JPS62158256A - １−フエニル−３−ベンズアゼピン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は新規な】−フェニル−３−ベンズアゼピン化合
物、それを含有する医薬組成物およびこれらの化合物を
投与することによる胃腸運動疾患の治療法に関する。

発明の開示 本発明の化合物は、胃腸疾患、特に胃腸運動疾患の治療
に有用である。該化合物は、胃食道逆流疾患ならびに糖
尿病、手術および特発性遅延性空腹化を包含する種々の
病因の遅延性胃空腹化（ｄｅｌａｙｅｄ　ｇａｓｔｒｉ
ｃ　ｅｍｐｔｙｉｎｇ　）の疾患の治療に有用である。

該化合物はまた上部胃腸運動、吸引、早期飽満、神経性
食欲不振の疾患治療および診断放射線医学にまたは挿管
を容易にするのに有用である。

本発明の化合物は、式（１）： 〔式中、Ｒ１は水素、炭素数１〜６のアルキルまたは炭
素数３〜５のアルケニル：Ｒ２は水素、ヒドロキシ、炭
素数１〜６のアルコキシ、ハロゲン、トリフルオｄメチ
ル、炭素数１〜６のアルキル、Ｓｏｎ　　アルキル（ア
ルキルの炭素数１〜６）、５ＯｎＣＦ３、Ｓｏｎフェニ
ルまたは５Ｏ２ＮＲ６Ｒ７；Ｒ３は水素、炭素数１〜６
のアルキルまたは炭素数１〜６のアルカノイル；Ｒ４は
５ｏｎＲ５または５Ｏ２ＮＲ６Ｒ７；リフルオロメチル
；ならびにＲ６およびＲは水素または炭素数１〜６のア
ルキルを意味する〕で示される化合物またはその医薬上
許容される酸付加塩に関する。

式（１）の代表的化合物は、Ｒが７位にある化合物であ
る。式（１）のさらに代表的な化合物は、Ｒ４が７位に
あり、Ｒ３０が８位にある化合物である。

式（１）の一群の化合物は、Ｒ４が５ＯｎＲ５または５
Ｏ２ＮＲ６Ｒ７、Ｒ３が水素、Ｒ１が水素またはメチル
およびＲ２が水素、ヒドロキシ、ＳＯｎアルキル（アル
キルの炭素数１〜６）、５ＯｎＣＦ３、Ｓｏｎフェニル
または５０２ＮＲ６Ｒ７であり、加うるにＲ４が７位お
よびＲ２Ｏが８位にある化合物である。

本発明の代表的な化合物としては、 ８−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニル−７−フェ
ニルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−
ベンズアゼピン ８−ヒドロキシ−１−フェニル−７−ドリフルオロメチ
ルスルホニルー２．３．４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−
３−ベンズアゼピン ８−ヒドロキシ−１−フェニル−７−（Ｎ−メチルスル
ファモイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−
３−ベンズアゼピンが挙げられる二本発明の化合物は光
学活性であり、ラセミ体ならびに（Ｒ）および（Ｓ）エ
ナンチオマーとして存在する。光学異性体の分割は、所
望により活性酸を用いてそれらの塩の適当な溶媒からの
分別結晶のような標準的方法により行なわれる。本発明
は、分割されているかその混合物であるかにかかわらず
全異性体を包含する。

もう１つの態様において、本発明は、ａ）Ｒ４がＳＲ５
である化合物については、式（２）：〔式中、Ｒ２は前
記と同意義、Ｒ８は〇−−護基、Ｒ９は水素または炭素
数１〜６のアルキルおよびＲ１０はブロモを意味する〕 で示される化合物とブチルリチウムおよび（Ｒ５Ｓ）２
またはＲＳＣＩ　（Ｒは前記と同意義である）のいずれ
かを反応し、ｂ）　ＲがＯＨに対してオルトまたはパラ
位にあるＳＲである化合物については、式（３）： 〔式中、Ｒは前記と同意義、Ｒは水素またはブロモおよ
びＲ１１はＮ−保護基を意味する〕で示される化合物と
Ｒ５５Ｃ１（Ｒ５は前記と同意義である）を反応し、Ｃ
）ＲがＳＯＲまたは５ｏ２Ｒ５である化合物については
、式（４）：〔式中、ＲおよびＲ５は前記と同意義、Ｒ
８は〇−保漁獲基よびＲ１１はＮ−保護基を意味する〕
で示される化合物を酸化剤で処理し、ｄ）　ＲがＳ○２
ＮＲ６Ｒ７である化合物については、式（５）二〔式中
、ＲはＣＩ　５Ｏ２−基または前記Ｒを意味する；但し
、Ｒ１２はヒドロキシであることはない；Ｒ８は〇−−
護基およびＲ１１はＮ−保護基を意味する〕 で示される化合物とアミンＲ６Ｒ７ＮＨ（Ｒ６およびＲ
７は前記と同意義である）を反応し、つ（１で、要すれ
ば、ｉ）　ＲＩＯがブロモである場合、該ベンズアゼピ
ン環を脱ブロム化し、１１）Ｎ−保護基を除去し、１■
）該ベンズアゼピン環の２級アミノ基をアルキル化し、
１■）該ベンズアゼピン環の２級アミノ基をアルケニル
化し、■）該〇−−護基Ｒ８を除去し、ｖｉ）該ベンズ
アゼピン環のヒドロキシ基をアルキル化し、Ｖｉｌ）該
ベンズアゼピン環のヒドロキシ基をアルカノイル化し、
ｖｉｔｉ）ブロモである基Ｒ２を炭素数１〜６のアルコ
キシ、ヒドロキシ、ＳＯアルキル（アルキルの炭素数１
〜６）、５ＯｎＣＦ３、Ｓｏｎフェニルまたは５Ｏ２Ｎ
Ｒ６Ｒ７に変換し、１×）医薬上許容される酸付加塩を
形成することを特徴とする式（１）の化合物またはその
医薬上許容される酸付加塩の製造法を提供する。

好適には、式（２）の化合物を、トルエン、ヘキサンも
しくはエーテルまたはそれらの混合液のような溶媒中で
連続してブチルリチウムおよび（Ｒ５Ｓ）２またはＲ５
５Ｃ＋のいずれかで処理する。

