JPS58225064A - テトラヒドロ−ベンゾ〔ｅ〕イソインドリン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は高血圧治療に便利な新規のテトラヒドロベンゾ
〔ｅ〕イソインドリンに関する。

アドレナリン神経系統は心臓、血管および平滑筋組織の
神経支配に主役を演する。アドレナリン神経系統内の受
体位置と相互作用しうる薬剤は血管収縮、血管拡張、お
よび心神度数増加又は減少（１＃！ｉ期変動性）、収縮
性（変力性の）および物質代謝活性を含む種々の生理学
的応答となりうる。

従来棟々のアドレナリン剤はこれらや他の生理学的応答
を変える様Ｉ吏われている。しかしこの系統の他の可能
な多分余り好ましくない応答と別の望む生理学的応答を
えるためアドレナリン神経系統内のちがった受体槽の高
度の特異性を示す新規のアドレナリン剤をえることは非
常に望ましいことである。この性質は従来から使われて
いる殆んどのアドレナリン削に欠けている。故にアドレ
ナリン受体位置と選択的に相互作用しうる新規の改良さ
れたアドレナリン剤に対する研究がつづｉられている。

今や本発明に示すとおりの新稗化合物、テトラヒドロ−
ベンゾ〔ｅ〕インインドリンが補々のアドレナリン受体
型と特別相互作用能力をもちまた高血圧治療剤として便
利であることが決定されたのである。

本発明は式■： 〔式中Ｒ、Ｒ１およびＲ２は各無関係に水素、ヒドロキ
シ、炭素原子１−３をもつ低級アルコキシ、炭素１−３
をもつ低級アルケニルオキシ　ベンジルオキシ、ベンゾ
イルオキシ、チオメチル、ハロ、又は式 （但しＲ４とＲ５は各無関係に水素、炭素原子１乃至４
をもつ低級アシル又は式：をもつスルフォニルを表ゎし
、Ｒ６は炭素原子１乃至４をもつ低級アルキルを表わす
）をもつ基から選ばれたものを表わし、又はＲとＲ１又
はＲ。

とＲ２が共にメチレンジオキシ又はエチレンジオキシ橋
を形成する、但しＲ、Ｒ１又はＲ２の少なくも１種が水
素以外の基でなければならない、またＲ３は水素、炭素
原子１−４をもつ低級アルキル、炭素原子１乃至４をも
つハロ置換低級アルキル、式： （但しｍは０．１又は２とし、ｐは０又は１とし、Ｒ７
は水素又は炭素原子１乃至４をもつ低級アルギルとしが
っＲ８とＲ９は各無関係に水素、ヒドロキシ、メトキシ
、炭素原子１乃至４をもつ低級アルキル、又はハロを表
わし父はＲ８とＲ９が共にメチレンジオキシ又はエチレ
ンジオキシ橋を形成する。）をもつアリールアルキル又
は式：（但しｑは１．２又は３としかつＲｖｏは水素、
メトキシ又はハロを表わす）をもつ１，４−ペンゾジオ
クザンを表わす。〕によって示されるテトラヒドロベン
ゾ（ｅ）イソインドリンおよびその製薬上許容される塩
を提供するものでおる。

本発明の特に好ましい実施態様において式１をもつ化合
物は置換された又は非置換のテトラヒドロ−ジヒドロキ
シ−ベンゾ〔ｅ〕イソインドリンおよびそれらの製薬上
許容される塩、例えば５　ａ、４．５．９　ｂ−テトラ
ヒドロ−６，７−ジヒドロキシベンゾ〔ｅ〕インインド
リン、２−メチル−３ａ、４，５，９ｂ−テトラヒドロ
−６，７−ジヒドロキシベンゾ〔ｅ〕イソインドリン、
２−ｎ−プロピル−３ａ、４，５，９ｂ−テトラヒドロ
−６，７−ジヒドロキシベンゾ（、）イソインドリン、
３ａ、４，５，９ｂ−テトラヒドロ−７、８−ジヒドロ
キシベンゾ〔ｅ〕イソインドリン、２−メチル−３ａ。

４、ｓ、９ｂ−ｙトラヒドロ−ｙ、　ａ　−ジヒドロキ
シベンゾ（ｅ）イソインドリン、２−ｎ−プロピル−５
ａ、４，５、９ｂ−テトラヒドロ−７．８−ジヒドロキ
シベンゾ〔ｅ）イソインドリン等がある。

本明細書で使う“炭素原子１乃至４をもつ低級アルキル
゛とはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソープロビル
、旦−ブチル、ｎ−ブチル、および１−ブチルの様な直
鎖又は分岐鎖飽和炭化水素基を意味する。これはまたハ
ロ−置換低級アルキル基、例えばトリフルオロメチル、
２−トリクロロエチル等も包含する。

本明細書で使う“ハロ”とはクロロ、ブロモ、フルオロ
およびアイオドを意味する。

本明細書で使う“低級アシル゛とは式（但しＲ１１は低
級アルキルとする）によって示されるアシル基を意味す
る。本発明の実施に便利なアシル基はアセチル、ｎ−プ
ロピオニル、ｎ−ブチリル、旦−ブチリル、イソ−ブチ
リル等である。“製薬上許容される塩“とは本発明の化
合物の製薬上許容される比較的無毒の無機又は有機酸付
加塩をいう。これらの塩は化合物の最終分離精製中その
場で製造でき又は別に遊離塩基を適当する有機又は無機
酸と反応させて製造できる。代表的塩には塩酸塩、臭化
水素酸塩、硫酸塩、りん酸塩、硝酸塩、重硫酸塩、酢酸
塩、蓚酸塩、ヴアレリン酸塩、オレイン、酸塩、パルミ
チン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、はう酸塩、
安息香酸塩、乳酸塩、トシル酢塩、くえん酸塩、マレイ
ン酸塩、フマル酸塩、こはく酸塩、ｎ石酸塩、ナプシル
酸塩等がある。この分野の知識ある者には塩中成用使用
アミン基数によって本発明の塩がバー−Ｎ塩となること
は明白であろう。

