maleinsäure in 75 ml Wasser zugesetzt wird.
Die Substanz geht bei Siedetemperatur in Lösung, worauf die Lösung mit Tierkohle entfärbt, filtriert und abgekühlt wird. Es werden 8,68 g des maleinsauren Salzes erhalten, welches bei 132-133 C schmilzt und aus wässrigem Alkohol umkristallisiert werden kann.
Analyse:
C % 75,88 H % 6,98
Ber.: C% 75,95 H% 7,03
Beispiel 6
4,30 g ss,ss-Diphenyl-propionaldehyd und 3,30 g 4-(y-Aminobutyl)-phenol werden auf dem Wasserbad 20 Minuten erwärmt. Die Schmelze wird in Äthylzetat aufgenommen und in Gegenwart von Palladiumschwarz bei Atmosphärendruck und 50-55 C mit Wasserstoff hydriert. Die vom Katalysator befreite Lösung wird auf 10-12 ml eingeengt, worauf nach einigem Stehen N-[1'-(4"-Hydroxy-phenyl)-butyl-(3')]-1,1-diphenylpropyl-(3)-amin in kristalliner Form ausfällt. F.: 115 bis 117 C.
Beispiel 7
15,83 g y,y-Diphenyl-propylamin und 12,30 g p-Hydroxy-benzylazeton werden in Gegenwart von Palladiumschwarz in Methanol mit Wasserstoff bydriert, worauf das Reaktionsgemisch vom Katalysaz tor filtriert und das Lösungsmittel abgetrieben wird.
Nach Zusetzen von 30 ml Äthylzetat fällt das N-[l' -(4"-Hydroxy-phenyl)-butyl-(3')]-1, 1-diphenyl-propyl-(3)- amin in kristalliner Form aus. F.: 117-120 C. Die Base kann aus Äthylazetat umkristallisiert werden.
Analyse:
C% 83,17 H% 8,11
Ber.: C% 83,52 H% 8,13
Aus 16,25 g des obigen Produktes werden mit 6,40 g Maleinsäure in 25 mi abs. Alkohol und 75 ml Ather 18,49 g des sauren Maleats hergestellt, welches aus wässrigem Alkohol umkristallisiert werden kann.
F.: 119-120 C.
Analyse:
C% 73,28 H% 6, 90
Ber.: C% 73,24 H% 6,99
Das Produkt zeigt nach intravenöser Verabreichung bei Hunden folgende Ergebnisse: (Untersuchungsmethode: Nach Einleitung einer Moravitz-Kanüle in den Sinus coronarius des Tieres wird das aus dem Sinus strömende Blut durch einen Rotameter in die rechte Vena femoralis geleitet. Der Blutdruck wird mit einem Quecksilbermanometer in der Arteria femoralis gemessen. Die auf dem Hals befindlichen Vagi wurden durchgeschnitten.) Die Wirkung des Stoffes dauert 15-30 Minuten lang. Die ursprüngliche Resistenz sinkt auf 77,7 %. Die Menge des durchströmenden Blutes steigt auf 115-120 % der unsprünglichen. Menge, Es wurde eine reserpinähnliche Noradrenalin-Mobilisation festgestellt.
Beispiel 8
15,83 g y, y-Diphenyl-propylamin und 14,6 g 3-Methoxy-4-hydroxy-benzylazeton werden in Gegenwart von Palladiumschwarz in 200 ml Methanol bei 50-60 C und 3-9 Atü mit Wasserstoff hydriert. Nach Entfernen des Katalysators wird die Lösung eingeengt.
Der Rückstand wird in 800 mi Äthylazetat gelöst, worauf nach Abkühlen der Lösung 23,35 g N-[3" Methoxy-4"-hydroxy-phenyl)-butyl (3')]-1, 1-diphenyl- propyl-(3)-amin in Kristalliner Form erhalten werden.
F.: 111 C.
