DE1110159B - Process for the preparation of analeptically active N-substituted amino orcamphan derivatives or of their acid addition salts and quaternary ammonium compounds - Google Patents
Process for the preparation of analeptically active N-substituted amino orcamphan derivatives or of their acid addition salts and quaternary ammonium compoundsInfo
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Description
DEUTSCHESGERMAN
PATENTAMTPATENT OFFICE
kl. 12 o 25kl. 12 o 25
INTERNATIONALE KL. INTERNATIONAL KL.
C07c;dC07c; d
M 42332 IVb/12 οM 42332 IVb / 12 ο
BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UNDAUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT.·NOTICE
THE REGISTRATION
AND ISSUE OF
EDITORIAL. ·
I.August 1959August 1st, 1959
6. JULI 1961JULY 6, 1961
Aus den belgischen Patentschriften 557 666 und 557 667 sind in 5-Stellung alkylsubstituierte 6-Aminobicyclo- [2,2,1 ]-heptane und -heptene bekanntgeworden, die ganglienblockierende Wirkung besitzen. Eine gleichartige Wirkung besitzen die in der deutschen Patentschrift 1 039 061 beschriebenen N-substituierten Derivate des 3-Aminoisocamphans, die in 2-Stellung zwei Methylgruppen tragen und am Stickstoffatom durch niedere Alkylreste substituiert sind. Ferner ist in der deutschen Patentschrift 1 001 257 die Herstellung von blutdrucksteigernden 1,4-Endomethylencyclohexylaminen beschrieben. Außerdem wird in Experientia, Bd. 14, 1958, S. 222, über die blutdrucksenkende und ganglienblockierendeWirkungvonmethylensubstituierten 3-Aminonorcamphanen berichtet.From the Belgian patents 557 666 and 557 667 alkyl-substituted 6-aminobicyclo- [2,2,1] -heptanes and -heptenes have become known, which have ganglion-blocking effects. One The N-substituted compounds described in German Patent 1,039,061 have a similar effect Derivatives of 3-aminoisocamphane which have two methyl groups in the 2-position and on the nitrogen atom are substituted by lower alkyl radicals. Furthermore, in the German patent specification 1 001 257, the production of 1,4-endomethylenecyclohexylamines that increase blood pressure described. In addition, Experientia, Vol. 14, 1958, p. 222, on the antihypertensive and ganglia-blocking effects of methylene-substituted 3-aminonorcamphans have been reported.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung neuer analeptisch wirksamer N-substituierter Aminonorcamphanderivate sowie die Umwandlung dieser Verbindungen in ihre Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumverbindungen.The present invention relates to the preparation of new analeptically active N-substituted amino orcamphan derivatives as well as the conversion of these compounds into their acid addition salts or quaternary Ammonium compounds.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel IIIt has been found that the compounds of the general formula II
R3 R 3
(CH2);(CH 2 );
Z)XZ) X
n
R2 n
R 2
Verfahrenprocedure
zur Herstellung analeptisch wirksamer
N-substituierter Aminonorcamphanderivateto produce more analeptically effective
N-substituted amino orcamphan derivatives
bzw. von deren Säureadditionssalzen
und quaternären Ammoniumverbindungenor of their acid addition salts
and quaternary ammonium compounds
Anmelder:Applicant:
E. Merck Aktiengesellschaft,
Darmstadt, Frankfurter Str. 250E. Merck Aktiengesellschaft,
Darmstadt, Frankfurter Str. 250
Dipl.-Chem. Dr. Jan Thesing,Dipl.-Chem. Dr. Jan Thesing,
Nieder-Ramstadt-Trautheim über Darmstadt,Nieder-Ramstadt-Trautheim via Darmstadt,
Dipl.-Chem. Dr. Georg Seitz, Dr. med. Rudolf Hotovy und Dr. med. Siegmund Sommer, Darmstadt,Dipl.-Chem. Dr. Georg Seitz, Dr. med. Rudolf Hotovy and Dr. med. Siegmund Sommer, Darmstadt,
sind als Erfinder genannt wordenhave been named as inventors
worin R1 = Aryl, Aralkyl, Cycloalkyl oder ein heterocyclischer Rest und diese Reste funktionell oder durch einen Kohlenwasserstoffrest ein- oder mehrfach substituiert sein können, R2 = H, Alkyl oder Aryl, R3 und R4 = H, Alkyl, Cycloalkyl oder Aralkyl und diese Reste gleich, verschieden oder Bestandteile eines Ringes sein können, der gegebenenfalls weitere Heteroatome enthält, jedoch nicht gleichzeitig beide Reste R3 und R4H oder Methyl bedeuten können, und .v = 1 oder 2 ist, sowie deren Säureadditionssalze und quaternäre Ammoniumverbindungen starke analeptische Wirkung aufweisen, ohne gleichzeitig den Blutdruck zu erhöhen oder die Herztätigkeit zu beeinflussen. Die neuen Verbindungen sind von ausgezeichneter Verträglichkeit und zeigen keinerlei Nebenwirkungen. Gegenüber der aus der Literatur bekannten ähnlichsten Verbindung, dem 2-Phenyl-3-dimethylaminobicyclo-[2,2,l]-heptan, zeigen die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen eine deutliche Wirkungssteigerung. So ist z. B. das 2-Phenyl-where R 1 = aryl, aralkyl, cycloalkyl or a heterocyclic radical and these radicals can be functionally or monosubstituted or polysubstituted by a hydrocarbon radical, R 2 = H, alkyl or aryl, R 3 and R 4 = H, alkyl, cycloalkyl or Aralkyl and these radicals can be the same, different or components of a ring which may contain further heteroatoms, but both radicals R 3 and R 4 cannot be H or methyl at the same time, and .v = 1 or 2, as well as their acid addition salts and quaternary Ammonium compounds have strong analeptic effects without increasing blood pressure or affecting the heart. The new compounds are extremely well tolerated and show no side effects. Compared to the most similar compound known from the literature, 2-phenyl-3-dimethylaminobicyclo- [2.2, l] -heptane, the compounds prepared according to the invention show a significant increase in activity. So is z. B. the 2-phenyl
3-methyläthylaminobicyclo-[2,2,l]-heptan zweimal, das 2-Phenyl-3-äthylaminobicyclo-[2,2,l]-heptan und das 2-Phenyl-3-diäthylaminobicyclo-[2,2,l]-heptan dreimal wirksamer als die bekannte Verbindung.3-methyläthylaminobicyclo- [2.2, l] -heptane twice that 2-phenyl-3-äthylaminobicyclo- [2.2, l] -heptane and 2-phenyl-3-diethylaminobicyclo- [2.2, l] -heptane three times more effective than the known compound.
