KR900001193B1 - 테트라하이드로벤조[e]이소인돌린의 제조방법 - Google Patents

테트라하이드로벤조[e]이소인돌린의 제조방법 Download PDF

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Description

테트라하이드로벤조[e]이소인돌린의 제조방법
본 발명은 고혈압 치료제인 일반식(I)의 테트라하이드로-벤조[e]이소인돌린 및 그의 약제학적으로 무독한 염에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서 R, R1및 R2는 독립적으로 수소, 하이드록시, 탄소원자 1내지 3개의 저급알콕시, 탄소원자 1내지 3개의 저급알케닐옥시, 벤질옥시, 벤조일옥시, 티오메틸, 할로 또는
Figure kpo00002
[R4및 R5는 독립적으로 수소, 탄소원자 1내지 4개의 저급아실 또는 식
Figure kpo00003
(R6은 탄소원자 1내지 4개의 저급알킬)의 설포닐로부터 선택됨] 이거나, R 및 R1또는 R1및 R2가 함께 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시 브리지를 형성할 수 있으나; 단 R, R1또는 R2중 적어도 하나는 수소가 아니어야 하며, R3는 수소, 탄소원자 1내지 4개의 저급알킬, 탄소원자 1내지 4개의 할로-치환된 저급알킬; 다음 일반식의 아릴알킬
Figure kpo00004
(이때 m은 0, 1 또는 2이며, p는 O또는 1이며, R7은 수소 또는 탄소원자 1내지 4개의 저급알킬이며, R8및 R9는 독립적으로 수소, 하이드록시, 메톨시, 탄소원자 1내지 4개의 저급알킬, 또는 할로이거나 R8및 R9가 함께 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시 브리지를 형성할 수
Figure kpo00005
있음), 또는 다음식의 1, 4-벤조디옥산(이때 q는 1,2 또는 3이며 R10은 수소, 메톡시 또는 할로)이다. 교감 신경계는 심장, 혈관 및 평활근 조직의 신경지배에 중요한 역할을 한다. 수용체 부위와 상호작용하는 제제는 혈관수축, 혈관확장, 및 심장박동수, 심수척력 및 대사작용을 증진 또는 감소시키는 다양한 생리학적 반응을 일으킨다. 과거에는 여러 가지 교감신경계용 제제가 이들 반응 및 기타의 생리학적 반응에 영향을 주기위해 사용되었다. 하지만 기타의 바람직하지 못한 교감신경계의 반응과 분리되어 목적하는 생리학적 반응을 얻기위해서는 교감신경계 내의 수용체 구별에 높은 특이성을 나타내는 신규의 교감신경계용 제제를 얻는 것이 매우 바람직하다. 전에 사용되었던 교감 신경계용 제제의 대부분은 이런 성질이 결여되었다. 그래서 교감신경 수용체 부위에 선택적으로 상호작용할 수 있고 새롭고, 개선된 교감신경계용 제제를 얻기위한 연구가 계속되었다.
이제 본 발명에 의해 신규화합물, 테트라하이드로-벤조[e]이소인돌린은 여러 아드레날린 수용체와 특이적으로 상호작용하며 고혈압치료제로 유용한 것으로 밝혀졌다.
특히 바람직한 실시태양에서 일반식(I)화합물은 치환되거나 비치환된 테트라하이드로-디하이드록시-벤조[e]이소인돌린, 그들의 약제학적으로 무독한 염으로 예를들면, 3a, 4, 5 9b- 테트라하이드로-6,7-디하이드록시벤조[e] 이소인돌린, 2-메틸-3a, 4, 5, 9b-테트라하이드로-6,7-디하이드록시벤조[e]이소인들린, 2-n-프로필-3a, 4, 5, 9b-테트라하이드로-6,7-디하이드록시벤조[e]이소이돌린, 3a, 4, 5, 9b-테트라하이드로-7,8-디하이드록시벤조[e]이소인돌린, 2-메틸-3a ,4, 5, 9b-테트라하이드로-7,8-디하이드록시벤조[e]-이소인돌린, 2-n-프로필-3a, 4, 5, 9b-테트라하이드로-7,8-디하이드록시벤조[e]이소인돌린등이다.
여기에 사용된 ＂탄소원자 1내지 4개의 저급알킬＂은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, s-부틸, 및 t-부틸같은 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소기이다. 이 용어에는 또한 예를 들어 트리플루오로메틸, 2-트리클로로에틸 등과 같은 할로-치환된 저급알킬 그룹이 포함된다.
여기에 사용된 ＂할로＂는 클로로, 브로모, 플루오로 및 요오도이다.
여기에 사용된 ＂저급아실＂은 일반식
Figure kpo00006
(R11은 본 명세서중에 정의된 저급알킬임)로 표시되는 아실그룹이다.
본 발명의 실시에 유용한 아실그룹의 예를 들면 아세릴, n-프로피오닐, n-부티릴, s-뷰티릴, 이소-부티릴 등이다.
＂약제학적으로 무독한 염＂은 본 발명 화합물의 약제학적으로 무독한, 비교적 무독성인, 무기 또는 유기산 부가염을 칭한다. 이들 염은 화합물을 최종 분리, 정제하는 동안 동일반응내에서 제조할 수 있거나 또는 따로 유리염기를 적당한 유기 또는 무기산과 반응시켜 제조할 수 있다. 대표적인 염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 비설페이트,아세테이트, 옥살레이트, 발러레이트, 올레이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레이트, 푸마레이트, 석시네이트, 타트레이트, 납실레이트 등이 있다. 염 형성에 유용한 아미노그룹의 수에 따라, 본 발명의 염은 퍼-N-염일수 있다는 사실은 이 분양의 전문가에게는 명백할 것이다.