式（３）の化合物は、好適には、四塩化炭素のような溶
媒中Ｒ５５Ｃ＋で処理する。

式（４）の化合物は、好適には、酢酸のような溶媒中過
酸化水素のような酸化剤または３−クロロ過安息香酸の
ような過酸で処理する。１当量の酸化剤はスルフィニル
化合物を生じ、２当量の酸化剤はスルホニル化合物を生
じる。

式（５）の化合物は、好適には、塩化メチレンのよ、６
７ うな溶媒中アミ／　（ＲＲＮＨ）と反応させる二Ｒ６お
よびＲ７が水素である場合、好ましくは、アンモニア水
が用いられる。

脱ブロム化、Ｎ−脱保護化、Ｎ−アルキル化、Ｎ−アル
ケニル化、〇−説保護化、Ｏ−アルキル化およびＯ−ア
ルカノイル化に関する後の工程は、標準的方法および種
々の工程の順序で実施して所望の化合物を製造すること
ができる。

要すれば、Ｒ２がブロモである式（１）の化合物は、公
知の方法を用いて、例えば、１）す）　ＩＪウムメトキ
サイドおよびヨウ化銅（Ｉ）で処理して、所望により脱
メチ・ル化できるメトキシ化合物を形成することにより
、または１１）銅（１）メルカプチドで処理して、所望
により酸化して該アリールスルフイニル、アルキルスル
フィニル、アリールスルホニルおよびアルキルスルホニ
ル化合物を形成できるアリールチオまたはアルキルチオ
化合物を形成することによりＲ２が炭素数１〜６のアル
コキシ、ヒドロキシ、ＳＯｎアルキル（アルキルの炭素
数１〜６）、５ＯｎＣＦ３またはＳｏｎフェニルである
式（１）の化合物に変換できる。該アルキルチオ化合物
は、所望により塩素および酢酸水溶液で処理してクロロ
スルホニル化合物を得ることができ、それをＲ６Ｒ７Ｎ
Ｈで処理してスルファモイル化合物に変換することがで
きる。

Ｒ１０がブロモおよびＲ２が水素、ハロゲン、トリフル
オロメチルまたは炭素数１〜６のアルキルである式（２
）の化合物は、ＲＩＯが水素である対応する式（２）の
化合物の臭素化により製造できる。

好適には、ＲＩＯが水素である式（２）の化合物は塩の
形態、例えば塩酸塩で用いられる。好適には、該ブロム
化は、適当な溶媒中臭素またはＮ−ブロムスクシンイミ
ド、好ましくは酢酸中の臭素を用いて行なわれる。

式（３）の化合物は、該ベンズアゼピン環の窒素を保護
し、〇−保護基Ｒ８を除去することによりＲ９が水素で
ある式（２）の化合物から製造できる。これらの工程は
、また、逆の順序でも実施できる。

式（４）の化合物は、該アゼピン環の窒素を保護するこ
とによりおよびＲ３か水素である場合は該ヒドロキシ基
を保護することにより式（１）の化合物から製造できる
。

式（５）の化合物は、次の一般的方法：　ａ）　Ｒ１２
が前記基Ｒと同意義であるが、但し、Ｒ１２はヒドロキ
シであることはない化合物については、Ｒ９が水素であ
る対応する式（２）の化合物のベンズアゼピン環の窒素
を保護し、ついで適当量のクロロスルホン酸と反応し、
ついで塩化チオニルと反応することにより、ｂ）Ｒ１２
がＣＩ　５Ｏ２−である化合物については、Ｒ２、Ｒ９
およびＲＩＯが水素である式（２）の化合物のベンズア
ゼピン環の窒素を保護し、過剰のクロロスルホン酸と反
応することにより、またはＣ）　Ｒ１２が前記基Ｒ２と
同意義であるが、但し、Ｒ１２はヒドロキシであること
はない化合物については、式（６）： 〔式中、ＲおよびＲ１１は前記と同意義、Ｒ１２は前記
基Ｒと同意義、但し、Ｒ１２はヒドロキシであることは
ない；およびＲ１３はベンジルまたは炭素数１〜６のア
ルキルを意味する〕 で示される化合物を塩素と酢酸水溶液中で処理すること
により製造できる。

式（６）の化合物は、好適には、ブチルリチウムおよび
（Ｒ１３Ｓ）２またはＲ１３ＳＣ１のいずれかと反応し
、ついで該ベンズアゼピン環の２級アミノ基を保護する
ことにより、ＲＩＯがブロモおよびＲ９が水素である式
（２）の化合物から製造できる。

式（３）、＋４１、（５１および（６）の化合物につい
ての好適なＮ−保護基としては、アセチル、トリフルオ
ロアセチル、ベンゾイル、メトキシカルボニルまたはベ
ンジルオキシカルボニルが挙げられる。式（２）、（３
）、（４）、（５）および（６）の化合物についての好
適なＯ−保護基としては、炭素数１〜６のアルキル、ベ
ンジルまたは炭素数１〜６のアルカノイルが挙げられる
。好ましくは、Ｒ１０がブロモである式（２）の化合物
をブチルリチウムと反応する場合、Ｒ８は炭素数１〜６
のアルキルまたはベンジルである。これらの基は、標準
的方法で導入できる。

Ｒ１０が水素またはブロモである式（２）の化合物は、
式（７）： 〔式中、Ｒ８、Ｒ９およびＲＩＯは前記と同意義であり
、Ｒ１４は水素、炭素数１〜６のアルコキシ、ハロゲン
、トリフルオロメチル、炭素数１〜６のアルキル、Ｓ−
炭素数１〜６のアルキル、５ＣＦ３またはＳ−フェニル
を意味する〕 で示される化合物を酸で環化し、ついで、所望により、
Ｒ１４が炭素数１〜６のアルコキシである化合物を脱ア
ルキル化し、および、所望により、アルキルチオまたは
アリールチオ化合物を対応するスルフィニルまたはスル
ホニル化合物に酸化することにより製造することができ
る。好適には、該酸化は、トリフルオロ酢酸および濃硫
酸の混合物を用いて行なわれる。

式（７）の化合物は、式（８）： 〔式中ＳＲ８、Ｒ９およびＲ１０は前記と同意義である
〕 で示される化合物と式（９）： 〔式中、Ｒ１４は前記と同意義である〕で示される化合
物を反応することにより製造できる。