Analyse: C% 80,02 H% 7,96 N% 3,58
Ber.: C% 80,17 H% 8, 02 N% 3,60
Das salzsaure Salz schmilzt bei 1540 C, die Schmelze wird bei 1630 C klar.
Analyse:
C% 72,89 H% 7,65 N% 3,43
Ber.: C% 73,30 H% 7,56 N% 3,29
Aus 23,35 g der Base kann mit 7,86 g Maleinsäure in Alkohol und Äther 27,10 g des sauren Maleats hergestellt werden, weiches aus Äthyl azetat umkristallisiert werden kann. Es werden 25,26 g des sauren Maleats erhalten. F.: 1201230 C.
Analyse:
C% 71,44 H% 6,98
Ber.: C% 71,26 H% 6,98
Das Produkt wurde mit der in Beispiel 6 beschriebenen Methode auf Hunden untersucht. Es wurde festgestellt, dass nach Verabreichung von 1 mg/kg Dosen die ursprüngliche Resistenz auf 80% bzw. bei 2 mg/kg Dosen auf 75,5 % sinkt Die Menge des durchströmen- den Blutes beträgt 100110% der ursprünglichen Menge. Die Wirkungsdauer beträgt 15 Minuten. Mit der Methode von Nieschultz zeigt das Maleatsalz bei Ratten eine koronardilatante Wirkung (ED50 = 5 mg/kg).
Toxizität 38 mg/kg i. v. auf Mäusen. Toxizität des salzsauren Salzes DL50 = 42,5 mg/kg i. v. auf Mäusen.
Beispiel 9 6,30 g ss,ss-Diphenyl-propionaldehyd und 5,85 g 3-Amino-1-(3-methoxy-4-hydroxy-phenyl)-butan werden 20 Minuten auf dem Wasserbad erwärmt, worauf die Schmelze in Äthylazetat aufgenommen und in Gegenwart von Palladiumschwarz bei 50-55 C und Atmo sphärendruck mit Wasserstoff hydriert wird. Nach Entfernen des Katalysators wird die Lösung eingeengt, worauf N-[1'-(3"-Methoxy-4'-hydroxy-phenyl)-butyl (3')]-1,1-diphenyl-propyl-(3)-amin in kristalliner Form erhalten wird. F.: 1150 C.
Beispiel 10
16,31 g γ,γ-Diphenyl-propylamin und 14,76 g p-Dimethylamino-benzylazeton werden in 200 ml Methanol in Gegenwart von Palladiumschwarz bei 5 Atü und 50600 C mit Wasserstoff hydriert. Das Reaktionsgemisch wird vom Katalysator filtriert, worauf nach Abtreiben des Lösungsmittels 29,37 g des Produktes zurückbleiben. Durch Umsetzen mit 16,70 g Maleinsäure werden 31,74 g des Maleats erhalten. F. 103 bis 1050 C. Das Produkt kann durch Waschen mit Wasser und Umkristailisieren aus Alkohol gereinigt werden und ist mit N-[1'-(4"-Dimethylamino-phenyl)-butyl-(3')]1,1-diphenyl-propyl-(3)-amin-maleat identisch. F.: 147 bis 1480 C.
Analyse :
C% 72,74 H% 7,69 N% 5,62
Ber.: C% 72,77 H% 8,00 N% 5,85
Mit der Methode von Nieschultz wurde auf Ratten eine koronardilatante Wirkung festgestellt (ED50 = 5 mg/kg). Nach Verabreichung von 1 mg/kg Dosen sinkt der Blutdruck von mit Chloralose-Urethan narkotisierten Katzen mit 25-30 Hgmm.
The invention relates to the preparation of new, pharmaceutically acceptable compounds.
It was found that compounds of the general formula
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where R is an alkyl group, R1 is hydrogen, the hydroxyl group, an alkoxy group or a dialkylamino group, R2 is hydrogen, the hydroxyl or an alkoxy group and A is an ethylene group or a valence line, exert beneficial coronary dilatent effects and individually or in combination with other vasodilators, Sedatives, tranquilizers, sleeping pills or with reserpine-like compounds can be used in the treatment of heart conditions.