Ferner wurde gefunden, daß man die neuen Verbindungen herstellen kann, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel IIt has also been found that the new compounds can be made by making a compound of the general formula I.
(CH2),!(CH 2 ) ,!
NH2
R2 NH 2
R 2
worin R1, R2 und χ die oben angegebene Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise am Stickstoffatom ein- oder mehrfach substituiert und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel II in ihre Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumverbindungen umwandelt.wherein R 1 , R 2 and χ have the meaning given above, monosubstituted or polysubstituted in a manner known per se and optionally converting the compounds of general formula II thus obtained into their acid addition salts or quaternary ammonium compounds.
109 620/44S109 620 / 44S
Das Verfahren nach der Erfindung verläuft nach folgendem Reaktionsschema:The process according to the invention proceeds according to the following reaction scheme:
.Ν:.Ν:
(CH2),(CH 2 ),
IIIIII
R1 bis R4 und x besitzen die angegebene Bedeutung, R5 = Alkyl oder Aralkyl, X = physiologisch unbedenkliches Anion.R 1 to R 4 and x have the meaning given, R 5 = alkyl or aralkyl, X = physiologically harmless anion.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung analeptisch wirksamer N-substituierter Aminonorcamphanderivate, das darin besteht, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I (vgl. Reaktionsschema) nach an sich bekannten Substitutionsmethoden in eine entsprechende, am Stickstoffatom mono- oder disubstituierte Verbindung der allgemeinen Formel II überführt und daß man gegebenenfalls das so hergestellte Amin der allgemeinen Formel II durch Behandlung mit einer Säure in ein Säureadditionssalz der allgemeinen Formel III umwandelt oder nach an sich bekannten Quaternierungsmethoden in eine quaternäre Ammoniumverbindung der allgemeinen Formel IV überführt. The invention therefore relates to a process for the preparation of N-substituted compounds with analeptic activity Aminonorcamphanderivate, which consists in that one compound of the general formula I. (see. Reaction scheme) according to known substitution methods in a corresponding, am Nitrogen atom mono- or disubstituted compound of the general formula II is converted and that one optionally the amine of the general formula II prepared in this way by treatment with a Converts acid into an acid addition salt of the general formula III or according to known methods Quaternization methods in a quaternary ammonium compound of the general formula IV converted.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können nach allen üblichen Methoden der Substitution von Wasserstoffatomen, die mit einem Stickstoffatom verbunden sind, aus den entsprechenden primären Aminen in an sich bekannter Weise hergestellt werden.The compounds of the general formula II can be substituted by any of the customary methods of hydrogen atoms linked to a nitrogen atom from the corresponding primary amines are prepared in a manner known per se.
So kann man beispielsweise die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Alkyl- oder Aralkylhalogeniden in üblicher Weise in die am Stickstoff mono- oder disubstituierten Verbindungen überführen. Man kann sie ferner mit Aldehyden unter Bildung Schiffscher Basen kondensieren und diese entweder hydrieren oder mit einem Alkylierungsmittel behandeln und anschließend hydrolysieren. Ebenso gelangt man zu den neuen Verbindungen der allgemeinen Formel II, wenn man ein Amin der allgemeinen Formel I mit einem Aldehyd in Gegenwart von Ameisensäure umsetzt. Auch die Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel I mit Alkohol bei Anwesenheit von Raney-Nickel sowie dessen Acylierung und darauffolgende Reduktion, beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid, können mit gutem Erfolg durchgeführt werden.So you can, for example, the compounds of general formula I with alkyl or aralkyl halides converted in the usual way into the compounds mono- or disubstituted on the nitrogen. One can they also condense with aldehydes to form Schiff bases and either hydrogenate them or treat with an alkylating agent and then hydrolyze. Likewise one arrives at the new compounds of general formula II, if you have an amine of general formula I with an aldehyde in the presence of formic acid. Also the implementation of an amine of the general Formula I with alcohol in the presence of Raney nickel and its acylation and subsequent Reduction, for example with lithium aluminum hydride, can be carried out with good success will.
Durch Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Säure erhält man die Säureadditionssalze der allgemeinen Formel III. Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. Beispielsweise kann man die folgenden Salze herstellen: Chlorid, Orthophosphat, Nitrat, Sulfat, Maleat, Fumarat, Citrat, Tartrat, Oxalat, Methansulfat, Natriumdisulfonat, Hemisuccinat, Propionat, Butyrat und Acetat.The acid addition salts are obtained by treating a compound of the general formula II with an acid of the general formula III. For this implementation, those acids come into question that Deliver physiologically harmless salts. For example, you can make the following salts: Chloride, orthophosphate, nitrate, sulfate, maleate, fumarate, citrate, tartrate, oxalate, methane sulfate, Sodium disulfonate, hemisuccinate, propionate, butyrate and acetate.