本発明のアルコキシ−およびヒドロキシ−置換イソイン
ドリンは次の反応方式によって製造できる。

但しＡは低級アルキルとする。前記反応方式によつヤア
ルコキシ置侯テトラロン（１）はトリメチルシリルサイ
アナイドと３堝化アルミニウムの接触量と処理した後メ
タノール中ｆｈＤｋと処理して対応する１−シアノ−３
，４−ジヒドロナフタレン（２）かえられる。（２）の
メタノールとジエチルエーテル中の懸濁液にシアン化カ
リウムを加えて対応する１゜２−ジシアノ−１，２，３
，４−テトラヒドロナフタン化合物（３）をえてこれを
エタノール中に懸濁させ硫酸と処理すれば１゜３−ジオ
クン−３ａ、４，５，９ｂ−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｅ
〕イソインドリン（４）が生成する。別に１．２−ジシ
アノ化合物（３）をメチレンジクロライド中で臭化水素
ガスと低温処理した後ジメチルフォルムアミド水溶液と
処理してテトラヒドロベンゾ〔ｅ〕イソインドリン（４
）かえられる。

次いで１．３−ジオクツ化合物（４）はテトラヒドロフ
ラン（ＴＨＦ）中例えばボラン錯塩と次いでメタノール
性塩酸で還元して３ａ、４，５，９ｂ−テトラヒドロ−
ベンゾ〔ｅ〕イソインドリン（５）をえる。

アルコキシ置換３ａ、４，５，９ｂ−テトラヒドロ−ベ
ンゾ〔ｅ〕イソインドリン（５）は例えば３臭化はう素
と処理して脱アルキル化して対応するヒドロキシ置換３
ａ＋４＋ｓ＋９ｂ−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｅ〕イソイ
ンドリン（６）となる。

本発明のＮ−置換化合物は知られたアミンアルキル化お
よび（又は）アシル化法によってえられる３、例えば本
発明のＮ−アルキル化およびＮ−アリールアルキル物は
３ａ，４，５，９ｂ−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｅ〕イソ
インドリン（５）ｅｌ−プロモプロノくンの様なアルキ
ルノ飄ロゲン化物と反応させて対応する２−ｎ−プロピ
ル化合物をえるか又は塩化ベンジルの様なアリールアル
キルノ・ロゲン化物と反応させて例えば対応する２−ベ
ンジル化合物をえることができる。更に例として３ａ，
４，５，９ｂ−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｅ〕イソインド
リン（５）はカルボン酸又はスルホン酸の酸塩化物と反
応させて対応するアミドとしだ後例えばボラン／ＴＨＦ
で還元できる。

本発明は次の実施例によって更によく諒解されるであろ
う。

実施例１ １−シアノ−５、６−ジメトキシ−３、４−ジヒドロナ
フタレン ５、６−シメトキシデトラロン３０ｇ、トリメチルシリ
ルシアン化物１５．８ｇ、乾燥ベンゼン１５ｍ１．およ
び接触量のＡｓＣｌ２の混合物を油浴中で７０℃、窒素
芥囲気のもと１５時間攪拌した。反応混合物からベンゼ
ンを真空除去し残渣にメタノール３　０　０　ｒｎｔを
加え混合物を０−１０℃の温度で攪拌しながら混合物に
塩酸を５時間バブルさせた。混合物を真空蒸発してメタ
ノールを除去し残渣を２回水洗し乾燥して黄色固体１−
シアノ−５．６−シメトキシー６、４−ジヒドロナフタ
レン２９２？をえた。融点１３９−１４０℃。

実施例２ １、２−ジシアノ−５、６−ジメトキシ−１、２、３、
４−テトラヒドロナフタレン １−シアノ−５，６−シメトキシー３，４−ジヒドロナ
フタレン２９．２ｇ、メタノール３１５ｍ／，およびジ
エチルエーテル１１０ｍｇの懸濁液を還流直下の温度で
攪拌しながら水９４ゴ中シアン化カリウム５４ｔの溶液
を４５℃で滴加した。反応混合物を１５時間還流攪拌し
た。しばらく冷却した後水３４ｍｌ中に酢酸アンモニウ
ム２１ｇの溶液を反応混合物に加えた。混合物が曇る迄
反応混合物に水を追加しこれを０℃で２日貯えた。反応
混合物から固相をい過し６０℃で水洗した後５０％冷メ
タノール水溶液で洗った。固相を真空乾燥して黄褐色固
体１．２−ジシアノ−５，６−シメトキシー１．２．３
．４−テトラヒドロナフタレン１４．Ｏｆをえた。