式（１）の化合物は、有機または無機酸と医薬上許容さ
れる酸付加塩を形成する。これらの酸の例としては、塩
酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、酒石酸、クエン
酸、マレイン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、メタンス
ルホン酸およびベンゼンスルホン酸が挙げられる。該塩
は公知の方法により形成される。酸付加塩として生成物
を単離する場合、それを水酸化ナトリウム水溶液、炭酸
ナトリウム、トリエチルアミン等のような無機または有
機塩基で処理し、対応する遊離塩基に変換できる。つい
で該塩基を、例えば、低級アルカノール、好ましくはメ
タノールまたはエタノールのような水相溶性溶媒中適当
な酸で処理して、所望の塩を得ることができる。

胃腸運動に対する本発明の薬理学的に活性な化合物の効
果は、以下の試験方法において（１）イヌの下部食道括
約筋（ＬＥＳ）の静止圧の増加およ゛び（２）ラットの
胃空腹化の割合の増加にて示される。

麻酔したイ・ヌのＬＥＳ圧の測定方法 ベントパルビタールナトリウム（３！５．　Ｏｑ／Ｋｙ
、ｉ、ｖ、　）を用いて雑種またはピーグル犬（雄およ
び雌）を麻酔する。ついで、ベントパルビタールナトリ
ウム（約６．０■／ｋｇ／時間）を継続的に注入して深
い麻酔を維持する。大腿部動脈に外科的に挿入し、グー
ルドースタットハム（Ｇｏｕｌｄ−３ｔａｔｈａｍ　　
）　Ｐ２３ＩＤ　）ランスデューサーに結合したカテー
テルを介して血圧をモニターする。大腿部静脈にもカテ
ーテルを挿入し、試験化合物を投与する。人工呼吸装置
に連結した気管チューブにより呼吸を維持する。括約筋
圧を測定するためのプント（Ｄｅｎｔ）スリーブを包含
する継続潅流単一カニユーレ系（プント、ガストロエン
テロロジ−（Ｄｅｎｔ　、　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏ
ｌｏｇｙ）　、７１　２６３〜２６７（１９７６）　　
）を食道に挿入し、食道の胴部、下部括約筋（ＬＥＳ）
および胃の基底部から管腔内圧が記録されるように配置
する。アルンドルファー・ハイドロリック・キャピラリ
ー・インフュージョン・システム（Ａｒｎｄｏｒｆｅｒ
　ＨｙｄｒａｕｌｉｃＣａｐｉｌｌａｒｙ　Ｉｎｆｕｓ
ｉｏｎ　Ｓｙｓｔｅｍ　）を用いることにより、該カテ
ーテルのそれぞれのルーメンについて毎分０．５　ｍＱ
の水の割合で該プントスリーブカテーテルを潅流する。

胃洞にカニユーレを挿入し、砂流溶液を排液し、腸膨張
を防止する。食道、ＬＥＳおよび基底部圧の継続的追跡
をグラスポリグラフ（Ｇｒａｓｓ　Ｐｏｌｙｇｒａｐｈ
）　（モデル７Ｄ）でモニターする。ＬＥＳにおける高
圧域に注意することによりならびに食道の洞部または該
基底部のいずれにおいても記録できる効果をほとんどま
たは全く示さないがＬＥＳを収縮させる５−ヒドロキシ
トリプタミン（５−ＨＴ）の静脈内用量（通常１０〜１
５μｇ／ｋｇ　）の投与により該プントスリーブの正確
な配置を確かめられる。該スリーブの位置を確認した後
、動物を約３０分間安定にする。

化合物を静脈内または十二指腸内投与する。大部分の場
合、ＬＥＳ圧がおよそ投与前のベースライン値に戻った
後にのみ同じまたは異なった化合物の継続用量を投与す
る。全ての場合、それぞれの処置の直前のベースライン
圧と処置の間の最大圧からＬＥＳ圧の変化の大きさを測
定する。用いた化合物は、通常、ＬＥＳ圧に関して直ち
に作用を示すので、この試験の間、測定前の予備処置時
間を必要としない。

個々の動物において、試験化合物に対する有効用量２０
　（ＥＤ２ｏ）を評価するために直接検定法を用いる。

同じ処置を受けた一群の動物（Ｎ＝＝’３）からの個々
のＥＤ２０値を用いて平均ＥＤ２ｏおよび９５％信頼限
界を測定する。ＥＤ２０は、ＬＥＳ圧を２０　ｍｍＨｇ
増加する用量である。実施例１の８−ヒドロキシ−７−
フェニルチオ化合物のＥＤ２゜は、２０μｇ／ｋｇ（ｉ
、ｖ、）である。

ラットの胃空腹化 絶食ラットに経口給飼チューブを用いて胃内に０．５μ
Ｃｉ　　のＮａ　　５”ＣｒＯ４（０，２ｍＱ容量）を
投与する。試験食事の１５分前（経口投与）または同時
（静脈内投与）のいずれかで評価用化合物またはビヒク
ル対照を投与する。３５分後該ラットを頚部脱臼により
層殺し、胃を取り出す。死亡時の胃に残存している５１
Ｃｒの量から胃空腹化を測定する。対照との比較として
胃空腹化の割合を測定する。

本発明は、また、式（１）の化合物またはその医薬上許
容される酸付加塩および医薬上許容される担体からなる
ことを特徴とする胃腸運動疾患の治療用医薬組成物を包
含する。

式（１）の薬理的に活性な化合物は、経口または非経口
投与できる。好ましくは、これらの化合物は、適当な用
量の該化合物と標準医薬担体を合して製造される通常の
投与単位形にて投与される。該投与単位は、約ｌ　ｍｇ
〜約２５０η、好ましくは１０ｒｑ〜ｌＱＱ＋ｙから選
ばれる有効量の活性成分を含有する。

用いる医薬担体は、例えば固体または液体のいずれかで
ある。固体担体の例としては、乳糖、白陶土、ショ糖、
タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステア
リン酸マグネシウム、ステアリン酸などが挙げられる。

液体担体の例としてはシロップ、ビーナツツ油、オリー
ブ油、水などが挙げられる。同様に、該担体および希釈
剤は、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジ
ステアレートの単独またはワックスとの併用のような公
知のいずれもの遅延物質を包含しつる。