Die Herstellung der quaternären Verbindungen der allgemeinen Formel IV kann erfolgen durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit allen zur Quaternierung geeigneten Verbindungen, z. B. Alkyl- oder Aralkylhalogeniden oder Dialkylsulfat. The quaternary compounds of the general formula IV can be prepared by Implementation of a compound of the general formula II with all compounds suitable for quaternization, z. B. alkyl or aralkyl halides or dialkyl sulfate.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten primären Amine kann man in an sich bekannter Weise z. B. nach den Verfahren in J. Am. Chem. Soc, Bd. 61, 1939, S. 521; Bd. 73, 1951, S. 5068, und J. Org. Chem., Bd. 8, 1943, S. 373, durch Dien-Addition von ω-Nitrostyrol bzw. kernsubstituierten und/oder /S-methylierten Nitrostyrolderivaten an Cyclopentadien oder Cyclohexadien und anschließender Hydrierung, die in einem Arbeitsgang oder auch stufenweise erfolgen kann, herstellen. In gleicher Weise kann man an Stelle von Cyclopentadien Dicyclopentadien einsetzen. The primary amines used as starting material can be used in a manner known per se, for. B. following the procedures in J. Am. Chem. Soc, Vol. 61, 1939, p. 521; Vol. 73, 1951, p. 5068, and J. Org. Chem., Vol. 8, 1943, p. 373, by diene addition of ω-nitrostyrene or ring-substituted and / or / S-methylated Nitrostyrene derivatives of cyclopentadiene or cyclohexadiene and subsequent hydrogenation, which in can be done in one operation or in stages. In the same way you can go to Use dicyclopentadiene in place of cyclopentadiene.
In der nachfolgenden Tabelle sind einige der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen zusammengestellt: Some of the compounds obtainable according to the invention are compiled in the table below:
Sdp. Base (b)M.p. hydrochloride (a)
Bp base (b)
Die neuen Verbindungen können als Analeptica in der Humanmedizin verwendet werden. Da sie weder den Blutdruck erhöhen, noch die Herztätigkeit beeinflussen, kann man die neuen Verbindungen im Gegensatz zu den bisher bekannten Analeptica auch an Hochdruckkranke verabfolgen.The new compounds can be used as analeptics in human medicine. Since they The new compounds can neither increase blood pressure nor affect heart activity In contrast to the previously known analeptics, also administered to hypertensive patients.
Beispiel 1
2-Phenyl-3-methylaminobicyclo-[2,2,1 ]-heptanexample 1
2-phenyl-3-methylaminobicyclo- [2,2,1] -heptane
37,46 g 2-Phenyl-3-aminobicyclo-[2,2,l]-heptan werden mit 22 g Benzaldehyd 10 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt. Man befreit die entstandene Schiffsche Base durch Evakuieren von dem bei der Reaktion gebildeten Wasser, mischt sie mit 20 g Dimethylsulfat und erwärmt das Gemisch 4 Stunden auf 80 bis 85° C. Nach dem Erkalten löst man es in Wasser, säuert es mit wenig Salzsäure an und wäscht den entstandenen Benzaldehyd mit Äther aus. Die saure Lösung wird mit Natronlauge alkalisiert und die abgeschiedene Base in Äther aufgenommen. Der Abdampfrückstand des Äthers gibt beim Destillieren 28 g Base vom Sdp. 25 = 158 bis 162° C.37.46 g of 2-phenyl-3-aminobicyclo- [2.2, l] -heptane are heated with 22 g of benzaldehyde for 10 minutes on the steam bath. The Schiff base formed is freed from the water formed in the reaction by evacuation, mixed with 20 g of dimethyl sulfate and the mixture is heated to 80 to 85 ° C. for 4 hours. After cooling, it is dissolved in water and acidified with a little hydrochloric acid and washes off the benzaldehyde produced with ether. The acidic solution is made alkaline with sodium hydroxide solution and the deposited base is taken up in ether. The evaporation residue of the ether gives 28 g of base with bp 25 = 158 to 162 ° C. during distillation.
Das in Essigsäureäthylester mit ätherischer Salzsäure hergestellte Hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Benzol—Petroläther bei 198° C.The hydrochloride prepared in ethyl acetate with ethereal hydrochloric acid melts after Recrystallize from benzene-petroleum ether at 198 ° C.
Beispiel 2
2-Phenyl-3-äthylaminobicyclo-[2,2,1 ]-heptanExample 2
2-phenyl-3-ethylaminobicyclo- [2,2,1] -heptane
a) 28,05 g 2-Phenyl-3-aminobicyclo-[2,2,l]-heptan werden mit 6,9 g Acetaldehyd unter Kühlung vermischt. Man erwärmt das Gemisch noch 20 Minuten auf dem Dampfbad unter Rückfluß und befreit das Reaktionsprodukt im Vakuum bei 60° C vom Wasser. Die rohe Base wird in 300 ecm Methanol gelöst und mit 2 g vorreduziertem Platinoxyd hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge destilliert man das Lösungsmittel im Vakuum ab, nimmt den Rückstand in verdünnter Salzsäure auf und schüttelt neutrale Nebenprodukte mit Äther aus. Die wäßrige Lösung wird mit Natronlauge alkalisiert und aus-a) 28.05 g of 2-phenyl-3-aminobicyclo- [2.2, l] -heptane are mixed with 6.9 g of acetaldehyde with cooling. The mixture is refluxed for a further 20 minutes on the steam bath and freed Reaction product in vacuo at 60 ° C from the water. The crude base is dissolved in 300 ecm of methanol and Hydrogenated with 2 g of pre-reduced platinum oxide. After taking up the calculated amount of hydrogen, distilled the solvent is removed in vacuo, the residue is taken up in dilute hydrochloric acid and shaken neutral by-products with ether. The aqueous solution is made alkaline with sodium hydroxide solution and
geäthert. Aus der Ätherlösung gewinnt man 13,2 g Base vom Sdp. 0)1 = 128 bis 131° C.
Das Hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 192° C.etherified. 13.2 g of base with bp 0) 1 = 128 to 131 ° C. are obtained from the ethereal solution.
The hydrochloride melts after recrystallization from acetone at 192 ° C.
b) 25 g 2-Phenyl-3-aminobicyclo-[2,2,l]-heptan werden mit 15 g Raney-Nickel und 75 ecm absolutem Alkohol 15 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Filtrat vom Katalysator neutralisiert man mit verdünnter Salzsäure und engt es im Vakuum bis zur Trockene ein.b) 25 g of 2-phenyl-3-aminobicyclo- [2.2, l] -heptane are combined with 15 g of Raney nickel and 75 ecm absolute Alcohol refluxed for 15 hours. The filtrate from the catalyst is neutralized with dilute Hydrochloric acid and concentrate it to dryness in a vacuum.