融点１０７−１０８℃。

実施例６ １．３−ジオクソ−３ａ、４、５、９ｂ−テトラヒドロ
−６、７−ジメトキシベンゾ〔ｅ〕イソインドリン１．
２−ジシアノ−５，６−シメトキシー１．２．３．４−
テトラヒドロナフタレン１５．１　ｒと９５％エタノー
ル水溶液５０ｍｅでスラリをつくり５０℃で攪拌し濃硫
酸１３．５ｍ／を滴加し混合物を０．５時聞還ｌ′＃、
攪拌すると混合物は固化した。更に１時間加熱ｆ＆混合
物を室温に冷却し水２０ｏｍ／を加えた。

混合物を６０分攪拌し濾過した。固体残渣を水１００ｍ
ｅづつで２回洗い、炭酸すｉ　ＩＪウム液で洗い史に水
洗した。固体残渣を真空乾燥してａ２３２の黄褐色固体
をえた。粗生成物を１５０ｍｇのテトランと沸とうした
後傾瀉し４回繰返した。テトランに不溶の固体をベンゼ
ン−酢酸エチルがら晶出させて白色固体１．６−シオク
ソー３ａ、４，５，９ｂ−テトラヒドロ−へ７−シメト
キシベンゾ（ｅ）イソインドリン４２１をえた。融点２
２０−２２１℃実施例４ １、３−ジオクソ−２−ベンジル−３ａ、４、５、９ｂ
−テトラヒドロ−６、７−ジメトキシベンゾ〔ｅ〕イソ
インドリン１．３−ジオクソ−３ａ、４，５，９ｂ−テ
トラヒトＣａｌ　−６，７−シメトキシベンゾ〔ｅ〕イ
ソインドリン４．１２と乾燥ジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ　）７０ｍｌのスラリを室温、窒素雰囲気のもとで
攪拌しながら水素化ナトリウム（油中５０％、テトラン
で椀っだ）　０．８３９と乾燥Ｄ　Ｍ　Ｆ　８　ｍｅの
混合物を少しづつ加えた。反応混合物を室温で１．５時
間攪拌し２．２２のベンジルクロライドを加え混合物を
５５−６０℃で２時間加熱した。室温に冷却後溶液を攪
拌氷水５００　ｍｅ中に注入した。混合物を３０分混合
後固体を濾過し水洗し真空乾燥して黄色１ｍ１体５３２
をえた。粗生成物を沸とうするテトランで洗い濾過した
。残渣を１夜真空乾燥して黄色固体１．３−ジオクン−
２−ベンジル−３ａ、４，５゜９ｂ−テトラヒドロ−６
，７−シメトキシベンゾＣ，）イソインドリン４．６Ｖ
をえた。融点１６７−１６９℃。

実施例５ ２−ベンジル−３ａ、４、５、９ｂ−テトラヒドロ−６
、７−ジメトキシベンゾ〔ｅ〕イソインドリン塩酸塩テ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のボラン（ＩＭ）６５ｍ
ｌを０℃、窒素基囲気のもとで攪拌しながら熱ＴＨＦ　
６５ｍｅ中の１．３−ジオクツ−２−ベンジル−３ａ、
４，５，９ｂ−テトラヒドロ−６，７−シメトキシベン
ゾ（ｅ）イソインドリン４．５２の溶液を加えた。反応
混合物を２時間還流攪拌した。０℃に冷却後これにメタ
ノール性塩酸６０ｍＡを滴加した。溶液を４，５時間還
流攪拌し溶媒を真空除去した。えたオレンジ色油をメタ
ノール性ＨＣＩと窒素雰囲気のもとて４８時間攪拌した
。メタノールを蒸発し残渣をメタノールで数回洗った。

残渣を真空乾燥してオレンジ色ガラス状２−ベンジル−
３ａ、４，５，９ｂ、−テトラヒドロ−６，７−シメト
キシベンゾ（、）インドリン塩酸塩５．６７をえた。

実施例６ ３ａ、４、５、９ｂ−テトラヒドロ−６、７−ジメトキ
シベンゾ〔ｅ〕イソインドリン塩酸塩 エタノール１００ｍｌ中の２−ベンジル−３ａ、４，５
，９ｂ−テトラヒドロ−６，７−シメトキシペンゾ［、
）イソインドリン塩酸塩５．３ｔを炭酸上５％パラジウ
ム触媒１１の存在において６０−℃で水素添加した。触
媒を濾過除去し溶媒を蒸発し残渣を水酸化ナトリウム水
溶液に溶解した。次いで残ｆｌ′ｆｃ５０　ｍｌづつの
塩化メチレンで３回抽出し抽出液を併せ水洗した後飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗った。残渣を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し濾過し溶媒を真空除去して油状オレンジ色
固体３ａ、４，５，９ｂ−テトラヒドロ−６，フーシメ
トキシペンゾ〔ｅ〕イソインドリン五０ノをえた。

ジエチルニーデルと塩酸でオレンジ色固体の１部を処理
して塩酸塩に変えた。エタノール−ジエチルエーテルカ
ラ再晶出させて５ａ、４，５，９ｂ−テトラヒトｌ：ｌ
　−６，７−シメトキシベンゾ〔ｅ〕イソインドリン塩
酸塩白色固体を０２５２えた。融点１４１−１４３℃。