발명의 알콕시- 및 하이드록시-치환된 이소인돌린은 다음 반응기구에 따라서 수득될 수 있다;
Figure kpo00007
상기식에서 A는 저급알킬이다.
전술된 반응기구에 따라서 알콕시-치환된 테트라론(1)을 트리메틸실릴시아나이드 및 알루미늄 트리클로라이드의 촉매량으로 처리하고, 계속하여 메탄올중에서 염산으로 처리하여 상응하는 1-시아노-3,4-디하이드로나프탈렌(2)을 수득한다. 메탄올 및 디에틸에테르내의 1-시아노-3,4-디하이드로나프탈렌(2) 현탁액에 시안화칼륨을 가해 상응하는 1,2-디시아노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌 화합물(3)을 수득하며 이를 에탄올에 현탁시키고 황산으로 처리하여 1,3-디옥소-3a, 4, 5, 9b-테트라하이드로-벤조[e]-이소인돌린(4)를 수득한다. 그렇지 않으면 테트라하이드로-벤조[e]이소인돌린(4)는 낮은 온도에서 메틸렌 디클로라이드내의 1,2-디시아노 화합물(3)을 브롬화수소 가스로 처리한 후, 디메틸포름아미드 수용액으로 처리하여 수득할수 있다. 이어서 1,3-디옥소 화합물(4)을 예를 들면 테트라하이드로푸란(THF)내의 보란 착염을 사용한후 메탄올성 염산으로 환원시켜 3a, 4, 5, 9b-테트라하이드로-벤조[e]이소인돌린(5)을 수득한다.
알콕시-치환된 3a, 4, 5, 9b-테트라하이드로-벤조[e]이소인돌린(5)는 예를들면 보론 트리브로마이드 처리하여 탈알킬화하여 상응하는 하이드록시- 치환된 3a, 4, 5, 9b-테트라하이드로-벤조[e]이소인돌린(6)을 수득할 수 있다.
본 발명의 N-치환된 화합물은 공지의 아민알킬화 및/또는 아실화 방법에 의해 수득될 수 있다. 예를 들어 본 발명의 N-알칼화 및 N-아릴알킬화 화합물은 3a, 4 ,5, 9b-테트라하이드로-벤조[e]-이소인돌린(5)을 상응하는 2-n-프로필 화합물을 얻기위해 1-브로모-프로판 같은 알킬 할라이드와 반응시키거나 상응하는 2-벤질 화합물을 얻기 위해 벤젤 클로라이드 같은 아릴알킬 할라이드와 반응시켜 수득할 수 있다. 또한 3a, 4, 5, 9b-테트라-하이드로-벤조[e]이소인돌린(5)을 카르복실 또는 설폰산의 산염화물과 반응시켜 상응하는 아미드를 제조한후 이를 예를 들면 보란/THF로 환원시킬 수 있다. 본 발명의 저술된 내응은 다음의 실시예로 더욱 잘 이해될 수 있을 것이다.
[실시예 1]
1-시아노-5,6-디메톡시-3,4-디하이드로나프탈렌
5,6-디메톡시테트라론 30g, 트리메틸실릴시아나이드 15.8g, 무수 벤젤 15ml 및 Alcl3촉매량의 용액을 70℃의 유욕에서 15시간 동안 질소대기하여 교반한다. 벤젠을 진공하에서 반응혼합물에서 제거한다. 잔사에 메탄올 30ml를 가하고 염산이 3시간 동안 혼합물에서 기포가 생기도록 0°내지 10℃의 온도에서 교반시킨다.
혼합물을 진공하에 증발시켜 메탄옥을 제거하고, 잔사를 물로 2번 세척한 후 건조하여 융점이 139내지 140℃인 황색고체 1-시아노-5,6-디메톡시-3,4-디하이드로나프탈렌 29.2g을 수득한다.
[실시예 2]
1,2-디시아노-5,6-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌
1-시아노-5,6-디메톡시-3,4-디하이드로나프탈렌 29.2g, 메탄올 315ml, 디에틸에테르 110ml 현탄액은 45℃ 물 94ml 내의 포타슘 시아나이드 34g 용액을 적가하면서 환류 바로 아래 온도에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 환류 교반시킨다. 짧게 냉각한 후에 물 34ml 내의 암모늄 아세테이트 21g 용액을 반응 혼합물에 가한다. 혼합물이 탁해질 때까지 반응 혼합물에 물을 첨가하고 2일간 0℃에 저장한다. 고체층을 반응 혼합물로부터 여과시키고 60℃의 물로 세척한 후 50% 냉수성 메탄올로 세척한다. 고체층을 진공에서 건조하여 융점이 107 내지 108℃인 황갈색 고체 1,2-디아시노-5,6-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌 14.0g을 수득한다.
[실시예 3]
1,3-디옥소-3a, 4, 5, 9b-테트라하이드로-6,7-디메톡시벤조[e]이소인돌린
슬리러(Slurry)를 1,2-디시아노-5,6-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌 15.1g 및 95% 수성에탄올 30ml로 제조하고 50℃에서 교반한다. 이 슬러리에 농황산 13.5ml를 적가하고, 혼합물을 0.5시간 동안 환류교반시켜 응고시킨다.
1시간 동안 가열을 계속하고 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 물 200ml를 혼합물에 가한다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반한 후에 여과한다. 고체잔사를 물 100ml로 2번, 탄산나트륨, 물 순으로 세척시킨다.
고체 잔사를 진공하에 건조하여 황갈색 고체 8.23g을 수득한다. 조생성물을 테트란 150ml로 4번 끓이며 각 처리후에는 경사시킨다. 테트란 불용성 고체를 벤젠/에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 융점이 220내지 221℃인 횐색고체 1,3-디옥소-3a, 4, 5, 9b-테트라하이드로-6,7-디메톡시벤조-[e]이소인돌린 4.2g을 수득한다.