Das als Rückstand verbleibende Hydrochlorid wird durch Umkristallisieren aus Aceton oder Dioxan—Petroläther gereinigt. Ausbeute 21,5 g vom Schmp. 1910C.The hydrochloride remaining as residue is purified by recrystallization from acetone or dioxane-petroleum ether. Yield 21.5 g mp. 191 0 C.
Die Verbindung gibt mit der nach a) hergestellten Substanz keine Schmelzpunktsdepression.The compound does not give a depression of the melting point with the substance prepared according to a).
Beispiel 3
2-Phenyl-3-diäthylaminobicyclo-[2,2,1 ]-heptanExample 3
2-phenyl-3-diethylaminobicyclo- [2,2,1] -heptane
3,8 g des nach Beispiel 2 hergestellten 2-Phenyl-3-äthylaminobicyclo-[2,2, 1 ]-heptanhydrochlorids werden mit 20 ecm Pyridin und 3,8 g Essigsäureanhydrid 12 Stunden bei Zimmertemperatur aufbewahrt. Die während des Stehens klar gewordene Lösung wird im Vakuum bis zur Trockene destilliert. Den Rückstand reibt man mit Wasser an, nimmt das Unlösliche in Äther auf und wäscht den Äther mit verdünnter Säure, Bicarbonatlösung und Wasser. Die als Ab-3.8 g of the 2-phenyl-3-äthylaminobicyclo- [2.2, prepared according to Example 2, 1] -heptane hydrochloride with 20 ecm pyridine and 3.8 g acetic anhydride Stored for 12 hours at room temperature. The solution that became clear while standing becomes distilled to dryness in vacuo. The residue is rubbed with water, the insoluble in Ether and washes the ether with dilute acid, bicarbonate solution and water. The as off
dampfrückstand des Äthers erhaltene kristallisierte Acetylverbindung (2,6 g) wird als Rohprodukt weiterverarbeitet. Man löst sie in 20 ecm absolutem Äther und versetzt sie mit einem kleinen Überschuß Lithiumalanat in 25 ecm absolutem Äther. Dann wird das Gemisch 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und noch einige Minuten unter Rückfluß gekocht. Die mit 5 g Weinsäure in 50 ecm Wasser vorsichtig versetzte Lösung wird mit Natronlauge stark alkalisiert. Aus dem abgetrennten Äther erhält man die gesuchte Base als Abdampfrückstand. Nach Lösen in Essigsäureäthylester und Zugabe ätherischer Salzsäure erhält man 2,6 g Hydrochlorid, das nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 222° C schmilzt.Crystallized acetyl compound obtained from vapor residue of the ether (2.6 g) is processed further as a crude product. They are dissolved in 20 ecm of absolute ether and a small excess of lithium alanate is added to them in 25 ecm absolute ether. The mixture is then stirred at room temperature for 2 hours and refluxed for a few more minutes. Carefully add 5 g of tartaric acid in 50 ecm of water mixed solution is strongly alkalized with sodium hydroxide solution. From the separated ether one obtains the one we are looking for Base as evaporation residue. After dissolving in ethyl acetate and adding ethereal hydrochloric acid 2.6 g of hydrochloride are obtained, which melts at 222 ° C. after recrystallization from acetone.
7 87 8
Beispiel 4 Beispiel 9Example 4 Example 9
2-Phenyl-3-cyclohexylaminobicyclo-[2,2,1 ]-heptan 2-Phenyl-3-morpholinobicyclo-[2,2,l]-heptan2-phenyl-3-cyclohexylaminobicyclo- [2,2,1] -heptane 2-phenyl-3-morpholinobicyclo- [2,2,1] -heptane
18,7 g 2-Phenyl-3-aminobicyclo-[2,2,l]-heptan wer- Aus 9,35 g 2-Phenyl-3-aminobicyclo-[2,2,l]-heptan18.7 g of 2-phenyl-3-aminobicyclo- [2.2, l] -heptane are made from 9.35 g of 2-phenyl-3-aminobicyclo- [2.2, l] -heptane
den mit 10 g Cyclohexanon 20 Stunden auf 100° C 5 und 7,9 g ß/S'-Dichlordiäthyläther erhält man analogthat with 10 g of cyclohexanone at 100 ° C. for 20 hours and 7.9 g of β / S'-dichlorodiethyl ether are obtained analogously
erwärmt. Man kühlt das Gemisch ab, löst die rohe Beispiel 7 2-Phenyl-3-morpholinobicyclo-[2,2,1]-warmed up. The mixture is cooled and the crude Example 7 2-phenyl-3-morpholinobicyclo- [2,2,1] -
Schiffsche Base in 180 ecm Methanol und hydriert sie heptanhydrochlorid vom Schmelzpunkt 258° C.
nach Zusatz von 2 g vorreduziertem Platinoxyd beiSchiff's base in 180 ecm of methanol and hydrogenated with heptane hydrochloride with a melting point of 258 ° C.
after adding 2 g of pre-reduced platinum oxide
3 atü. Nach 30 Minuten ist die Wasserstoffaufnahme Beispiel 103 atü. After 30 minutes, the hydrogen uptake is Example 10
beendet. Man filtriert den Katalysator ab und erhält io .completed. The catalyst is filtered off and io.
aus dem eingeengten Filtrat nach der Destillation 2-Phenyl-3-benzylammobicyclo-[2,2,l]-heptanfrom the concentrated filtrate after the distillation 2-phen y l-3-benz y lammobicyclo- [2.2, l] -heptane
18,2 g Base vom Sdp.0,05 = 145° C. 74,8 g 2-Phenyl-3-aminobicyclo-[2,2,l]-heptan werden mit 26,6 g Benzylchlorid 8 Stunden auf 155;C18.2 g of base from 0 bp, 05 = 145 ° C. 74.8 g of 2-phenyl-3-aminobicyclo [2,2, l] heptane 26.6 g of benzyl chloride are 8 hours at 155. C.