広範囲の医薬形態を用いることができる。例えば、固体
担体を用いる場合、該調製物を錠剤化し、粉末もしくは
ペレット形でハードゼラチンカプセルに充填しまたはト
ローチもしくはロゼツタの形態にすることができる。固
体担体の量は広範に変えることができるが、好ましくは
、約２５η〜約１ｙである。液体担体を用いる場合、該
調製物をシロップ、エマルジョン、ソフトゼラチンカフ
セル、アンプルのような滅菌注射液または水性もしくは
非水性液体懸濁液の形態とすることができる。

該医薬組成物は、所望の組成物に適した成分の混合、顆
粒化および要すれば圧縮または種々の混合および溶解の
ような操作を含む通常の方法により調製される。

本発明の胃腸運動疾患の治療法は、有効量の式（１）の
化合物またはその医薬上許容される酸付加塩を該治療の
必要な患者に内用投与することからなる。

該化合物は、好ましくは、投与単位形にて経口または非
経口投与される。有利には、約１〜〜約１０００　”１
９、好ましくは１（１９〜４００７Ｉ１１１の１日の投
与量にて１日当り１〜４回投与する。前記の方法は、胃
腸運動疾患の治療に有用である。

明らかなように、副作用なしに所望の薬理活性を生ずる
のに必要な化合物の量を決定するに際しては、特定化合
物の活性ならびに宿主動物の大きさを考慮しなければな
らない。　　　　　″実施例 つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが
これらに限定されるものではない。

実施例１ ４−メトキシフェネチルアミン１４８　Ｐ　（０，９８
モル）およびスチレンオキサイド１１８　Ｆ　（０，９
８モル）を９５℃で１６時間加熱攪拌する。該混合物を
ヘキサン／酢酸エチル（３：１．６００ｍＱ）に注ぎ、
ヘキサンで希釈し、生じた固体を押通して得、Ｎ−（１
−（２−ヒドロキシ−２−フェニル）エチル〕−４−メ
トキシフェネチルアミンを得る。

該アミン１０６　Ｐ　（０，３９モル）をトリフルオロ
酢酸１．２１および濃硫酸３０ｍＮ（０，５７モル）の
混合物中で２時間還流する。該トリフルオロ酢酸を真空
下で蒸発させ、残渣を氷水１．２１中に注ぐ。

該溶液を４０％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性に
し、酢酸エチルで抽出する。該酢酸エチル溶液を塩酸ガ
スで酸性にして８−メトキシ−１−フェニル−２，３，
４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン塩酸
塩を得る。融点２２４〜２３４℃。

８−メトキシ−１−フェニル−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン塩酸塩６６り（０，
２３モル）を酢酸３００ｍＱ中で忍濁し、臭素４３５’
　（０，２７モル）で処理する。該混合物を９５℃で１
時間加熱し、冷却し、濾過する。ｒ過ケーキを酢酸エチ
ルおよびアンモニア水の間で分配して７−ブロモ−８−
メトキシ−１−フェニル−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピンを得る。

７−ブロモ−８−メトキシ−１−フェニル−２゜３．４
．５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン９．６
２（０，０３モル）、３７％ホルマリン２７ｍＱおよび
９５％ギ酸３８ｍＱを混合し、１６時間加熱還流する。

該混合物を真空下で濃縮し、１０％塩酸７０ｍＱで処理
し、真空下で濃縮する。残渣を酢酸エチルおよびアンモ
ニア水の間で分配して７−ブロモ−８−メトキシ−３−
メチル−１−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ
−ＩＨ−３−ベンズアゼピンを得る。

攪拌下、−７０℃にてエーテル７０ｍＱに溶解した７−
ブロモ−８−メトキシ−３−メチル−１−フェニル−２
，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピ
ン１２．８Ｐ（０，０３７モル）をヘキサン８０ｍＱお
よびエーテル８０ｍＱ中の２．５Ｎブチルリチウムの混
合物に加える。３０分後、エーテル２００ｍＱに溶解し
た二硫化フェニル４０２（０，１８モル）をゆっくり加
える。該混合物を１６時間攪拌し、氷および濃塩酸１０
０ｍｆｉの混合液中に注ぎ攪拌する。該混合物を濾過し
、−過ケーキをメタノール／エーテルから再結晶して８
−メト＋　シー３−メチル−１−フェニル−７−フェニ
ルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベ
ンズアゼピン塩酸塩を得る。

メタンスルホン酸１６５ｍＱに溶解した８−メトキシ−
３−メチル−１−フェニル〜７−フェニルチオ−２，３
，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン塩
酸塩４．５ｆｉ’（０，０１１モル）をメチオニン８．
３２（０，０５５モル）で処理し、２５℃で１６時間攪
拌する。該混合物を氷水中に注ぎ、アンモニア水で塩基
性にし、酢酸エチルで抽出する。有機相を真空下で濃縮
し、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付し、
メタノール／塩化メチレン（１：　５０）にて溶出して
精製し、８−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニル−
７−フェニルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−Ｉ
Ｈ−３−ベンズアゼピンを得、それを塩化水素で処理し
て８−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニル−７−フ
ェニルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３
−ベンズアゼピン塩酸塩を得る。融点１７５℃。

実施例２ ８−メトキシ−１−フェニル−２，３，４，５−７’　
トラヒドロ−ＩＦ（−３−ベンズアゼピン塩酸塩２０グ
（０，０７モル）、酢酸ナトリウム５グ（０，０７モル
）および無水酢酸ＬｏｏｍＱの混合物を１６時間攪拌し
、真空下で濃縮する。

残渣を炭酸ナトリウム水溶液とともに攪拌し、塩化メチ
レンで抽出する。塩化メチレン相を希塩酸および水で洗
浄し、硫酸すｌ−ＩＪウムで乾″燥し、真空下で濃縮し
て３−アセチル−８−メトキシ−１−フェニル−２，３
，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピンを
得る。