It has been found particularly advantageous to prepare compounds in which R is an alkyl group having fewer than 4 carbon atoms. Compounds in which, Rt denotes a para- or meta-hydroxyl group or an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms also have very advantageous pharmaceutical properties. Compounds in which Rt stands for a dialkylamino group (e.g. dimethyiamino, diethylamino, etc.) while the meaning of R2 is a hydrogen atom can also be used very well in pharmacy.
It has also been found that compounds of the formula I can advantageously be prepared by using compounds of the general formula
EMI1.2
wherein B denotes the group -CH2NH2 (III) or the group -CHO (IV), with compounds of the general formula
EMI1.3
with simultaneous or subsequent reduction, where, when B represents the group of the formula (III), D is a group of the general formula
EMI1.4
and when B represents the group of the formula (IV), D represents a group of the general formula
EMI1.5
means.
The new compounds can optionally be converted into their salts, or the free base can be exposed from the salts. The salt formation can be carried out with organic or inorganic acids by processes for the preparation of substituted propylamine derivatives and is particularly appropriate for reasons of solubility. So were z. B. the hydrochloric acid, sulfuric acid, maleic acid, lactic acid, gluconic acid, citric acid, ascorbic acid salts of the products or the tartrates are produced.
In one embodiment of the process, y, y-diphenylpropylamine is used with ketones of the general formula
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implemented with simultaneous or subsequent reduction. The reduction can be carried out with catalytic hydrogenation. The reaction is advantageously carried out in the presence of an organic solvent. The solvent can be methanol, anhydrous. Use ethanol, 96% aqueous methanol, ethyl acetate, dioxane, tetrahydrofuran, etc. The temperature range of the reaction is advantageously 25-800 C. It is appropriate to use Raney nickel or palladium as a catalyst, in a finely divided state filled with active carbon or barium sulfate. You can also work in the presence of platinum.
However, the reduction can also be carried out with nascent hydrogen, e.g. B. with sodium in alcohol or with sodium amalgam, aluminum amalgam, or with the help of complex metal hydrides, e.g. B. with calcium borohydride, sodium borohydride, lithium borohydride, lithium aluminum hydride, etc., are carried out.
According to another embodiment of the process according to the invention, β, β-diphenylpropionaldehyde is used with amines of the general formula
EMI2.2
implemented with simultaneous or subsequent reduction.
The reaction takes place essentially under conditions similar to those described for the reaction of y, y-diphenylpropylamine with ketones of the general formula (VIII), with simultaneous or subsequent reduction, which are brought about by catalytic hydrogenation or with nascent hydrogen can. In the case of a catalytic hydrogenation, the reactants are advantageously used in stoichiometric proportions in the presence of solvents. The solvent can be, for. B. anhydrous ethanol, methanol, 96% ethanol, ethyl acetate, dioxane, tetrahydrofuran, etc. use.
The temperature range of the reaction depends on the solvent and is between 15-700 C; it can be carried out at atmospheric pressure or when using a slight excess pressure.
The compounds prepared according to the invention can be used in human medicine in about 0.015 mg doses. For this purpose, the free base or a salt thereof is prepared in a manner known per se in the form of tablets, dragees, suppositories, capsules, powder mixtures, solutions, suspensions, injection preparations, optionally after adding additives for medical use.
example 1
21.13 g of y, y-diphenyl-propylamine and 12.01 g of acetophenone are hydrogenated with hydrogen in 200 ml of methyl alcohol in the presence of palladium black at 550 ° C. and 9 atmospheres. After the catalyst has been removed, the solution is concentrated, whereupon the residue is subjected to distillation under reduced pressure (0.3 Hgmm). 25.38 g of N- (l'-phenyl ethyl- [l ']) - l, l-diphenyl-propyl- (3) -amine are obtained at 206 to 2100.degree.