[시시예 4]
1,3-디옥소-2-벤질-3a, 4, 5, 9b-테트라하이드로-6,7-디메톡시벤조[e]이소인돌린
1,3-디옥소-3a, 4, 5, 9b-테트라하이드로-6,7-디메톡시벤조[e]이소인돌린 4.1g 및 실온의 질소대기하에 교반한 무수 디메틸포름아미드(DMF) 70ml의 슬러리에 수소화나트륨 0.83g(오일내 50%, 테트란으로 세척) 및 무수 DMF 8ml 혼합물을 가한다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반시킨다. 벤질 클로라이드 2.2g을 반응 혼합물에 가하고 혼합물을 2시간 동안 55내지 60℃에 가열한다. 실온으로 냉각한 후에 용액을 저으면서 빙수 300ml 에 붓는다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반하고 고체를 여과하고, 물로 세척하며 진공하에 건조하여 황색고체 5.3g을 얻는다. 조생성물을 끓는 테트란으로 세척하여 여과한다. 잔사를 밤새 진공하에 건조하여 융점이 167내지 169℃인 황색고체 1,3-디옥소-2-벤질-3a, 4, 5, 9b-테트라하이드로-6,7-디메톡시벤조[e]이소인돌린 4.6g을 수득한다.
[실시예 5]
2-벤질-3a, 4, 5, 9b-테트라하이드로-6,7-디메톡시벤조[e]이소인돌린 염산염
테트라하이드로푸란(THF)내의 보렌(1M) 65ml는 0℃의 질소대기하여 교반시키며 뜨거운 THF 65ml 내의 1,3-디옥소-2-벤질-3a, 4, 5, 9b-테트라하이드로-6,7-디메톡시벤조[e]이소인돌린을 가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류 교반시킨다. 0℃로 냉각한 후에 메탄올성 염산 60ml를 적가한다. 용액을 4.5시간 동안 환류 교반시키며 용매를 진공하에 제거한다. 생성된 오렌지 오일을 48시간 동안 질소대기하에 메탄올설 HCl로 교반시킨다. 메탄올을 증발시키며, 잔사를 메탄올로 여러번 세척시틴다.
잔사를 진공하에 건조하여 오렌지색 유리상 2-벤질-3a, 4, 5, 9b-테트라하이드로-6,7-디메톡시벤조[e]이소인돌린 염산염 5.3g을 수득한다.
[실시예 6]
3a, 4, 5, 9b-테트라하이드로-6,7-디메톡시벤조[e]이소인돌린 염산염
에탄올 100ml 내의 2-벤질-3a, 4, 5, 9b-테트라하이드로-6,7-디메톡시벤조[e]이소인돌린 염산염 5.3g을 촉매 5%pd/c1g 존재내에서 60℃의 수소 3기압하에 수소화시킨다. 촉매를 여과시켜 제거하며, 용매를 증발시키며, 잔사를 수산화나트륨 수용액에 용해한다. 이어서 잔사를 메틸렌디클로라이트 50ml로 3번 추출시키며 합친 추출물을 물로 세척한 후 포화 염화나트륨 수용액으로 세척시킨다. 이어서 잔사를 황상마그네슘하에 건조하고, 여과하며 용매는 진공하에 제거하여 오일성 오렌지 고체 3a, 4, 5, 9b-테트라하이드로-6,7-디메톡시벤조[e]이소인돌린 3.0g을 수득한다. 오렌지색 고체의 일부를 디에틸에테르 및 염산으로 처리하여 염산염으로 전환시킨다.
에탄올/디에틸에테르로 재결정하여 융점이 141내지 143℃인 흰색고체 3a, 4, 5, 9b-테트라하이드로-6,7-디메톡시벤조[e]이소인돌린 염산염 0.25g을 수득한다.
[실시예 7]
1,3-디옥소-2-메틸-3a, 4, 5, 9b-테트라하이드로-6,7-디메톡시벤조[e]이소인돌린
무수 DMF 50ml 내의 1,3-디옥소-3a, 4, 5, 9b-테트라하이드로-6,7-디메톡시벤조[e]이소인돌린 2.97g 슬러리는 실온의 질소 대기하에 교반시키며 수소화나트륨 0.6g(오일내 50%, 테트란으로 세척) 및 무수 DMF 6ml의 현탁액을 0.5시간 동안 분배 적가한다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반시킨 후 디메틸 설페이트 1.2ml를 적가하여 맑은 용액을 얻으며 이를 실온에서 밤새 교반시킨다. 용액을 증발 건조하여 황색고체를 수득한다. 물을 가하고 용액을 메틸렌 디클로라이드 50ml로 3번 추출시킨다. 추출물을 합치고 물 100ml로 2번 세척하며 염화나트륨 포화 수용액 100ml로 1번 세척한다. 용액을 황산나트륨하에서 건조하고, 여과하며 용매를 증발시켜 융점이 131내지 139°C인 황색고체 1,3-디옥소-2-메틸-3a, 4, 5, 9b-테트라하이드로-6,7-디메톡시벤조[e]이소인돌린 3.0g을 수득한다.
[실시예 8]
2-메틸-3a, 4, 5, 9b-테트라하이드로-6,7-디메톡시벤조[e]이소인돌린 염산염
실시예 5의 공정에서 출발물질로 1,3-디옥소-2-메틸-3a, 4, 5, 9b-테트라하이드로-6,7-디메톡시벤조[e]이소인돌린을 반복 사용하여 융점이 165 내지 168°C인 흰색고체 2-메틸-3a, 4, 5, 9b-테트라하이드로-6,7-디메톡시벤조[e]이소인돌린 염산염을 수득한다.