Beispiel 5 erhitzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch reibt manExample 5 heated. The reaction mixture obtained is rubbed
. ,. . .„ „ , 15 mit absolutem Äther an, filtriert, wäscht das Filtrat. ,. . . "", 15 with absolute ether on, filtered, washes the filtrate
2-Phenyl-3-cyclohexylmethylaminobicyclo-[2,2,l]- zweimal mit Wasser und neutralisiert die mit Natrium-2-phenyl-3-cyclohexylmethylaminobicyclo- [2,2, l] - zwe i ma l with water and neutralized with sodium
heptan sulfat getrocknete Ätherlösung mit Salzsäuregas.heptane sulfate dried ethereal solution with hydrochloric acid gas.
10,75 g des nach Beispiel 4 hergestellten 2-Phenyl- Das dabei ausfallende amorphe Hydrochlorid kristal-3-cyclohexylaminobicyclo-[2,2,l]-heptans
werden mit lisiert beim Anreiben mit Aceton. Nach dem Um-5.5 g Ameisensäure und 3,82 ecm 33volumprozentiger 20 kristallisieren aus Isopropylalkohol—Äther beträgt
Formaldehydlösung 4 Stunden auf 100° C erwärmt. der Schmelzpunkt 184° C.
Nach dem Abkühlen wird die Mischung mit verdünnter Natronlauge alkalisiert und ausgeäthert. Beispiel 1110.75 g of the 2-phenyl prepared according to Example 4 The amorphous hydrochloride which precipitates is crystalline 3-cyclohexylaminobicyclo- [2.2, l] -heptane are lysed when rubbed with acetone. After around 5.5 g of formic acid and 3.82 ecm of 33% by volume crystallize from isopropyl alcohol — ether, the formaldehyde solution is heated to 100 ° C for 4 hours. the melting point 184 ° C.
After cooling, the mixture is made alkaline with dilute sodium hydroxide solution and extracted with ether. Example 11
Aus dem Äther erhält man 9,6 g Base vom Sdp. 0,i - n, , , rxT fO , ,..., 1X xr ..,., „ From the ether one receives 9.6 g of base with bp 0 , i - n ,,, rxT fO,, ..., 1X xr ..,., "
= 165" C 25 2-Phenyl-3-[N-(/S-phenylathyl)-N-athyl]-= 165 "C 25 2-phenyl-3- [N - (/ S-phenylethyl) -N-ethyl] -
~ . , aminobicyclo-[2,2,1 !-heptan~. , aminobicyclo- [2,2,1! -heptane
Beispiel 6 J L J v Example 6 JLJ v
, ... ,„„.,,, 21,5g 2-Phenyl-3-äthylaminobicyclo-[2,2,l]-heptan, ..., "". ,,, 21.5 g of 2-phenyl-3-ethylaminobicyclo- [2.2, l] -heptane
2-Phenyl-3-äthylpropylaminobicyclo-[2,2,l]-heptan und 9<25 g ^phenyläthylbromid werden 20 Stunden2-Phenyl-3-äthylpropylaminobicyclo- [2.2, l] -heptane and 9 <25 g ^ phenylethyl bromide are 20 hours
43,07 g des nach Beispiel 2 erhaltenen 2-Phenyl- auf 160° C erhitzt. Man verreibt das abgekühlte43.07 g of the 2-phenyl obtained according to Example 2 are heated to 160.degree. You rub the cooled down
3-äthylaminobicyclo-[2,2,l]-heptans werden mit 12,3 g 30 Reaktionsprodukt mit absolutem Äther, saugt ab,3-äthylaminobicyclo- [2.2, l] -heptans are combined with 12.3 g of reaction product with absolute ether, sucks off,
n-Propylbromid 12 Stunden im Bombenrohr auf wäscht das Filtrat mit Wasser und trocknet mitn-Propyl bromide for 12 hours in a sealed tube, the filtrate washes with water and dries with it
120: C erwärmt. Nach dem Abkühlen verdünnt man Natriumsulfat. Beim Eindampfen der filtrierten Äther-120 : C heated. After cooling, the sodium sulfate is diluted. When evaporating the filtered ethereal
das Gemisch mit absolutem Äther, trennt das aus- lösung kristallisiert die Base aus und schmilzt nachthe mixture with absolute ether separates the solution, the base crystallizes out and melts again
geschiedene 2-Phenyl-3-äthylpropylaminobicyclo-[2,2, dem Umkristallisieren aus Methanol bei 6I0C.
1 ]-heptanhydrobromid ab und schüttelt die Äther- 35divorced 2-phenyl-3-äthylpropylaminobicyclo- [2.2, recrystallization from methanol at 6I 0 C.
1] -heptane hydrobromide and shakes the ether 35
lösung des Reaktionsproduktes mit etwas Essigsäure- Beispiel 12Solution of the reaction product with a little acetic acid - Example 12
anhydrid und so viel Soda, daß das Gemisch alkalisch „ _, , _ „ , ... , , · ,- , r*> -. π ιanhydride and so much soda that the mixture is alkaline "_,, _", ...,, ·, -, r *> -. π ι
bleibt. Aus der Ätherlösung wird die gesuchte Base ^Phenyl^-phenylathylaminobicyclo-^Jl-heptanremain. From the ethereal solution, the sought-after base becomes ^ phenyl ^ -phenylethylaminobicyclo- ^ Jl-heptane
vom Sdp. j = 138" C als Abdampf rückstand erhalten. Analog Beispiel 11 erhält man durch Umsetzungobtained as evaporation residue with bp j = 138 ° C. Analogously to Example 11, reaction is obtained
Das Hydrochlorid schmilzt bei 175° C. 40 von 2-Phenyl-3-äthylaminobicyclo-[2,2,l]-heptan mitThe hydrochloride melts at 175 ° C. 40 of 2-phenyl-3-äthylaminobicyclo- [2.2, l] -heptane with
jS-Phenyläthylchlorid das 2-Phenyl-3-/S-phenyläthyl-jS-phenylethyl chloride 2-phenyl-3- / S-phenylethyl-
Beispiel 7 aminobicyclo- [2,2,1]-heptanhydrochlorid. Schmelzpunkt 254= C nach Umkristallisieren aus Wasser.