実施例７ １．３−ジオクソ−２−メチル−３ａ、４、５、９ｂ−
テトラヒドロ−６、７−ジメトキシベンゾ〔ｅ〕イソイ
ンドリン１．３−ジオクソ−３ａ、４，５，９ｂ−テト
ラヒトＣＩ　−６，７−ジメトキゾベンゾ〔ｅ〕イソイ
ンドリン２．９７ｊ’の乾燥ＤＭＦ５０ｍｌ中のスラリ
を室温、窒素８Ｙ囲気のもとで攪拌しながら３０分にわ
たり水素化ナトリウム（油中５０％、テトランで洗った
）　０．６９の乾燥Ｄ　Ｍ　Ｆ　６　ｍｅ中の１法濁液
を少しづつ加えた。反応混合物を１．５時ｔｉｌｌ偉拌
した後１．２　ｍｌのジメチル硫酸塩を滴加しえた透明
欣を室温で１夜攪拌した。液を蒸発乾固して黄色固体を
えた。水を加えて浴液を２塩化メチレン５０　ｍｅづつ
で６回抽出した。抽出液を併せ１００部ｍｅづつの水で
２回と飽和塩化ナトリウム水溶液１００ｒｒｒ１で１回
洗った抜液を＊＠マグネシウム上で乾燥し濾過し溶媒を
蒸発して黄色固体１．３−ジオクツ−２−メチル−６ａ
、４，５，９ｂ−テトラヒドロ−６，７−シメトキシペ
ンゾ〔ｅ〕イソインドリン６．０２をえた。融点１３１
−１９１℃。

実施例８ ２−メチル−３ａ、４、５、９ｂ−テトラヒドロ−６、
７−ジメトキシベンゾ〔ｅ〕イソインドリン塩酸塩出光
原料として１，３−ジオクツ−２−メチル−３ａ　　４
５．９ｂ−テトラヒドロ−６，７−シメトキシベンゾ〔
ｅ〕イソインドリンを用いて実施例５の方法を反復して
白色固体２−メチル−３ａ、４，５，９ｂ−テトラヒト
Ｉ：Ｉ−６，７−シメトキシペンゾ〔ｅ〕イソインドリ
ン塩酸塩をえた。融点１６５−１６８℃、。

実施例９ ２−メチル−３ａ、４、５、９ｂ−テトラヒドロ−６、
７−ジヒドロキシベンゾ〔ｅ〕イソインドリン臭化水素
酸塩乾燥２塩化メチレン４．７　ｍｅ中に２−メチル−
３ａ、４，５゜９ｂ−テトラヒドロ−６，７−シメトキ
シベンゾ〔ｅ〕イソインドリン塩酸塩ｏ４７２の溶液を
一７８℃、窒素雰囲気のもとで攪拌しながら２塩化メチ
レン２．４　ｍｌ！中ＫＢＢｒ３０、６４　ｍ７！の溶
液を滴加した。反応混合物を一７８℃で２時間攪拌した
後更に０℃で２時間攪拌した。反液混合物を一７８℃に
冷却しメタノール１２−を簡加した後−７８℃で更に３
０分、また室温で１夜攪拌した。えた沈澱を濾過しジエ
チルエーテルで洗った後真空乾燥して黄褐色固体２−メ
チル−５ａ、４，５，９ｂ−テトラヒト０−６．７−シ
ヒドロキシベンゾ〔ｅ〕イソインドリン臭化水素酸塩０
．５５　Ｆをえた。融点２２４−２２６℃。

実施例１０ ３ａ、４、５、９ｂ−テトラヒドロ−６、７−ジメトキ
シベンゾ〔ｅ〕イソインドリン 出発物質として１，３−ジオクツ−３ａ、４，５，９ｂ
−テトラヒドロ−６，７−シメトキシベンゾ〔ｅ〕イソ
インドリンを用いて実施例５の方法を反復して実施例６
においてえたと同じ油として３ａ、４，５，９ｂ−テト
ラヒドロ−６，７−シメトキシベンゾ〔ｅ〕イソインド
リンをえた。

実施例１１ ３ａ、４、５、９ｂ−テトラヒドロ−６、７−ジヒドロ
ベンゾ〔ｅ〕イソインドリン臭化水素酸塩 出発物質として３ａ、４，５，９ｂ−テトラヒドロ−６
，７−シメトキシベンゾ〔ｅ〕インインドリ／を用いて
実施例９の方法を反復して白色固体３ａ、４，５，９ｂ
−テトラヒドロ−６，７−シヒドロキシペンゾ〔ｅ〕イ
ソインドリン臭化水素酸塩をえた。融点２５０℃以上。

実施例１２ ２−ｎ−プロピル−３ａ、４、５、９ｂ−テトラヒドロ
−６、７−ジメトキシベンゾ〔ｅ〕イソインドリン塩酸
塩乾燥ＤＭＦ６８ｍｌ中に水素化ナトリウム（油中５０
％、テトランで洗った）、０．６８ｇのスラリを室温、
窒素雰囲気のもとで攪拌しｔｃがら乾燥ＤＭＦ２０ｍｌ
中に３ａ、４，５゜９ｂ−テトラヒドロ−６，７−シメ
トキシベンゾ〔ｅ〕イソインドリン５０２の溶液を滴加
した。反応混合物を室温で１５時間位押した後１−ブロ
モプロパン１．５　ｍｌを滴加した。

反応混合物を室温で１時間、３５−４５℃で２時間、ま
た３０℃で１夜それぞれ攪拌した恢蒸発乾固した。残渣
に水を加え水相を７５ｍ１づつの２塩化メチレンで６回
抽出した。