[실시예 9]
2-메틸-3a, 4, 5, 9b-테트라하이드로-6,7-디하이드록시벤조[e]이소인돌린 하이드로브로마이드
무수 메틸렌 디클로라이드 4.7ml 내의 2-메틸-3a, 4, 5, 9b-테트라하이드로-6,7-디메톡시벤조[e]이소인돌린 염산염 0.47g용액을 -78℃의 질소대기하에 교반시키며 PBr30.64ml 및 메틸렌 디클로라이드 2.4ml 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안, 0℃에서 2.25시간 동안 교반시킨다. 반응은 메탄올 12ml를 적가하면서 -78℃에서 중지시킨다.
반응 혼합물을-78℃에서 0.5시간 동안 실온에서 밤새 교반시킨다. 생성된 침전물을 여과시키고 디에틸 에테르로 세척하며 진공하에 건조하여 융점이 224 내지 226℃인 황갈색 고체 2-메틸-3a, 4, 5, 9b-테트라하이드로-6,7-디하이드록시벤조[e]이소인돌린 하이드로브로마이드 0.35g을 수득한다.
[실시예 10]
3a, 4, 5, 9b-테트라하이드로-6,7-디메톡시벤조[e]이소인돌린
실시예 5의 공정에서 출발물질로 1,3-디옥소-3a, 4, 5, 9b-테트라하이드로-7-디메톡시벤조[e]이소인돌린을 반복 사용하여 실시예 6에서 수득한 것과 동일한 오일 3a, 4, 5, 9b-테트라하이드로-6,7-디메톡시벤조[e]이소인돌린을 수득한다.
[실시예 11]
3a, 4, 5, 9b-테트라하이드로-6,7-디하이드록시벤조[e]이소인돌린 하이드로브로마이드
실시예 9의 공정에서 출발물질로 3a, 4, 5, 9b-테트라하이드로-6,7-디메톡시벤조[e]이소인돌린을 반복 사용하여 융점이 250℃ 이상인 흰색고체 3a, 4, 5, 9b-테트라하이드로-6,7-디하이드록시벤조[e]이소인돌린 하이드로브로마이드를 수득한다.
[실시예 12]
2-n-프로필-3a, 4, 5, 9b-테트라하이드로-6,7-디메톡시벤조[e]이소인돌린 염산염
수소화나트륨 0.68g(오일내 50%, 테트란으로 세척) 및 무수DMF 68ml 슬러리를 실온의 질소대기하에 교반시키며 3a, 4, 5, 9b-테트라하이드로-6,7-디메톡시벤조[e]이소인돌린 3.0g 및 무수 DMF 20ml 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시키며 1-브로모프로판 1.3ml를 적가한다.
반응 혼합물을 실온에서 1시간, 35 내지 45℃에서 2시간, 교반시키며 이어서 30°C에서 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발 건조시킨다.
물을 잔사에 가하고 수층을 메틸렌 디클로라이드 75ml 3번 추출시킨다. 합친 추출물을 물, 수성포화 염화나트륨으로 세척하고 이어서 황산마그네슘하에 건조시킨다. 용액을 여과하고 발하여 오렌지오일 2.9g을 수득한다. 오일을 에탄올 및 에테르성 염산으로 처리하여 염산염으로 전환시키며, 이어서 결정화하여 회색유리상 2-n-프로필-3a, 4, 5, 9b-테트라하이드로-6,7-디메톡시벤조[e]이소인돌린 염산염 2.0g을 수득한다.
[실시예 13]
2-n-프로필-3a, 4, 5, 9b-테트라하이드로-6,7-디하이드록시벤조[e]이소인돌린 하이드로브로마이드
실시예 9의 공정에서 출발물질로 2-n-프로필-3a, 4, 5, 9b-테트라하이드로-6,7-디메톡시벤조[e]이소인돌린 염산염을 반복 사용하여 융점이 228 내지 230°C인 회색분말상 2-n-프로필-3a, 4, 5, 9b-테트라하이드로-6,7-디하이드록시벤조[e]이소인돌린 하이드로브로마이드를 수득한다.
[실시예 14]
(2′S)-2(1′,4′-벤조디옥산-2′-메틸)-3a, 4, 5, 9b-테트라하이드로-6,7-디메톡시벤조[e]이소인돌린 염산염
3a, 4, 5, 9b-테트라하이드로-6,7-디메톡시벤조[e]이소인돌린 210ml, CH3CN 0.9ml 및 디이소프로필 에틸아민 0.6ml 용액을 실온에서 질소대기하에 교반시킨다. 반응 혼합물에 (2 R)-2-토실옥시메틸-1,4-벤조디옥산 0.4g을 가하고 반응 혼합물을 밤새 환류 교반시킨다.
반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 증발시킨다. 잔사를 포화 중탄산나트륨 수용액 및 에테르로 진탕시킨다. 층을 분리시키고 수층을 에테르 100ml로 2번 추출시킨다. 합친 유기층을 수성 포화염화나트륨으로 세척시키고 황산마그네슘하에 건조시키며, 여과하고 증발하여 오렌지색 오일를 수득한다.
오일은 메탄옥 및 에테르성 염산으로 염산염으로 전환시켜 융점이 202 내지 205°C인 회색고체 (2′S)-2(1′,4′-벤조디옥산 -2′-메틸)-3a, 4, 5, 9b-테트라하이드로-6,7-디메톡시벤조[e]이소인돌린 염산염 0.26g을 수득한다.
[실시예 15]
1,2-디시아노-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌
실시예 2의 공정에서 출발물질로 1-시아노-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로나프탈렌을 반복 사용하여 융점이 155 내지 163°C인 1,2-디시아노-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌을 수득한다.