2-Phenyl-3-pyrrolidinobicyclo-[2,2,1 ]-heptanExample 7 aminobicyclo- [2,2,1] -heptane hydrochloride. Melting point 254 = C after recrystallization from water.
2-phenyl-3-pyrrolidinobicyclo [2,2,1] heptane
9.35 g 2-Phenyl-3-aminobicyclo-[2,2,l]-heptan wer- 45 Beispiel 139.35 g of 2-phenyl-3-aminobicyclo- [2.2, l] -heptane are 45 Example 13
den mit 11,8 g Tetramethylenbromid und 50 g 10%iger ^-Phenvl-S-iv-diDhenvloroDvn-the one with 11.8 g of tetramethylene bromide and 50 g of 10% iger ^ -Phenvl-S-iv-diDhenvloroDvn-
Natronlauge 10 Stunden unter Rühren am Rückfluß- -SLt 2 ηί?Γ2Sodium hydroxide solution for 10 hours with stirring under reflux -SLt 2 ηί? Γ2
kühler gekocht. Die ölige Base wird nach dem Ab- aminobicyclo-[2,2,l]-heptancooked cooler. The oily base becomes after the abaminobicyclo- [2.2, l] -heptane
kühlen ausgeäthert und aus der Ätherlösung mit ver- 6,25 g /?,/3-Diphenylacrolein werden mit 5,62 gcool and extract from the ethereal solution with 6.25 g /?, / 3-diphenylacrolein with 5.62 g
dünnter Salzsäure extrahiert. Die aus dem Säure- 50 2-Phenyl-3-aminobicyclo-[2,2,l]-heptan in 100 ecmextracted from dilute hydrochloric acid. The from the acid 50 2-phenyl-3-aminobicyclo- [2.2, l] -heptane in 100 ecm
auszug beim Alkalisieren sich abscheidende Base wird Methanol 10 Minuten unter Rückfluß gekocht. Diethe base, which separates out during alkalization, is refluxed for 10 minutes with methanol. the
ausgeäthert und aus dem mit Natriumsulfat getrock- so erhaltene Lösung der Schiffschen Base wird nachetherified and from the solution of the Schiff's base obtained with sodium sulfate dried in this way is after
neten Äther durch Eindampfen gewonnen. Zusatz von 2 g Platinoxyd bei 6 atü und 50° C hydriert,neten ether obtained by evaporation. Addition of 2 g of platinum oxide hydrogenated at 6 atm and 50 ° C,
Man nimmt den Rückstand in Aceton auf, neutrali- wobei die berechnete Wasserstoffaufnahme in wenigen siert ihn mit ätherischer Salzsäure und erhält nach 55 Minuten erfolgt. Aus der vom Katalysator abZugabe von Äther 12,3g rohes 2-Phenyl-3-pyrrolidino- filtrierten Lösung erhält man beim Einengen zur bicyclo-[2,2,l !-heptanhydrochlorid vom Schmelzpunkt Trockne die Base, die mit ätherischer Salzsäure in das 207° C. Beim Umkristallisieren aus Aceton oder Hydrochlorid übergeführt wird. Ausbeute 10,5 g vom Dioxan steigt der Schmelzpunkt auf 216° C. Schmp. 274° C.The residue is taken up in acetone, neutral, with the calculated hydrogen uptake in a few Sizes it with essential hydrochloric acid and gets done after 55 minutes. From the addition of the catalyst of ether 12.3g of crude 2-phenyl-3-pyrrolidino-filtered solution is obtained on concentration to bicyclo- [2.2, l! -heptane hydrochloride from the melting point. Dry the base, which is converted into the 207 ° C. When recrystallizing from acetone or hydrochloride is converted. Yield 10.5 g of Dioxane, the melting point rises to 216 ° C. Mp. 274 ° C.
60 Beispiel 14 60 Example 14
Beispiel 8 2-Phenyl-3-(l'-*-methylnaphthyl)- Example 8 2-Phenyl-3- (l '- * - methylnaphthyl) -
2-Phenyl-3-piperidinobicyclo-[2,2,1 ]-heptan aminobicyclo-[2,2,1 ]-heptan2-phenyl-3-piperidinobicyclo- [2.2.1] -heptane aminobicyclo- [2.2.1] -heptane
Analog Beispiel 7 erhält man durch Umsetzung 19,4 g 2-Phenyl-3-aminobicyclo-[2,2,l]-heptan wer-Analogously to Example 7, 19.4 g of 2-phenyl-3-aminobicyclo- [2.2, l] -heptane are obtained by reaction
von 9,35 g 2-Phenyl-3-aminobicyclo-[2,2,l]-heptan mit 65 den mit 9,3 g «-Chlormethylnaphthalin in 130 ecmof 9.35 g of 2-phenyl-3-aminobicyclo- [2.2.1] -heptane with 65 den with 9.3 g of -chloromethylnaphthalene in 130 ecm
12,65 g Pentamethylenbromid 2-Phenyl-3-piperidino- Toluol 20 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die12.65 g of pentamethylene bromide 2-phenyl-3-piperidino-toluene boiled under reflux for 20 hours. the
bicyclo-[2,2,1 !-heptanhydrochlorid, das nach dem abgekühlte Toluollösung wird mit Wasser gewaschen,bicyclo- [2,2,1! -heptane hydrochloride, which after the cooled toluene solution is washed with water,
Umkristallisieren aus Aceton bei 222° C schmilzt. getrocknet und das Toluol abdestilliert. Den Rück-Recrystallize from acetone at 222 ° C melts. dried and the toluene was distilled off. The back
•5• 5
stand lösf man in;lsöpro>ylälkohöl und neutralisiert ihn mit ätherischer Salzsäure, Es kristallisieret 12 g Hydrochloride aus,; die pach dem 'Umkristallisieren aus Isopropylalköhöl—Äther bei 177° C schmelzen.stand you solve in ; Isopro> yl alcohol oil and neutralizes it with essential hydrochloric acid. 12 g of hydrochloride crystallizes out; which melt after recrystallization from isopropyl alcohol ether at 177 ° C.