抽出液を併せ水洗し飽和塩化ナトＩＪウム水醐液で洗い
硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶液を濾過蒸発しオレ
ンジ電油２，９ノをえた。油をエタノールとエタノール
性塩酸で処理して塩酸塩とした後晶出させて灰色ガラス
状２−ｎ−プロピル−３ａ、４，５，９ｂ−テトラヒド
ロ−６，７−シメトキシベンゾ［、）イソインドリン塩
酸ＬＭ　２．　Ｏｆをえた。

実施例１３ ２−ｎ−プロピル−３ａ、４、５、９ｂ−テトラヒドロ
−６、７−ジヒドロキシベンゾ〔ｅ〕イソインドリン臭
化水素酸塩出発物質として２−ｎ−プロピル−３ａ、４
，５，９ｂ−テトラヒドロ−６，７−シメトキシベンゾ
〔ｅ〕インインドリン塩酸塩を用いて実施例９の方法を
反復し灰色粉末２−ｎ−プロピル−３ａ、４，５，９ｂ
−テトラヒドロ−６１７−シヒドロギシベンゾ〔ｅ〕イ
ソインドリン臭化水素酸塩をえた。

融点２２８−２５０℃。

実施例１４ （２′Ｓ）−２（１′、４′−ベンゾジオクザン−２′
−メチル）−３ａ、４、５、９ｂ−テトラヒドロ−６、
７−ジメトキシベンゾ〔ｅ〕イソインドリン塩酸塩 ３ａ、４，５，９ｂ−テトラヒドロ−６，７−シメトキ
シベンゾ〔ｅ〕インインドリｙ　２１０　ｍｌ、　ＣＨ
３ＣＮ　０．９　ｍｌおよびジイソプロピルエチルアミ
ン０．６　ｍｌの溶液を室温、窒素雰囲気のもとで攪拌
しこれに（２Ｆｔ）−２−トシルオキシメチル−１，４
−ペンゾジオクザン０．４１を加え１夜還流攪拌した。

反応混合物を室温に冷し溶媒を蒸発させた。残渣を飽和
重炭酸ナトリウム水溶液とエーテルで振とうし水層を１
００ｍ１つつのエーテルで２回抽出した。有機層を併せ
飽和塩化す）　ＩＪウム水溶液で洗い硫酸マグネシウム
上をとおして乾燥し濾過蒸発してオレンジ電油をえた。

この油をメタノールとエーテル性塩酸で塩酸塩に変えて
灰色固体（２′旦）−２（１：ａ’−ベンゾジオクザン
ー２１−メチル）−！＋ａ。

４．５，９ｂ−テトラヒドロ−６，フーシメトキシペン
ゾ〔ｅ〕インインドリン塩酸塩０２６２をえた。融点２
０２−２０５℃。

実施例１５ １、２−ジシアノ−６、７−ジメトキシ−１、２、３、
４−テトラヒドロナフタレン 出発物質として１−シアノ−６，７−シメトキシー６．
４−ジヒドロナフタレンを用いて実施例２の方法を反復
して１゜２−ジシアノ−６，７−シメトキシー１．２．
５．４−テトラヒドロカフタレンをえた。融点１５５−
１６３℃実施例１６ １、３−ジオクソ−３ａ、４、５、９ｂ−テトラヒドロ
−７、８−ジメトキシベンゾ〔ｅ〕イソインドリン乾燥
２塩化メチレン２９ｍｅ中に１．２−ジシアノ−６，７
−ジメトギシー１．２．３．４−テトラヒドロナフタレ
ン２．８９ｔの溶液を０℃で攪拌しながら臭化水素ガス
を１．５時間とおした。溶液にエーテル３５ｍ１を加え
えた固体を濾過し真空乾燥した後これを水蒸気浴上の開
フラスコ中で水２９ｍ１およびＤＭＦ　１４．５ｍｅと
共に２時間沸とうさせた。えた黒色溶液を０℃で２日間
放置した。固相を濾過分離し水洗し真空乾燥して黄褐色
固体１．６−シオクソー３ａ、４，５，９ｂ−テトラヒ
ドロ−Ｚ８−ジメトキシベンゾ〔ｅ〕イソインドリン１
．７２をえた。融点２００−２０８℃。

実施例１７ ３ａ、４、５、９ｂ−テトラヒドロ−７、８−ジメトキ
シベンゾ〔ｅ〕イソインドリン塩酸塩 出発物質として１．３−ジオクツ−３ａ、４，５，９ｂ
−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシベンゾ〔ｅ〕イソ
インドリンを用い実施例５の方法を反復して３ａ、４，
５，９ｂ−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシベンゾ〔
ｅ〕イソインドリン塩酸塩をえた。融点２４５−２４７
℃。

実施例１８ ３ａ、４、５、９ｂ−テトラヒドロ−７、８−ジヒドロ
キシベンゾ〔ｅ〕イソインドリン臭化水素塩 出発物質として３ａ、４，５，９ｂ−テトラヒドロ−７
，８−ジメトキシベンゾ〔ｅ〕インインドリ／塩酸塩を
用い実施例９の方法を反復［７て３ａ、４，５，９ｂ−
テトラヒトロース８−ジメトキシベンゾ〔ｅ〕イソイン
ドリン臭臭化水酸酸塩えた。

実施例１９ ２−（Ｏ−メトキシフェニルアセチル）−３ａ、４、５
、９ｂ−テトラヒドロ−７、８−ジメトキシベンゾ〔ｅ
〕イソインドリン ０−メトキシフェニル酢酸２．３ｔと乾燥ベンゼン２５
ｍ／！の溶液を室温、窒素雰囲気のもとで攪拌しなから
３塩化りん１．６　ｍｌを滴加した。反応混合物を２時
間還流攪拌した後冷却した。混合物を順調しまたベンゼ
ンを真空除去した。