[실시예 16]
1,3-디옥소-3a, 4, 5, 9b-테트라하이드로-7,8-디메톡시벤조[e]이소인돌린
무수 메틸렌 디클로라이드 29ml 내의 1,2-디시아노-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌 2.89g 용액을 0°C에서 교반하면서 1.5시간 동안 브롬화 수소 가스를 통과시킨다. 용액에 에테르 35ml를 가하고 생성고체를 여과시키며 진공하에 건조시키며 2시간 동안 물 29ml 및 DMF 14.5ml 용액으로 증기욕상의 개구 된 플라스크내에서 끓인다. 생성된 검은 용액을 2일간 0°C에서 저장한다.
고체층을 여과시켜 제거하며, 물로 세척하고 진공하에 건조시켜 융점이 200내지 208°C인 황갈색고체 1,3-디옥소-3a, 4, 5, 9b-테트라하이드로-7,8-디메톡시벤조[e]이소인돌린 1.7g을 수득한다.
[실시예 17]
3a, 4, 5, 9b-테트라하이드로-7,8-디메톡시벤조[e]이소인돌린 염산염
실시예 5의 공정에서 출발물질로 1,3-디옥소-3a, 4, 5, 9b-테트라하이드로-7,8-디메톡시벤조[e]이소인돌린을 반복 사용하여 융점이 245 내지 247℃인 3a, 4, 5, 9b-테트라하이드로-7,8,-디메톡시벤조[e]-이소인돌린 염산염을 수득한다.
[실시예 18]
3a, 4, 5, 9b-테트라하이드로-7,8-디하이드록시벤조[e]이소인돌린 하이드로브로마이드
실시예 9의 공정에서 출발물질로 3a, 4, 5, 9b-테트라하이드로-7,8-디메톡시벤조[e]이소인돌린 염산염을 반복 사용하여 3a, 4, 5, 9b-테트라하이드로-7,8-디하이드록시벤조[e]이소인돌린 하이드로브로마이드를 수득한다.
[실시예 19]
2-(0-메톡시페닐아세틸)-3a, 4, 5, 9b-테트라하이드로-7,8-디메톡시벤조[e]이소인돌린
0-메톡시페놀 아세트산 2.3g 및 무수 벤젠 25ml 용액을 실온에서 질소대기하에 교반시키며 포스포러스 트리클로라이드 1.6ml를 적가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류교반시키고 실온으로 냉각시킨다. 혼합물을 경사시키고 벤젠을 진공하에 제거시킨다. 생성된 산클로라이드를 메틸렌 디클로라이드 5ml에 용해시키며 0℃에서 3a, 4, 5, 9b-테트라하이드로-7,8-디메톡시벤조[e]이소인돌린 하이드로브로마이드 2.1g, 트리에틸아민 1.9ml, 메틸렌 디크로라이드 30ml 용액에 적가한다.
반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 용액을 물에 붓고, 층을 분리시킨다, 수층을 메틸렌 디크로라이드로 2번 추출시킨다. 합친 유기층을 1N 염산, 포화 중탄산나트륨 수용액, 포화염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산마그네슘하에 건조시킨다. 용액을 여과하며 용매를 증발시켜 2-(0-메톡시페닐-아세틸)-3a, 4, 5, 9b-테트라하이드로-7,8-디메톡시벤조[e]이소인돌린을 수득한다.
[실시예 20]
2-(2′-(0-메톡시펜에틸))-3a, 4, 5, 9b-테트라하이드로-7,8-디메톡시벤조[e]이소인돌린 염산염
실시예 5의 공정에서 출발물질로 2-(0-메톡시페닐아세틸)-3a, 4, 5, 9b-테트라하이드로-7,8-디메톡시벤조[e]이소인돌린을 반복 사용하여 2-(2′-(0-메톡시펜에틸-3a, 4, 5, 9b-테트라하이드로-7,8-디메톡시벤조[e]이소인돌린 염산염을 수득한다.
[실시예 21]
2-(2′-(0-하디드록시펜에틸))-3a, 4, 5, 9b-테트라하이드로-7,8-디하이드록시벤조[e]이소인돌린 하이드로브로마이드
실시예 9의 공정에서 출발물질로 2-(2'-0-메톡시펜에틸))-3a, 4, 5, 9b-테트라하이드로-7,8-디메톡시벤조[e]이소인돌린 염산염을 반복 하용하여 2-(2′-(0-하이드록시펜에틸))-3a, 4, 5, 9b-테트라하이드로-7,8-디하이드록시벤조[e]이소인돌린 하이드로브로마이드를 수득한다.
[실시예 22]
2-펜옥시아세틸-3a, 4, 5, 9b-테트라하이드로-7,8-디메톡시벤조[e]이소인돌릴
실시예 19의 공정에서 펜옥시아세트산으로 0-메톡시페닐아세트산을 반복 치환하여 2-펜옥시아세틸-3a, 4, 5, 9b-테트라하이드로-7,8-디메톡시벤조[e]이소인돌린을 수득한다.
[실시예 23]
2-(2′-펜옥시에틸)-3a, 4, 5, 9b-테트라하이드로-7,8-디메톡시벤조[e]이소인돌린 염산염
실시예 5의 공정에서 출발물질로 2-펜옥시아세틸-3a, 4, 5, 9b-테트라하이드로-7,8-디메톡시벤조[e]이소인돌린을 반복 사용하여 2-(2′-펜옥시에틸)-3a, 4, 5, 9b-테트라하이드로-7,8-디메톡시벤조[e]이소인돌린 염산염을 수득한다.
[실시예 24]
2-(3′-(0-메톡시페닐)프로피오닐-3a, 4, 5, 9b-테트라하이드로-7,8-디메톡시벤조[e]이소인돌린
실시예 19의 공정에서 3-(0-메톡시페닐)-프로피온산으로 0-메톡시페닐 아세트산을 반복 치환하여 2-(3′-0-메톡시페닐)프로피오닐-3a, 4, 5, 9b-테트라하이드로-7,8-디메톡시벤조[e]이소인돌린을 수득한다.