攪拌下、２０℃にて、塩化メチレン５０ｍＱに溶解した
クロルスルホン酸２．３　Ｆ　（０，０２モル）ヲ３−
アセチルー８−メトキシ−１−フェニル−２゜３、４．
５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン２．９５
２（０，０１モル）の塩化メチレン１００ｍＱ中溶液に
ゆっくり加える。該混合物を一２０℃で３０分間攪拌し
、２５℃に昇温させる。塩化メチレンをデがンテーショ
ンし、不溶残渣をクロロホルム中過剰の塩化チオニルで
処理し、加熱還流し、冷却し、氷水中に注ぐ。該混合物
をクロロホルムで抽出し、有機層を洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、真空下で濃縮して３−アセチル−７−ク
ロロスルホニル−８−メトキシ−１−フェニル−２，３
，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピンを
得る。

３−アセチル−７−クロロスルホニル−８−メトキシ−
１−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＬＨ−
３−ベンズアゼピン３．９　ｙ（０，０１モル）を塩化
メチレン５０ｍＱに溶解し、濃アンモニア水１５ｍ１！
に加え、ついで攪拌し、濾過して３−アセチル−８−メ
トキシ−１−フェニル−７−スルファモイル−２，３，
４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピンを得
る。

該スルファモイル化合物３．７　ｆ　（０，０１％ｋ）
を３Ｎ塩酸中に懸濁し、１６時間加熱還流し、真空下で
濃縮して８−メトキシ−１−フェニル−７−スルファモ
イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベン
ズアゼピン塩酸塩を得る。

８−メトキシ−１−フェニル−７−スルファモイル−２
，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピ
ン塩酸塩３．７ｐ（０，０１モル）を４８％臭化水素酸
２０ｍＱに溶解し、２時間加熱還流し、真空下で濃縮し
て８−ヒドロキシ−１−フェニル−７−スルファモイル
−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズア
ゼピン臭化水素酸塩を得る。

実施例３ 実施例２の一般的方法に従って、３−アセチル−７−ク
ロロスルホニル−８−メトキシ−１−フェニル−２，３
，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピンを
メチルアミンで処理し、ついで還流した塩酸で処理して
８−メトキシ−７−（Ｎ−メチルスルファモイル）−１
−フェニル−２，３，４゜５−テトラヒドロ−ＩＨ−３
−ベンズアゼピン塩酸塩を得る。実施例２の方法により
、該メトキシ化合物を臭化水素酸で処理して８−ヒドロ
キシ−７−（Ｎ−メチルスルファモイル）−１−フェニ
ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズ
アゼピン臭化水素酸塩を得る。

実施例４ 実施例２の一般的方法に従って、３−アセチル−７−ク
ロロスルホニル−８−メ）−１−シー１−フェニル−２
，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピ
ンをジメチルアミンで処理し、ついで還流した塩酸で処
理して８−メトキシ−７−（Ｎ。

Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１−フェニル−２、３
，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン塩
酸塩を得る。

実施例２の方法により該８−メトキシ化合物を臭化水素
酸で処理して８−ヒドロキシ−７−（Ｎ。

Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１−フェニル−２、３
，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン臭
化水素酸塩を得る。

実施例５ ３−メトキシフェネチルアミン６．１　Ｆ　（０，０４
モル）およびスチレンオキサイド４．９９　（０，０４
モル）の混合物を９５℃で１６時間加熱還流する。

該混合物をｎ−ブチルクロライドで処理してＮ−（１−
（２−ヒドロキシ−２−フェニル）エチル〕−３−メト
キシフェネチルアミンを得る。融点８６〜８８℃。

トリフルオロ酢酸２０ｍ１および濃硫酸２ｍＱ、に溶解
したＮ−（１−（２−ヒドロキシ−２−フェニル）エチ
ル〕−３−メトキシフェネチルアミン２ｙ（７ミリモル
）を２時間還流し、真空下で濃縮する。残渣を１０係水
酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、酢酸エチルに抽出
する。該酢酸エチルを水および食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、真空下で濃縮する。残渣をアセト
ニトリルに溶解し、マレイン酸で処理して７−メドキシ
ー１−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ
−３−ベンズアゼピンマレイン酸塩を得る。融点１６５
〜１６７℃。

実施例２の一般的方法に従って、７−メドキシー１−フ
ェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベ
ンズアゼピンマレイン酸塩をアセチル化し、クロロスル
ホン酸、ついで塩化チオニルで処理シて３−アセチル−
８−クロロスルホニル−７〜メトキシ−・１−フェニル
−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズア
ゼピンを得る。

実施例２の方法により、３−アセチル−８−りロロスル
ホニル−７−メトキシ−１−フェニル−２，３，４，５
−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピンをアンモニ
ア水、ついで塩酸で処理して７−メドキシーｉ−フェニ
ルー８−スルファモイル−２、３，４，５−テトラヒド
ロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン塩酸塩を得る。

実施例２の方法により、７−メドキシー１−フェニル−
８−スルファモイル−２，３，４，５−テトラヒドロ−
ＩＨ−３−ベンズアゼピン塩酸塩を臭化水素酸で処理し
て７−ヒドロキシ−１−フェニル−８−スルファモイル
−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズア
ゼピン臭化水素酸塩を得る。

実施例６ 実施例２の一般的方法に従って、３−アセチル−８−ク
ロロスルホニル−７−メドキシー１−フェニル−２，３
，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピンを
メチルアミン、ついで還流した塩酸で処理して７−メド
キシー８−（Ｎ−メチルスルファモイル）−１−フェニ
ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズ
アゼピン塩酸塩を得、該メトキシ化合物を還流した臭化
水素酸で処理して７−ヒドロキシ−８−（Ｎ−メチルス
ルファモイル）−１−フェニル−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン臭化水素酸塩を得
る。

実施例７ 実施例２の一般的方法に従って、３−アセチル−８−ク
ロロスルホニル−７−メドキシー１−フェニル−２，３
，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピンを
ジメチルアミン、ついで還流した塩酸と反応させ、７−
メドキシー８−　（Ｎ、Ｎ−ジメチルスルファモイル）
−１−フェニル−２，３，４゜５−テトラヒドロ−ＩＨ
−３−ベンズアゼピン塩酸塩を得る。このメトキシ化合
物を還流した臭化水素酸で処理して７−ヒドロキシ−８
−（Ｎ、Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１−フェニル
−２，３゜４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズア
ゼピン臭化水素酸塩を得る。