えた酸塩化物を２塩化メチレン５ｒｎｔにとかしこれを
３ａ。

４．５，９ｂ−テトラヒドロ−４８−ジメトキシベンゾ
〔ｅ〕イソインドリン臭化水素酸塩２．１ｖ、トリエチ
ルアミン１、９　ｍｌ！および２塩化メチレン３０−の
０℃混合溶液中に滴加した。反応混合物を室温で１夜攪
拌した。溶液を水中に注入し層を分離した。水層を２塩
化メチレンで２回抽出し抽出液を併せ１Ｎ塩酸、飽和重
炭酸ナトＩＪウム水溶液、飽和塩化す）　ＩＪウム水溶
液で順次洗った後硫酸マグネシウム上をとおし乾燥した
。溶液を濾過し溶媒を蒸発して２−（Ｑ−メトキシフエ
＝　／Ｌ、アセチル）−３ａ、４，５，９ｂ−テトラヒ
ドロ−乙８−ジメトキシベンゾ〔ｅ〕イソインドリンを
えた。

実施例２０ ２−（Ｚ′−（Ｏ−メトキシフェネチル））−３ａ、４
、５、９ｂ−７、８−メトキシベンゾ〔ｅ〕イソインド
リン塩酸塩 出発物質として２−（９−メトキシフェニルアセチル）
−５ａ、４，５，９ｂ−テトラヒドロ−４８−ジメトキ
シベンゾ〔ｅ〕イソインドリンを用いて実施例５の方法
を反復１゜２−（グー（９−メトキシフェネチル−３ａ
、４，５，９ｂ−テトラヒドロ−Ｚ８−ジメトキシベン
ゾ〔ｅ〕インインドリン塩酸塩をえた。

実施例２１ ２−（２′−（Ｏ−ヒドロキシフェネチル））−３ａ、
４、５、９ｂ−テトラヒドロ−７、８−ジヒドロキシベ
ンゾ〔ｅ〕イソインドリン臭化水素酸塩 出発物物質として２−（２’−（０−メトキシフェネチ
ル））−３ａ、４，５，９ｂ−テトラヒトロース８−ジ
メトキシベンゾ〔ｅ〕イソインドリン塩酸塩を用いて実
施例９の方法を反＜Ｍして２−（２’−（０−ヒドロキ
シフェネチル））−３ａ、４，５，９ｂ−テトラヒドロ
−７，８−ジヒドロキシベンゾ〔ｅ〕インインドリン臭
化水素酸塩をえた。

実施例２２ ２−フェノキシアセチル−３ａ、４、５、９ｂ−テトラ
ヒドロ−７、８−ジメトキシベンゾ〔ｅ〕イソインドリ
ンＯ−メトキシフェニル酢酸をフェノキシ酢酸で置換し
て実測例１９の方法を反復し２−フェノキシアセチル−
５ａ。

４．５，９ｂ−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシベン
ゾ（、）イソインドリンをえた。

実施例２６ ２−（２′−フェノキシエチル）−３ａ、４、５、９ｂ
−テトラヒドロ−７、８−ジメトキシベンゾ〔ｅ〕イソ
インドリン塩酸塩 出発物質として２−フェノキシアセチル−３ａ、４，５
゜９ｂ−テトラヒトロース８−ジメトキシベンゾ〔ｅ〕
イソインドリンを用いて実施例５の方法を反イリして２
−（２’−ヒドロキシエチル）−３ａ、４，５，９ｂ−
テトラヒドロ−Ｚ８−ジメトキシベンゾ〔ｅ〕イソイン
ドリン塩酸塩をえた。

実施例２４ ２−（３′−（Ｏ−メトキシフェニル）プロピオニル）
−３ａ、４、５、９ｂ−テトラヒドロ−７、８−ジメト
キシベンゾ〔ｅ〕イソインドリン Ｏ−メトキシフェニル酢酸を３−（０−メトキシフェニ
ル）−プロピオン酸で置換して実施例１９の方法を反復
して２−（３’−（０−メトキシフェニル）プロピオニ
ル−６ａ、４，５，９ｂ−デトラヒドローＺ８−ジメト
キシベンゾ〔ｅ〕イソインドリンをえた。

実施例２５ ２−（３′−Ｏ−メトキシフェニル）−プロピル）−３
ａ、４、５、９ｂ−テトラヒドロ−７、８−ジメトキシ
ベンゾ〔ｅ〕イソインドリン塩酸塩 出発物質として２−（３’−（０−メトキシフェニル）
−プロピオニル−３ａ、４，５，９ｂ−テトラヒト０−
７．８−ジメトキシベンゾ〔ｅ〕イソインドリンを用い
て実施例５の方法を反＜ｍして２−（５’−（０−メト
キシフェニル）プロピル）−３ａ、４，５，９ｂ−テト
ラヒトＣＩ　−７，８−ジメトキシベンゾ〔ｅ〕イソイ
ンドリン塩酸塩をえた。