The product is dissolved in 134 ml of 96% ethanol, whereupon 26.8 ml of concentrated hydrochloric acid and then 201 ml of water are added while cooling with ice. The deposited precipitate is filtered off with suction and dried at 100 ° C. under reduced pressure. 22.98 g of N- (l'-phenyl-ethyl- [l ']) -1,1-diphenyl-propyl- (3) -amine hydrochloride are obtained.
F .: 200-201 C, the product can be recrystallized from 285 ml of a 2: 1 water-ethanoi mixture, but this does not affect the melting point of the product.
Analysis:
C% 78.34 H% 7.50 N% 4.02
Calc .: C% 78.50 H% 7.45 N% 3.98
The connection shows using the method of Nieschultz and Mtb. (Arzneimittelforschung, 5, 680-695) a coronary dilatant effect in rats (EDÏo = 5 mg per kg). In dogs, a coronary dilatant effect was also observed on in situ cardiac preparations in 1 mg / kg intravenous doses. After administration of the product in 1 mg / kg and 2 mg / kg doses, the initial resistance drops to 76.5 and 67%, respectively. Administered in 1 mg / kg doses, the blood pressure of cats anesthetized with chlorine alosUrethane decreases by 20-30 Hgmm.
In a concentration of 2.5 X 10-6, the product eliminates the spasms which were caused on isolated guinea pig intestines by acetylcholine or barium chloride. Toxicity: DL50 = 14.5 mg / kg, intravenously in mice and 950 mg / kg orally (in suspension) in mice. After six weeks of daily oral administration of 10 mg / kg doses, the product caused neither metabolism nor organ diseases in rats.
Example 2
15.83 g of γ, γ-diphenyl-propylamine and 10.06 g of propiophenone are hydrogenated with hydrogen in 200 ml of methanol at 550 ° C. and 9 atmospheres in the presence of palladium black. The catalyst is separated off and the solvent is driven off. 17.42 g of N- (1'-phenyl-propyl- [1 ']) -1,1-diphenyl-propyl- (3) amine are obtained. The product boils at 215-217 C (0.6 Hgmm).
The hydrochloric acid salt can be obtained from the above product by adding a mixture which contains 50% alcohol and 50% dilute hydrochloric acid, which melts at 207-208 ° C., and from a 1: 1 mixture of abs. Ethanol and ethyl acetate around, can be crystallized.
Analysis:
C% 79.05 H% 7.69 N% 5.89
Calc .: C% 78.77 H% 7.71 N% 3.83
According to the method of Example 1, the product shows a coronary dilatant effect in rats: ED50 = 5 mg / kg intravenously. Doses of 1 mg / kg cause a decrease in blood pressure of 30 Hgmm in cats anesthetized with chloralose urethane.
Example 3
3.15 g of SS, SS-diphenyl-propionaldehyde and 1.93 ml of α-phenylethylamine are mixed and then heated on a water bath for 20 minutes. The reaction mixture is then taken up in 30 ml of ethyl acetate and hydrogenated with hydrogen in the presence of palladium black. After the calculated volume of hydrogen has been taken up, the catalyst is filtered off with suction, whereupon the product is separated off after adding hydrochloric acid. 3.87 g of N- (1 'phenylethyl - [1']) - 1,1 diphenylpropyl (3) amine hydrochloride are obtained.
Example 4
15.9 g of γ, γ-diphenyl-propylamine and 11.1 g of ethylbenzyl ketone are hydrogenated with hydrogen in 200 ml of methanol in the presence of palladium black at 550 ° C. and 10 atmospheres. The catalyst is filtered off with suction and the solvent is concentrated, whereupon the crude base can be used directly to bind the salt: 21.14 g of the distillation residue are added to a mixture of 140 ml of 96%. Ethanol and 210 ml of water, 20.40 g of maleic acid were added. The solution is heated to boiling, decolorized with animal charcoal and cooled, whereupon 26.58 g of N- (1'-phenylbutyl [2 ']) -1,1-diphenyl-propyl- (3) -amine are obtained in the form of the maleic acid salt becomes. F .: 118-120 C. After recrystallization from 30 ml of anhydrous ethanol and 120 ml of ethyl acetate, 19.72 g of the product are obtained.