[실시예 25]
2-(3′-(0-메톡시페닐)프로필-3a, 4, 5, 9b-테트라하이드로-7,8-디메톡시벤조[e]이소인돌린 염산염
실시예 5의 공정에서 출발물질로 2-(3′-(0-메톡시페닐)프로피오닐-3a, 4, 5, 9b-테트라하이드로-7,8-디메톡시벤조[e]이소인돌린을 반복 사용하여 2-(3′-(0-메톡시페닐)-프로)필-3a, 4, 5, 9b-태트라하이드로-7,8-디메톡시벤조[e]이소인돌링 염산염을 수득된다.
[실시예 26]
2-(3′-(0-하이드록시페닐)-프로필)-3a, 4, 5, 9b-테트라하이드로-7,8-디하이드록시벤조[e]이소인돌린 하이드로브로마이드
실시예 9의 공정에서 출발물질로 2-(3′-(0-메톡시페닐)-프로필)-3a, 4, 5, 9b-테트라하이드로-7,8-디메톡시벤조[e]이소인돌린 염산염을 반복 사용하여 2(3′-(0-하이드록시페닐)-프로필)-3a, 4, 5, 9b-테트라하이로드-7,8-디하이드록시벤조[e]
이소인돌린 하이드로브로마이드를 수득한다.
[실시예 27]
(2′S)-2-(1′,4′-벤조디옥산-2′-메틸)-3a, 4, 5, 9b-테트라하이드로-7,8-디메톡시벤조[e]이소-인돌린 염산염
실시예 14의 공정에서 출발물질로 3a, 4, 5, 9b-테트라하이드로-7,8-디메톡시벤조[e]이소-인돌린 염산염을 반복 사용하여(2′S)-2-(1′,4′-벤조디옥산-2′-메틸)-3a, 4, 5, 9b-테트라하이드로-7,8-디메톡시벤조[e]이소인돌린 염산염을 수득한다.
화합물의 치료작용은 다음과 같이 생체내에서 자연발생한 고혈압 쥐에서 동맥압 및/또는 심박동수를 감소 시키는 능력을 측정하여 나타낼 수 있다. 자연발생적으로 고혈압을 발현한 기운찬 성숙한 오카모토 쥐의 그룹을 16시간 동안 굶기고 36°C의 일정한 온도를 유지하는 치밀하지 않은 그물눈 실린더에 놓는다. 혈압계에 연결되어 작용하는 폐색커프(cuff)를 각 구룹의 쥐의 꼬리에 놓고 꼬리 기부 근처에 고정시킨다. 각 커프의 압력은 자동적으로, 주기적으로, 10mmHg/초의 속도로 0 내지 250mmHg의 범위내에서 증가하며 각 주기의 총증가 및 감소 시간은 50초이며, 주기사이에 10초의 휴식기를 지닌다.
쥐의 심작박동시마다 혈류가 밀려나가는 운동에서 야기되는 맥박을 검지하기 위해 광전지를 커프의 말초부에 장치한다. 커프의 압력이 증가할 때, 측정 가능했던 맥박이 커프압과 동맥압이 동등한 점에서는 소실된다.
대략 같은 압력으로 감소하는 동안 다시 맥박의 측정이 가능하며 그 결과 동맥압은 맥박이 나타나는 점에서의 커프압에 의한다.심박동수는 동맥파로 측정된다. 일반식(I)의 시험 화합물 100mg/kg 용량을 각 시험그룹의 쥐에 경구투여하며 투여후의 여러 측정기간에서 각 쥐에 대한 5개의 비간섭 시그날이 모형 7그라스 폴리그라프상에 기록된다. 전술된 공정에 의하여 본 발명의 바람직한 시험화합물은 쥐 그룹의 동맥혈압 및/또는 심박동수를 감소시키는 것으로 밝혀졌다.
본 발명 화합물은 온형동물에 약제학적으로 무독한 형태 예를 들어 경구적, 비경구적 또는 주입용제형 또는 구강 또는 비강분무제로 유효하게 투여될 수 있다. 화랍물의 적당한 비경구적투여 경로에는 근육내, 정맥내, 복강내 또는 피하투여가 있다.
본 발명에 따르는 비경구 주사용 조성물은 활성화합물 외에 약제학적으로 무독한 멸균된 수성 또는 비수성용제, 현탁제 또는 유화제를 함유할 수 있다. 적당한 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 보조제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브유 같은 식물성유, 에틸올레이트 같은 주사용 유기에스테르가 있다. 또한 이들 조성물은 보존제, 습윤제, 유화제, 분산제, 같은 보조제를 함유할 수 있다.
이들 조성물은 균여과필터를 통해 여과시키거나, 멸균제를 조성물에 가해 멸균시킬 수 있다. 또한 , 이들은 사용직전에 멸균수 또는 다른 멸균주사용매질에 용해할 수 있는 멸균고체조성물 형태로 제조할 수 있다.
경구용 고체 제형에는 캡슐제, 정제, 환제, 산제, 과립제가 포함된다. 그러한 고체제형에서는 활성 화합물을 서당, 유당 또는 전분 같은 불활성 희석제 적어도 하나와 혼합할 수 잇다. 통상적인 바와 같이 그러한 제형은 불활성 희석제 이외의 첨가물질을 예를 들면 마그네슘 스테아레이트 같은 활탁제를 함유할 수 있다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 이들 제형은 또한 완충제를 함유할 수 있다. 또한 정제 및 환제는 장용성제피제로 제조될 수 있다.
경구투여용 액체 제형에는 이 분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제 예를 들면 물을 함유하는 약제학적으로 무독한 유화제, 용제, 현탁제, 시럽제 및 엘릭서제가 포함된다.