実施例２６ ２−（３′−（Ｏ−ヒドロキシフェニル）−プロピル）
−３ａ、４、５、９ｂ−テトラヒドロ−７、８−ジヒド
ロキシベンゾ〔ｅ〕イソインドリン臭化水素酸塩 出発物質として２−（３’−（Ｑ−メトキシフェニル）
プロピル）　−５ａ、４，５，９ｂ−テトラヒドロ−Ｚ
８−ジメトキシベンゾ〔ｅ〕イソインドリン塩酸塩を用
いて実施例９の方法を反復し２−（３’−（０−ヒドロ
キシフェニル）プロピル）−３ａ、４，５，９ｂ−テト
ラヒドロ−７，８−ジヒドロキシベンゾ〔ｅ〕イソイン
ドリン臭化水素酸塩をえた。

実施例２７ （２′Ｓ）−２−（１′、４′−ベンゾジオクザン−２
′−メチル）−３ａ、４、５、９ｂ−テトラヒドロ−７
、８−ジメトキシベンゾ〔ｅ〕イソインドリン塩酸塩 出発物質として５ａ、４，５，９ｂ−テトラヒドロ−７
，８−ジメトキシベンゾ（ｅ）イソインドリン塩酸塩を
用いて実施例１４の方法ｉ皮復して（り旦）　−２−（
１：４’−ペンゾジオクザンー２′−メチル）−３ａ、
４，５，９ｂ−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシベン
ゾ〔ｅ〕イソインドリン塩酸塩をえた。

自然高面圧ねずみにおける動脈血圧および（又は）心持
度数の減少能力によって化合物の治療活性を生体試験で
次のとおり示すことができる。若い成長ねずみに達した
とき自然に冒血圧となる才力モトねずみの１群を１６時
間絶食し６６℃の恒温に保った円筒金銅中に準監禁した
。計画された血圧計に接続して働ら〈合わせカバーを各
ねずみの尾の上にかけ尾のつけ根に近くとめた。各カバ
ーの圧力を自動的にサイクル的に０から２５０　ｗＨｆ
の範囲内で毎秒１０ｍａＨｒの割合で増加し、各サイク
ルの増加と減少時間合剖は５０秒で各サイクル間に休止
時間１０秒をおいた。

ねずみの各心持による血液流からえられる脈搏奢検べる
ためカバーの先に光電管をおいた。カバーの圧力が増す
につれてその圧力が動脈血圧と等しくなった点でれ逼す
定できる脈搏が消える。測定できる脈搏は圧力減少中は
ぼ同圧力において再現しかくて動脈血圧は脈搏出現時の
カバー圧によってえられる。心持度数は動脈波から決定
される。式Ｉをもつ試験化合物の１００〜／に９楽量を
試験群の各ねずみに経口投与し、各ねずみの投与後の柚
々の測定時の妨害ない５信号を７型グラスポリグラフ上
に記録した。−上記方法をすることによって本発明の好
ましい試験化合物はねずみの動脈血圧および（又は）心
持度数を減少することがわかった。

本発明の化合物は混血動物に有効な製薬上許容された形
、例えば経口、非経口又は注入できる投薬形で又はバッ
カル又は鼻スプレィとして投与できる。ｉ４当する非経
口投与法には例えば化合物の筋肉内、静脈内、腹腔内又
は皮下投与法がある。

本発明による非経口注射用組成物には活性化合物の他に
製薬−ヒ訂容される無菌水性又は非水性溶液、懸濁液又
は乳濁液がある。適当する非水性担体、稀釈剤、溶媒又
は賦形剤の例にはプロピレングリコール、ポリエチレン
グリコール、オリーブ油の様な植物油、およびエチルオ
レエイトの様な注射可能な有機エステルがある。この様
な組成物はまた防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、の様
な助剤を含んでもよい。これらは例えば細菌沖過器で濾
過し又は組成物に殺菌剤を混合して無菌化できる。これ
らはまた使用直前に無菌水又は他の無菌注射用媒質に溶
解できる無菌固体組成物の形に製造できる。

経口投与用固体投薬形にはカプセル、錠剤、ピル、粉末
および粒状がある。１この固体投薬形の活性化合物は蔗
糖、乳糖又は澱粉の俤な少なくも１不活性櫂釈剤と混合
される。

この投薬形も実際には不活性稀釈剤以外の他物質、例え
ばステアリン酸マグネシウムの様な滑剤を含んでもよい
。カプセル、錠剤およびピルの場合投薬形は緩藺削も含
んでよい。錠剤とピルはまた腸溶皮をつけて製盾できる
。

経口投与用液体投薬形にはこの分野で通常使われる不活
性稀釈剤、例えば水を含む製薬上筒用される乳濁液、溶
液、懸濁液、シロップおよびエリキシール剤がある。こ
の不活性稀釈剤の他に組成物はまた湿潤剤、乳化剤およ
び懸濁剤の様な助剤および甘味料、調味料および芳香剤
を含んでもよい。

本発明の組成物中の活性成分の実際適量は特定組成物と
投与法において望む治療結果をえるに有効な活性成分量
をえる様変えうる。したがって選ばれた適量は望む治療
効果、投与法、望む治療期間その他による。一般に１日
体重１ｔ＜ｐ−当りの活性成分量約０．１乃至約２００
１η、好捷しくは約０．５乃至約１５０ｍｇ、最も好ま
しくは約１乃至約１２５ｍｇが高血圧哨乳動物患者に経
口投与される。必要ならば１日の服用線は多数回、例え
ば２乃至４回に分割投与できる。

第１頁の続き ０発　明　者　ウィリアム・ジョン・マツククレラン アメリカ合衆国イリノイ州６００８ ５ウオークガン・エヌ・パーク ・アベニュー１１０ ０発　明　者　ダニエル・ジョセフ・ケルクマン アメリカ合衆国イリノイ州６００３ １ガーネ・グランドウッド・ド ライブ３６７６３