2-Phenyl-3-N-(l '-«-methylnaphthyl)-N-methylaminobicyclo-[2,2,l]-heptan 2-phenyl-3-N- (l '- «- methylnaphthyl) -N-methylaminobicyclo- [2,2,1] -heptane
6.0 g 2-Phenyl-3-(l '-«-methylnaphthyty-aminobicyclo- ίο [2,2,l]-heptanhydrochlorid werden mit 1,84 g Formaldehydlösung (30%ig), 1,13 g Natriumformiat, 1,53 g Ameisensäure und 3 ecm absolutem Alkohol 15 Stunden auf 90 bis 100° C erhitzt. Man destilliert den Alkohol ab, nimmt den Rückstand in etwas Wasser auf und alkalisiert die Lösung mit Natronlauge. Die ausfallende Base, wird ausgeäthert, die Ätherlösung mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und der Äther abdestilliert. Den Rückstand löst man in Essigsäureäthylester und neutralisiert ihn mit ätherischer Salzsäure, wobei 4,3 g Hydrochlorid erhalten werden, dessen Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren 243° C beträgt.6.0 g of 2-phenyl-3- (l '- «- methylnaphthyty-aminobicyclo- ίο [2.2, l] -heptane hydrochloride are mixed with 1.84 g of formaldehyde solution (30%), 1.13 g of sodium formate, 1.53 g Formic acid and 3 ecm of absolute alcohol heated to 90 to 100 ° C for 15 hours. One distills the Alcohol is removed, the residue is taken up in a little water and the solution is made alkaline with sodium hydroxide solution. The precipitating base is extracted with ether, the ether solution is dried with sodium sulfate, filtered and the Ether distilled off. The residue is dissolved in ethyl acetate and neutralized with ethereal Hydrochloric acid, 4.3 g of hydrochloride being obtained, the melting point of which after recrystallization 243 ° C.
Beispiel 16
2-p-Cumyl-3-äthylaminobicyclo-[2,2,1 ]-heptanExample 16
2-p-cumyl-3-ethylaminobicyclo- [2,2,1] -heptane
5.1 g p-Cumyl-3-aminobicyclo- [2,2,1 ]-heptan werden mit 1 g Raney-Nickel in 20 ecm absolutem Alkohol 48 Stunden unter Rückfluß und Rühren gekocht. Man filtriert die Lösung vom Katalysator ab, wäscht ihn mit Alkohol nach und dampft den Alkohol aus dem Filtrat ab. Der Rückstand wird in 100 ecm Äther gelöst und mit verdünnter Essigsäure erschöpfend ausgeschüttelt. Die durch Alkalisieren der Essigsäureauszüge in Freiheit gesetzte Base nimmt man in Äther auf, trocknet die Ätherlösung mit Natriumsulfat und säuert sie mit ätherischer Salzsäure an. Nach längerem Stehen werden die ausgeschiedenen Kristalle abgesaugt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält 4,8 g Hydrochlorid, das nach dem Umkristallisieren aus Alkohol—Äther bei 206 bis 207° C schmilzt.5.1 g of p-cumyl-3-aminobicyclo- [2,2,1] -heptane become boiled with 1 g of Raney nickel in 20 ecm of absolute alcohol for 48 hours under reflux and stirring. The solution is filtered off from the catalyst, it is washed with alcohol and the alcohol is evaporated off the filtrate. The residue is dissolved in 100 ecm of ether and exhausted with dilute acetic acid shaken out. The base set free by alkalizing the acetic acid extracts is taken in ether up, dries the ethereal solution with sodium sulfate and acidifies it with ethereal hydrochloric acid. To If you stand for a long time, the precipitated crystals are suctioned off, washed with ether and dried. 4.8 g of hydrochloride are obtained, which after recrystallization from alcohol-ether at 206 to 207 ° C melts.
Beispiel 17
2-(p-Cumyl)-3-benzylaminobicyclo- [2,2,1 ]-heptanExample 17
2- (p-Cumyl) -3-benzylaminobicyclo- [2,2,1] -heptane
4545
2,6 g 2 - (p - Cumyl) - 3 - aminobicyclo -[2,2,I]- heptan werden mit 0,81 g Benzylchlorid 8 Stunden auf 1550C erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch nimmt man in Äther auf und wäscht es mehrmals mit Wasser. Der Ätherlösung wird das Reaktionsprodukt durch mehrmaliges Ausschütteln mit 100/oiger Essigsäure entzogen. Die essigsauren Auszüge alkalisiert man mit Natronlauge und äthert sie aus. Aus der mit Natriumsulfat getrockneten und etwas eingeengten Ätherlösung erhält man das Hydrochlorid beim Neutralisieren mit ätherischer Salzsäure. Es läßt sich aus absolutem Alkohol unter Zusatz 'von Äther Umkristallisieren und schmilzt bei 2110C. Die Ausbeute beträgt 1,0 g.2.6 g of 2 - (p - cumyl) - 3 - aminobicyclo - heptane with 0.81 g of benzyl chloride 8 hours to 155 0 C heated - [2,2, I]. The cooled reaction mixture is taken up in ether and washed several times with water. The ether solution is the reaction product extracted by repeated shaking with 10 0 / cent acetic acid. The acetic acid extracts are made alkaline with caustic soda and etherified. The hydrochloride is obtained from the ethereal solution, dried with sodium sulphate and slightly concentrated, when neutralized with ethereal hydrochloric acid. It can be recrystallized from absolute alcohol with the addition of ether and melts at 211 ° C. The yield is 1.0 g.