조성물은 이들외에 습윤제, 유화제, 현탁제 및 감미제, 풍미제 및 방향제 같은 보조제를 함유할 수 있다.
본 발명 조성물중 활성물질의 실제 용량은 특정 조성물 및 투여방법에 따라 목적하는 치료반응을 얻을 수 있도록 변화시킬 수 있다. 그러므로 용량은 목적하는 치료효과, 투여경로, 목적하는 치료기간 밑 기타 요인에 따라 선택한다. 통상 포유동물의 고혈압을 치료하기 위행서는 활성성분을 하루에 체중kg당 대략 0.1 내지 200, 좀더 바람직하게는 대략 0.5내지 150가장 바람직하게는 대략 1 내지 125mg 경구 투여한다. 경우에 따라서는 하루 용량을 다회 용량으로 예를 들면 2내지 4회로 분할하여 투여할 수 있다.

Claims (19)

  1. 일반식(4)의 1,3-디옥소-3a, 4, 5, 9b-테트라하이드로-벤조[e]이소인돌린을 환원시킴을 특징으로 하여 일반식(I)의 3a, 4, 5, 9b-테트라하이드로-벤조[e]이소인돌린 및 그의 약제학적으로 무독한 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00008
    Figure kpo00009
    상기식에서, R,R1및 R2는 독립적으로 수소, 하이드록시, 탄소원자 1내지 3개의 저급알콕시, 탄소원자 1내지 3개의 저급알케닐옥시, 벤질옥시, 벤조일옥시, 티오메틸, 할로 또는
    Figure kpo00010
    [이때 R4및 R5는 독립적으로 수소, 탄소원자 1내지 4개의 저급아실 또는 식
    Figure kpo00011
    (여기서 R6는 탄소원자 1 내지 4개의 저급알킬임)의 설포닐로부터 선택됨]로부터 선택되거나, R 및 R1또는 R1및 R2는 함께 메틸렌디옥시 또는 에틸렌옥시 브리지를 형성할 수 있으나, 단 R, R1또는 R2중의 적어도 하나는 수소가 아니어야 하며, R3는 수소, 탄소원자 1 내지 4개의 저급알킬, 탄소원자 1 내지 4개의 할로-치환된 저급알킬, 다음 일반식의 아릴알킬.
    Figure kpo00012
    (이때 m은 0,1 또는 2이며, p는 0 또는 1이며, R7은 수소 또는 탄소원자 1 내지 4개의 저급알킬이며, R8및 R9은 독립적으로 수소, 하이드록시, 메톡시, 탄소원자 1 내지 4개의 저급 알킬 또는 할로로부터 선택되거나, R8및 R9은 함께 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시 브리지를 형성할 수 있음), 또는 다음식의 1,4-벤조디옥산으로부터 선택된다:
    Figure kpo00013
    (이때 q는 1,2 또는 3이며, R10은 수소, 메톡시 또는 할로임)
  2. 일반식(1)의 테트라론을 트리메틸실릴시아나이드 및 촉매량의 알루미늄 트리클로라이드와 반응시킨후, 메탄올중에서 염산으로 처리하여 수득된 일반식(2)의 상응하는 1-시아노-3,4-디하이드로나프탈렌을 칼륨시아나이드와 반응시켜 일반식(3)의 상응하는 1,2-디시아노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌을 수득하고, 이를 황산 또는 브롬화 수소가스로 처리한후 디메틸포름아미드 수용액을 처리하여 일반식(4)의 1,3-디옥소-3a, 4, 5, 9b-테트라하이드로-벤조[e]이소인돌린 및 그의 약제학적으로 무독한 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00014
    상기식에서, R ,R1및 R2는 독립적으로 수소, 하이드록시, 탄소원자 1 내지 3개의 저급알콕시, 탄소원자 1 내지 3개의 저급알케닐옥시, 벤질옥시, 벤조일옥시, 티오메틸, 할로 또는
    Figure kpo00015
    [이때 R4및 R5는 독립적으로 수소, 탄소원자 1 내지 4개의 저급아실 또는 식
    Figure kpo00016
    (여기서 R6는 탄소원자 1 내지 4개의 저급알킬임)의 설포닐로부터 선택됨]로부터 선택되거나, R 및 R1또는 R1및 R2는 함께 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시 브리지를 형성할 수 있으나, 단 R, R1또는 R2중의 적어도 하나는 수소가 아니어야 하며, R3는 수소, 탄소원자 1 내지 4개의 저급알킬, 탄소원자 1 내지 4개의 할로-치환된 저급알킬, 다음 일반식의 아릴알킬,
    Figure kpo00017
    (이때 m은 0,1 또는 2이며, p는 0또는 1이며, R7은 수소 또는 탄소원자 1 내지 4개의 저급알킬이며, R8및 R9은 독립적으로 수소, 하이드록시, 메톡시, 탄소원자 1 내지 4개의 저급알킬 또는 할로로부터 선택되거나, R8및 R9은 함께 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시 브리지를 형성할 수 있음, 또는 다음식의 1,4-벤조산으로부터 선택된다:
    Figure kpo00018
    (이때 q는 1,2 또는 3이며, R10은 수소, 메톡시 또는 할로임).
  3. 일반식(I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 무독한 염
    Figure kpo00019
    상기식에서, R,R1 및 R2는 독립적으로 수소, 하이드록시, 탄소원자 1 내지 3개의 저급알콕시, 탄소원자 1 내지 3개의 저급알케닐옥시, 벤질옥시, 벤조일옥시, 티오메틸. 할로 또는
    Figure kpo00020
    [이때R4및 R5는 독립적으로 수소, 탄소원자 1내지 4개의 저급아실 또는 식
    Figure kpo00021
    (여기서 R6는 탄소원자 1 내지 4개의 저급알킬임)의 설포닐로부터 선택됨]로부터 선택되거나, 단 R 및 R1또는 R1및 R2는 함께 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시 브리지를 형성할 수 있으나, 단 R, R1또는 R2중의 적어도 하나는 수소가 아니어야 하며, R3는 수소, 탄소원자 1 내지 4개의 저급알킬, 탄소원자 1내지 4개의 할호-치환된 저급알킬, 다음 일반식의 아릴알킬.