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： 〔式中Ｒ，Ｒ，およびＲ２は各無関係に水素、ヒドロキ
   シ、炭素原子１乃至３をもつ低級アルコキシ、炭素原子
   １乃至３をもつ低級アルケニルオキシ、ベンジルオキシ
   、ベンゾイルオキシ、チオメチル、ハロ又は （但しＲ４とＲ５は各無関係に水素、炭素原子１乃至４
   をもつ低級アシル又は式をもつスルフォニルから選ばれ
   たものとしかつＲ６は炭素原子１乃至４をもつ低級アル
   キルとする）から選ばれたものとし、又はＲとＲ１又は
   Ｒ１とＲ２が共にメチレンジオキシ又はエチレンジオキ
   シ橋を形成し、但しＲ，ａ、又はＲ２の少なくも１ｎＡ
   は必ず水素以外の基とし、かつＲ３は水素、炭素原子１
   乃至４をもつ低級アルキル、炭素原子１乃至４をもつハ
   ロ置換低級アルキル、式 （式中ｍは０、１又は２とし、ｐは０又は１とし、Ｒ７
   は水素又は炭素原子１乃至４をもつ低級アルキルを表わ
   し、かつＲ８とＲ９は各無関係に水素、ヒドロキシ、メ
   トキシ、炭素原子１乃至４をもつ低級アルキル又はハロ
   から選ばれたものとし、又はＲ８とＲ９が共にメチレン
   ジオキシ又はエチレンジオキシ檎を形成する。）をもつ
   アリールアルキル又は式 （但しｑは１．２又は３としかつＲＩＧは水素、メトキ
   シ又はハロを表わす。）をもつ１．４−ペンゾジオクザ
   ンを表わす。〕で示されることを特徴とする化合物およ
   びその製薬上許容される塩。 ２、Ｒ，Ｒ，およびＲ２のうちの１棟が水素であり残り
   の２釉がヒドロキシである特許請求の範囲第１項に記載
   の化合物。 ３、Ｒ，Ｒ，およびＲ２のうちの１棟が水素であり残り
   の２才」１がメトキシである特許請求の範囲第１項に記
   載の化合物。 ４　ＲとＲ，が共にメチレンジオキシを形成している特
   許請求の範囲第１項に記載の化合物。′ ５　Ｒ１とＲ２が共にメチレンジオキシを形成している
   特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ６、Ｒ３が水素である特許請求の範囲第１項から５項ま
   でのいづれかに記載の化合物。 ７、Ｒ３がイソプロピルでありかつＲ４が水素である特
   許請求の範囲第１項から５項までのいづれかに記載の化
   合物。 ８、Ｒ３が式： （式中ｍ、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は特許請求の範囲第１
   項に定義したとおりとする）をもつアリールオキシアル
   キルである特許請求の範囲第１項から５項までのいづれ
   かに記載の化合物。 ９、Ｒ３が式： （但しｍ、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は特許請求の範囲第１
   項　　　　　　　、１に定義したとおりとする）をもつ
   アリールアルキルでアリかつＲ４が水素である特許請求
   の範囲第１項から５項までのいづれかに記載の化合物。 １０、Ｒ３がメチルである特許請求の範囲第１項から５
   項までのいづれかに記載の化合物。 １１、Ｒ３が式： （但しｑとＲＩＯは特許請求の範囲第１項に定義したと
   おりとする。）をもつペンゾジオクザンである特許請求
   の範囲第１項から５項捷でのいづれかに記載の化合物。 １２、式： 〔式中Ｒ，Ｒ，およびＲ２は各無関係に水素、ヒドロキ
   シ、炭素原子１乃至３をもつ低級アルコキシ、炭素原子
   １乃至３−Ｒ４つ低級アルケニルオキシ、ベンジルオキ
   シ、ベンゾイルオキシ、チオメチル、ハロ又は（但しＲ
   ４とＲ５は各無関係に水素、炭素原子１乃全４をもつ低
   級アシル又は式をもつスルフォニルを表わしかつＲ４は
   炭素原子１乃至４をもつ低級アルキルを衣わす）から選
   ばれたものを表わし、又はＲとＲ１又はＲ１とＲ２が共
   にメチレンジオキシ又はエチレンジオキシ橋を形成し、
   但しＲ１Ｒ１又はＲ２のうち少なくも１種は必ず水素以
   外の基とし、かつＲ３とＲ４は各無関係に水素、炭素原
   子１乃至４をもつ低級アルキル、炭素原子１乃至４をも
   っハロ置換低級アルキル、式： （式中ｍは０．１又は２とし、ｐは０又は１とし、Ｒ７
   は水素又は炭素原子１乃至４をもつ低級アルキルを表わ
   しかつＲ８とＲ９は各無関係に水素、ヒドロキシ、メト
   キシ、炭素原子１乃至４をもつ低級アルキル又はハロが
   ら選ばれたものを表わし、又はＲ８とＲ９が共にメチレ
   ンジオキシ又はエチレンジオキシａを形成するものとす
   る。）をもつアリールアルキル、又は式： （式中ｑは１．２又は３としかつＲ１０は水素、メトキ
   シ又はハロを表わす）をもつ１，４−ペンゾジオクザン
   から選ばれたものを表わす。〕で示される化合物又はそ
   の製薬上許容される塩および製梁上許容される担体又は
   稀釈剤より成ることを特徴とする投薬形組成物。