F .: 129-130 C.
Analysis:
C% 75.65 H% 7.05
Calc .: C% 75.95 H% 7.03
After administration of the product in doses of 1 mg / kg and 2 mg / kg, the method described in Example 1 was used to observe the decrease in resistance to 78 and 69% in dogs. Toxicity in rats DL50 32 mg / kg i. v.
Example 5
15.9 g of γ, γ-diphenyl-propylamine and 11.1 g of benzyl acetone are hydrogenated with hydrogen in 200 ml of methanol in the presence of palladium black at 500 ° C. and atmospheric pressure. After filtering the catalyst, the solvent is driven off, whereupon 25 ml of benzene and 6.5 ml of hydrochloric anhydrous ethanol are added to the crude base thus obtained. After standing in the refrigerator for some time, the precipitated crystals are suction filtered and recrystallized from ethyl acetate, whereupon N- (1'-phenyl-butyl- [3 ']) -1,1 diphenyl-propyl- (3) -amine hydrochloride is obtained, which melts at 1370 C.
Analysis:
C% 78.53 H% 7.81 N% 4.01
Calc .: C% 79.02 H% 7.81 N% 3.69
The maleic acid salt is conveniently prepared from the base, which has been purified by the hydrochloric acid salt. For this purpose, the hydrochloric acid salt is suspended in benzene, after which an aqueous sodium hydroxide solution (5N) is added.
After some shaking, the base is released and changes to the benzene phase. The purified base is obtained by concentrating the benzene solution.
8.0 g of the purified base are dissolved in 50 ml of 96% ethanol, whereupon a solution of 7.00 g of maleic acid in 75 ml of water is added.
The substance dissolves at the boiling point, whereupon the solution is decolorized with animal charcoal, filtered and cooled. 8.68 g of the maleic acid salt are obtained, which melts at 132-133 ° C. and can be recrystallized from aqueous alcohol.
Analysis:
C% 75.88 H% 6.98
Calc .: C% 75.95 H% 7.03
Example 6
4.30 g of SS, SS-diphenyl-propionaldehyde and 3.30 g of 4- (γ-aminobutyl) -phenol are heated on a water bath for 20 minutes. The melt is taken up in ethyl acetate and hydrogenated with hydrogen in the presence of palladium black at atmospheric pressure and 50-55 ° C. The solution freed from the catalyst is concentrated to 10-12 ml, whereupon, after standing for a while, N- [1 '- (4 "-hydroxyphenyl) -butyl- (3')] - 1,1-diphenylpropyl- (3) - amine precipitates in crystalline form. F .: 115 to 117 C.
Example 7
15.83 g of y, y-diphenyl-propylamine and 12.30 g of p-hydroxy-benzylazetone are hydrogenated in the presence of palladium black in methanol, whereupon the reaction mixture is filtered from the catalyst and the solvent is driven off.
After adding 30 ml of ethyl acetate, the N- [l '- (4 "-hydroxyphenyl) -butyl- (3')] -1, 1-diphenyl-propyl- (3) - amine precipitates in crystalline form. F. .: 117-120 C. The base can be recrystallized from ethyl acetate.
Analysis:
C% 83.17 H% 8.11
Calc .: C% 83.52 H% 8.13
From 16.25 g of the above product, 6.40 g of maleic acid in 25 ml of abs. Alcohol and 75 ml of ether 18.49 g of the acidic maleate, which can be recrystallized from aqueous alcohol.
F .: 119-120 C.