2-p-Äthoxyphenyl-3-butylaminobicyclo-[2,2,l]-heptan2-p-Ethoxyphenyl-3-butylaminobicyclo- [2.2.1] -heptane
7 g 2-p-Äthoxyphenyl-3-aminobicyclo-[2,2,l]-heptan werden mit 2,2 g n-Butyraldehyd vermischt und 20 Minuten auf 1000C erhitzt. Die gebildete Schiffsche Base löst man in 100 ecm Methanol und schüttelt sie nach Zugabe von 1 g Platinoxyd unter Wasserstoff. Wenn die Wasserstoffaufnahme beendet ist,wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat im Vakuum'1 zur Trockne verdampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit Natronlauge alkalisiert und ausgeäthert. Die Ätherlösung trocknet man mit Natriumsulfat, filtriert sie und destilliert den Äther ab. Als Rückstand verbleiben 5 g Base, die in Alkohol gelöst und durch Neutralisieren mit ätherischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt werden. Es kristallisiert zunächst eine geringe Menge nichtumgesetztes 2-(p-Äthoxyphenyl) - 3 - aminobicyclo -[2,2,I]- heptanhydrochlorid vom Schmelzpunkt 2080C aus, die abfiltriert wird. Beim Einengen des Filtrats und erneuter Zugabe von absolutem Äther erhält man 3,0 g 2-(p-Äthoxyphenyty-S-butylaminobicyclo-P^lJ-heptanhydrochlorid, das nach dem Umkristallisieren aus Alkohol— Äther bei 1750C schmilzt.7 g 2-p-ethoxyphenyl-3-aminobicyclo [2,2, l] -heptane are with 2.2 g of n-butyraldehyde and heated 20 minutes 100 0 C. The formed Schiff base is dissolved in 100 ecm of methanol and shaken under hydrogen after adding 1 g of platinum oxide. When the hydrogen uptake is complete, the catalyst is filtered off, the filtrate evaporated in vacuo '1 dryness, the residue taken up in water, alkalized with sodium hydroxide and extracted with ether. The ether solution is dried with sodium sulphate, filtered and the ether is distilled off. The residue left is 5 g of base, which are dissolved in alcohol and converted into the hydrochloride by neutralizing with ethereal hydrochloric acid. It first crystallized, a small amount of unreacted 2- (p-ethoxyphenyl) - 3 - aminobicyclo - [2,2, I] - heptane hydrochloride of melting point 208 0 C, which is filtered off. Upon concentration of the filtrate and re-addition of absolute ether to obtain 3.0 g of 2- (p-Äthoxyphenyty-S-P-butylaminobicyclo ^ lJ-heptane hydrochloride which melts after recrystallization from alcohol ether at 175 0 C.
2-(o-Fluorphenyl)-3-pyrrolidinobicyclo-[2,2,l]-heptan 2- (o-Fluorophenyl) -3-pyrrolidinobicyclo- [2.2.1] -heptane
a) 6,05 g 2-(o-Fluorphenyl)-3-aminobicyclo-[2,2, l]-heptanhydrochlorid werden mit 5,9 g Tetramethylenbromid und 34 g 10%iger Natronlauge 15 Stunden unter Rühren und Rückfluß gekocht. Sodann versetzt man das Reaktionsgemisch mit etwas mehr Alkali und äthert es aus. Der Abdampfrückstand der mit Natriumsulfat getrockneten Ätherlösung wird in Aceton gelöst und mit ätherischer Salzsäure neutralisiert. Man erhält 6 g Hydrochlorid, das nach dem Umkristallisieren aus Aceton—Äther bei 2060C schmilzt.a) 6.05 g of 2- (o-fluorophenyl) -3-aminobicyclo- [2.2, l] -heptane hydrochloride are refluxed with 5.9 g of tetramethylene bromide and 34 g of 10% sodium hydroxide solution for 15 hours while stirring. A little more alkali is then added to the reaction mixture and it is etherified. The evaporation residue of the ether solution dried with sodium sulphate is dissolved in acetone and neutralized with ethereal hydrochloric acid. 6 g of hydrochloride are obtained, which melts at 206 ° C. after recrystallization from acetone-ether.
b) Versetzt man eine ätherische Lösung von 2,1 g 2-(o-Fluorphenyl)-3-pyrrolidinobicyclo-[2,2,l]-heptan mit 1,9 g Methyljodid, so kristallisieren beim Stehen 2,5 g Jodmethylat aus; nach dem Umkristallisieren aus Alkohol—-Äther beträgt der Schmelzpunkt 131° C.b) An ethereal solution of 2.1 g of 2- (o-fluorophenyl) -3-pyrrolidinobicyclo- [2.2, l] -heptane is added with 1.9 g of methyl iodide, 2.5 g of iodine methylate crystallize out on standing; after recrystallization from alcohol - ether the melting point is 131 ° C.
2-(m-Xylyl)-3-cyclohexylaminobicyclo-[2,2,1 ]-heptan2- (m-xylyl) -3-cyclohexylaminobicyclo- [2,2,1] -heptane
8,5 g 2 - (m - Xylyl) - 3 - aminobicyclo - [2,2,1 ] - heptan werden mit 3,9 g Cyclohexanon einige Stunden auf 100°C erhitzt. Man löst die gebildete Schiffsche Base in 100 ecm Methanol und schüttelt nach Zugabe von 1 g Platinoxyd unter Wasserstoff bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat eingeengt, die zurückbleibende ölige Base (4,8 g) in Essigsäureäthylester gelöst und mit ätherischer Salzsäure neutralisiert. Das sich abscheidende Hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester bei 229 0C.8.5 g of 2 - (m - xylyl) - 3 - aminobicyclo - [2.2.1] - heptane are heated to 100 ° C. with 3.9 g of cyclohexanone for a few hours. The Schiff base formed is dissolved in 100 ecm of methanol and, after 1 g of platinum oxide has been added, it is shaken under hydrogen until the uptake of hydrogen has ceased. The catalyst is filtered off, the filtrate is concentrated, the remaining oily base (4.8 g) is dissolved in ethyl acetate and neutralized with ethereal hydrochloric acid. The hydrochloride which separates out melts after recrystallization from ethyl acetate at 229 ° C.
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