実施例８ 攪拌下、５℃にて３−アセチル−８−メトキシ−１−フ
ェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベ
ンズアゼピン１３１０．０１モル）の塩化メチレン５０
ｍ１中溶液をクロロスルホン酸１１．６ｐ（０，１モル
）で処理する。該混合物を２５℃で２時間攪拌し、氷水
中に注ぎ、クロロホルムで抽出する。該クロロホルム抽
出液を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮
して３−アセチル−７−クロロスルホニル−１−（４−
（クロロスルホニル）フェニルゴー８−メトキシ−２，
３，４゜５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン
を得る。

実施例２の方法に従って、３−アセチル−７−クロロス
ルホニル−１−（４−（７０口スルホニル）フェニルゴ
ー８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ
−３−ベンズアゼピンをメチルアミンおよびジメチルア
ミンで処理し、ついで還流した塩酸で処理して８−メト
キシ−７−（Ｎ−メチルスルファモイル）−１−（４−
（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）−２，３，４
，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン塩酸塩
および８−メトキシ−７−（Ｎ、Ｎ−ジメチルスルファ
モイル）−１−（４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルスルファモイ
ル）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ
−３−ベンズアゼピン塩酸塩を得る。

実施例２の方法により該メトキシ化合物を臭化水素酸で
処理して、それぞれ、８−ヒドロキシ−７−（Ｎ−メチ
ルスルファモイル）−１−、（４−（Ｎ−メチルスルフ
ァモイル）フェニル〕−２，３゜４．５−テトラヒドロ
−ＩＨ−３−ベンズアゼピン臭化水素酸塩（融点３００
〜３０３℃）および８−ヒドロキシ−７−（Ｎ、Ｎ−ジ
メチルスルファモイル）−１−（４−（Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルスルファモイル）フェニル）−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン臭化水素酸塩（融
点２１３〜２１６℃）を得る。

実施例９ 実施例１の一般的方法に従って、トルエンに溶解した７
−ブロモ−８−メトキシ−１−フェニル−２，３，４，
５−゛テトラヒドローＩＨ−３−ベンズアゼピンをｎ−
ブチルリチウムで処理し、ついで°トリフルオロメタン
スルフェニルクロライドで処理して８−メトキシ−１−
フェニル−７−ドリフルオロメチルチオー２．３．４．
５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピンを得る。

メタンスルホン酸中の８−メトキシ−１−フェニル、−
７−ドリフルオロメチルチオー２．３，４．５−テトラ
ヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピンをメチオニンで処理
して８−ヒドロキシ−１−フェニル−７−ドリフルオロ
メチルチオー２．３．４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−ベ
ンズアゼピンを得る。

実施例１０ 塩化メチレンに溶解した８−メトキシ−１−フェニル−
７−ドリフルオロメチルチオー２．３．４．５−テトラ
ヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン３．７Ｆ（０，０１
モル）をトリフルオロ酢酸無水物２．２２（０，０１モ
ル）で処理して８−メトキシ−１−フェニル−３−トリ
フルオロアセチル−７−）　ＩＪフルオロメチルチオ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼ
ピンを得る。

酢酸７５＋ｄに溶解した８−メトキシ−１−フェニル−
３−トリフルオロアセチル−７−トリフルオロアチルチ
オ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−べ７ズ
アゼピ７４．７９　（０，０１モル）を３０％過酸化水
素２０ｍｆで１６時間攪拌処理する。該混合物を水で希
釈し、エーテルで抽出して８−メトキシ−１−フェニル
−３−トリフルオロアセチル−７−トＵフルオロメチル
スルホニル−２，３，４゜５−テトラヒドロ−ＩＨ−３
−ベンズアゼピンを得る。

メタノールに溶解した８−メトキシ−１−フェニル−３
−トリフルオロアセチル−７−ドリフルオロメチルスル
ホニルー２．３．４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベ
ンズアゼピン５ｇ（０，０ｘモル）を４０％水酸化ナト
リウム水溶液で攪拌処理する。

該混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチルおよび水の間で
分配して８−メトキシ−１−フェニル−７−ｌ−Ｉ７フ
ルオロメチルスルホニルー２．３，４．５−テトラヒド
ロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピンを得る。

実施例１の一般的方法に従って、メタンスルホン酸中の
８−メトキシ−１−フェニル−７−ドリフルオロメチル
スルホニルー２．３．４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−３
−ベンズアゼピンをメチオニンで処理して８−ヒドロキ
シ−１−フェニル−７−ドリフルオロメチルスルホニル
ー２．３．４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズア
ゼピンを得る。

実施例１１ 実施例１０の一般的方法に従って、８−メトキシ−１−
フェニル−３−トリフルオロアセチル−７−ドリフルオ
ロメチルチオー２．３．４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−
３−ベンズアゼピンを１当量の過酸化水素で処理し、つ
いで水酸化ナトリウム水溶液ならびにメチオニン／メタ
ンスルホン酸で処理して８−ヒドロキシ−１−フェニル
−７−ドリフルオロメチルスルフイニルー２．３．４．
５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピンを得る。

実施例１２ 攪拌下二　５℃にてテトラヒドロフラン２００ｍｅに溶
解した４−ブロモ−３−メトキシ安息香酸２３．１ｐ（
０，１モル）をテトラヒドロフラン１５０ｍｆｉ中ＩＭ
ボランに加える。混合物を還流し、冷却し、メタノール
で処理し、還流し、真空下で濃縮して４−ブロモ−３−
メトキシベンジルアルコールを得る。

５℃にてピリジン１１．８Ｆ（０，１５モル）を含有す
るトルエン２００ｍＮに溶解した４−ブロモ−３−メト
キシベンジルアルコール２１．７９　（０，１モル）を
攪拌し、塩化チオニル２３．８　Ｆ　（０，２モル）で
処理する。該混合物を攪拌し、水で希釈し、有機層を希
塩酸で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮して４−ブロモ−
３−メトキシベンジルクロライドを得る。　　゛ エタノール５００ｍＱに溶解した４−ブロモ−３−メト
キシベンジルクロライド２３．５　Ｐ　（０，１モル）
を水に溶解したシアン化カリウム１３ｆｉ’（０，２モ
ル）で処理する。該混合物を加温攪拌して４−ブロモ−
３−メトキシフェニルアセトニトリルを得る。