Analysis:
C% 73.28 H% 6.90
Calc .: C% 73.24 H% 6.99
After intravenous administration to dogs, the product shows the following results: (Test method: After a Moravitz cannula has been inserted into the coronary sinus of the animal, the blood flowing from the sinus is guided through a rotameter into the right femoral vein. The blood pressure is measured with a mercury manometer in The femoral artery was measured. The vagi on the neck were cut.) The action of the fabric lasts 15-30 minutes. The original resistance drops to 77.7%. The amount of blood flowing through increases to 115-120% of the original. Amount, reserpine-like norepinephrine mobilization was noted.
Example 8
15.83 g of y, y-diphenylpropylamine and 14.6 g of 3-methoxy-4-hydroxy-benzylazetone are hydrogenated with hydrogen in the presence of palladium black in 200 ml of methanol at 50-60 ° C. and 3-9 atm. After removing the catalyst, the solution is concentrated.
The residue is dissolved in 800 ml of ethyl acetate, whereupon, after the solution has cooled, 23.35 g of N- [3 "methoxy-4" -hydroxyphenyl) butyl (3 ')] -1, 1-diphenylpropyl- (3 ) amine can be obtained in crystalline form.
F .: 111 C.
Analysis: C% 80.02 H% 7.96 N% 3.58
Calc .: C% 80.17 H% 8.02 N% 3.60
The hydrochloric acid salt melts at 1540 C, the melt becomes clear at 1630 C.
Analysis:
C% 72.89 H% 7.65 N% 3.43
Calc .: C% 73.30 H% 7.56 N% 3.29
From 23.35 g of the base with 7.86 g of maleic acid in alcohol and ether, 27.10 g of the acidic maleate can be prepared, which can be recrystallized from ethyl acetate. 25.26 g of the acidic maleate are obtained. F .: 1201230 C.
Analysis:
C% 71.44 H% 6.98
Calc .: C% 71.26 H% 6.98
The product was tested on dogs using the method described in Example 6. It was found that after the administration of 1 mg / kg doses the original resistance drops to 80% or after 2 mg / kg doses to 75.5%. The amount of blood flowing through is 100-110% of the original amount. The duration of action is 15 minutes. With the method of Nieschultz, the maleate salt shows a coronary dilatant effect in rats (ED50 = 5 mg / kg).
Toxicity 38 mg / kg i. v. on mice. Toxicity of the hydrochloric acid salt DL50 = 42.5 mg / kg i. v. on mice.
EXAMPLE 9 6.30 g of SS, SS-diphenyl-propionaldehyde and 5.85 g of 3-amino-1- (3-methoxy-4-hydroxyphenyl) butane are heated on a water bath for 20 minutes, whereupon the melt is dissolved in ethyl acetate added and is hydrogenated with hydrogen in the presence of palladium black at 50-55 C and atmospheric pressure. After removal of the catalyst, the solution is concentrated, whereupon N- [1 '- (3 "-methoxy-4'-hydroxyphenyl) -butyl (3')] -1,1-diphenyl-propyl- (3) -amine in crystalline form. Q .: 1150 C.
Example 10
16.31 g of γ, γ-diphenyl-propylamine and 14.76 g of p-dimethylamino-benzylazetone are hydrogenated with hydrogen in 200 ml of methanol in the presence of palladium black at 5 atmospheres and 50,600 ° C. The reaction mixture is filtered to remove the catalyst, whereupon 29.37 g of the product remain after the solvent has been driven off. Reaction with 16.70 g of maleic acid gives 31.74 g of the maleate. F. 103 to 1050 C. The product can be purified by washing with water and recrystallizing from alcohol and is N- [1 '- (4 "-Dimethylaminophenyl) -butyl- (3')] 1,1-diphenyl -propyl- (3) -amine-maleate identical. F .: 147 to 1480 C.
Analysis:
C% 72.74 H% 7.69 N% 5.62
Calc .: C% 72.77 H% 8.00 N% 5.85
With the method of Nieschultz, a coronary dilatant effect was found in rats (ED50 = 5 mg / kg). After administration of 1 mg / kg doses, the blood pressure of cats anesthetized with chloralose urethane decreases by 25-30 Hgmm.