    Figure kpo00022
    (이때 m은 0,1 또는 2이며, p는 0 또는 1이며, R7은 수소 또는 탄소원자 1 내지 4개의 저급알킬이며, R8및 R9은 독립적으로 수소, 하이드록시, 메톡시, 탄소원자 1내지 4개의 저급알킬 또는 할로로부터 선택되거나, R8및 R9은 함께 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시 브리지를 형성할 수 있음), 또는 다음식의 1,4-벤조디옥산으로부터 선택된다:
    Figure kpo00023
    (이때 q는 1,2 또는 3이며, R10은 수소, 메톡시 또는 할로임).
  4. 제3항에 있어서, R,R1및 R2중의 하나가 수소이고 나머지 2개가 수산기인 화합물.
  5. 제3항에 있어서, R,R1또는 R2중의 하나가 수소이고 나머지 2개가 메톡시인 화합물.
  6. 제3항에 있어서, R 및 R1이 함께 메틸렌디옥시를 형성하는 화합물.
  7. 제3항에 있어서, R1및 R2가 함께 메틸렌디옥시를 형성하는 화합물.
  8. 제1 내지 5항중의 어느 한 항에 있어서, R3가 수소인 화합물.
  9. 제1 내지 5항중의 어느 한 항에 있어서, R3가 이소프로필이고 R4가 수소인 화합물.
  10. 제1 내지 5항중의 어느 한 항에 있어서, R3가 다음식의 아릴옥시알킬인 화합물.
    Figure kpo00024
    상기식에서, m, R7, R8및 R9는 제3항에 정의한 바와 같다.
  11. 제1 내지 5항중의 어느 한 항에 있어서, R3가 다음 일반식의 아릴알킬이며 R4가 수소인 화합물.
    Figure kpo00025
    상기식에서, m, R7, R8및 R9는 제3항에 정의한 바와 같다.
  12. 제1 내지 5항중의 어느 한 항에 있어서, R3가 메틸인 화합물.
  13. 제1내지 5항중의 어느 한 항에 있어서, R3가 다음식의 벤조디옥산인 화합물.
    Figure kpo00026
    상기식에서, q 및 R10은 제3 항에 정의한 바와 같다.
  14. 일반식(I)의 화합물과 그의 약제학적으로 무독한 염, 및 약제학적으로 무독한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 투여형태의 조성물.
    Figure kpo00027
    상기식에서, R, R1및 R2는 독립적으로 수소, 하이드록시, 탄소원자 1 내지 3개의 저급알콕시, 탄소원자 1 내지 3개의 저급알케닐옥시, 벤질옥시, 벤조일옥시, 티오메틸, 할로 또는
    Figure kpo00028
    [이때 R4및 R5는 독립적으로 수소, 탄소원자 1 내지 4개의 저급아실 또는 식
    Figure kpo00029
    (여기서 R6는 탄소원자 1 내지 4개의 저급알킬임)의 설포닐로부터 선택됨]로부터 선택되거나, R 및 R1또는 R1및 R2는 함께 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시 브리지를 형성할 수 있으나, 단 R, R1또는 R2중의 적어도 하나는 수소가 아니어야 하며, R3및 R4는 수소, 탄소원자 1 내지 4개의 저급알킬, 탄소원자 1 내지 4개의 할로-치환된 저급알킬, 다음 일반식의 아릴알킬,
    Figure kpo00030
    (이때 m은 0,1 또는 2이며, p는 0또는 1이며, R7은 수소 또는 탄소원자 1 내지 4개의 저급알킬이며, R8및 R9은 독립적으로 수소, 하이드록시, 메톡시, 탄소원자 1 내지 4개의 저급알킬 또는 할로로부터 선택되거나, R8및 R9은 함께 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시 브리지를 형성할수 있음),또는 다음식의 1,4-벤조디옥산으로부터 선택된다:
    Figure kpo00031
    (이때 q는 1,2 또는 3이며, R10은 수소, 메톡시 또는 할로임)
  15. 일반식(2),(3) 또는 (5)의 화합물
    Figure kpo00032
    상기식에서, R,R1및 R2는 독립적으로 수소, 하이드록시, 탄소원자 1 내지 3개의 저급알콕시, 탄소원자 1 내지 3개의 저급알케닐옥시, 벤지옥시, 벤조일옥시, 티오메틸, 할로 또는
    Figure kpo00033
    [이때 R4및 R5는 독립적으로 수소, 탄소원자 1내지 4개의 저급아실 또는 식
    Figure kpo00034
    (여기서 R6는 탄소원자 1 내지 4개의 저급알킬임)의 설포닐로부터 선택됨]로부터 선택되거나, R 및 R1또는 R1및 R2는 함께 매틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시 브리지를 형성할 수 있으나, 단 R,R1또는 R2중의 적어도 하나는 수소가 아니어야 한다.
  16. 제15항에 있어서, R, R1및 R2중의 하나가 수소이고 나머지 2개가 수산기인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, R,R1및 R2중에 하나가 수소이고 나머지 2개가 메톡시인 화합물.
  18. 제15항에 있어서, R 및 R1이 함께 메틸렌디옥시를 형성하는 화합물.
  19. 제15항에 있어서, R1및 R2가 함께 메틸렌디옥시를 형성하는 화합물.
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