１０拌下、２５℃にてテトラヒドロフラン１００ｍＱに
溶解した４−ブロモ−３−メトキシフェニルアセトニト
リル２２．６ｙ（０，１モル）ヲテトラヒドロフラン３
０ＯｍＱ中ＩＭボランに加える。該混合物を還流し、０
℃に冷却し、２Ｎ塩酸で注意深く処理して４−ブロモ−
３−メトキシフェネチルアミンを得る。

実施例５の一般的方法に従って、４−ブロモ−３−メト
キシフェネチルアミン２．３ｆｉ’（０，１モ／Ｌ／）
を４−メトキシスチレンオキサイド１５Ｐ（０，１モル
）で処理してＮ−［１−［２−ヒドロキシ−２−（４−
メトキシフェニル）］］エチル−−４−ブロモー３−メ
トキシフェネチルアミを得る。

このＮ−置換４−ブロモ−３−メトキシフェネチルアミ
ン３．８　ｙ　＜　０．０１モル）をトリフルオロ酢酸
２０ｍｆｆ１および硫酸２０ｍＱの混合物中で還流して
８−ブロモ−７−メドキシー１−（４−メトキシフェニ
ル）　−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベ
ンズアゼピンを得る。

実施例１の一般的方法に従って、該ブロモ化合物３．６
２（０，０１モル）をエーテル中のｎ−ブチルリチウム
と反応させ、ついで二硫化ベンジルと反応させて８−ベ
ンジルチオ−７−メドキシー１−（４−メトキシフェニ
ル）　−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベ
ンズアゼピンを得る。

該ベンジルチオ−ベンズアゼピン４Ｆ（０，０１モル）
をアセトン５０ｍＱおよび水１０ｍＱに溶解する。該溶
液を水５ｍＱ中の炭酸ナトリウム３　Ｐ　（０，０３モ
ル）で処理し、冷却し、アセトン１５ｍＱ中のベンジル
クロａホーメート３．４　ｐ　（０，０３モル）で処理
して３−ベンジルオキシカルボニル−８−ベンジルチオ
−７−メドキシー１−（４−メトキシフェニル）　−２
，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピ
ンを得る。

該ベンジルオキシ化合物５．４　Ｆ　（０，０１モル）
を水０．５　ｍｌｌ含有酢酸５０ｍ区溶解し、攪拌し、
冷却し、塩素で処理して３−ベンジルオキシカルボニル
−８−クロロスルホニル−７−メ）−４−シー　１−（
４−メトキシフェニル）　−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピンを得る。

実施例２の一般的方法に従って、該クロロスルホニル化
合物・５．２　Ｆ　（０，０１モル）をアンモニア水で
処理して３−ベンジルオキシカルボニル−７−メトキシ
−１−（４−メトキシフェニル）−，９〜スルファモイ
ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズ
アゼピンを得る。

該スルファモイル化合物５．Ｉ　Ｐ　（０，０１モル）
を塩化メチレン１８０ｍＱに溶解し、−１５℃に冷却し
、塩化メチレン中の三臭化ホウ素５　Ｐ　（０，０２モ
ル）で処理する。該混合物を２５℃で攪拌し、冷却し、
メタノールで処理して７−ヒドロキシ−１−（４−ヒド
ロキシフェニル）−８−スルファモイル−２，３，４，
５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−べ酸 ンズアゼピン臭化水素塩を得る。

△ 実施例１３ 実施例１の一般的方法に従って、４−メトキシフェネチ
ルアミン１５９　（０，１モル）を３−（メチルチオ）
スチレンオキサイド１７ｆｉ’（０，１モル）と反応さ
せてＮ−（１−（２−ヒドロキシ−２−（（３−メチル
チオ）フェニル〕〕エチル〕−４−メトキシフェネチル
アミンを得る。

該アミン３２９　（０，１モル）をトリフルオロ酢酸３
００ｍＱおよび硫酸８ｍＱの混合物中で還流して８−メ
トキシ−１−（（３−メチルチオ）フェニル）−２，３
，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピンを
得る。

該３−ベンズアゼピン３０９　（０，１モル）を無水酢
酸で処理して３−アセチル−８−メトキシ−１−（（３
−メチルチオ）フェニル）　−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピンを得る。

実施例１０の一般的方法に従って、該メチルチオフェニ
ル−ベンズアゼピンを３０％過酸化水素と加熱して３−
アセチル−８−メトキシ−１−〔（３−メチルスルホニ
ル）フェニル）−２，３，４，５−チトラヒドロ〜ＩＨ
−３−ベンズアゼピンを得る。

該メトキシ−ベンズアゼピン３．４　Ｆ　（０，０１モ
ル）をメタンスルホン酸１５０ｍ１に溶解し、メチオニ
ン８．２９　（０，０５モル）で処理して３−アセチル
−８−ヒドロキシ−１−（（３−メチルスルホニル）フ
エ・ニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３
−ベンズアゼピンを得る。

四塩化炭素１００ｍＱに溶解した該ヒドロキシーベンズ
アゼピン３．３５２　（０，０１モル）をフェニルスル
フェニルクロフィト２．１５’（０，０１５モル）で処
理し、５℃で攪拌する。ついで該混合物を２５℃で攪拌
して３−アセチル−８−ヒドロキシ−１−［（３−メチ
ルスルホニル）フェニル）−７−フェニルチオ−２，３
，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピンを
得る。

実施例２の一般的方法に従って、該３−アセチル−ベン
ズアゼピンを３Ｎ塩酸中で還流して８−ヒドロキシ−１
−（（３−メチルスルホニル）フェニル〕−７−フェニ
ルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベ
ンズアゼピン塩酸塩を得る。

実施例１４ 実施例１２の一般的方法に従って、２−ブロモ−４−メ
トキシ安息香酸を２−ブロモ−４−メトキシフェネチル
アミンに変換する。

実施例１の一般的方法に従って、２−ブロモ−４−メト
キシフェネチルアミン２３１０．１モル）を４−クロロ
スチレンオキサイド１５Ｆ（０，１モル）と反応させて
Ｎ−（１−（２−ヒドロキシ−２−（４−クロロフェニ
ル）〕〕エチル−−２−ブロモー４−メトキシフェネチ
ルアミを得る。

該アミン３８５’（０，１モル）をトリフルオロ酢酸３
００ｍＱおよび硫酸８ｍＱの混合物中で還流して６−ブ
ロモ−１−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−２
，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピ
ンを得る。

実施例９の一般的方法に従って、該プロモーベンズアゼ
ピンをｎ−ブチルリチウムで処理し、ついでトリフルオ
ロメチルスルフェニルクロライドで処理して１−（４−
クロロフェニル）−８−メトキシ−６−ドリフルオロメ
チルチオー２．３，４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−
ベンズアゼピンを得る。

実施例１の一般的方法に従って、該メトキシ−ベンズア
ゼピンをメチオニンおよびメタンスルホン酸で処理して
１−（４−クロロフェニル）−８−ヒドロキシ−６−ト
リフルオロメチルチオー２゜３、４．５−テトラヒドロ
−ＩＨ−３−ベンズアゼピンを得る。

実施例１５ 実施例１０および１１の方法により、８−メトキシ−１
−フェニル−７−フェニルチオ−２，３，４゜５−テト
ラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピンを過酸化水素で処
理して該７−フェニルスルホニルおよび７−フェニルス
ルフィニル化合物を得る。

該８−メトキシ基を実施例１０の方法で脱メチル化して
８−ヒドロキシ−１−フェニル−７−フェニルスルホニ
ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズ
アゼピンおよび対応する７−フェニルスルフィニル化合
物を得る。

実施例１６ 実施例１３の方法において、対応する１−（３−メチル
スルホニル）フェニル化合物の代りに実施例１の方法に
より製造した３−アセチル−８−メトキシ−１−フェニ
ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズ
アゼピンを用いて、生成物として８−ヒドロキシ−１−
フェニル−７−フェニルチオ−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン塩酸塩を提供する。

実施例１７ ５℃にて乾燥アセトン２０ｍｆｆ１中の８−ヒドロキシ
−１−フェニル−７−フェニルスルホニル−２゜３、４
．５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン３．２
　Ｆ　（０，０１モル）および炭酸カリウム２７の攪拌
混合物にアリルブロマイド１．２９　（０，０１モル）
を加える。該混合物を５℃で攪拌し、ついで２５℃で攪
拌し、最後に還流下で攪拌する。、該混合物を水中に注
ぎ、酢酸エチルで抽出し、エーテル性塩化水素で処理し
て３−アリル−８−ヒドロキシ−１−フェニル−７−フ
ェニルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−Ｉ
Ｈ−３−ベンズアゼピン塩酸塩を得る。

実施例１８ 二硫化フェニルの代りに二硫化ビス（４−（メチルスル
ホニル）フェニル〕を用いて実施例１の方法により、８
−メトキシ−３−メチル−７−（４−メチルスルホニル
）フェニルチオ−１−フェニル−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン塩酸塩を製造する
。メタンスルホン酸中のこの８−メトキシ化合物をメチ
オニンで処理して８−ヒドロキシ−３−メチル−７−（
４−メチルスルホニル）フェニルチオ−１−フェニル−
２、３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼ
ピン塩酸塩を得る。

実施例１９ ８−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニル−７−フェ
ニルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−
ベンズアゼピン塩ｅ塩１５■を乳糖８５〜およびステア
リン酸マグネシウム３〜と混合し、ハードゼラチンカプ
セルに充填する。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は水素、炭素数１〜６のアルキルまたは
   炭素数３〜５のアルケニル；Ｒ＾２は水素、ヒドロキシ
   、炭素数１〜６のアルコキシ、ハロゲン、トリフルオロ
   メチル、炭素数１〜６のアルキル、ＳＯ＿ｎアルキル（
   アルキルの炭素数１〜６）、ＳＯ＿ｎＣＦ＿３ＳＯ＿ｎ
   フェニルまたはＳＯ＿２ＮＲ＾６Ｒ＾７；Ｒ＾３は水素
   、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数１〜６のアルカ
   ノイル；Ｒ＾４はＳＯ＿ｎＲ＾５またはＳＯ＿２ＮＲ＾
   ６Ｒ＾７；ｎは０、１または２；Ｒ＾５は▲数式、化学
   式、表等があります▼またはトリフルオロメチル；なら
   びにＲ＾６およびＲ＾７は水素または炭素数１〜６のア
   ルキルを意味する〕 で示される化合物またはその医薬上許容される酸付加塩
   。
2. （２）Ｒ＾４が７位にある前記第（１）項の化合物。
3. （３）Ｒ＾４が７位およびＲ＾３Ｏが８位にある前記第
   （１）項の化合物。
4. （４）Ｒ＾１が水素またはメチル、Ｒ＾２が水素、ヒド
   ロキシ、ＳＯ＿ｎアルキル（アルキルの炭素数１〜６）
   、ＳＯ＿ｎＣＦ＿３、ＳＯ＿ｎフェニルまたはＳＯ＿ｎ
   ＮＲ＾６Ｒ＾７、Ｒ＾３が水素およびＲ＾４がＳＯ＿ｎ
   Ｒ＾５またはＳＯ＿２ＮＨ＿２である前記第（１）、（
   ２）または（３）項の化合物。
5. （５）該化合物が８−ヒドロキシ−３−メチル−１−フ
   ェニル−７−フェニルチオ−２，３，４，５−テトラヒ
   ドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンである前記第（１）項
   の化合物。
6. （６）該化合物が８−ヒドロキシ−１−フェニル−７−
   トリフルオロメチルスルホニル−２，３，４，５−テト
   ラヒドロ−１Ｈ−３ベンズアゼピンである前記第（１）
   項の化合物。
7. （７）該化合物が８−ヒドロキシ−１−フェニル−７−
   （Ｎ−メチルスルファモイル）−２，３，４，５−テト
   ラヒドロ−１Ｈ−３ベンズアゼピンである前記第（１）
   項の化合物。
8. （８）胃腸運動活性を生じるのに充分な量の前記第（１
   ）項の化合物および医薬担体からなることを特徴とする
   胃腸運動疾患の治療用医薬組成物。
9. （９）胃腸運動疾患の治療を必要とする患者に有効量の
   前記第（１）項の化合物を内用投与することを特徴とす
   る胃腸運動疾患の治療法。
10. （１０）胃食道逆流疾患または遅延性胃空腹化を治療す
    る前記第（９）項の治療法。